Экономика фармакогенетики

Д.м.н. Сычев Д.А., к.б.н. Игнатьев И.В., Академик РАМН Кукес В.Г.

Кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова Росздрава,Институт клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора

(зав. и директор- академик РАМН, профессор Кукес В.Г.), Москва, Россия

«ОТВЕТ» НАЛЕКАРСТВЕННОЕ

СРЕДСТВО

Генетические особенности пациента

Пол

Возраст

Тяжесть течения основного заболевания

Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек

Совместно применяемые ЛС и БАД

Особенности питания

Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики

50%

50%

Фармакогенетика- это наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства

Kolow, 1959

Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ

Roots I, 2003 (с дополнениями)

MDR1BCRP

SLO1B1

CYP2D6CYP2C9CYP2C19CYP3A4CYP3A5

NAT2

ABR1ABR2

VKORC1ACE

ACE I/D

Рост числа ЛС, для которых имеется ФГ информация

Felix W. Frueh, 2006

Пациент ответит на лекарство.

Лекарство не вызоветНЛР

Применять лекарство

Технологииперсонализированной

медицины

В. Маковский «На приеме у врача»

Пациент не ответит на лекарство.

Лекарство вызоветНЛР

Не применять лекарство

Как работаетперсоанали-зированная медицина?

СДАЙТЕ АНАЛИЗ НА 2 ГЕНА И

ПОЗВОНИТЕ ЗАВТРАУТРОМ

Вот мой генотип!

Фармакогенетическое тестирование особенно необходимо в следующих клинических

ситуациях• При применении ЛС с большим

спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций

• При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.)

• При применении ЛС с узкой терапевтической широтой

• У пациентов из групп риска развития нежелательных лекарственных реакций

• При применении дорогостоящих ЛС

Кукес В.Г., 2000

Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику

• Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность).

• Фармакогенетический тест должен обладать высокой чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов.

• Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.

• Выявляемый (как правило минорный) аллель должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%.

• Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии.

• Тест должен быть оценен с позиции фармакоэкономики

Felix W. Frueh, 2006 (в модификации)

С позиции фармакоэкономики при внедрении фармакогенетического тестирования в реальную

клиническую практику важными представляются

следующие 5 характеристик ФГ тестов: • Стоимость фармакогенетического тестирования

• Стоимость лекарственного средства для персонализации применения которого используется фармакогенетическое тестирование

• Чувствительность / специфичность фармакогенетического тестирования

• Распространенность заболевания при котором должно применять фармакогенетическое тестирование

• Преимущества фармакогенетического подхода к примпнению лекарственного средства перед эмпирическим лечением

Wu AC, Fuhlbrigge AL. Economic evaluation of pharmacogenetic tests. Clin Pharmacol Ther. 2008 Aug;84(2):272-4.

1. Стоимость фармакогенетического тестирования:

• Забор биологического материала (кровь / соскоб буккального эпителия)- средний медицинский персонал или самостоятельно

• Транспортировка / хранение биологического материала (при необходимости)

• Генотипирование (ПЦР-лаборатория)• Интерпретация результатов- врач- клинический

фармаколог (желательно, используя програмное обеспечение)

Wu AC, Fuhlbrigge AL. Economic evaluation of pharmacogenetic tests. Clin Pharmacol Ther. 2008 Aug;84(2):272-4.

Забор биологического Забор биологического материала (кровь / соскоб материала (кровь / соскоб

буккального эпителия)буккального эпителия)

• Бланк направления на фармакогенетическо тестирование для выбора индивидуальной дозы варфарина

Оборудование для проведения генотипирования.

Стоимость «минимального комплекта» (50 ФГ тестов в неделю)- 50 000 евро.

Вытяжной шкафАмплификато

рВортекс Центрифуга

Электрофоретическая камера

Трансиллюминатор

Система документиро-вания

геля

Этапы Этапы фармакоге-фармакоге-нетического нетического

тестатеста

В перспективе- фармакогеномика

• Разработка ДНК-чипов, которые позволяют определять последовательности всех известных генов, определяющих фармакологический ответ на различные лекарственные средства

• Компания «Affymetrix» разработала электронный чип, способный выявить три тысячи однонуклеотидных полиморфизмов меньше чем за десять минут за несколько сотен долларов.

Приказ министра здравоохранения РФ №494 от 22.10.03

«О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов»

«6. Врач-клинический фармаколог осуществляет следующие функции:6.1. Консультация больных с целью рационализации проводимой фармакотерапии с учетом генетических особенностей….»

«Положение о деятельности лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики»5. Лаборатория осуществляет следующие функции:…5.3. Выявляет индивидуальные фармакогенетические особенностидействия и метаболизма ЛС пациентов ЛПУ»

Бланк заключения фармакогенетическо тестирование для выбора индивидуальной дозы варфарина

Начальная доза варфарина (мг/сутки) =exp (0.385-0.0083 х возраст (кг) + 0.498 х ППТ – 0.208 х CYP2C9*2 – 0.350 х CYP2C9*3 – 0.341 x (амиодарон) + 0.378 х

целевое МНО -0.125 х (статин ) – 0.113 х (раса) – 0.075 х (женский пол)

Gage BF, Eby C, Johnson JA, Deych E, Rieder MJ, Ridker PM, Milligan PE, Grice G, Lenzini P, Rettie AE, Aquilante CL, Grosso L, Marsh S, Langaee T, Farnett LE, Voora D, Veenstra DL, Glynn RJ, Barrett A, McLeod HL. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2008 Sep;84(3):326-31.

Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2009 (Кетова Г.Г., Цветов В.М., Челябинск)

Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2009 (Кетова Г.Г., Цветов В.М., Челябинск)

Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2009 (Кетова Г.Г., Цветов В.М., Челябинск)

По нашим данным, По нашим данным, фармакогенетический тест фармакогенетический тест для пероснализированного для пероснализированного

выбора варфарина (2 выбора варфарина (2 полиморфизма гена полиморфизма гена CYP2C9CYP2C9

и 1 полиморфизм гена и 1 полиморфизм гена VKORC1VKORC1) не превышает 2000 ) не превышает 2000

рублейрублей

Критерийсреднее значение

минимум максимум

Стоимость (руб) 6501 1050 12000

Сроки выполнения (дни)

19 9 29

Стоимость фармакогенетического тестирования для индивидуализации дозирования варфарина

Заключение о типе установленного в ходе тестирования генотипа - 100% лабораторий

Конкретные рекомендации по дозированию варфарина – 8 (50%) лабораторий

За отдельную плату – 1 лаборатория

Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксеньтьева М.В., 2009

Считаете ли Вы применение фармакогенетических тестов экономически приемлемым для системы здравоохранения в настоящее время?

Результаты опроса практикующих врачей

50 руб. ≤Стоимость ≤ 5000 руб.

50% врачей и организаторов здравоохранения

Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксеньтьева М.В., 2009

2. Стоимость лекарственного средства для персонализации применения

которого используется фармакогенетическое тестирование

• Дорогое медикаментозное лечение будет выгодно, только если соответствующий фармакогенетический тест очень точно предсказывает высокую эффективность и безопасность данного ЛС и доступны некоторые альтернативные варианты эффективного лечения, на случай если фармакогенетический тест прогнозирует низкую эффективность или развитие НЛР при применении данного ЛС.

• Исключение- варфарин (средняя стоимость Варфарин Никомед тб 2.5мг конт N50х1 Никомед Дания в аптеках Москвы 108р 28коп) [http://www.aptechka.ru/]

Wu AC, Fuhlbrigge AL. Economic evaluation of pharmacogenetic tests. Clin Pharmacol Ther. 2008 Aug;84(2):272-4.

Главной составляющей стоимости его применения является ущерб от возможных НПР,

и, прежде всего кровотечений!

•НЛР: Кровотечения до 30% в год, из них «большие» до 4% в год

В баз спонтанных сообщений о НПР

Росздравнадзора имеется 33 сообщения о НПР при

применении варфарина, из них 24 опасные для жизни

кровотечения,1 смерть

В США 60% больных, которым показан прием

оральных антикоагулянтов принимают их, при этом экономические потери от

«не назначения» до 20 миллиардов долларов в год.

Al-Zubiedi S, Hughes D, Riley A, Jorgensen A, Pirmohamed M. Cost analysis of warfarin therapy. ESF-UB Conference in Biomedicine Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: Adverse Drug Reactions. 2008; p.23-24.

Гемморагический васкулит, развившийся у пациентки при применении варфарина. Выявлен генотип

CYP2C9*3/*3 (собственное наблюдение)

Серьезная НПР при применении орального антикоагулянта варфарина: массивные подкожные кровоизлияния.

Выявлен генотип CYP2C9*2/*3 (собственное наблюдение)

• оценивалось стоимость лечения варфарином которая включала: первичную помощь (в т.ч. скорую медицинскую помощь), специализированную медицинскую помощь (стационарное и амбулаторное лечение), стоимость препарата. Также были учтены вмешательства, проводимые из-за возникновения НЛР (в основном кровотечений) и недостаточной эффективности лечения варфарином.

• Для 168 пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1, средняя стоимость шестимесячного лечения варфарином составляла 249,80 фунтов стерлингов, что оказалось значительно меньше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*2 или CYP2C9*1/*3, для которых стоимость лечения составила 271,70 фунт стерлингов.

• Для пациентов с полиморфизмом гена VKORC1 (полиморфный маркер G1629A) средняя шестимесячная стоимость лечения варфарином составляла 366,80 фунтов стерлингов (у больных с генотипом AA) и 363,90 фунтов стерлингов (у больных с генотипом GA), что оказалось значительно больше по сравнению с больными с генотипом GG для которых этот показатель был 300,30 фунтов стерлингов.

А зависит ли стоимость лечения варфарином от генетических особенностей пациентов?

Al-Zubiedi S, Hughes D, Riley A, Jorgensen A, Pirmohamed M. Cost analysis of warfarin therapy. ESF-UB Conference in Biomedicine Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: Adverse Drug Reactions. 2008; p.23-24.

3. Чувствительность / специфичность

фармакогенетического теста:

• Для фармакогенетических тестов характерна низкая чувствительность при высокой специфичности при этом, пациенты которых лечение может оказаться эффективным могут его не получить.

• Чувствительность теста по выявлению мутации рецептора EGFR для прогнозирования положительного «ответа» пациента на лечение эрлотинибом составляет всего 32%, в то время как специфичность – 87%.

Wu AC, Fuhlbrigge AL. Economic evaluation of pharmacogenetic tests. Clin Pharmacol Ther. 2008 Aug;84(2):272-4.

Использование генотипирования по CYP2C9*2 и CYP2C9*3 для прогнозирования развития чрезмерной гипокоагуляции и

кровотечений при применении варфарина

15%

Чувствительность- 42%Специфичность- 89%PPV- 85%NPV- 60%OR (95% IDOR)= 8,6 (2,6-28,4)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

CYP2C9*1/*1 носители аллельныхвариантов

CYP2C9*2 иCYP2C9*3

Эпизоды увеличенияМНО более 3 неотмечались

Развитие эпизодовувеличения МНО более3

р=0,0001

23(85%)

22(40%)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

не несущие аллельный вариантCYP2C9*3

носители аллельного вариантаCYP2C9*3

Кровотечение неразвивалось

Кровотечениеразвивалось7

(50%)

9(13%)

Чувствительность- 44%Специфичность- 89%

PPV- 50%NPV- 87%

OR (95% IDOR)= 6,6 (1,9-23,2)

р=0,04

• Реальным путем повышения чувствительности фармакогенетических тестов является поиск новых генов-кандидатов и учет других факторов, влияющих на фармакологический ответ (возраст, рост / вес, сопутствующее лечение, заболевания печени / почек и т.д.

4. Распространенность заболевания при котором должно применять

фармакогенетическое тестирование• В США около 2 миллиона пациентов имеют показания для

применения варфарина, при этом до 800 пациентов ежегодно могут столкнуться с НЛР варфарина в виде опасных для жизни кровотечений вплоть до смертельных исходов.

• В США 60% больных, которым показан прием оральных антикоагулянтов принимают их (из них терапевтические значения МНО достигаются только в 50% случаев), при этом экономические потери от «не назначения» до 20 миллиардов долларов в год.

• Россия ???

Wu AC, Fuhlbrigge AL. Economic evaluation of pharmacogenetic tests. Clin Pharmacol Ther. 2008 Aug;84(2):272-4.

5. Преимущества фармакогенетического подхода к применению лекарственного

средства перед эмпирическим лечением.

К таким преимуществам могут быть отнесены возможности выявления 3 групп пациентов:

• которые «не ответят» на ЛС (низкая эффективность) или которым могут понадобиться высокие дозы ЛС для достижения необходимого терапевтического эффекта;

• у которых наиболее вероятно разовьются НЛР или для которых безопасным будет применение малых доз ЛС;

• которым необходимо другое лечение.

Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции при применении Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции при применении фармакогенетического фармакогенетического (n=(n=7676)) и «традиционного» и «традиционного» (n=78) (n=78)

подходов к дозированию варфарина.подходов к дозированию варфарина.

Снижение эпизодов гипокоагуляции в группе исследования более чем в 3 раза. p<0,05

Традицион-ный подход

ФГ подход

Кровотечения при применении Кровотечения при применении фармакогенетического фармакогенетического (n=(n=7676)) и «традиционного» и «традиционного»

(n=78) (n=78) подходов к дозированию варфарина.подходов к дозированию варфарина.

Снижение частоты развития кровотечений в группе исследования более чем 4,5 раза. р=0,009(Точный критерий Фишера) Антонов И.М., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., 2009

Традицион-ный подход

ФГ подход

Фармакоэкономическая оценка преимуществ: метод «затраты / эффективность»

• Была проанализирована стоимость лечения варфарином больных, включенных в 13 исследований дозирование варфарина осуществлялось традиционным методом, а в 10- с использованием результатов фармакогенетического тестирования.

• Стоимость лечения варфарином больных с использованием фармакогенетичексого подхода оказалась несколько выше по сравнению с больными, у которых применялось традиционное дозирование: 155 700 и 150 500 долларов США, соответственно.

• При этом маржинальные затраты на одно дополнительно предотвращенное «большое» кровотечение, в группе фармакогенетического подхода к дозированию, составили 5 778 долларов США.

You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy - a decision analysis. Thromb Haemost. 2004 Sep;92(3):590-7.

Фармакоэкономическая оценка преимуществ: метод «затраты / полезность»

• оценивались экономические преимущества фармакогенетического подхода к дозированию варфарина перед традиционным с использованием анализа «затраты-полезность (утилитарность)», рассчитав затраты на 1 сохраненный год качественной жизни (англ. QALY – quality-adjusted life year);

• при стоимости одного фармакогенетического теста 400 долларов США и длительности его выполнения в течение 5 дней затраты на 1 QALY составили 170 000 долларов США, что неприемлемо дорого;

• в таких условиях только у 10% пациентов с высоким риском развития кровотечения на фоне применения варфарина стоимость QALY для фармакогенетического тестирования может составить менее 50 000 долларов США.

Laufs U, Nef H, Möllmann H, Custodis F, Böhm M. Clinical trial updates and hotline sessions presented at the Scientific Session 2007 of the American Heart Association. Clin Res Cardiol. 2008 Jan;97(1):1-11.

Для того, чтобы стоимость QALY при использовании фармакогенетического

тестирования для дозирования варфарина был меньше 50 000 долларов США, должны

соблюдаться следующие условия:

• предотвращение более 32 % «больших» кровотечений, • длительность выполнения фармакогенетического теста

не более 24 часов, • стоимость фармакогенетического теста менее 200

долларов США.

Laufs U, Nef H, Möllmann H, Custodis F, Böhm M. Clinical trial updates and hotline sessions presented at the Scientific Session 2007 of the American Heart Association. Clin Res Cardiol. 2008 Jan;97(1):1-11.

Фармакогенетические тесты, рекомендованные к применению в клинической практике в раззличных

странах для снижения риска развития НПР • оральных антикоагулятнов: варфарина, аценокумарола

(определение полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1)• антидепрессанты и нейролептики (определение полиморфизмов гена

CYP2D6)• изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов

гена NAT2)• оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» в

гене V фактора свертывания)• атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6)• вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19)• карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502)• абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701)• азатиаприн, 6-меркаптопурин (определение полиморфизмов гена

ТРМТ)• иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1)

ВЫВОДЫ (1)

• Экономические преимущества использования фармакогенетического тестирования пока не очевидны

• Применение некоторых некоторых фармакогенетических тестов может оказаться экономически обоснованным при определенных условиях и для определенной группы пациентов, а значит, могут «найти» нишу в реальной клинической практике.

• Поскольку результаты фармакоэкономических исследований не могут быть перенесены из страны в страну из-за отличий в организации медицинской помощи, ценах на ЛС и медицинские услуги, необходимо проведение отечественных исследований применения фармакогенетического тестирования для оптимизации применения ЛС

ВЫВОДЫ (2)

• Выявление экономических преимуществ фармакогенетического тестирования особенно значимо для тестов, которые уже могут быть интегрированы в реальную клиническую практику

• Экономическая оценка должна учитывать стоимость фармакогенетических тестов, стоимость препаратов, эффективность теста и преимущества тестирования по сравнению с традиционным лечением

• Все это должно быть основанием для принятия решений об использовании фармакогенетического тестирования в реальной клинической практике