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第十七章 重排反应. 所谓重排反应,是指在同一分子内,某一原子或基团从一个原子迁移至另一个原子而形成新分子的反应。. 其中 W 表示迁移基团, A 、 B 分别表示迁移的起点和终点原子,根据 A 、 B 之间的位置,可分为 1,2 迁移及非 1,2 迁移;非 1,2 迁移是指迁移起点和终点之间相隔一个或几个原子的重排,如 1,3 ; 1,4 ; 1,5 …… 迁移等重排反应。. 按反应机理,重排反应可分为 亲核重排 、 亲电重排 及 自由基重排 。. ( 1 )亲核重排. 迁移基带着一对成键电子向缺电子的原子进行迁移。. - PowerPoint PPT Presentation
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第十七章 重排反应
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所谓重排反应,是指在同一分子内,某一原子或基团从一个原子迁移至另一个原子而形成新分子的反应。
A B
W
A B
W
其中 W 表示迁移基团, A 、 B 分别表示迁移的起点和终点原子,根据 A 、 B 之间的位置,可分为 1,2 迁移及非 1,2 迁移;非 1,2 迁移是指迁移起点和终点之间相隔一个或几个原子的重排,如 1,3 ; 1,4 ; 1,5 …… 迁移等重排反应。
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按反应机理,重排反应可分为亲核重排、亲电重排及自由基重排。
( 1 )亲核重排
迁移基带着一对成键电子向缺电子的原子进行迁移。
C
CH3
CH3
CH3
CH2 NH2HNO2/H
N2
+
C
CH3
CH3
CH3
CH2+ 亲核重排
C
CH3
CH3
CH3
CH2
+
H2O
H+ C CH3CH3
CH3
CH2
OH甲基带着一对成键电子向伯碳正离子迁移,生成新的仲碳正离子,在此过程中,可以将迁移甲基看作是亲核试剂。
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( 2 )亲电重排
在该重排中,带着正电荷的迁移基团向富电子原子进行迁移。
+PhCH2OCH3PhLi
Ph CH O
CH3亲电重排
Ph CH O
CH3
Li Ph CH O
CH3H2O
H H
迁移甲基以 +CH3 形式向碳负离子迁移,在此过程中,可以看作是亲电试剂。
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( 3 )自由基重排在该重排中,首先形成自由基,然后迁移基团带着一个电子进行迁移,生成新的自由基。
A B
W
A B
W. .
例如, PhC(CH3)2CH2CHO 在二叔丁基过氧化物引发下,经脱酸后,反应产物中重排产物占 50 %。
C
CH3
CH3
CH2Ph CHO(t-BuO)2
C
CH3
CH3
CH2Ph.
C
CH3
CH3
Ph CH3夺取氢
正常产物 50£¥
C
CH3
CH2Ph CH3.
rearrangement
夺取氢 C
CH3
CH2Ph CH3
H
重排产物 50£¥
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另外,还有一种重排反应不受催化剂的影响,其重排过程不存在离子型或自由基型中间体, W - A 原子间 σ 键的断裂与 W - B 原子间新 σ 键的形成为一协同过程,这种重排成为 σ 迁移重排。
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第一节 从碳原子到碳原子的重排
从碳原子到碳原子的重排主要包括:亲核 1,2- 重排及亲电 1,
2- 重排。前者主要包括 Pinacol (邻二叔醇或频哪醇)重排及 Wag ner-Meerwein 重排;后者可以包括 Wolff 重排和 Ar
ndt-Eistert 反应; benzil-benzilic acid (二苯基乙二酮 - 二苯基乙醇酸)重排虽属于亲核 1,2- 重排的范畴,但羰基只有部分正电荷,基团向羰基迁移的情况与向正碳离子迁移有所不同。
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C
CH3
CH3
CH3
CH2 Br AlBr3
AlBr4C
CH3
CH3
CH3
CH2
+ 1,2-烷基迁移C CH3CH3
CH3
CH2
+
AlBr4
H+
C CH3CH3
CH3
CH2
Br
C CH3CH3
CH3
CH
转变成更稳定的正离子是重排的一个动力,另外,转变成中性化合物也是重排的一种动力,有时为促进重排,常在离去基或其 β- 位上引入活性基团。如庚醇( heptanol )在三苯基膦的作用下,经重排、水解得双环[ 2.2.1 ]庚醇:
在质子酸或 Lewis 酸催化下生成的碳正离子中,烷基、芳基或氢从一个原子通过过渡态,迁移至相邻带正电荷碳原子的反应称 Wagner-Meerwein 重排。
一、 Wagner-Meerwein 重排
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OH
NHTs Ph3P/DEADNHTs
OPPh3
Ph3P=O+ NHTs
H
ArCO2O
O
Ar NHTs
(80%)
除此之外,碳正离子也可通过其他方式形成,如烯烃的卤加成,氨基的重氮化等形式。
+
Br
Br2
50 C¡£ Br
Br+
BrBr
苯基迁移
+
BrBr
Br BrBr
Br
(100%)
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用该重排可制备有张力的脂环化合物,如可用甾体化合物 16- 氨基 -D
(环) - 失碳甾体,经亚硝化、重排,同时使 C 、 D 环扩环和缩环。
NH2
A B
C D
MeO
NaNO2/HOAc
MeO
CH3OH
H
H
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二、 Pinacol 重排(频哪醇重排)在酸催化下,邻二叔醇失去一分子水,重排成醛或酮的反应称 Pinacol重排。
O
C CR R
R' R'
OH OH
H+
C CR
R'
R'
R
R , R' 可以为烃基、芳基或氢
反应机理:在 H+ 作用下失去一分子水,生成碳正离子, R’ 作 1,2- 迁移,最后失去质子,得到醛或酮。
C CR R
R' R'
OH OH
H+C CR R
R' R'
OH O H
H
+
H2OC CR R
R' R'
OH+
R' rearrangement
O
C CR
R'
R'
R
C CR R
R'
R'
OH
+C CR R
R'
R'
OH
+ H+
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从重排产物可知,迁移基团是 R’ 不是 R ,则说明 R’ 优先迁移。但产物往往是个混合物,从产物的比例便可以预测何种基团优先迁移,即基团的迁移能力。
根据邻二叔醇类化合物的结构特点,可分为四取代、三取代、羟基位于脂环上的邻二叔醇重排及 Semipinacol 重排。
1. 四取代邻二叔醇的重排
在四取代邻二叔醇结构中,若四个取代基相同,重排反应简单,得单一产物:
.C C
OH OH
Ph
PhPh
PhTsOH H2O
C C
OH
+Ph
Ph
Ph
Ph C C Ph
Ph
Ph
Ph
O
重排
H+ (~100%)
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若产物不相同,则反应较复杂。在重排反应中何种基团迁移取决于迁移能力的大小及正碳离子的稳定性。重排反应中的迁移基团主要包括烷基、芳基和氢。实验证明,三类基团中,通常是芳基的迁移能力大于烷基,氢的迁移能力不确定,有时比芳基还要大,有时却比烷基要小;该结论只适用于对称的邻二叔醇重排,对不对称的邻二叔醇的重排不适用。
( 1 )对称的邻二叔醇重排
对称的邻二叔醇化合物具有如下结构通式:
C CR R
R' R'
OH OH
在酸催化下脱去任何一个羟基,得到相同的碳正离子,生成何种产物主要取决与 R 和 R’ 的迁移能力;在对称的邻二叔醇重排中,一般来讲,其迁移能力为:芳基 > 烃基,如
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C C
OH OH
Ph Ph C C Ph
Ph
O
CH3 CH3PPSE
> 80 C¡£C C
Ph
Ph
O
CH3
CH3
+
CH3
CH3
(主) (次)
PPSE 为多聚磷酸三甲基硅酯
当 R 和 R’均为芳基时,芳环上取代基的性质(释电子或吸电子)和位置可直接影响芳基的迁移能力;当芳环的对位和间位为斥电子基时,增加了环上电子云密度,增强了芳基的迁移能力,有利于亲核重排的进行;若芳环的邻位有取代基(释电子基或吸电子基)存在时,由于位阻,均使芳基的迁移能力下降,甚至重排不会发生。在芳核的任何位置存在吸电子基,均使芳基的迁移能力下降,例如:
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p-CH3OC6H4 C6H4OCH3-pC C
OH OH
Ph PhH+
C CPh
PhO
( C6H4OCH3-p)2
(94%)
p-CH3OC6H4 C C+
C6H4OCH3-p
Ph2
O
(6%)
以对称频哪醇作反应物,测出不同基团的相对迁移能力(以苯基迁移能力为 1计算)如下:
X的相对迁移能力
XP-OEt
P-OMeP-CH3 P-Ph m-Me m-OMe H P-Cl m-Cl
迁移能力 500 15.7 11.5 1.95 1.6 1.0 0.66 0
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( 2 )不对称的邻二叔醇重排 不对称的邻二叔醇化合物具有结构通式( A )、( B ):
C CR
R
R'
R'
OH OH
C C
OH OH
R4R1
R2 R3
(A) (B)
重排方向主要取决于羟基失去后,所生成碳正离子的稳定性。通常与基团迁移能力的大小无关。碳正离子的稳定性顺序为:叔碳 > 仲碳 > 伯碳。如下列化合物的重排,只得到较稳定的甲基迁移产物,而得不到苯基迁移产物。
H+
C C
OH OH
Ph
PhCH3
CH3H2O C C
OH
Ph
PhCH3
CH3+
C C Ph
Ph
CH3
CH3
OH+
C C
OH
Ph
PhCH3
CH3+
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在该反应中,并非甲基的迁移能力比苯基大,而是与两个苯基共轭的碳正离子较与两个甲基共轭的碳正离子稳定,致使两个羟基脱去的机会不均等,因而只有甲基迁移。
再如下列化合物的重排,以得到苯基迁移产物为主。
(p-CH3OC6H4 )2 C C
OH OH
Ph
PhH2SO4
(p-CH3OC6H4 )2 C C Ph
Ph O
+ p-CH3OC6H4 C C
Ph
Ph
O
C6H4OCH3-p
(72*%) (28*%)
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但是,如果改用别的试剂,也可使迁移能力发生逆转,得到不同的产物,如将下列化合物用含痕量硫酸的醋酸或无水 ZnCl2 的醋酸处理,主要得到苯基迁移的产物。
(85%)
C C
OH OH
Ph
PhCH3
CH3 C CPh
Ph
CH3
CH3
OAc2O/ZnCl2
或含痕量H2SO4的HOAc
当邻二叔醇上四个烃基不同时,往往重排得一混合物,无制备价值。如果通式( B )中 R3,R4 相同, R1 或 R2 其中之一为苯硫甲基时,由于硫原子的邻位参与作用,得到高选择性的重排产物。
CH3
C C
OH OH
Bu
Bu CH2SPhCF3SO3SiMe3
CH3
C C
Bu
Bu CH2SPh
O
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2. 三取代邻二叔醇重排在三取代邻二叔醇结构中,其中一个羟基为叔羟基,另一个为仲羟基,重排反应随反应条件的不同而得到不同产物;如在酸性条件下重排时,叔羟基先质子化后离去,仲碳上所连的氢原子或基团发生迁移。如下列化合物在酸催化下重排,得氢迁移产物醛或酮。
Ph
Ph
CH3C C
OH
HHCl(g)
25 ,3h¡£CPh
Ph
CH3C C
HO
(90%)
OH
OHOCH3(CH2)4 O
CH2CCH2OH
CH3
TsOH/C6H6
OCH3(CH2)4 O
CH2CHCHO
CH3
(80%)
如欲使仲羟基消除,叔碳上所连的基团迁移,可对邻二叔醇选择磺酰化,仲羟基优先生成磺酸酯。该单磺酸酯在碱催化下磺酸酯基离去,同时叔碳上基团发生迁移得酮。
OH
C CH
OH
R
R
RR'SO2Cl
C CH
OH
R
R
R
OSO2R'
BC CH
O
R
R
R
OSO2R'
R C CHR2
O
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3. 羟基位于脂环上的邻二叔醇重排
羟基位于脂环上的邻二叔醇化合物在酸或 Lewis 酸的催化下发生重排,生成三类酮:①扩环脂肪酮 ② 螺环酮 ③与骨架结构相对应的酮。下列化合物中的一个羟基直接和脂环相连,重排后得到扩环脂肪酮。
C
OHOH
Ph Ph
H2SO4/Et2O
r.t. ,3hPh
Ph
O
(99%)
具有下列结构的邻二叔醇重排时,生成螺环类化合物。OH OH
0.2mol/L SnCl4/HC(OMe)3
20 ,5min¡£C
O
(90%)
甲基顺式 -1,2- 环己二醇重排时,氢发生迁移,得甲基环己酮。
OH
OH
CH3
0.4mol/L SnCl4/CH2Cl2
(PhO)2CHOEt ,0 ~r.t.¡£C
O
CH3
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该重排在甾类药物研究中有所应用。如下列化合物在酸催化下发生氢迁移重排,得雌酚酮类。
HO OH
OH
O
H++
HO
O
O
在脂环系统中,若两个羟基均处于同一脂环上,且呈顺式,此时,离去基团(⊕ OH2 )与迁移基团互成反式,经重排得相应的酮;若两个羟基呈反式,发生 σ 键迁移,得缩环产物。
CH3
CH3
OH
OHH++
CH3
CH3
OH2
OH
++
H++
CH3
CH3
O
cis-二醇
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CH3
CH3
OHOH
trans -二醇
H++
CH3
CH3
OHOH2++
CH3
OH++
CH3
H++
CH3
CCH3
O
从 7,8- 二苯基 -7,8-苊二醇顺、反异构体重排中可以看出:顺式反应物中迁移苯基和离去基(⊕ OH2 )互成反式,其反应速度比反式反应物大6 倍。
Ph Ph
OH OH
Ph
PhOH
HO
H++
H++
Ph Ph
OH2 OH
Ph
Ph
HO
OH2
++
++++
Ph
PhO
快
慢
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4. Semipinacol 重排从邻二叔醇重排反应机理看,生成酮的重排过程中先消除一个羟基,生成了 β 位碳正离子的中间体,在发生重排反应。因此,凡能生成相同中间体的其他类型反应物 ,均可进行类似的 Pinacol 重排,得到酮类化合物。这类重排称 Semipinacol 重排。
OH
C CR
R R
R
L
L
OH
C CR
R R
R++++
C CR
R
R
RO
(L= NH2 , X , SPh ,OH 或环氧基等)
如 β- 卤代醇在银盐作用下脱卤可进行 Semipinacol 重排。OH
Cl C CH Ph
Ph
BrAgNO2/EtOH
r.t.Cl C CH
Ph
PhO
orythro (赤)
threo (苏)
78%
65%
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脂环 β-胺基醇经重氮化、失去氮气后进行扩环 , 发生 semipinacol 重排。该反应又称 Tiffeneau-Demyanov 扩环。
HO CH2NH2
HNO2
O
(61%)
β- 羟基硫醚类在 Cl- 作为电解质的溶液进行电解氧化,发生 Semipinacol重排,得相应的重排或扩环产品。
OH
Ph
C CH
SPh
Ph PhCH2Cl2/10%MeOH/R4NCl
电解氧化C CHPh
Ph
Ph
O
(83%)
HO
Ph
SPh CH2Cl2/10%MeOH/R4NCl
电解氧化
O
Ph(78%)
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反应机理: Cl2e
Cl ++++
H++
O
Ph++++HO
Ph
SPh Cl ++++ HO
Ph
SPh
Cl
++++PhSCl
HO
Ph
磺酸酯与羟基或甲氧基相比,是一个很好的离去基团,重排产物较纯,适用于对酸敏感化合物的重排。
(82%)
OH
OMe OMeMe2SO2Cl/Et3N/THF
25 ,24hC¡£
(85%)
OMs
10eq.NaI/DMFO
具有环氧结构的化合物在开环时,也能发生 Semipinacol 重排。如下化合物重排时,发生苯基迁移,得高收率的产物。
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OPh
CH3HO
HOH
Ph OCH3
(99%)
(syn:anti = 85:15)
当脂环羟基邻位上具有双键时,在酸或碱催化下,在羟基 β 位生成碳正离子,同样能发生 Semipinacol 重排生成螺环酮。
CH3
++++
O
OH
CH3
H O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
+
(30 : 1)
OMe
OMeOTMs
TMSOTfDTBMP(过量)/CH2Cl2
23¡£C
OMe
TMSO
+O OMe
(95%)
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三、二苯基乙二酮 - 二苯基乙醇酸型重排
α- 二酮用强碱处理发生重排,生成 α- 羟基乙酸盐,例如:
C C
O OKOH/EtOH
C
OH
COO
二苯基乙二酮 二苯基乙醇酸盐
由于二苯基乙二酮重排成二苯基乙醇酸盐最为著名,故此反应称二苯基乙二酮 - 二苯基乙醇酸( benzil-benzilic acid )型重排。
C C
O O
Ar ArOH
C C
O O
Ar
Ar
OH C C
O
Ar OH
O
Ar
C C OAr
OH O
Ar
慢
生成稳定的羧酸盐是反应的动力,反应速度与 α- 二酮及碱浓度成正比。
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该重排反应是制备二芳基乙醇酸的常用方法,所用原料 α- 芳二酮是由芳醛经安息香缩合,并进一步氧化制备。
C C
O O
Ar ArC C
OOAr ArH
OH[ ]
若用醇盐( ROM )取代苛性碱,其重排产物为相应的酯。如在干燥苯中将二苯基乙二酮用 Me3COK/Me3COH处理,得到 93 %的二苯基乙醇酸叔丁酯。
C C
O O
Ar ArMe3COK/Me3COH
CAr
Ar
OH
COOCMe3
在该反应中所用醇盐应满足两个条件:
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① 羟基 α-位不宜有氢原子,以避免该醇盐提供氢负离子将芳基乙二酮还原成 α- 羟基酮类。
C C
O O
Ar Ar + R2CH O R2C=OC C
O O
Ar ArH +
② 不能使用酚盐( ArOM),因为其碱性不足以使 α-芳二酮发生重排。
取代或不取代对称芳基乙二酮类的重排,取决于中间体的形成。当 Z为吸电子基时,以生成中间体( a )为主,此时,以取代苯基迁移为主,如 Z 为 m-Cl 时,间氯苯基的迁移为 81 %;当 Z 为释电子基时,以形成中间体( b )占优势。此时以苯基迁移为主。
C C
O O
C C
O O
Z ZOH OH
(a) (b)
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如对甲氧基苯基的迁移率仅为 31 %(即苯基迁移率为 69 %),因此,不对称芳基乙二酮的重排产物为一混合物,故合成上常用对称芳基乙二酮进行该类重排 。
C C
O O
OCH3 H3CO
KOH/C2H5OH-H2OC
OCH3
OCH3
OH
COOH(92%)
脂环族中环己二酮类通过该类重排,发生缩环生成 1- 羟基 -1- 环戊烷甲酸类。
(92%)
O
SeO2
OO
KOH(79%)
HO
HOOC
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甾体化学中利用该重排反应,使结构中某个环缩小。如先在甾体化合物结构中引入 α- 二酮结构,碱性条件下重排,即得相应缩环产物。
O
C8H17
O
KOH/C3H7OH H2O
C8H17
OHHOOC
(92%~100%)
OOO
HO
O
OH
O
HO
OOH
HOOC
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不对称 α- 二酮进行该类重排时,也可得到单一产物。如下列化合物在碱性条件下,酰胺基发生亲核 1,2- 迁移,得重排产物。用同位素标记法可证实,在该重排反应中只有酰胺基发生迁移,为一级反应,反应速度取决于苛性碱的浓度。
CH2 C C CNH2
O OOH
OH
ROH
CH2 C C CO2H
O
OH
R
CNH2
O
(R=H, Me, MeO)
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四、 Wolff 重排和 Arndt-Eistert 反应
α- 重氮酮经加热、光解或在某些金属等催化剂作用下脱去一分子氮气后重排成烯酮的反应称 Wolff 重排。其烯酮进一步反应生成羧酸、酯、酰胺或酮。
R C C R
O N=N+
R C C R
O..
C=C=O
R
R
H2O
CR
R
CR
RHCOOH
HCOOR'R'OH
R'NH2 HCONHR'
h¦Ã, O2
CO2
CR
R
CR
R
O
脂环烃的 α- 重氮酮经光分解、重排得到缩环产物。
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Me
Me
N2
OMeOh
r.t. ,h¦Ã,4h
Me
MeCOOMe
(84%)
OMeO N2 h¦Ã
N2
C
O
H2O
COOH
重排生成的脂环烯酮在氧气的存在下经光照,释放出 CO2 ,生成环酮。
(42%)
O
N2 h¦Ã,CH2Cl2
40min, 78 ,¡£C N2
C Oh¦Ã,O2/CH2Cl2
40min, 78 , 78~ 10 ,20min¡£CO
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抗 HIV病毒药物 Oxetanocin (奥塔诺新)可通过该重排而制得中间体,经还原、脱保护而制得产品。
N
N
N
NO
N2 O
TBSOh¦Ã( 280nm),MeOH
36%
>
N
N
N
NOTBSO
CO2Me
NH2NH2
NaBH4,EtOH
74%
脱保护N
N
N
NOHO
NH2
OH
Wolff 重排除光解外,也可用某些金属催化剂进行热重排。如在銠催化下通过该重排,可顺利地合成吲哚酮。
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N
H3COO
CH3
N2
O
Rh2(OAc)4/CH3CN
N
H3CO
CH3
O (87%)
由于 α- 重氮酮不易制备,使该重排反应受到一定限制。 Amdt- Eistert 等用酰氯与重氮甲烷反应得 α- 重氮酮,再经 Wolff 重排,生成比原酰氯多一个碳原子的羧酸,该反应称 Amdt-Eistert 反应。
COOH
SOCl2
COCl
CH2N2
COCHN2
(85%~92%)
Ag2O/H2O
(80%~85%)
CH2COOH
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第二节 从碳原子到杂原子的重排该重排反应是迁移基带着一对电子从碳原子迁移到杂原子,如氮、氧、硫等原子上,其中以迁移到氮原子上者较为重要,在迁移的同时,氮原子上消除离去基团,形成新的 C - N 键。
一、 Beckmann 重排醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排成取代酰胺的反应称 Beckmann 重排。
CR
R1
N
OHHA NHR'CR
O
关于重排反应机理研究得较多,比较公认的反应机理如下:首先在,酸催化下,肟羟基变成易离去的基团,然后羟基反位的基团进行迁移,与此同时,离去基团离去,生成碳正离子,并立即与反应基团,然后羟基反应介质中的亲核试剂(如 H2O )作用,生成亚胺,最后经异构化而得取代酰胺。
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CR
R1
N
OHHA
rearrangementCR N R1+ H2O
H+ CR N R1
OH
NHR'CR
O
为了有效地进行 Beckmann 重排,选择适当的反应条件,对反应速度、收率及酰胺异构体的比例都有很大影响。对此,结合上述反应机理作如下分析。
1. 催化剂
酮肟重排常用的催化剂有以下几类:矿物酸( H2SO4,HCl,多聚磷酸)、有机酸(三氟磺酸)、 Lewis 酸( BX3,AlX3,TiCl4,ZnCl2,Re2O7 )、氯化剂或酰氯( POCl3,PCl5,SOCl2,MeSO2Cl, 等)。它们的作用是使肟羟基转变成活性离去基团,以利于氮 - 氧键的断裂。
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2. 溶剂溶剂在反应过程中既起到反应介质的作用,也起催化剂的作用,其催化作用与溶剂的质子亲和力呈正相关系。在极性质子性溶剂中,若用质子酸催化,常使不对称肟发生异构化,重排后得到酰胺的混合物。
3. 酮肟的结构从反应历程可知,与氮上的羟基处于反位的烃基迁移占优势。因此,在不发生异构化的重排条件下,从酮肟的结构就能预测其重排主要产物。如芳酯酮肟重排时主要得到芳基迁移的芳胺酰化产物。
N
O
Ph Me
NBSCH3 C NH Ph
O
但芳醛肟在不同的反应条件下可得到氢迁移重排产物的芳酰胺或苯腈。
PhCH=NOH
ZnCl2(1:1)
MW,20min,140¡£C
AlI3/MeCN
ph C NH2
PhCN
O
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二、 Hofmann 重排
氮上无取代基的酰胺用卤素(溴或氯)及碱处理,脱羧生成伯胺的反应称 Hofmann 重排;由于产物比反应物少一个碳原子,故此类反应又称 Hofmann降解反应。
RCONH2 NaOBr R N=C=O RNH2+H2O
反应机理:
RCONH2Br2 RCONHBr
OHR C N Br
O
.. R N=C=O
/OH H2ORNH2 + CO3
2-
CH3OHRNHCO2CH3
NaOH/H2ORNH2 Na2CO3 CH3OH+ +
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当酰胺的结构类似物--异羟肟酸( RCONHOH )或其衍生物与碱共热,经过类似 Hofmann 重排的反应,生成少一个碳原子伯胺的反应,称 Lossen 重排。
R C NHOH
OOH
R C N OH
O
.. R N=C=O + OH
H2ORNH2
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三、 Curtius 重排
酰基叠氮化合物加热分解生成异氰酸酯的反应称 Curtius 重排。O
R C N3, N2
R N=C=O
反应若在非质子溶剂(如苯及氯仿)中进行,可得到较高的收率的异氰酸酯;若在溶剂水、醇或胺中进行,其产物分别是胺、氨基甲酸酯和取代脲。
ORNH2
R C N3 R N=C=O
H2O
R'OH
R'NH2
RNHCOOR'
RNHCONHR'
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该重排机理与 Hofmann 重排很相似。
C NN N
R ....
O
N2O=C=N R
酰基叠氮化合物的分解温度通常在 100℃左右,该重排反应几乎适用于所有类型的羧酸(包括脂肪、脂环、芳香、杂环及不饱和酸)及含有多官能团羧酸所形成的酰基叠氮化合物,其主要制备方法及其 Curtius 重排可见下列例子。
1. 酰氯与叠氮化钠反应及其重排
R C
O
R C
O
Cl
OR'
NaN3
NaN3
R C N3
O
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N3
N
N
CO2CH3
C
O
Cl
NaN3/CH3COCH3/H2O
0 ¡£C
N
N
CO2CH3
C
O
C6H6N
N
CO2CH3
NH2
(86%)
2. 酯与叠氮化钠或二苯基磷酰叠氮反应及其重排
O
HN CO2Et
NaN3
or DPPA/Et3NO
HN CON3
O
HN N=C=O
(90%)
3. 混酸酐与叠氮化钠反应及其重排
在三乙胺存在下,羧酸与氯甲酸酯先生成混酸酐,再与叠氮化钠反应。
R C
ON3OH + C
O
Cl OEtEt3N
R C O C OEt
O ONaN3
R C
O
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NaN3
N
R'
CO2H
ClCOOEt/Et3N
N
R'
COO C OEt
O
N
R'
C
O
N3
N
R'
N=C=O
HCl,H2O
N
R'
NH2
4. 酰肼与亚硝酸反应及其重排
R C
O
NHNH2HONO
NHNHNO NHN=N OH R C
O
R C
O
R C
OH2O
N3
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NO
Me CO2Et
NH2
H2N NH2/H2ON
O
Me CONHNH2
NH2
NaNO2/ HCl稀 NO
Me CON3
NH2
(80%) (93.8%)
沸腾 EtOHN
O
Me NHCO2Et
NH2(85%)
Curtius 重排和 Hofmann 重排均为由羧酸制取胺的方法,具有相似的作用机制,同时,各自具有自己的适用范围。因为酰肼易从酯氨解制备,故由羧酸酯制备胺用 Curtius 重排更方便 ;而由羧酸制备胺可选择 Hofmann 重排(因为该重排可以集多步反应于同一操作中);不饱和酸、含活泼氢取代的芳酸及酰化氨基酸选 Curtius 重排为宜;氨基酸和酮酸选Hofmann 重排为佳。
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四、 Schmidt 反应
在酸催化下,酸和酮(或醛)与叠氮酸反应生成伯胺、酰胺。
R C
O
OH + HN3H2SO4
RNH2 CO2+ + N2
R C
O
R' R'CONHR+ HN3
H2SO4+ N2
反应机理:
O
C RY
(Y=OH,R')
+ HN3C
R
Y
OH
N N NN2
O
C RY NH
H +
RNH2 CO2+
R'CONHR(Y=R')
(Y=OH)
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本反应是由羧酸制取胺的方法之一,与 Hofmann 重排和 Curtius 反应相比,本反应只需一步操作,即可得到产品,缺点是反应较剧烈。
利用本反应制备长碳链脂肪胺及立体位阻大的芳胺,一般产率较高。
CH3(CH2)4COOHHN3/H2SO4
CH3(CH2)4NH2 (70%~75%)
CH3
CH3
COOHHN3/H2SO4/CHCl3
r.t. , 25h
CH3
CH3
NH2CH3 CH3 (87%)
二烷基酮、环酮、二芳基酮及烷基芳酮等都能发生该反应。反应速度顺序:二烷基酮,环酮 > 烷基芳基酮 > 二芳基酮,羧酸
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五、 Baeyer-Villiger 重排
在酸催化下,醛或酮与过氧酸作用,在烃基与羰基之间插入氧生成酯的反应称 Baeyer - Villiger 氧化重排。
CR R'
OHOOA
CR R'
O
CR R'
O
O or( )O
反应机理为酮与过氧酸先进行亲核加成,再发生烃基迁移。
CR R'
OHOOA
CR R'
O
OCR
R'
O O
OH
A OACR R'
O
O
H+
H+
过氧酸一般用过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸/ H2O2/ BF3 、过邻苯二甲酸等。常用的为 CF3CO3H 及过苯甲酸系。
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从反应机理可知,生成何种酯取决于两个烃基迁移能力的大小;一般认为:叔烷基 > 环己基,仲烷基,苄基,苯基 > 伯烷基 > 甲基。所以甲基酮与过氧酸作用,均重排成乙酸酯。此重排可作为特殊位置引入羟基的方法。
C CH3
O
H
O C CH3
O
H
PhCO3H/CHCl3 (81%)
OC
HPh
CF3CO3H/CH2Cl2
O
CHO
Ph
H2O
(90%)HOH
r.t.
二芳基酮重排时,芳环上取代基的性质影响其迁移能力的相对大小,有释电子取代基时,对反应有利;反之,使芳基迁移能力减小。其大小次序为: CH3O>CH3>H>Cl>NO2 。
CO2N
OCH3CO3H/AcOH
CO2N
O
O (95%)
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第三节 从杂原子到碳原子的重排
在这类反应中,与杂原子( N,O,S 等)相邻的碳原子,由于受杂原子和周围吸电子基( Z )的影响,其活泼氢原子在强碱作用下易形成碳负离子过渡态,然后杂原子上烃基通过分子内 (1,2-) 迁移该碳负离子上,从而改变了分子骨架,以下列通式表示:
RY ZC
HB
BH.. R
Y ZC.. CY Z
R
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一、 Stevens 重排
α- 位上具有吸电子基( Z )的季铵盐在强碱作用下,脱去一个 α 活泼氢生成叶立德,然后季氮上的烃基进行分子内的 1,2- 迁移,生成叔胺的反应,称 Stevens 重排。
N
R1
R2
R3
CH2 Z+ B..N
R1
R2
R3
CH Z+N
R1
R2
CH Z
R3
吸电子基通常是指酰基、酯基、芳基、乙烯基或乙炔基等。所用碱性的强弱取决于 Z吸电子能力的大小。常用碱是- NH2 、- OR 、 OH-等。常见的迁移基( R3 )主要为烯丙基、苄基、烷基及吸电子取代的烷基(- CH2Z )。
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(61%~87%)
R
R1
C=CHCH2N CH2CNHR2
Me
Me
+O
KOH/C6H6 DMSO+CH2=CH C CH C NHR2
NMe2R
R1 O
在进行 Stevens 重排时,应注意以下几点。①在烯丙基季铵盐中,由于叶立德中负离子直接和乙烯基相连,出现离域作用,得 1,2- 迁移和 1,4- 迁移的混合物,而且产物的比例与反应条件密切相关。
Et3NCH2 CH=CH2NaNH2/Liq.NH3
40min
+
0 ¡£C , Et3NCH CH=CH2
Et2NCH CH=CH2
Et
+
1,2- migration product
Et3NCH=CHCH2
Et2NCH=CHCH2Et
+
1,4- migration product
增加溶剂的极性和温度均有利于 1,4- 迁移的生成。
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② 该重排为立体专一性反应,如果迁移具有手性,重排后构型保持不变。
(CH3)2N CH2 C
CH
Ph
CH3*
ONaNH2/C6H6 (CH3)2N CH C
CH
Ph
CH3*
O+
(95%ee)
③ 如果吸电子基( Z )为芳基时。 Stevens 重排将和 Sommelet-Hauser重排进行竞争生成一定比例的 Stevens 重排产物和 Sommelet-Hauser 重排产物。
RCH2N CH2
CH3
CH3
+
R1
R2
MeO or OH
Et2O(PhH or DMF)
R1
R2
(CH3)2N CH
RCH2
Stevens rearrangement product
RCH2N CH2
CH3
CH3
+
R1
R2
MeO or OH
Et2O(PhH or DMF)
Sommelet Hauser rearrangement product
Me2NCH
CH3 R1
R2
RCH2N CH2
R
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二、 Sommelet-Hauser 重排
苄基季铵盐在强碱(如 NaNH2 、 RLi 等)催化下,重排成邻位烃基取代的苄基叔胺的反应称为 Sommelet-Hauser 重排。
NMe2
CH2SiMe3R
+
CsF/HMPAR NMe2
Me
反应机理:
NMe2
CH2SiMe3R
+
CsF/HMPANMe2
CH2R
+
R NMe2
Me
Sommelet rearrangement
R N Me2
芳构化
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因为生成的产物仍然是苄基二苯胺,可继续烃化成季铵盐,再进行重排。
CH3
CH2 N
CH3
CH3
CH2SiMe3+ CsF/HMPA
r.t.
CH3
CH3
CH2NMe2
(92%)
环状的季铵盐也可进行 Sommelet 重排,得到扩环产物。
NMe CH2SiMe3
+
I CsF/DMFr.t. ,20h N
CH3CH2+
N
MeH
(74%)
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三、 Wittig 重排醚类化合物经强碱( RLi 或 NaNH2 等)处理,分子中一个烃基发生迁移,生成醇的反应称 Wittig 重排。 Wittig 重排主要分为 1,2-Wittig 和 2,3-Wittig 重排。 1,2-Wittig 重排的反应机理如下:
+R1CH2 O R2
R3LiR1 CH O R2 R1 CH OLi R1CHOH
Li
R2+
R2 R2
基团的迁移能力为: CH2=CHCH2 , PhCH2 CH3, C2H5 p O2NC6H4 Ph> > >
2,3- 重排又称 2,3-Wittig ( σ 迁移)重排,是烯丙基醚共轭碱的重排,其重排机理与 1,2-wittig 重排比较如下:
R1 R2
O
G
B..R1 R2
O
G
2
3
1
1
2,3
HO
R1 R2
G
O
G
1
R
B..O
G
R
1,2
G
RHO
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第四节 σ 键迁移重排邻近共轭体系的一个原子或基团的 σ 键迁移至新的位置,同时共轭体系发生转移,这种分子内非催化的异构化协同反应称 σ 键迁移重排。该重排又称为[ i,j ] -σ 迁移重排,其中 i,j 分别代表反应中迁移起点和终点原子的编号。[ i,j ] -σ 迁移重排举例如下:
1
2
3CH2
CH2 H [1,3]-migration1
2
3CH2
CH2
H(j=3)
CH2
CD2
H12
3
4 5
[1,5]-migration (j=5)CH2
CD2 H
12
3
4 5
C
H
H
HO
C9H17
1
2
2
34
5
67
[1,7]-migration
HO
C9H17
前维生素D2维生素D2
(j=7)
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[ i,j ] -σ 迁移也包括 i>1 的 σ 迁移反应,例如:
MeNCO2Me
Me1
1
2
2
3CF3SO3SiMe3
Et2N/CH2Cl2MeNH CO2Me
Me
(i=2,j=3)
Me1
2 3
S CMe2
CH2
CHMe2
1
2 3
S
H2C
CHMe2
Me (i=3,j=3)
其中以[ 2 , 3 ]和[ 3 , 3 ] - σ 迁移最常见,特别是[ 3 , 3 ] -σ迁移重排(如 Claisen 重排和 Cope 重排)为一协同反应,一般具有高度的立体选择性,可用于天然化合物的不对称合成。
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烯醇或酚的烯丙基醚加热,通过[ 3 , 3 ]- σ 迁移使烯丙基自氧原子迁移到碳原子上的反应称 Claisen 重排,按其反应物的结构,本重排可分为脂肪族和芳香族两类。其中硫代 Claisen 重排氨基 Claisen 重排在有机合成上日趋重要。
1. 脂肪族 Claisen 重排凡具有烯丙基乙烯醚结构特征的化合物或类似物可进行 Claisen 重排,为典型的[ 3 , 3 ] - σ 迁移。
O
CH3
CH3
R
O CH3
CH3
R
O
R
CH3
CH3O
CH3
CH3
R
(R=H, 烃基,OR,NR2,OSiMe3)
进行该反应时,首先制备烯丙基乙烯醚类化合物,不经分离,直接进行重排,反应通过六元环椅式过渡态,得到含有烯键的醛、酮、羧酸及其衍生物。
一、 Claisen 重排
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2. 芳香族 Claisen 重排
芳基烯丙基醚经 Claisen 重排生成邻烯丙基环己二酮,该化合物一方面可异构化成芳香性邻烯丙基酚 ; 另外可进一步通过 Cope 重排,再烯醇化成对烯丙基酚,且以邻烯丙基酚为主。
(90%*)
OCH2*H5C2
O*H5C2
H2C
H
H5C2
H2CHO
*
(90%*)
OCH2*H5C2
O*H5C2
H2C
H
H5C2
H2CHO
*
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从标记碳(*)的位置来看,邻位异构的烯丙基顺序只反转一次,而对位异构体的烯丙基顺序反转两次。即先发生 Claisen 重排,后发生 Cope重排,由于异构化速度大于 Cope 重排速度,所以产物以邻位异构体为主。若两个邻位均被取代基占据,则得到对位重排产物。
H3CO OCH3
OCH2CH=CH2
H3CO OCH3
OCH2CH=CH2
OH*
*
(85%)
若邻、对位均被占据,烯丙基也可重排到间位。
CH3
CH3
CH3
OBCl3 CH3
CH3
CH3
OH
(96%)
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3. 硫代 Claisen ( thio-Claisen )重排
将烯丙基乙烯基醚中的氧原子以电子等价体硫原子取代,也能进行类似的 Claisen 重排反应。
SCH2
CH2
S=CH CH2
H2C=CH CH2
N
OPh
MeOCH2
Me
SMe
MeDMF
N
OPh
MeOCH2
Me
S Me
Me
H2C
(60%)
该重排有两个显著特点:一是硫醚硫原子毗邻的亚甲基用强碱(如RLi )处理后生成的碳负离子可进行烃化;二是硫醛(或硫酮)不稳定,易转变成醛(或酮)。利用这两个性质,将烃化醚重排后转变成增加 5 个碳原子的 γ,δ- 不饱和醛(或酮)。
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SCH2
CH2
RLi SCH2
CH2
CHR'X
78¡£C
SCH2
CH2
CH
R'
CaCO3
(62%)R'CH=CHCH2CH2CHO
烯丙基乙烯基硫醚中的次甲基用硫原子取代后的产物能发生二硫 Claisen 重排。如洋葱油二丙烯二硫醚,经重排、脱硫化氢得 3,4- 二甲基噻吩。
MeCH=CH S
MeCH=CH S
85¡£C CH3 CH CH=S
CH3 CH CH=S
C
H
S
SH
SSSSH H2SSSS
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4. 氨基 Claisen ( amino Claisen )重排
将烯丙基醚的醚氧原子用- NH -取代,形成的乙烯基烯丙基胺及其结构类似物,在加热或催化剂存在细下 , 也能发生 Claisen 重排,生成相应的[ 3 , 3 ] - σ 迁移重排产物。
CH2CH=CH2
NHMeMe
N AlCl3
140 ,8hC¡£CH2CH=CH2
(88%)
(E) CH3CH2CNCH2CH=CHCH3
O
RLDA
135 C¡£CH3CH=C NR
CH3CH=CH CH2
OLi
NHR
O
Me
Me
(94%)
该重排常用的催化剂为 Lewis 酸,如 ZnCl2 、 AlCl3 、 BF3(EtO)2 等
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二 、 Cope 重排1,5- 二烯(联二烯丙基)经[ 3 , 3 ] - σ 迁移,异构化成另一双烯丙基衍生物的反应称 Cope 重排。
X
Y
X
Y
(X,Y=H,R,Ar,CN,COR et.)
该反应为一可逆反应,反应平衡是受反应物与产物的相对稳定性控制。若 X , Y 与重排产物中双键共轭的结果,增加了产物的稳定性,这不仅降低了重排的反应温度,也提高了重排产物的收率。
Ph
Ph
Ph
Ph
150 ¡£C (100%)
如果重排后的产物结构中,双键的取代基增加,有利于重排反应平衡向右移动。
[3,3]-¦Ò
H
H
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三、 Fischer 吲哚合成
醛或酮的芳腙在适当催化剂下,脱氢生成吲哚类化合物的反应称 Fischer吲哚合成。
RN
N
C
H
R1
R2
H
RN
N
C
H
R1
R2
H[3,3]-¦Ò R
NH
R1
R2H
NH2+
N R1
R2
H NH2
R
N R1
R2
H NH2
R
HNH3
N R1
R2
H
R
常用的催化剂有无机酸( H2SO4 , HCl , H3PO4 , PPA 等),有机酸( CH3SO3H , TsOH ), Lewis 酸( ZnCl2 , AlCl3 )及有机碱( EtONa , NaB (OAc)3H )等。