МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ДІАГНОСТИКИ ПЕРВИННИХ ІМУНОДЕФІЦИТІВ В УКРАЇНІ Проф. Чоп’як В.В

Львівський національний медичний університет Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицькогоім. Данила Галицького

Кафедра клінічної імунології та алергологіїКафедра клінічної імунології та алергології

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ДІАГНОСТИКИ АСПЕКТИ ДІАГНОСТИКИ

ПЕРВИННИХ ПЕРВИННИХ ІМУНОДЕФІЦИТІВ В УКРАЇНІІМУНОДЕФІЦИТІВ В УКРАЇНІ

Проф. Чоп’як В.В.Проф. Чоп’як В.В.

ЛЛьвівьвів, 2006, 2006

ПЕРВИННІ ІМУНОДЕФІЦИТИ -ПЕРВИННІ ІМУНОДЕФІЦИТИ -

генетично детерміновані генетично детерміновані дефекти імунної відповідідефекти імунної відповідіСеред 30 000 генів людини кількість генів, що Серед 30 000 генів людини кількість генів, що регулюють імунну відповідь складає 300-3000регулюють імунну відповідь складає 300-3000

Описано близько 5000 генетичних Описано близько 5000 генетичних захворювань, з них понад 150 - захворювань, з них понад 150 -

ПЕРВИННІ ІМУНОДЕФІЦИТИПЕРВИННІ ІМУНОДЕФІЦИТИ

ПОШИРЕНІСТЬ ІМУНОДЕФІЦИТІВПОШИРЕНІСТЬ ІМУНОДЕФІЦИТІВ

В США понад 10 тис. хворих на імунодефіцити.В США понад 10 тис. хворих на імунодефіцити.

В Європі реєстр хворих з ІД - 9 907 хв. В Європі реєстр хворих з ІД - 9 907 хв. (2005 р.)(2005 р.)Клінічно значимі ПІД Клінічно значимі ПІД 1:10 0001:10 000Дефіцит Дефіцит Ig AIg A 1:6001:600Х-зчеплена агамаглобулінеміяХ-зчеплена агамаглобулінемія 1:200 0001:200 000

Частота первинних ІД прирівнюється до частоти лейкозів і Частота первинних ІД прирівнюється до частоти лейкозів і лімфом лімфом

((Immune Deficiency FoundationImmune Deficiency Foundation, США)., США).

ІІмуномунодефіцити згіднодефіцити згідно МК МКХХ 10 10 в в Україні Україні (2005 (2005 рікрік))

Імунодефіцити (діти) – D80-D84.4 – 109.2 на 100 тис. (1092)

Імунодефіцити (дорослі) – D80-D84.4 – 0.15 на 100 тис. (85)

Інші уточнені імунодефіцитні порушення (дорослі та діти) - D84.8 – 44.3 на 100 тис. (20 750)

Імунодефіцит, неуточнений (дорослі та діти) - D.84.9 – 89.1 на 100 тис. (41 454)

НОЗОЛОГІЧНА СТРУКТУРА ХВОРИХ З НОЗОЛОГІЧНА СТРУКТУРА ХВОРИХ З ПЕРВИННИМИ ІМУНОДЕФІЦИТАМИПЕРВИННИМИ ІМУНОДЕФІЦИТАМИ

(за даними Західноукраїнського регіонального (за даними Західноукраїнського регіонального центру дитячої імунології, 2005)центру дитячої імунології, 2005)

№ Нозологічні форми Кількість хворих

Померло

1 Х-зчеплена агамаглобулінемія 7 1

2 Загальний варіабельний ІД 6 1

3 Гіпер-IgM-синдром 1 —

4 Селективна недостатність IgA 16 —

5 Транзиторна гіпогамаглобулінемія немовлят

5 —

6 Важкий комбінований ІД 5 4

7 Атаксія-телеангіектазія 9 1

ПродовженняПродовження

№ Нозологічні форми Кількістьхворих

Померло

8 Синдром Віскота-Олдрича 2 —

9 Синдром Ді-Джорджі 5 —

10 Синдром Nijmegen 15 2

11 Хронічна гранульоматозна хвороба 1 —

12 Вроджена нейтропенія (с-мКостмана)

1 1

13 Синдром Швахмана 1 —

14 Хронічний шкірно-слизовийкандидоз

4 —

15 Гіпер-IgE-синдром 3 —

16 ІД недиференційовані 2 1

17 Синдром Дункана 1 —

86 11

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНА МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНА ВЕРИФІКАЦІЯ ТА ПРЕНАТАЛЬНА ВЕРИФІКАЦІЯ ТА ПРЕНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКАДІАГНОСТИКА

Понад 20 нозологічних форм Понад 20 нозологічних форм підлягають генетичній підлягають генетичній діагностиці,діагностиці, з них 10 можуть бути проведені з них 10 можуть бути проведені пренатальнопренатально

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНА ДІАГНОСТИКА МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНА ДІАГНОСТИКА ІМУНОДЕФІЦИТІВ В УКРАЇНІІМУНОДЕФІЦИТІВ В УКРАЇНІ

Nijmegen Breakage Syndrome (NBS1-Nijmegen Breakage Syndrome (NBS1-ген)ген) 657del5657del5

Атаксія-телеангіектазія (Атаксія-телеангіектазія (АТМ-ген):АТМ-ген): ааналіз екзонів 54, 43, 50, 42 та 24 наліз екзонів 54, 43, 50, 42 та 24 IVS53-2A#8594;C (кодон 2544del159nt), IVS53-2A#8594;C (кодон 2544del159nt),

6095G->A (кодон 2003del89nt), 6095G->A (кодон 2003del89nt), 7010delG->T 7010delG->T (кодон 2337), (кодон 2337), 5932G->T (кодон 5932G->T (кодон 973del88nt), 973del88nt), 3214G->T (кодон 3214G->T (кодон 1026del207nt), 1026del207nt), 3245ATC->TGAT (кодон 3245ATC->TGAT (кодон 1081), 1081), 7636del9nt (кодон 2546)7636del9nt (кодон 2546)

АТАКСІЯ-ТЕЛЕАНГІЕКТАЗІЯАТАКСІЯ-ТЕЛЕАНГІЕКТАЗІЯ

Багатосистемність уражень:Багатосистемність уражень: прогресуючі дегенеративні зміни в ЦНСпрогресуючі дегенеративні зміни в ЦНС шкірні проявишкірні прояви:: телеангіектазії, плями гіпо- і телеангіектазії, плями гіпо- і

гіперпігментаціїгіперпігментації відставання у фізичному розвитку, прогеріявідставання у фізичному розвитку, прогерія комбінований імунодефіциткомбінований імунодефіцит висока онкозахворюваність 1:8висока онкозахворюваність 1:8 ендокринопатіїендокринопатії

Частота 1:40 000-100 000Частота 1:40 000-100 000

Атаксія-телеангіектазіяАтаксія-телеангіектазія



Показники клітинного імунітетуПоказники клітинного імунітету

CD3 CD4 CD8 CD19 CD16/56Пацієнт Leu,•109/л

Lym,% % абс. % абс. % абс. % абс. % абс.

Ольга В. 5,9 78 72 3312 42 1932 28 1288 7 322 13 598

Сергій В. 4,3 62 70 1869 41 1094 23 614 7 187 10 267

Ірина М. 4,1 56 42 996 27 621 12 276 10 230 29 667

Олексій П. 8 24 63 1209 17 326 38 730 8 154 17 326

Ігор Т. 3,7 45 69 1149 29 483 33 549 13 216 5 83

Ростислав Ч. 8,2 47 46 1771 23 886 21 808 7 270 37 1424

Юля С. 7,4 41 49 1484 24 727 17 515 15 455 30 909


Показники гуморального імунітету та Показники гуморального імунітету та -FP-FP

Пацієнт Ig A, мг/дл

Ig M, мг/дл

Ig G, мг/дл

Ig E, МО/мл

-FP, нг/мл

Ольга В. 90,7 60,8 608 — 1,7

Сергій В. 63,6 123 628 — 12

Ірина М. 16,1 144 1053 50 115,5

Олексій П. 13,3 140 1265 10 298

Ігор Т. 17,9 314 1054 — 189

Ростислав Ч. 6,7 102 1204 10 83

Юля С. 178 183 1199 450 1,5

NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROMENIJMEGEN BREAKAGE SYNDROME

мікроцефаліямікроцефалія аномалії обличчя (“птахоподібне” обличчя)аномалії обличчя (“птахоподібне” обличчя) відставання відставання вв фізичному розвитку фізичному розвитку плями гіпо- і гіперпігментації, телеангіектазіїплями гіпо- і гіперпігментації, телеангіектазії комбінований імунодефіциткомбінований імунодефіцит висока онкозахворюваність (>висока онкозахворюваність (>50%)50%)

Описано біля 130 випадків у світіОписано біля 130 випадків у світі..Понад 90% хворих - монозиготи Понад 90% хворих - монозиготи заза “слов’янськ “слов’янськоюою” мутаці” мутацієюєю 657del5 657del5 Частота 1:4 000 000 (Німеччина);Частота 1:4 000 000 (Німеччина);частота гетерозигот у Львівській популяції 1:182; частота гетерозигот у Львівській популяції 1:182; очікувана частота очікувана частота NBSNBS 1:133 000 1:133 000

Nijmegen breakage syndromeNijmegen breakage syndrome


Показники клітинного імунітетуПоказники клітинного імунітету


CD3+ CD4+ CD8+ CD19+ CD16/56+ Хворий Leu x109/л

Lym x109/л % абс. % абс. % абс. % абс. % абс.

1. М.Б. 4,8 1,15 60 0,688 23 0,263 35 0,401 3 0,034 24* 0,25

2. П.М. 3,9 1,75 46 0,805 21 0,38 23 0,4 5 0,0875 36* 0,63

3. Ш.А. 1,0 0,69 51 0,38 29 0,217 20 0,150 3 0,022 1 0,007

4. С.Ю. 2,0 0,89 53 0,47 16 0,14 36 0,324 21 0,189 16 0,14

5. К.М. 4,9 2,35 56 1,216 18 0,42 33 0,78 3 0,071 32* 0,75*

6. К.О. 3,7 1,26 70 0,88 28 0,35 38 0,48 1 0,013 21* 0,265

7. Л.Б. 3,6 1,26 27 0,34 10 0,126 14 0,176 16 0,2 37* 0,466

8. Л.В. 10 0,8 29 0,232 12 0,096 16 0,128 5 0,04 54* 0,432

жирним курсивом виділені показники нижчі від вікової норми; жирним курсивом виділені показники нижчі від вікової норми; * - показники, вищі від вікової норми.* - показники, вищі від вікової норми.

Показники гуморального імунітетуПоказники гуморального імунітету


Хворий Ig Aмг/100 мл

Ig Mмг/100 мл

Ig Gмг/100 мл

1. М.Б. 171 140 1160

2. П.М. 8 43,4 80

3. Ш.А. 8 63 296

4. С.Ю. 10,5 105 170

5. К.М. 20,5 55,6 672

6. К.О. 9,1 91 408

7. Л.Б. 41,5 38,6 526

8. Л.В. 21,5 52 386

жирним курсивом виділені показники нижчі від вікової норми; жирним курсивом виділені показники нижчі від вікової норми; * - показники, вищі від вікової норми.* - показники, вищі від вікової норми.

Низька поширеність ІД в популяціїНизька поширеність ІД в популяції

гіподіагностика первинних імунодефіцитівгіподіагностика первинних імунодефіцитівгіпердіагностика вторинних імунодефіцитівгіпердіагностика вторинних імунодефіцитів

Низьке виявлення легких варіантів ІДНизьке виявлення легких варіантів ІДВисокий відсоток в структурі ІД з маркерними клінічними Високий відсоток в структурі ІД з маркерними клінічними ознакамиознаками

ПроблемаПроблема І І - - НЕПОВНЕ ВИЯВЛЕННЯ ХВОРИХНЕПОВНЕ ВИЯВЛЕННЯ ХВОРИХ

ПроблемаПроблема ІІ ІІ - - ПІЗНЄ ВИЯВЛЕННЯ ХВОРИХПІЗНЄ ВИЯВЛЕННЯ ХВОРИХ

Перші ознакизахворювання

проявлялися у віці

Середній вікпостановки

діагнозу становив1. ІД з переважною недостатністю

антитілоутворення1,7 р. 6,8 р.

2. Комбінований імунодефіцит 2 міс. 6 міс.3. Синдроми з маркерною

симптоматикою4 міс. 5 р.

4. Недостатність фагоцитозу 3 міс. 8 р.

НаслідкиНаслідки• незворотні зміни у внутрішніх органах інфекційно- незворотні зміни у внутрішніх органах інфекційно-

запального генезузапального генезу• низька ефективність терапії, неможливість низька ефективність терапії, неможливість

радикального лікування (ТКМ)радикального лікування (ТКМ)• зниження тривалості життя, висока летальністьзниження тривалості життя, висока летальність

Молекулярно-генетична верифікація більшості Молекулярно-генетична верифікація більшості захворювань не налагодженазахворювань не налагодженаІД гуморальної ланкиІД гуморальної ланки

визначення підкласів Ig Gвизначення підкласів Ig Gякість реактивів для визначення якість реактивів для визначення IG AIG A

Комбіновані ІДКомбіновані ІДрання маніфестація хвороби, складність рання маніфестація хвороби, складність

диференційної диференційної діагностики з TORCHдіагностики з TORCH-інфекціями, сепсисом -інфекціями, сепсисом іншої етіології іншої етіології та інтерпретації імунологічного обстеженнята інтерпретації імунологічного обстеження

Дефекти в системі комплементуДефекти в системі комплементувідсутність відсутність стандартизованих стандартизованих реактивів для реактивів для

визначення компонентів системивизначення компонентів системи

Порушення фагоцитозу Порушення фагоцитозу вв дітей раннього віку дітей раннього вікувисока частота відхилень від норми при наявності висока частота відхилень від норми при наявності інфекційного процесуінфекційного процесу

ПроблемаПроблема ІІІ ІІІ - - ОБ’ЄКТИВНІ ТРУДНОЩІОБ’ЄКТИВНІ ТРУДНОЩІ ДІАГНОСТИКИДІАГНОСТИКИ

ЗАМІСНА ТЕРАПІЯ У ХВОРИХ З ПОРУШЕННЯМ ЗАМІСНА ТЕРАПІЯ У ХВОРИХ З ПОРУШЕННЯМ АНТИТІЛОУТВОРЕННЯАНТИТІЛОУТВОРЕННЯ

IVIGIVIG - дорого - дорогоIMIGIMIG - низька ефективність - низька ефективністьПлазмаПлазма - високий ризик - високий ризик (HBC, HCV, інші)(HBC, HCV, інші)Неможливість проведення генної терапіїНеможливість проведення генної терапіїНеможливість проведення Неможливість проведення трансплантаційної терапіїтрансплантаційної терапіїСлабі можливості цитотерапіїСлабі можливості цитотерапії

ПроблемаПроблема IV IV – ЛІКУВАННЯ – ЛІКУВАННЯ

Європейське товариство імунодефіцитівЄвропейське товариство імунодефіцитівESID Registry-ESID Registry-база даних пацієнтів з база даних пацієнтів з

первинними імунодефіцитами (ПІД)первинними імунодефіцитами (ПІД)З червня 2004 року З червня 2004 року ESIDESID функціонує як функціонує як

міжнародна багатоцентрова міжнародна багатоцентрова компкомп’’ютеризована база даних пацієнтів з ютеризована база даних пацієнтів з ПІД, яка використовується для науково-ПІД, яка використовується для науково-дослідної роботидослідної роботи

МЕТА:МЕТА:

Забезпечення генетичних та терапевтичних Забезпечення генетичних та терапевтичних досліджень в досліджень в ESIDESID

Нагромадження клінічних і лабораторних даних Нагромадження клінічних і лабораторних даних пацієнтів з ПІДпацієнтів з ПІД

Вдосконалення діагностики ПІДВдосконалення діагностики ПІД Вдосконалення класифікації ПІДВдосконалення класифікації ПІД Вдосконалення терапії ПІДВдосконалення терапії ПІД Покращення прогнозу пацієнтів з ПІДПокращення прогнозу пацієнтів з ПІД Забезпечення постійного довгострокового збору даних Забезпечення постійного довгострокового збору даних

про ПІДпро ПІД

ВИСНОВКИВИСНОВКИ1.1. Число діагностованих випадків ПІД в популяції Число діагностованих випадків ПІД в популяції дітей дітей УкраїниУкраїни є в є в 1010--1212 разів нижчим, ніж в країнах разів нижчим, ніж в країнах Західної Європи та Північної Америки. Це дозволяє Західної Європи та Північної Америки. Це дозволяє вважати виявлення хворих з цією патологією вважати виявлення хворих з цією патологією недостатньо ефективним.недостатньо ефективним.

2.2. ВідсутністьВідсутність пренатальної та постнатальної пренатальної та постнатальної молекулярно-генетичної діагностики імунодефіцитів молекулярно-генетичної діагностики імунодефіцитів в спеціалізаваних генетичних установахв спеціалізаваних генетичних установах

3.3. У більшості випадків діагноз встановлено лише в У більшості випадків діагноз встановлено лише в спеціалізованій клініці, хоча тривалий інфекційний спеціалізованій клініці, хоча тривалий інфекційний анамнез, відсутність стійкого ефекту від терапії, анамнез, відсутність стійкого ефекту від терапії, розгорнута клінічна симптоматика давала розгорнута клінічна симптоматика давала б б можливість підозрювати ПІД в більш ранні терміни.можливість підозрювати ПІД в більш ранні терміни.

ВИСНОВКИВИСНОВКИ44.. Слабка Слабка імунологічнаімунологічна діагностична діагностична можливістьможливість не не дозволядозволяютьють діагностувати діагностувати та моніторуватита моніторувати більшу частину форм ПІД.більшу частину форм ПІД.

55.. З метою зростання ефективності діагностики і З метою зростання ефективності діагностики і терапії ПІД необхідно розробити і реалізувати терапії ПІД необхідно розробити і реалізувати ННаціональну програму селективного скринінгу з аціональну програму селективного скринінгу з використанням лаконічних та чітких використанням лаконічних та чітких стандартівстандартів, а , а також навчання студентів, курсантів та лікарів також навчання студентів, курсантів та лікарів першого контакту.першого контакту.

66.. Міжнародна кооперація та включення даних про Міжнародна кооперація та включення даних про українських хворих з ПІД в Європейський реєстр українських хворих з ПІД в Європейський реєстр покращить наші діагностичні та терапевтичні покращить наші діагностичні та терапевтичні можливості можливості

Documents

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ДІАГНОСТИКИ ПЕРВИННИХ ІМУНОДЕФІЦИТІВ В УКРАЇНІ Проф. Чоп’як В.В