Механизъм на действие и Механизъм на действие и фармакологични ефекти на фармакологични ефекти на

съвременни препарати с съвременни препарати с антидепресивно действиеантидепресивно действие

Радослав Георгиев БилюковРадослав Георгиев Билюков студент от студент от III III курс – медицина курс – медицина ((20062006))

Що е депресия?Що е депресия?Що е депресия?Що е депресия?

Що е депресия?Що е депресия?• Депресията е биохимична болест Депресията е биохимична болест

на мозъка.на мозъка.• Дължи се на нарушение в Дължи се на нарушение в

моноаминната трансмисия в моноаминната трансмисия в мозъка.мозъка.

• Засягат се серотонинергичната, Засягат се серотонинергичната, адренергичната, адренергичната, допаминергичната и други допаминергичната и други трансмитерни системи.трансмитерни системи.

• Свързана е с невронална смърт и Свързана е с невронална смърт и нарушени междуневронални нарушени междуневронални връзки.връзки.

Клинична картинаКлинична картина

• Основен диагностичен и диференциално Основен диагностичен и диференциално диагностичен белег е засягането на диагностичен белег е засягането на човешките човешките инстинкти инстинкти

- апетит;- апетит; - сън;- сън; - либидо;- либидо; - инстинкт за самосъхранение; - инстинкт за самосъхранение; - майчински инстинкт и др.- майчински инстинкт и др.• Основни симптоми – дистимия, тревожност, Основни симптоми – дистимия, тревожност,

анхедония, хипобулия и абулия, астения, анхедония, хипобулия и абулия, астения, ретардация, брадипсихия, понижени когнитивни ретардация, брадипсихия, понижени когнитивни възможности и др.възможности и др.

Теории за Теории за

етиопатогенезата етиопатогенезата

на депресиятана депресията

Моноаминна теорияМоноаминна теория:: серотониновасеротонинова трансмисия трансмисия

Норадреналинова трансмисияНорадреналинова трансмисия

Допаминова трансмисия:Допаминова трансмисия:

Моноаминни системи в мозъка:Моноаминни системи в мозъка:• 5-HT5-HT:: окончания към лимбична система – окончания към лимбична система –

биотонус и афекти;биотонус и афекти; окончания върху окончания върху хипоталамуса – регулират оста хипоталамуса – регулират оста хипоталамусхипоталамус→хипофиза→надбъбрек;→хипофиза→надбъбрек;

• NANA: : Поддържане на биотонуса, когнитивните Поддържане на биотонуса, когнитивните процеси, равновесието и кръвното налягане;процеси, равновесието и кръвното налягане;

• DADA: биотонус (мезолимбичната система), : биотонус (мезолимбичната система), когниция и възприятия (мезолимбичната когниция и възприятия (мезолимбичната система), двигателна активност и мускулен система), двигателна активност и мускулен тонус (нигростриална система), хормонален тонус (нигростриална система), хормонален баланс (тубероинфундибуларна система);баланс (тубероинфундибуларна система);

Нарушения на моноаминните системи Нарушения на моноаминните системи на мозъкана мозъка

ДЕПРЕСИЯ

Увеличена функция на

ацетилхолин

Намалена функция на ДА

Нарушен сън Паметов дефицит

Анхедония

Намалена функция на 5-HT

Анорексия, нарушен сън

Спад в подтиците и мотивацията

Дистимия

Увеличена секрация на CRH

Хиперкортизолемия

Тревожност

Увеличен брой на α1 и β-

рецептори

Повишена секреция на

цитокини

Намален клетъчен имунитет

Склонност към инфекции

Намалена фuнкция на NA

Теория за невроналната Теория за невроналната пластичност:пластичност:

• Недостатъци на моноаминната теория – Недостатъци на моноаминната теория –

не обяснява бавното настъпваня на не обяснява бавното настъпваня на антидепресивното действие;антидепресивното действие;

• Ремоделиране на синапсите в ЦНС – Ремоделиране на синапсите в ЦНС – непрекъснат процес (пример – хипокампална непрекъснат процес (пример – хипокампална формация – процеси на запаметяване);формация – процеси на запаметяване);

• Дистресът води до ремоделиране и Дистресът води до ремоделиране и модифициране на невроналните връзки и до модифициране на невроналните връзки и до невронална смърт.невронална смърт.

Теория за невроналната Теория за невроналната пластичност:пластичност:

Други теории:Други теории:• Хипотеза за рецепторните разтройства – свързва Хипотеза за рецепторните разтройства – свързва

трите синдрома депресиятрите синдрома депресия,, паника паника,, тревожност с тревожност с различните субтипове серотонинергични различните субтипове серотонинергични рецепторни системи;рецепторни системи;

• Информационни хипотези – свързва Информационни хипотези – свързва депресивния синдром с дисбаланс между входа и депресивния синдром с дисбаланс между входа и изхода на постъпващата информация;изхода на постъпващата информация;

• Активиране на системата хипоталамус-Активиране на системата хипоталамус-хипофиза-надбъбрек:хипофиза-надбъбрек:

ДистресДистрес→→++кортикотропиносвобождаващ кортикотропиносвобождаващ факторфактор /CRF/ /CRF/ →→++адренокортикоторопен адренокортикоторопен хормон →хормон →++кортикостероидикортикостероиди..

Терапевтично повлияване на Терапевтично повлияване на депресията. Антидепресанти.депресията. Антидепресанти.

Класификация на Класификация на антидепресантитеантидепресантите

• Re-uptake Re-uptake инхибитори:инхибитори:- трициклични АД - трициклични АД

предимно предимно серотониновисеротонинови – – Clomipramine, ImipramineClomipramine, Imipramineпредимно предимно норадреналиновинорадреналинови – – Desipramine, NortriptylineDesipramine, Nortriptyline

- - SSRI – Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamine, SSRI – Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamine, Sertraline, ParoxetineSertraline, Paroxetine

- - SNRI – Reboxetine, SNRI – Reboxetine, - - 5-HT + NARI – Venlafaxine5-HT + NARI – Venlafaxine

• Ензимни инхибиториЕнзимни инхибитори::- Селективни МАОА-инхибитори- Селективни МАОА-инхибитори – Moclobemide – Moclobemide

• АлфаАлфа22-блокери-блокери –– Mianserine Mianserine • ДругиДруги –– BupropionBupropion, , Tianeptine, Trazodone Tianeptine, Trazodone и др. и др.

Tianeptine /Coaxil/Tianeptine /Coaxil/• намалява индуцираната от стреса невронална намалява индуцираната от стреса невронална

смърт и нормализира обема на хипокампа:смърт и нормализира обема на хипокампа:

1300 1000 900

1400

0200400600800

1000120014001600

Контрола Стрес Стрес +Fluoxetine

Стрес +Tianeptine

Обща

дълж

ина н

а ден

дрити

те/mc

m/

Контрола

Стрес

Стрес + Fluoxetine

Стрес + Tianeptine

Tianeptine /Coaxil/Tianeptine /Coaxil/

• Стимулира пресинаптичния серотонинов Стимулира пресинаптичния серотонинов re-uptakere-uptake и и намалява количеството на намалява количеството на 5-HT5-HT в мозъка (за разлика от в мозъка (за разлика от ТАД, ТАД, SSRI SSRI и др.);и др.);

• Така се елиминират някои патогенетични фактори при Така се елиминират някои патогенетични фактори при хроничен стрес - хроничен стрес - ↓↓NN-ацетил аспартат, ↓холин, -ацетил аспартат, ↓холин, ↓креатинин;↓креатинин;

• Показан е за лечение на големи депресивни епизоди; Показан е за лечение на големи депресивни епизоди; премахва тревожността;премахва тревожността;

• Не се прилага с МАО-инхибитори, бременност и Не се прилага с МАО-инхибитори, бременност и лактация, деца под 15 години;лактация, деца под 15 години;

• НЛР: рядко – ксеростомия, анорексия, диспептични НЛР: рядко – ксеростомия, анорексия, диспептични прояви, безсъние, кошмари и др.прояви, безсъние, кошмари и др.

Trazodone /Trittico/Trazodone /Trittico/

• Селективен блокер Селективен блокер

на обратния захват на обратния захват

на серотонин със на серотонин със

специфичен специфичен

антагонизъм по антагонизъм по

отношение на 5-НТотношение на 5-НТ22- -

рецепторитерецепторите

(предимно 5-НТ(предимно 5-НТ2А2А и и

5-НТ5-НТ22CC))

Trazodone /Trittico/Trazodone /Trittico/РецепторРецептор Най-важни агонистични Най-важни агонистични

ефектиефекти Най-важни Най-важни антагонистични ефектиантагонистични ефекти

5-НТ5-НТ2А2А нарушения на съня; сънища; нарушения на съня; сънища; халюцинации; страх; халюцинации; страх; поведенчески нарушения; поведенчески нарушения; тикове на мимическата тикове на мимическата мускулатура; мускулни мускулатура; мускулни спазми; хипертония; загуба на спазми; хипертония; загуба на апетит апетит

овладяване на депресията; овладяване на депресията; подобряване на подобряване на настроението; подобряване настроението; подобряване на съня на съня

5-НТ5-НТ22CC страх; раздразнителност; страх; раздразнителност; паника; фантазиране; паника; фантазиране; халюцинации; маниакални халюцинации; маниакални състояния; анорексия; състояния; анорексия; мигрена; загуба на апетит мигрена; загуба на апетит

намаляване на депресията; намаляване на депресията; намаляване чувството на намаляване чувството на страх; положително страх; положително влияние върху сексуалното влияние върху сексуалното поведение; профилактика поведение; профилактика на мигрената на мигрената

Trazodone /Trittico/Trazodone /Trittico/

• Има Има αα11--блокиращо действиеблокиращо действие

и е и е показан за лечение показан за лечение

на еректилна дисфункция на еректилна дисфункция без значителни органични без значителни органични променипромени..

• НЛР – рядко сънливост, НЛР – рядко сънливост, световъртеж, главоболие.световъртеж, главоболие.

Двойно сляп опит при 100 пациента с психгенна импотентност

65

31 13

010203040506070

Trazodone Mianserine Плацебо

Trazodone Mianserine Плацебо

SNRISNRI Reboxetine /Edronax/Reboxetine /Edronax/

• Блокира Блокира re-uptakere-uptake на на NA NA и повишава и повишава освобождаването му чрез антагонизиране на освобождаването му чрез антагонизиране на пресинаптичните пресинаптичните αα22 рецептори; рецептори;

• Инхибира разрядите в Инхибира разрядите в locus coeruleuslocus coeruleus;;• Намалява активността на аденилатциклазата за Намалява активността на аденилатциклазата за

разлика от разлика от SSRISSRI;;• Води до повишаване на моторната активност;Води до повишаване на моторната активност;• НЛР – ксеростомия, констипация, безсъние, НЛР – ксеростомия, констипация, безсъние,

тахикардия.тахикардия.

Bupropion /Zyban/Bupropion /Zyban/

• Инхибира обратния захват на допамин, Инхибира обратния захват на допамин, норадреналин и в малка степен на серотонин;норадреналин и в малка степен на серотонин;

• Препоръчва се предимно за лечение на Препоръчва се предимно за лечение на никотинова зависимост;никотинова зависимост;

• Метаболизира се до активен метаболит Метаболизира се до активен метаболит (хидроксибупропион) от (хидроксибупропион) от CYP 2B6CYP 2B6;;

• Ензимен инхибитор на цитохром Р450;Ензимен инхибитор на цитохром Р450;• НЛР – треска, нарушено зрение, шум в ушите, НЛР – треска, нарушено зрение, шум в ушите,

тахикардия, гърчове, безсъние, тремор.тахикардия, гърчове, безсъние, тремор.

DeanxitDeanxit

• Съдържа тиоксантенов невролептик – Съдържа тиоксантенов невролептик – FlupentixolFlupentixol със собствени анксиолитични и със собствени анксиолитични и антидепресивни свойства и антидепресивни свойства и

MilitracenMilitracen – – биполярен тимолептик с биполярен тимолептик с активиращи свойства;активиращи свойства;

• Показания: тревожност, депресия, апатия; Показания: тревожност, депресия, апатия; • Дневен стабилизатор на настроението;Дневен стабилизатор на настроението;• НЛР – безсъние, атропиноподобни прояви, НЛР – безсъние, атропиноподобни прояви,

напълняване.напълняване.

Milnacipran /IXEL/Milnacipran /IXEL/

Неселективен инхибитор на обратния захват Неселективен инхибитор на обратния захват на на 5-HT5-HT и и NANA с по-мощно действие от ТАД. с по-мощно действие от ТАД.

Повлиява серотониновата и Повлиява серотониновата и норадреналиновата трансмисия;норадреналиновата трансмисия;

Добре повлиява трвожността;Добре повлиява трвожността;

Показан при резистентни депресии;Показан при резистентни депресии;

Venlafaxine /Efectin/Venlafaxine /Efectin/

Hypericum perforatum L.Herba Hypericiсъдържа >10% танини,биофлавоноиди (хиперицин и др.) етерично масло и др.Водните извлеци имат улцеропротективен,противовъзпалителен, антисептичен и тонизиращ

нервната система ефект.

Remotiv; EsbericumRemotiv; Esbericum• Стандартизиран екстракт от Стандартизиран екстракт от

Hypericum perforatumHypericum perforatum;;• Инхибира Инхибира re-uptakere-uptake на на NA NA и и

5-HT5-HT;;• Инхибира МАОА и МАОВ;Инхибира МАОА и МАОВ;• Стимулира ГАМК-ергичната Стимулира ГАМК-ергичната

медиация;медиация;• Показан за профилактика и Показан за профилактика и

лечение на депресия, лечение на депресия, неврози, апатия;неврози, апатия;

• НЛР – ксеростомия, НЛР – ксеростомия, конфузия, седация;конфузия, седация;

• Ензимен индукторЕнзимен индуктор..

Използвана литератураИзползвана литература• Olie J-P, J-P Macher, J A Costa e Silva. Neuroplasticity, London,

Science Press Ltd., 2004.• Santarelli L, M Saxe, C Gross. Requirement of hyppocampal Santarelli L, M Saxe, C Gross. Requirement of hyppocampal

neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science, Science, 2003:2003:301301, , 805 – 809805 – 809..

• SSvenningsson P, K Chergui venningsson P, K Chergui et al. et al. Alterations in 5-HTAlterations in 5-HT1B1B Receptor Receptor Function by p11 in Depression-Like StatesFunction by p11 in Depression-Like States.. ScienceScience. . 2006: 311, 77– 802006: 311, 77– 80..

• К р у ш к о в, И в.К р у ш к о в, И в., , И в. Л а м б е вИ в. Л а м б е в. . Фармакотерапевтичен Фармакотерапевтичен справочник. VI издание. Медицинско издателство “АРСО” ЕТ, справочник. VI издание. Медицинско издателство “АРСО” ЕТ, София, 200София, 20066. .

• М а р и н о в П.М а р и н о в П. Фармакопсихиатрия и психофармакология. София, Фармакопсихиатрия и психофармакология. София, 1999. 1999.

• Медицинска фармакология.Медицинска фармакология. Под ред. Под ред. нана доц. д-р Ив. Ламбев, проф. доц. д-р Ив. Ламбев, проф. д-р Ив. Крушков, проф. д-р Н. Бояджиева. д-р Ив. Крушков, проф. д-р Н. Бояджиева. Мед. изд. "АРСО" - 2003. Мед. изд. "АРСО" - 2003.

• Х р а н о в Л. Х р а н о в Л. Катехоламини и депресия. София, 2000. Катехоламини и депресия. София, 2000. • Интернет източници и фирмена информация за лекарствата.Интернет източници и фирмена информация за лекарствата.

Благодаря за вниманието.Благодаря за вниманието.