慢乙肝治疗新进展 ----- 阿德福韦酯

慢乙肝治疗新进展 ----- 阿德福韦酯

温州医学院附属第一医院

N

NN

N

O P

O

O

N H2

O

O

O

OO

阿德福韦的前体药物

单磷酸腺苷的核苷类似物

在胞内磷酸化转化为二磷酸阿德福韦

具有乙肝病毒 (HBV) 链终止剂的作用

阿德福韦酯（ Adefovir ）

HBsAg 衣壳

部分双链 DNA

阿德福韦

A(n)

有感染性的HBV 颗粒

(-)-DNA

有感染性的HBV 颗粒

mRNAcccDNA

DNA 多聚酶RT

被包裹的前基因组 mRNA

阿德福韦的作用机制

阿德福韦的药动学

在健康志愿者与慢性乙肝患者中的药动学相似肝功能受损不影响阿德福韦的药动学与下列药物无相互作用

– 对乙酰氨基酚 , TMP/SMX 以及拉米夫定– 与布洛芬同时服用可轻微提高阿德福韦酯的

AUC进食对药物吸收无影响不同性别间无差异肌酐清除率 <50 ml/min 时将影响阿德福韦的

药动学

阿德福韦的疗效

9648

肝脏组织学检查

Hadziyannis et al.HBeAg–ve研究 438

周 0

肝脏组织学检查

阿德福韦 10 mg (n=171)Marcellin et al.

HBeAg+ve研究 437

阿德福韦 30 mg (n=173)

安慰剂 (n=167)

安慰剂 (n=142)

阿德福韦 10 mg (n=138)

阿德福韦 10 mg (n=123) 阿德福韦 10 mg (n=79)

安慰剂 (n=40)

安慰剂 (n=71)

阿德福韦 10 mg (n=85)

安慰剂 (n=61) 阿德福韦 10 mg (n=60)

阿德福韦的关键性三期临床研究

HBV DNA 自基线的中位改变(log10 拷贝 /mL)

p<0.001a

HBeAg+

-4

-3

-2

-1

0

安慰剂

阿德福韦 10

周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

HBeAg-

p<0.001a

安慰剂

阿德福韦 10

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

HBV DNA <400

copies/mL

ALT 正常化 HBeAg loss

HBeAg 血清转换

血清转换

24 周 48 周 72 周

*Kaplan-Meier estimates

8%

46%

26%

14% 13%

23%

44%

14%

23%

41%

67%

75%

48 周疗效总结( 研究437)

ALT 的正常化 – 48 周 (ITT)

29

16

72

48

0

10

20

30

40

50

60

70

80

安慰剂

阿德福韦10

安慰剂

阿德福韦10

HBeAg+ve HBeAg-ve

p < 0.001a p < 0.001a

患者

(%

)

缺失病例 = 失败病例

Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al. 2003.

aCochran-Mantel-Haenszel 检验

最初治疗终点：组织学改善（ ITT） 48 周

3325

64

53

0

10

20

30

40

50

60

70

p<0.001a

病人比例(%)

PLB

ADV 10

PLB

ADV10

HBeAg+ HBeAg-

p<0.001a

第 48 周活检时，脱落及无法评估的 = 无改善


p < 0.001a p < 0.001a

HBeAg+ve HBeAg-ve

改善

恶化

患者

(%

)

42

80

51

3

阿德福韦10

安慰剂安慰剂

阿德福韦10

41

71

34

13

40

20

0

20

40

60

80

60


aCochran-Mantel-Haenszel 检验 .

坏死炎症的分级评估 – 48 周 (ITT)

p < 0.001a p < 0.001a

24

41

26

14

30

20

10

0

10

20

30

40

50

安慰剂

阿德福韦10

改善

恶化

25

48

38

4

安慰剂

阿德福韦10

Pa

tie

nts

(%

)

40

HBeAg+ve HBeAg-ve


aCochran-Mantel-Haenszel 检验 .

纤维化的分级评估 – 48 周 (ITT)

HBeAg-ve 慢性乙肝研究设计 - GS 438

随机化

肝脏活检

阿德福韦 10 mg **

继续服用 2 年

0 48 周 96 周

阿德福韦 10 mg*

(n=123)

安慰剂(n=62)

肝脏活检肝脏活检( 选择性 )



144 周

肝脏活检( 选择性 )



安慰剂 (n = 40)阿德福韦 10 mg

* 48 周时，阿德福韦 10 mg 组以 2:1 的比例再次随机分为两组。 ** 在第二个 48 周治疗期间服用阿德福韦 10 mg 的患者。

Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004

3

4

5

6

7

8

0 12 24 36 48 60 72 84 96

周

Lo

g 1

0 拷

贝/m

L

LLQ*

*LLQ = 1000 拷贝 /mL

安慰剂－阿德福韦阿德福韦－阿德福韦阿德福韦－安慰剂

在 HBeAg-ve 慢性乙型肝炎中的疗效 (0-96 周 )

- 中位 HBV DNA

2


0

20

40

60

80

100

120

0 12 24 36 48 60 72 84 96

周

AL

T (

IU/L

)

阿德福韦－阿德福韦阿德福韦－安慰剂

在 HBeAg-ve 慢性乙肝中的疗效 (0-96 周 )

- 中位 ALT (IU/L)

1ULN ，男性 = 43 IU/L, 女性 = 34 IU/L

ULN1


安慰剂－阿德福韦

96 周时肝活检 -总 Knodell 评分自基线的改变K

no

del

l 评

分变

化

48 周

48 周 48 周

-5

-4

-3

-2

-1

0

+1

+2

0%

96 周 96 周 96 周

安慰剂 - 10 mg 10 mg - 10 mg 10 mg – 安慰剂

N=21 N=21 N=19 N=19 N=9 N=9

在 HBeAg-ve 慢性乙肝中的疗效 (0-144 周 ) - 中位 HBV DNA

Lo

g 1

0 拷

贝/m

L

周

2

3

4

5

6

7

8

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

LLQ*

* Roche Amplicor Monitor PCR, LLQ 3 log 10 拷贝 /mL


20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

AL

T (

IU/L

)

周

* ULN

在 HBeAg 阴性慢性乙肝中的疗效 (0-144 周 )

- 中位 ALT (IU/L)

* ULN ( 男性 = 43 IU/L; 女性 = 37 IU/L)Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004

ALT 升高 > 10 x ULN （ 48-96 周）阿德福韦 10mg 研究的整合数据

ALT > 10 x ULN 6% 25%

ALT > 10 x ULN with:

胆红素 2.5 mg/dL 及较 <1% 3%基线水平升高 1 mg/dL

白蛋白 < 3 g/dL 0% 0%

PT 延长 1.5 秒 0% 0%超过 ULN

阿德福韦阿德福韦阿德福韦安慰剂 (n=164) (n=111)


治疗前有肝脏发育不良性结节表现的患者

T1 T2

Hann, 5 May ‘03

部分患者的肝脏发育不良性结节得到缓解 (ADV 治疗 8 个月后 )

T1 T2

Hann, 19 Jan ‘04

cccDNAcccDNA 肝细胞核内稳定的 cccDNA 池是病毒持续存在的

原因

CHB 患者体内 cccDNA 的水平不明

cccDNA 水平在疾病的不同状态是变化的– 急性感染– 进展至慢性感染– 急、慢性感染的恢复期 – 抗病毒治疗

ADV 治疗患者的中位 cccDNA 拷贝 / 细胞可下降 0.84 log (86%)

(p<0.001, Wilcoxon 符号等级检验 )接受安慰剂治疗患者的 cccDNA 水平无下降

1010-3-3

1010-2-2

1010-1-1

101000

101011

基线基线 4848 周周

ADV ADV 治疗组治疗组(n=22)(n=22)

ADV ADV 对对 cccDNAcccDNA 的影响的影响

1010-3-3

1010-2-2

1010-1-1

101000

101011

基线基线 4848 周周

安慰剂安慰剂(n=10)(n=10)

中位中位 cccDNA cccDNA (copies/(copies/

细胞细胞 ))

拉米夫定耐药

70%

53%

24%

42%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

year 1 year 2 year 3 year 4

1. Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:6872. Westland et al Hepatology (2003) 3. Angus et at Gastroenterology (2003) 125:292

LAM (YMDD)

ADV 耐药的累积率

与阿德福韦敏感性下降相关的突变 (N236T 与 A181V) 出现晚而且发生率低

ADV (N236T and A181V)

0%2% 6%

耐药发生率

YMDD 突变 HBV 患者在拉米夫定治疗中加用阿德福韦的研究

研究设计

Perrillo et al, Gastroenterology 2004; 126: 81-90

拉米夫定拉米夫定 + + 安慰剂安慰剂 ((n = 48)n = 48)

拉米夫定拉米夫定 + + 阿德福韦阿德福韦 ((n = 46)n = 46)

随机分组随机分组

拉米夫定拉米夫定 + + 阿德福韦阿德福韦 ((n =40)n =40)

开放标签

A 组– 代偿期 CHB

B 组 – 失代偿 CHB

研究设计

* 1 例患者被随机分配后却未接受治疗，所以被剔出

YMDD

阿德福韦 10 mg*

(n = 19)

0 64 周

随机化F/U

阿德福韦 10 mg + 拉米夫定 100 mg

(n = 20)

拉米夫定 100 mg

(n = 19)

拉米夫定 -R(YMDD)

48 周 *16 周

Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101

周

拉米夫定耐药的 HBV 相关失代偿肝病(HBV DNA 的中位改变 )

Peters et al. *p<0.001 compared to LAM

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

0 8 16 24 32 40 48

研究 461

LAM (n=19)

ADV (n=19)

ADV+LAM (n=20)

**

LAM (n=48)

52

周8 16 24 32 40 48

研究 465

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

ADV+LAM (n=46)*

HBV DNA 的改变(log10 copies/mL)

耐药

末端蛋白间隔区逆转录酶 RNase H

F G A C D EB

1 344YMDD

M204V or I

A181V

N236T

拉米夫定耐药突变

V173L

L180M

阿德福韦相关突变在 HBV 多聚酶序列中的位置

与 HBsAg 读码区重叠

阿德福韦相关

sL173F

发生 rtN236T 突变的患者 :对拉米夫定的临床应答

3

4

5

6

7

8

0 16 32 48 64 80 96 112 128

血清

HB

V D

NA

(L

og

10 c

/mL

)

3

4

5

6

7

8

0 16 32 48 64 80 96 112 128 144

3

4

5

6

7

8

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

阿德福韦

阿德福韦阿德福韦

拉米夫定

LAM拉米夫定

N236T

N236TN236T

患者 2506

患者 2027 患者 2068

3

4

5

6

7

8

9

0 30 60 90 120 150 180 210

患者 1537

N236T

阿德福韦

拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定

拉米夫定

在初治病人中联合应用拉米夫定

HBV DNA (log10 拷贝 /ml)* 自基线的每周改变

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

周

中位

HB

V D

NA变化

(lo

g 拷贝

/ml)

拉米夫定 +阿德福韦

拉米夫定 + 安慰剂

10

* llod <200 拷贝 /ml (PCR - Roche COBAS AMPLICOR)

–4.8

–5.2

Sung et al. J Hepatol (abst); 2003.

HBV DNA早期受抑制水平与拉米夫定耐药相关性

研究中的发生拉米夫定耐药的患

者比例 %(22-61月 )

第 6 个月时的血清 HBV DNA 水平 (copies/mL)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

8%

< 200

13%

< 3 log10

64%

> 3 log10

Presented by CL Lai et al., AASLD 2002

Yuen et al., Hepatology 2001; 34(4):785-791

应用拉米夫定早期（第 6 个月时）

检测 HBVDNA 水平越低，

拉米夫定耐药发生率越低

NUC20912 – 总结

在初治慢性乙肝病人的第一年抗病毒治疗中，与 LAM+ 安慰剂相比， LAM+ADV 未能增强抗病毒效应或进一步改善临床结局 .

由于拉米夫定 + 安慰剂组中 YMDD 变异与病毒反跳发生率逐渐出现升高， LAM+ADV 治疗直至第二年才显示出临床益处 .

安全性

3-4 级实验室异常 a

整合数据（ 0–48 周）

ALT (>5 x ULN) 41% 20%AST (>5 x ULN) 23% 8%血尿 (3+) 10% 11%CK (>4 x ULN) 7% 7%淀粉酶 (>2 x ULN) 4% 4%糖尿 (3+) 3% 1%

A 阿德福韦治疗患者中发生比例 1%.

Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al; 2003

安慰剂阿德福韦 10(n=228) (n=294)

144 周肾功能实验室指标的变化

1 确认 ( 连续两次实验室检查异常 )

0-96 周n=79

0-144 周n=70

2 (2.5%)

0.1

0

-0.2

3 (2.4%)

0

0

-0.2

血清肌酐自基线水平升高 0.5 mg/dL1

自基线水平中位变化值 (mg/dL)

血清磷<1.5 mg/dL1

自基线水平中位变化值 (mg/dL)


出现肾功能不全后对阿德福韦的剂量调整

肌酐清除率 (ml/min) 血透 50 20–49 10–19 患者

10 mg /24h 10 mg / 48 h 10 mg/72 h 血透后 10 mg/7d

阿德福韦酯 10mg 的安全性总结阿德福韦 10mg 治疗 48 周内的安全性与耐受性与安

慰剂相似– 安慰剂组中出现 ALT 与 AST 升高的频率更高

延长疗程的安全性可能相似血清肌酐升高发生率低

– 一例患者中止治疗无低磷血症发生停药后血清 ALT 升高

– 停药后密切观测肝功能至少 12 周


Adefovir – 结论

阿德福韦治疗可长期抑制病毒 , 获得 ALT 正常化以及组织学的改善

耐药出现晚而且频率低

出现拉米夫定相关临床反跳的患者在加用阿德福韦后可重获病情控制

阿德福韦的安全性与安慰剂相似

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