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温州市中心医院感染科

温州医学院定理临床医院

蒋 贤 高

耐多药结核病的诊断与治疗耐多药结核病的诊断与治疗

我科参加国家科技重大专项“十二五”计划 /2013 年课题

复治肺结核病化学治疗新方案的研究

内 容

• 耐多药结核病的定义• 耐多药结核病发生的原因• 耐多药结核病的发现和诊断• 耐多药结核病的治疗• 病例分享

前言

• 2010年：全球 MDR• MDR-TB患者 65万例，登记 29万例，仅16%被治疗

• ＜ 5%的患者被进行耐药检测

•估算全国每年新发耐药肺结核 56万

国家耐药监测总耐药率

•新病例中的耐药率： 35.2%•复治病例中耐药率： 55.2%•耐药病例中：单耐药 60%，多耐药 23.4%，耐多药 16.6%

•所有耐药结核病患者中，新患者占 68%•单耐药结核病患者中，新患者占 78%；多耐药结核病患者中，新患者占 70%；耐多药结核病患者中，新患者占 77%；

耐多药结核病的定义• 耐药的基本概念： 对抗结核药物的耐药性：指原来对抗结核药物敏感的结核分

枝杆菌变得敏感低下或产生耐受性。• 原发性耐药： 从未接受抗结核治疗, 对一种或多种药耐药。大多是受到耐药

病人的传染而获得的 .

• 获得性耐药( 复治耐药 ) 治疗前敏感（未做药敏），接受抗结核治疗，在治疗过程中

中发生的对一种或多种药耐药。• 初始耐药 即原发耐药和结核病人不能肯定以往从未用过抗结核化疗药

物者，带有对一种或多种药耐药的菌。

•自然耐药 在无药物存在的条件下 , 自然对抗结核药物产生的耐药。是野生菌株中存在的耐药菌。对各种药物耐药频率不相同。

•交叉耐药 结核菌对一种药物耐药的同时，对其他药物也耐药，可以是单项、双向，两种或多种交叉。

•单耐药 经体外证实对 1 种抗结核药耐药•多耐药 经体外证实对 1 种以上抗结核药物耐药，但不包括同时耐 H 、 R 。

•耐多药 (MDR-TB) 经体外证实至少同时对 H 、 R 2 种药物耐药。

XDR—— 广泛耐药

经体外证实至少同时对 H 、 R 2 种药物耐药外，还对任何喹诺酮类产生耐药，以及 3 种二线抗结核注射剂（丁胺卡那、卡那霉素、卷曲霉素中）中的至少 1 种耐药。

耐多药结核病发生的原因

耐药结核病发生原因•治疗方案不合理

•结核病控制措施的薄弱和不足

•新的抗结核药物开发和研制的严重滞后

药物联合的不合理、不恰当；用药剂量不足，服药方法不当；疗程不足或间断用药；对失败和复发的病例处理不当。

治疗管理不到位造成了大量结核病患者不能被发现，延迟治疗和不规则治疗。

二线抗结核药物的使用不当以及不能很好地实施严格监测和督导是耐药结核病尤其是 MDR-TB 和 XDR-TB 形成的重要原因。

•其它原因经济困难或药物不良反应造成间断、不规则用药，

药物吸收差 ) ，药物不能充分进入病灶组织等

耐药结核病高发人群

复治失败或慢性患者

耐药结核病 患者接触者

耐药结核病 患者接触者

初治失败

短程化疗末痰菌仍阳性者

复发或返回患者复发或返回患者

暴露于耐药结核病流行机构者

耐药结核病高流行地区

服用质量差抗结核药物史者

耐药结核病的诊断

•临床诊断•影像学诊断•实验室诊断：细菌学（涂片、培养、菌种鉴定、药敏试验），分子生物学，血清学等检查证实至少对利福平和异烟肼耐药

MDR-TB的临床表现

•无特异性

MDR-TB诊断依靠细菌学检查

•临床医师应警惕和及时发现 MDR-TB患者，特别对高风险群体：矽肺，糖尿病，免疫功能低下（ AIDS），有耐药结核病接触史

•需要通过患者的既往史，治疗史考虑有否耐药的可能性。

诊断方法的评价

• 因症就诊是发现病人的主要方式，患者的既往用药史和检查结果往往是耐药结核病的发现线索

• X-Ray检查缺乏特异性

• 涂片对结核病的诊断、传染性与否的评价及预后的评估有很大的意义

诊断方法的评价

•结核菌培养，菌种鉴定，药敏试验是确定结核病及其耐药与否的可靠方法。

•分子生物学与传统涂片、培养法比较灵敏、快捷的优点，一定程度上是传统方法的补充。还可确定潜伏感染，有利于菌种鉴定和发现结核病

诊断方法的评价

•基因检测 线型探针：可测痰标本，菌种鉴定，灵敏度、特异性均高： MDR ：99% ， 100%，最快 5 小时出结果，一般24h。

•基因芯片：特异性高， 6 小时出结果，灵敏度高，所需样本量小，可重复性好，菌种鉴定。

固体培养基：改良罗氏法

国际公认的结核病诊断金标准

耐药结核病的治疗

化疗药物五组分类 ( 中国 2009)

⒈一线口服药物：异烟肼 (H)、利福平 (R)、乙胺丁醇 (E)、 吡嗪酰胺 (Z)和利福布汀 (Rfb)；⒉注射用药物：卡那霉素 (Km)、丁胺卡那霉素 (Amk)、卷曲霉

素 (Cm)和链霉素 (S)；⒊氟喹诺酮类药物：莫西沙星 (Mfx)、左氧氟沙星 (Lfx)和 氧氟沙星 (Ofx)；

⒋二线口服抑菌药物：乙硫异烟胺 (Eto)、丙硫异烟胺 (Pto)、环丝氨酸 (Cs)、特立齐酮 (Trd)和对氨水杨酸 (PAS)；

⒌疗效尚不确切的药物：氯法齐明 (Fz)、利奈唑胺 (Lzd)、 阿莫西林/ 克拉维酸 (Amx/Clv)、氨硫脲 (Thz)、克拉霉素(Clr)和伊米培能 (Ipm).

化疗药物分类 (WHO2011) 一线药物 一线口服药物： H 、 R 、 E 、 Z 、 Rft和 Rfb

；二线药物 二线非口服药物： Km、 Amk、 Cm；二线药物 氟喹诺酮类药物： Lfx 、 Mfx、 Ofx和 Gfx

；二线药物 二线口服抑菌药物：乙硫异烟胺 (Eto)、丙硫

异烟胺 (Pto)、环丝氨酸 (Cs)、特立齐酮 (Trd)和对氨水杨酸 (PAS)；

二线药物 第五组药物：氯法齐明 (Fz)、利奈唑胺 (Lzd)、 阿莫西林 / 克拉维酸 (Amx/Clv)、氨硫脲 (Thz)、克拉霉素 (Clr)和伊米培能 (Ipm).

MDR-TB治疗中的核心药物

•氟喹诺酮类

•二线注射剂

•不要使用低于推荐剂量的药物剂量

MDR-TB的治疗策略•标准化治疗：以耐药监测数据为基础，数据来源于具有代表性的病人群体。

•经验性治疗：基于病人既往抗结核治疗史，及来源于具有代表性的病人群体的耐药监测数据。

•个体化治疗：基于病人既往抗结核治疗史，及个人药敏数据。

方案选择原则

• 应根据患者或 MDR-TB密切接触者药敏试验结果、既往用药史、用药频率或者所在地区耐药流行情况选择药品。

• 药敏试验结果： EMB、 SM和第四、五组药物的药敏试验重复性和可靠性差，不要根据他们的药敏结果制定个体化治疗方案。

方案选择原则

•方案应该包括至少 4 种有效药物 +PZA•含氟喹诺酮类，尤其是新一代。•含乙硫 / 丙硫异烟胺、对氨基水杨酸。•二线注射剂•不要使用低于推荐剂量的药物剂量

推荐标准治疗方案

• 6 Km/Cm Lfx Pto PAS Z /18 Lfx Pto PAS Z

我国推荐方案

• 6ZKm(Am ， Cm)Lfx(Mfx) Cs(PAS ， E)Pto/18Z Lfx(Mfx) Cs(PAS ， E)Pto

特殊人群 MDR-TB治疗原则•特别需要注意不能因担心可能发生的不良反应而不采用关键性的药物，需要权衡利弊，及时与患者和家属沟通，采取使患者获益最大，而风险最小的方案。

•耐药结核病的治疗以不加重原发病为原则

妊娠•治疗时机与方案 应在妊娠 3 月以后开始治疗，若病情严重立即开始治疗

•避免使用注射剂 对胎儿听力有毒性，卷曲霉素同样可能有耳毒性的风险，但如果

一定要使用，卷曲霉素是一种选择。

•避免使用乙硫乙烟胺 加剧恶心呕吐，动物实验有致畸作用。

糖尿病• 合并糖尿病的 MDR-TB疗效很差• 糖尿病会加重抗结核药的不良反应，特别是肾功能不全和

外周神经炎• 严格控制血糖• 使用乙硫或丙硫乙烟胺会加大胰岛素水平控制的难度。• 密切监测肌酐和血钾，第一个月每周一次，之后至少每月

一次。

肾功能不全 MDR-TB药物调整

服药次数是否改变 Ccr<30ml/分或血透患者推荐剂量和频率

RFP 不改变 600mg/次， qd

INH 不改变 300mg/次， qd或 900mg/次，每周 3 次

Pto 不改变 250-500mg/d

PAS 不改变 4g/次， bid

Mfx 不改变 400mg ， qd

肾功能不全 MDR-TB药物调整

服药次数是否改变 Ccr<30ml/ 分或血透患者推荐剂量和频率

PZA 改变 25-35mg/kg/ 次，每周 3 次

EMB 改变 15-25mg/kg/ 次，每周 3 次

Ofx 改变 600-800mg/ 次，每周 3 次

Lfx 改变 750-1000mg/ 次，每周 3 次

CS 改变 250mg 一次 /d ；或 500mg/ 次， 3次 /w

Km,Am,Cm 改变 12-15mg/kg/ 次， 2-3 次 /w

肾功能不全 MDR-TB药物选择

• Mfx被认为对肾功能的损害很小，因此可选，但需监测肾功能。

•可选用 PAS(cs) ， PZA ， Pto。

•可加用第五组药物。

肝功能异常• PZA是最具肝毒性的药物

• Eto、 Pto和 PAS也有肝毒性

• 氟喹诺酮类较少引起肝毒性

• 有肝病史（慢性肝病、急性肝炎、肝炎病毒携带、过量饮酒等），发生抗痨药物肝毒性的可能性会大些。

• 慢性肝炎患者可以使用除 PZA以外的其他抗痨药物，但应密切监测肝功能。一旦出现肝脏炎症反应，应立即停用相应药物。

• 急性肝炎期间须抗痨治疗的，联合应用四种无肝毒性的药物是较佳选择。

病例分享

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入院情况

• 患者，女性，张某， 39岁，瑞安人，既往体健。• 因“反复咳嗽咳痰 15年，加重伴胸闷气促 4月”于 2012年 8 月 13日收住我科。

• 患者 15年前无明显诱因下出现咳嗽，咳少许黄白粘痰，查胸 CT：肺结核，痰找 TBB阳性，予抗结核治疗，仍反复咳嗽咳痰，后更改抗痨方案，一直口服至 3 年前停药。 4 月上诉症状加重，伴活动后胸闷气促，伴反复发热，体温最高 38.5 ℃ ，无畏寒寒战，无头痛头晕，多次予输液等治疗，无好转，查痰找 TBB3+，转我院。

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入院情况

• 查体： T 38.0℃， P124次 / 分， R30次 /分， BP110/77mmHg，神志清，精神软，皮肤巩膜无黄染，锁骨上浅表淋巴结未及，两肺呼吸音粗，两下肺闻及散在湿性罗音，心律齐，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，肠鸣音无亢进，双下肢无浮肿。

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入院情况•辅检： 2012 年 8 月 6 日痰找 TBB3+。•入院急查血常规： WBC 16.7*10^9/L ， N% 90.4% ， Hb100/L ， Plt327*10^9/L 。 CRP30mg/L，血气分析： PH7.4 ， PCO2 6KPa ， PO2 6.9KPa ， BE 3.0mmol/L ， AB 28mmol/L ， SaO2 86%。

8 月 14日胸 CT

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8 月 14日胸 CT

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入院诊断

•继发性肺结核涂阳复治耐药•I 型呼吸衰竭•轻度贫血

入院治疗抗痨方案：•吡嗪酰胺片 0.5 tid，•阿米卡星针 0.4 静滴 qd，•莫西沙星针 0.4 静滴 qd，•丙硫异烟胺片 0.2 tid，•力克肺疾片 0.2 tid，•利奈唑胺针 0.6 静滴 qd

住院经过• 8 月 14日血常规： WBC 10.7x10^9/L， N% 79.5%， Hb97g/L， PLT292x10^9/L

• 生化： ALT4U/L， AST13U/L， Alb34.9g/L，TB6.1umol/L， BUN3.4mmol/L， Cr70umol/L， K+4.01mmol/L， Na+141mmol/L， Cl-103mmol/L。 TC2.5mmol/L， TG0.31mmol/L，ESR52mm/h， CRP30mg/L

• 肿瘤标志物： CA125 156.4U/ml， NSE18.3ug/L， SCC2.2ug/L

• 凝血功能正常

住院经过

•心电图正常•肝胆脾 B 超未见明显异常•心超：中度肺动脉高压伴三尖瓣轻度返流，左室收缩性舒张功能正常。

住院经过• 8 月 15日患者体温恢复正常。• 8 月 20日血常规： WBC 7.2x10^9/L ， N% 59.7%， Hb106g/L， PLT276x10^9/L。

•生化： ALT5U/L， AST15U/L ， Alb38.1g/L， K+3.12mmol/L ， Na+140mmol/L ， ESR38mm/h， CRP6.4mg/L。血气分析：PH7.4， PCO2 5.3KPa ， PO2 11KPa， BE 3.0mmol/L ， AB 29mmol/L ，SaO2 96%。

8 月 27日胸 CT

8 月 27日胸 CT

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8 月 14日 8 月27日

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8 月 14 日 8 月27 日

住院经过• 8 月 31日血常规： WBC 6.5x10^9/L ， N% 66.5% ， Hb114g/L ， PLT237x10^9/L。

•生化： ALT9U/L ， AST14U/L ， Alb39.9g/L， K+3.78mmol/L ， Na+140mmol/L ， ESR22mm/h ， UA661umol/L。

•加用碳酸氢钠片碱化尿液。• 9 月 3 日患者出院。

出院诊断

•继发性肺结核涂阳复治耐药•I型呼吸衰竭•轻度贫血•肺源性心脏病• 中度肺动脉高压伴三尖瓣轻度返流• 心功能 III级•低钾血症•高尿酸血症

WHO如何预防流感 (H7N9) 病毒感染？

手部卫生

• 在准备食物前、中、后；吃东西之前；使用卫生间之后；处理动物或者动物排泄物；手脏时；照顾家中病人时要洗手。

• 当手部明显肮脏时，用肥皂和流水清洗。如非明显肮脏，用肥皂和水洗手或者使用酒精洁手液洗手。

呼吸卫生

•在咳嗽或打喷嚏时，用医用口罩、纸巾、袖子、肘部遮盖口鼻，用过的纸巾在使用后尽快扔入有盖垃圾箱，在接触到呼吸道分泌物后采取手部卫生措施。

食品安全

• 不应吃病死的动物。• 食用生肉及未烹调的以血为原料的菜品是高危行为。要把生肉与熟肉或者即食食品分开以避免污染。

• 生熟食品不应使用同一砧板及刀具。在处理生肉和熟肉之间要洗手。不要把煮过的肉放回原先装它的盘子或表面。不要食用生蛋或者半熟蛋。

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