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結核病 治療中發生肝炎患者,重新給予標準抗結核處方時,不同加藥流程之 成效. 簡榮彥醫 師 2012.03.13. 前言. 結核病是目前世界上最重要的感染症。 根據世界衛生組織的估計,在 2001 到 2010 年間患有結核菌的人約有三億人 結核菌易產生抗藥性,必須同時合併使用多種抗結核藥物進行治療。 台灣建議的標準抗結核處方為合併使用 Rifampicin 、 Isoniazid 、 Pyrazinamide 及 Ethambutol 。. 前言. - PowerPoint PPT Presentation
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結核病治療中發生肝炎患者,重新給予標準抗結核處方時,不同加藥流程之成效簡榮彥醫師
2012.03.13
前言 結核病是目前世界上最重要的感染症。 根據世界衛生組織的估計,在 2001 到 2010 年間患有結核菌的人約有三億人 結核菌易產生抗藥性,必須同時合併使用多種抗結核藥物進行治療。 台灣建議的標準抗結核處方為合併使用Rifampicin 、 Isoniazid 、 Pyrazinamide 及 Ethambutol 。
前言 前人的研究顯示Rifampicin 、 Isoniazid 、 Pyrazinamide 皆有肝毒性,合併使用時,發生肝炎的機率更高 ( 約有10~40% 會引發肝炎 )
必須等病人肝炎治癒後,再重新逐步使用上標準抗結核處方,並試圖找出會引起肝炎的藥物 大部份的病人 ( 約 90% 以上 ) 的患者仍然可以順利使用上標準抗結核處方 但如何安全的重新逐步給藥 (rechallenge) ,以儘早使用上標準抗結核處方,目前仍無共識
英國 (BTS)/Taiwan 的建議 方式:由每種藥物之小量劑量逐漸加量和加藥 優缺點 :
1. 耗時2. 病患並無法得到足夠的藥物濃度及種類3. 可能會繼續散佈結核菌。
Rechallenge
Thorax 1998;53;536-548
美國 (ATS) 的建議 方式:直接給予每種藥物之標準劑量 3-7 天後,逐一加藥
優缺點 : 1. 縮短重新給藥時間2. 得到較足夠的藥物濃度及種類3. 儘早停止繼續散佈結核菌。
Rechallenge
AJRCCM 2006: 174; 935–952
Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839
• 175 patients
Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839
• 19 patients (10.9%) had recurrence of hepatitis during follow-up.
• 8, 6, and 5 patients had recurrence of hepatitis in arms I, II, and III, respectively (p=0.69).
目的1. 如何在最短的時間內,安全的重新使用上標準抗結核處方2. 重新上藥時,肝炎的復發率3. 了解各種藥物引發肝炎的機率研究設計隨機分組 Randomized controlOpen-Label
PatientsInclusion criteria :
於結核病治療過程中,發生肝炎 治療前 GOT/GPT 正常者
治療後,有肝炎症狀且 GOT/GPT 上升超過正常值的三倍 治療後,無肝炎症狀且 GOT/GPT 上升超過正常值的五倍
治療前 GOT/GPT 不正常者, TB 治療後,上升超過 TB 治療前的兩倍 發生肝炎後,需全部停止 Isoniazid , Rifampicin 及 Pyrazinamide 年紀 >= 18 歲。 HIV (-) 。 T-bilirubin <= 2.5 mg/dL 。 不曾有 Isoniazid 或 Rifampin 或 Pyrazinamide 的過敏反應。
Exclusion criteria :
屬於 Child 分類 B 級或 C 級的肝硬化病患。 目前懷孕或授乳。 預期存活不超過一年。
研究流程:1. 停止 Isoniazid , Rifampicin 及 Pyrazinamide2. 填寫同意書3. 檢查:
a) 各項肝功能指數( GOT/GPT 、 T/D bilirubin 、 ALP/GGT , Albumin , PT/PTT , AFP(Alpha-fetal protein) )
b) 病毒性肝炎指標 (Anti-HAV IgM, Anti-HBs, HBsAg, Anti-HBc IgM, HBeAg, Anti-HBe and Anti-HCV)
c) HBV 、 HCV 病毒量檢測 (HCV RNA and HBV DNA)
4. 等待肝炎恢復: GOT/GPT 檢查每週兩次,直至 GOT/GPT 回復至正常值的兩倍以內
5. 開始重新給抗結核病藥物1. 隨機分組:電腦產生亂數進行隨機分組標準加藥組
緩慢加藥組
2. 重新給藥後追蹤 : 每 2 週抽血檢查共 2 次,追蹤 2 個星期
天數 Isoniazid1
Rifampicin2
Pyrazinamide3
*抽血 4
D1-3 full dose D0D4-6 full dose full dose D4D7~10
full dose full dose full dose * D7
D11,D14,D21,D28天數 Isoniazi
d1Rifampicin2
Pyrazinamide3
*抽血 4
D1 100 mg D0D2 200 mg D3-5 full dose D4D6 full dose 150 mg D7 full dose 300 mg D7D8-10 full dose full dose D11 full dose full dose 250 mg * D11D12 full dose full dose 500 mg * D13~15
full dose full dose full dose * D14
D18,D21,D28註 *: 若 severe hepatitis (GOT/GPT 上升 >=8倍,不 re-challenge PZA)
6. 再次發生肝炎 (GOT/GPT 再度上升兩倍以上 )1. 全部停止 Isoniazid , Rifampicin 及
Pyrazinami2. 各項肝功能指數( GOT/GPT 、 T/D
bilirubin 、 ALP/GGT )3. 待肝炎恢復後,由主治醫師依專業臨床判斷使用其他藥物繼續治療
Pilot study組別 All 標準加藥組 緩慢加藥組 P value No. 17 9 8 重新給 INH+RMP成功 11 (64.7% ) 6 ( 66.7 % ) 5 ( 62.5% ) -
重新給 INH+RMP失敗 6 ( 35.3 % ) 3 ( 33.3 % ) 3 ( 37.5% ) -
肝炎復發導致失敗 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) 1.000INH 引起肝炎復發 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) -RMP 引起肝炎復發 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) -
黃疸導致失敗 3 (17.6%) 0 (0%) 3 (37.5%) 0.082INH 引起黃疸 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) -RMP 引起黃疸 3(17.6%) 0 (0%) 3 (37.5%) -
Skin rash 導致失敗 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) 1.000INH 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) -RMP 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) -
Other Arrhythmia, unknown cause 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) 1.000
Pilot study 組別 All 標準加藥組 緩慢加藥組 p-
value接受 INH re-challenge No. at risk 17 9 8 INH 導致上藥失敗 1(5.8%) 1 ( 11.1% ) 0(0%) 1.000
肝炎 1(5.8%) 1 (11.1%) 0(0%) -黃疸 0(0%) 0(0%) 0(0%) -
接受 RMP re-challenge No. at risk 17 9 8 RMP 導致上藥失敗 4(23.5%) 1 ( 11.1% ) 3 (37.5 % ) 0.576
肝炎 0 0(0%) 0(0%) -黃疸 3(17.6%) 0 (0%) 3 ( 37.5 % ) -皮疹 1(5.8%) 1 ( 11.1 % ) 0 (0%) -
接受 PZA re-challenge No. at risk 6 3 3 PZA 導致上藥失敗 4(66.7%) 2(66.7%) 2(66.7%) 1.000
PZA 引起肝炎 3(50%) 2(66.7%) 1(33.3%) -PZA 引起黃疸 1(16.7%) 0(0%) 1(33.3%) -
樣本數估計 :先前生策會的 Pilot study 顯示,成功重新使用上第一線抗結核藥物的機率依不同方法約為 60%以 =0.05 及 power=0.8 來估計,需要的
sampling size ,約為各組 24 人