ИЗМЕНЕНИЕ СТРУКТУРЫ ЦИКЛА БОДРСТВОВАНИЕ-СОН НА МФТП

МОДЕЛИ ПАРКИНСОНИЗМА У МЫШЕЙ ЛИНИИ С57BL/6

Манолов А.И., Дорохов В.Б., Украинцева Ю.В., Долгих В.В., Пронина Т.С.,

Ковальзон В.М.

Болезнь Паркинсона (БП)Второе по распространенности

нейродегенеративное заболевание

Распространенность заболевания: ~ 0.3%

В 1919 советско-французский невролог К. Н. Третьяков определил, что основные патологические изменения возникают в чёрной субстанции (нигростриатной дофаминергической системе)

Случайно было обнаружено, что инъекции МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) приводят к развитию паркинсонизма у людей

МФТП Приводит к возникновению симптомов БП и

гибели дофаминергических нейронов черной субстанции у людей, некоторых видов обезьян, мышей.

Благодоря липофильности проникает через ГЭБ.

Под действием МАО-Б окисляется до МФП+ (1-метил-4-фенилпиридина), который проникает в  митохондрии и ингибирует комплекс I дыхательной цепи.

Механизм действия МФТП

Модель ранних стадий БП В лаборатории М. В. Угрюмова была

разработана модель ранней клинической стадии БП на мышах линии С57BL/6

Модель ранних стадий БП В один день производится 4

подкожных инъекции 12 мг/кг МФТП (с 2-х часовыми интервалами)

Через две недели наблюдается снижение уровня дофамина в терминалях нейронов нигростриатной системы. Дегенерация терминалей и – в меньшей степени – самих дофаминергических нейронов.

Модель ранних стадий БП

Содержание дофамина в теле нейронов (слева) и в аксональных терминалях через две недели после введения 4x12 мг/кг МФТП. (Процент от контрольного уровня)

Нарушение сна при БПДо 98% пациентов с болезнью

Паркинсона имеют расстройства сна: ◦ избыточную дневную сонливость;◦ частые ночные пробуждения; ◦ нарушения поведения в фазу быстрого

сна (REM Behaviour Disorders - RBD).

Гиперсомнические симптомы и RBD являются наиболее ранними предикторами БП, возникая задолго до появления двигательных нарушений.

Задача: Изучить изменения в структуре цикла сон-бодрствование на модели ранней клинической стадии БП

Методы: ◦ Непрерывная многодневная запись

полиграммы (ЭЭГ+ЭМГ)◦ Постоянная регистрация движений

(видеотрекинг)

Экспериментальная установка: ЭЭГ

Измерение двигательной активности на основе видео-наблюдения

Стадирование сна по ЭЭГПримеры записей ЭЭГ и

движения◦Бодрствование◦Медленный сон◦Быстрый сон

Пример ЭЭГ бодрствования

Увеличение двигательной активности при адаптации

N = 8

Схема эксперимента (регистрация движений и полиграммы)

Операция

2 недели

Регистрация фона

1 неделя

Регистрация (7 день)

1 неделя

Регистрация(14 день)

Введение МФТП (4x12 мг/кг)

Уменьшение количества медленного сна в темное время суток

05

10152025

30354045

5055

МС, день ПС, день МС, ночь ПС, ночь

фон 7 суток 14 суток

*

% * P<.05 N=11

Увеличение двигательной активности в темное время суток

Фон 7 день 14 день

РезультатыРазработана методика длительного

(~месяца) мониторинга ЭЭГ и двигательной активности

Проведено 5 экспериментов (по 8 животных каждый)

Обнаружено уменьшение количества медленного сна и увеличение двигательной активности в темное время суток на 14-ый день после введения МФТП

ПланыИзучение влияние больших доз

МФТПИзучение эффектов токсина на

животных с беспроводной регистрацией движения и ЭЭГ

Автоматизация обработки ЭЭГИзучение изменений других

характеристик движения и ЭЭГ (спектры)

Публикации

Kovalzon V.M., Manolov A.I., Dolgikh V.V., Pronina T.S., Dorokhov V.B. Experimental model of Parkinson disease: sleep in MPTP-treated mice // J.Sleep Res. 2012. V. 21. Suppl. 1. P. 196.

Ковальзон В.М., Дорохов В.Б., Пронина Т.С., Украинцева Ю.В., Манолов А.И., Долгих В.В. Изменения структуры цикла бодрствование-сон на МФТП-модели паркинсонизма у мышей // Фундаментальные науки – медицине (тез. докл.). М.: «Слово», 2012.

Долгих В.В., Ковальзон В.М., Дорохов В.Б. Поиск ранних маркеров болезни Паркинсона: динамика структуры сна у мышей после введения МФТП // Материалы 6-ой Российской (с международным участием) молодежной школы-конференции “Сон - окно в мир бодрствования” (6-8 октября 2011 года, ИВНД и НФ РАН, г. Москва). 2011. С. 53.

Спасибо за внимание!

Корреляция стадирования: видео и ЭЭГ