Голубовская О.А., Корчинский Н.Ч

Голубовская О.А., Корчинский Н.Ч.Кафедра инфекционных болезней Национального медицинского университета имени А. А. Богомольца

Особенности лечения коинфекции ВИЧ/туберкулез на фоне гепатита С

Распространение HBV-инфекции

≥8% - high

2-7% - intermediate

<2% - low

РАСПРОСТРАНЕНИЕ HCV - ИНФЕКЦИИВ МИРЕ

ВОЗ: HCV инфицировано от 130 до 210 млн. населения планеты, среди которых не менее, чем у 120 млн. , есть признаки хронических заболеваний печени, из них каждый год погибает более 10 млн. Если не принять неотложные меры, то через 10 – 20

лет летальность от HCV – инфекции и ее последствий увеличится в 3 раза и превысит этот показатель при

ВИЧ – инфекции. В Западной Европе HCV инфицированы 20

миллионов людей, анти – HCV у населения находят от 0,4% до 3%.

Распространенность HCV-инфекции в мире

1,8%

3,0%

14%

2%

10%

0,2%

ВОЗ, 2012

0,5-1%

130-210 млн инфицированных в мире

Актуальность туберкулеза• Почти 2 млрд людей в мире инфицированы

микобактериями туберкулеза• Каждый год в мире регистрируют 8-10 млн новых

случаев заболеваний туберкулезом• До 1 млн больных каждый год умирают от этой

инфекции*• В Украине заболеваемость легочным туберкулезом

сохраняется достаточно высокой и является одной из самых больших в Европе.

• При этом в Украине мультирезистентный туберкулез есть у 16 % больных новыми случаями и до 44% - с повторными*

*МЗ Украины. Центр медицинской статистики МЗ Украины, Туберкулез в Украине, 2012.

Актуальность ко-инфекции туберкулеза и ВИЧ

• Ко-инфекцию ВИЧ и туберкулез имеют 12-14 млн из 42 млн ВИЧ – инфицированных в мире.

• В Украине заболеваемость активным туберкулезом в сочетании с ВИЧ – инфекцией в 2011 году составила 9,12 на 100 тыс населения *, а с 2004 по 2012 г. возросла с 2,4 до 10,4 на 100 тыс. населения * *

• Не менее 13,6% больных в Украине инфицированы ВИЧ; а 40,1% больных ВИЧ- инфекцией инфицированы туберкулезом.*

• Среди общего количества умерших больных с ВИЧ туберкулез был почти у 60% * *

*МЗ Украины. Центр медицинской статистики МЗ Украины, Туберкулез в Украине, 2012.* * Кузін І.В., Марциновська В.А.,Нгуєн І.В. До питання про реєстраію випадків коінфекції туберкульозу і ВІЛ в

Україні//Вірусні хвороби, ВІЛ-інфекція/СНІД, 3-4 жовтня 2013, Алушта, С.89-90.

Актуальность “тройной” инфекции: туберкулеза и гепатитов В или С у ВИЧ-инфицированных .

• Туберкулез также тесно ассоциирован с HCV и HBV – инфекциями, последние годы отмечается рост такого сочетания болезней, особенно – у ВИЧ инфицированных.

• Это объясняют общими путями передачи ВИЧ и гепатитов В и С, а также повышенной возможностью инфицирования ими во время длительного лечения туберкулеза.

• Больных туберкулезом относят к группам высокого риска инфицирования HCV и /или HBV*

* Friedland G. V Infectious Disease Comorbidities Adversely Affecting Substance Users With HIV: Hepatitis C and Tuberculosis // Acquir Immune Defic Syndr., 2010. – Vol. 55, Suppl. 1, December 1. – P. 37 – 42.

Распространение “тройной” инфекции: туберкулеза и гепатитов В или С у ВИЧ-

инфицированных .• В Бразилии у ВИЧ-инфицированных больных

туберкулезом, инфицированность ВГВ составила 36,9% и была достоверно выше, чем инфицированность (27,6%) ВГВ у больных ВИЧ без туберкулеза. *

• В некоторых регионах России “тройная инфекция” ВИЧ, вирусных гепатитов и туберкулеза отмечена у 4,7% всех ВИЧ – инфицированных, в Москве – 6,7%. * *

• Российско-Вьетнамское исследование показало увеличение инфицированности ВГС с 42,8 до 51,2% при присоединениии к ВИЧ-инфекции туберкулеза. * * *Blal C.A., Passos S.R.,Horn C. et al., 2005

* * Соловьев Д.В., 2012

Распространение “тройной” инфекции: туберкулеза и гепатитов В или С у ВИЧ-

инфицированных в Украине.• От 4 до 6 % коинфицированных ВИЧ и туберкулезом

имеют маркеры активной репликации ВГВ*• Не менее 20% коинфицированных ВИЧ и туберкулезом

имеют маркеры активной репликации ВГС*• Истинное количество больных с “тройной” инфекцией

является большим из-за трудностей выявления маркеров ВГВ и ВГС у ВИЧ – инфицированных, особенно при выраженном иммунодефиците*

* КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА ПОЄДНАНІ ЗАХВОРЮВАННЯ – ТУБЕРКУЛЬОЗ ТА ВІЛ-ІНФЕКЦІЮ //Наказ МОЗ України від 28.05.2008 № 276

Проблема “тройной” инфекции: туберкулеза и гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных .

• Сама по себе ВИЧ – инфекция, даже в виде ко-инфекции с хроническими вирусными гепатитами, не приводит к быстрым летальным последствиям и не является главной причиной смерти больных.

• Фатальным для таких больных обычно является заражение микобактериями туберкулеза и развитие туберкулеза легких.

• С другой стороны, у ВИЧ –инфицированных гораздо быстрее прогрессируют хронические заболевания печени, обусловленные вирусами гепатитов В и С, что также увеличивает летальность.

• HCV-инфекция также может способствовать активации туберкулеза и утяжелять его течение*

*Friedland G. V Infectious Disease Comorbidities Adversely Affecting Substance Users With HIV: Hepatitis C and Tuberculosis // Acquir Immune Defic Syndr., 2010. – Vol. 55, Suppl. 1, December 1. – P. 37 – 42.

Особенности клинического течения «тройной» инфекции

• У больных туберкулезом на фоне ВИЧ –инфекции и вирусных гепатитов, комплексное действие противотуберкулезных, антиретровирусных и других лекарств имеет более значительный токсический, а также цитолитический и иммуносупрессивный эффекты, чем у больных с соответствующими “ двойными” инфекциями.

• Эти эффекты вызывают развитие комплекса прогрессирующих нарушений гомеостаза

• Поэтому необходим более тщательный и более частый мониторинг за основными показателями функции печени и состоянием иммунной системы*

*Friedland G. V Infectious Disease Comorbidities Adversely Affecting Substance Users With HIV: Hepatitis C and Tuberculosis // Acquir Immune Defic Syndr., 2010. – Vol. 55, Suppl. 1, December 1. – P. 37 – 42.

Особенности клинического течения «тройной» инфекции

• Клинические проявления туберкулеза легких у больных с «тройной» инфекцией чаще и тяжелее , чем у больных с сочетаниями ВИЧ+ туберкулез или туберкулез + ВГ

• У больных с туберкулезом + ВИЧ + ВГ в 1,8 раза чаще наблюдается осложненное течение туберкулеза, что сопровождается более частыми бактериовыделением и деструктивными изменениями в легких

• Чаще выявляется туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, полисерозиты и внелегочные формы туберкулеза, а также быстро прогрессирующая дыхательная недостаточность по сравнению с «двойными» инфекциями.*

*В.І. Петренко. Сучасний погляд на проблему поєднаної потрійної інфекції: туберкульозу, ВІЛ/СНІДу, гепатитів В і С //Туберкульоз,легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція, 2012.-№4(11).- С.5-12.

Особенности клинического течения «тройной» инфекции: ВИЧ, туберкулеза и ГС.

• Клиническая картина случаев туберкулеза на ранней стадии ВИЧ-инфекции подобна таковой у пациентов, не инфицированных ВИЧ. На ранней стадии ВИЧ- инфекции (при количестве CD4 ≥ 350 клеток/мм3) чаще выявляют кислотоустойчивые микобактерии в мазках мокроты и характерные изменения при рентгенографии легких *.

• На поздних стадиях ВИЧ-инфекции (при количестве CD4 ≤ 200 клеток/мм3) клиническая картина напоминает первичный туберкулез с отрицательными результатами мазков мокроты, инфильтративными изменениями на рентгенограмме без образования полостей *.

• В случаях тяжелого иммунодефицита увеличивается частота внелегочного туберкулеза, в том числе – миллиарного * Присоединение HCV- инфекции увеличивает выраженность иммунодефицита *.

* КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА ПОЄДНАНІ ЗАХВОРЮВАННЯ – ТУБЕРКУЛЬОЗ ТА ВІЛ-ІНФЕКЦІЮ //Наказ МОЗ України від 28.05.2008 № 276

Некоторые возможные особенности клинического течения «тройной» инфекции по материалам обследования 28 больных ВИЧ, туберкулезом и ГС в клиниках кафедры

инфекционных болезней НМУ имени А.А. Богомольца, 2012- 2013 г.

• По сравнению с “двойной” инфекцией: ВИЧ+ХГС: чаще встречались оппортунистические инфекции (орофарингеальный кандидоз, опоясывающий лишай, герпетический энцефалит)

• Больше было больных с количеством CD4 < 250• Больше было больных с повышенной активностью гаммаГТП

и ЛФ на фоне умеренного повышения АлАТ и АсАТ у четверти больных обеих групп.

• При УЗИ чаще отмечали увеличение селезенки и явления стеатоза печени, расширение внутрипеченочных желчных протоков 2-3 порядка.

Рентгенограмма больного диссеминированным туберкулезом легких на фоне ВИЧ – инфекции и хронического гепатита С. Определяется гомогенная инфильтрация легочной ткани без очагового компонента. Клинически –выраженная дыхательная недостаточность, цианоз, тахипноэ.

12.11.12 г.

Через 3 месяца АРТ и лечения туберкулеза на фоне ХГС (3 генотип), “серая шкала” УЗИ

• Видны признаки стеатоза печени: вираженное дистальное затухание УЗ при умеренном повышении эхогенности паренхимы, “размытость” ее структуры, снижение эхогенности стенок сосудов системы портальной вены, обеднение сосудистого рисунка, ухудшение визуализации диафрагмы.

Через 3 месяца АРТ и лечения туберкулеза на фоне ХГС (3 генотип), 3D+PD режим УЗИ печени

3D+ PD - реконструкция паренхимы печени: видны обеднение сосудистого рисунка, жировая инфильтрация. По данным объемной гистограммы: выраженное снижение показателей микроциркуляции в сочетании с относительно не большим увеличением средней акустической плотности паренхимы в серой шкале, что характерно для стеатоза печени.

6 месяцев лечения гепатопротекторами и 3 месяца после завершения противотуберкулезной терапии на фоне ХГС (3

генотип), “серая шкала” УЗИ печени

Регресс признаков стеатоза печени: уменьшение выраженности дистального затухания УЗ, улучшение визуализации диафрагмы , уменьшение “размытости” паренхимы и размеров правой доли печени.

6 месяцев лечения гепатопротекторами и 3 месяца после завершения противотуберкулезной терапии на фоне ХГС (3 генотип), 3D+PD режим УЗИ

печени

• 3D+ PD - реконструкция паренхимы печени: улучшение показателей микроциркуляции паренхимы печени, улучшение визуализации сосудов, уменьшение выраженности жировой инфильтрации

Особенности лечения туберкулеза у ВИЧ – инфицированных больных.

• Согласно рекомендации ВОЗ, лечение туберкулеза с коинфекцией ВИЧ проводят также, как и без ВИЧ-инфекции, по режимам и длительности химиотерапии.

• Для больных с новыми случаями туберкулеза применяют четырехкомпонентный режим для 1-й клинической категории, а для больных с рецидивами – 5-компонентный для больных 2-й категории*

* WHO. Interim Policy on Collaborative TB/HIV Activities. WHO/HTM/TB/ 2004.330; WHO/HTM/HIV/2004.1, 2004.

Особенности лечения туберкулеза у ВИЧ – инфицированных больных.

• Эффект ВИЧ на туберкулез в начале ВИЧ инфекции является важным для начала антиретровирусной терапии.

• В странах с низкой распространенностью туберкулеза начало АРТ у лиц с относительно сохраненной иммунной функцией (СD4 более 350) является сомнительным, и нет доказательств того, что оно является выгодным .

• Однако в регионах, эндемичных по туберкулезу, раннее начало АРТ или более эффективное использование профилактической терапии изониазидом, может оказаться полезным для того, чтобы ограничить эффекты ВИЧ на развитие туберкулеза .

• Раннее начало АРТ особенно актуально при наличии «тройной» инфекции с ГС или ГВ.*

* Friedland G. V Infectious Disease Comorbidities Adversely Affecting Substance Users With HIV: Hepatitis C and Tuberculosis // Acquir Immune Defic Syndr., 2010. – Vol. 55, Suppl. 1, December 1. – P. 37 – 42.

Особенности лечения туберкулеза у ВИЧ – инфицированных больных на фоне ВГ.

• Эффективность противотуберкулезного лечения больных с ВИЧ и ВГ зависит прежде всего от стадии течения ВИЧ-инфекции.

• Длительное (более 8 месяцев) применение более 3-х противотуберкулезных препаратов, особенно – рифампицина и изониазида в обычных терапевтических дозах, у больных с ВИЧ + ВГС коинфекцией гораздо чаще приводит к развитию тяжелых токсических гепатитов, чем у ВИЧ-инфицированных больных без маркеров ВГ в крови.*

* В.І. Петренко. Сучасний погляд на проблему поєднаної потрійної інфекції: туберкульозу, ВІЛ/СНІДу, гепатитів В і С //Туберкульоз,легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція, 2012.-№4(11).- С.5-12.

Особенности лечения туберкулеза у ВИЧ – инфицированных больных на фоне ХГС.

• Не редки случаи успешного лечения туберкулеза у ВГС/ВИЧ ко- инфицированных больных*

• Показано, что в таких случаях при лечении туберкулеза необходимо тщательно следить за функцией печени, чаще, чем обычно (еженедельно) контролировать показатели функции печени и назначать препараты с наименьшей гепатотоксичностью*

*С. Padmapriyadarsini, J. Chandrabose, L. Victor, L.E. at al.,. Hepatitis B or hepatitis C co-infection in individuals infected with human immunodeficiency virus and effect of anti-tuberculosis drugs on liver function // Journal of Postgraduate Medicine, 2006. – Vol. 52. – P. 92 – 96.


• Известно, что при своевременной диагностике, больные с коинфекцией ВГС и туберкулезом могут успешно лечиться комбинацией стандартной терапии туберкулеза и стандартной терапии против ХГС. *

• Также известно, что что противотуберкулезное лечение может быть успешным и при моноинфекции ВИЧ таким же образом, как и при моноинфекции ХГС. **

*Maria Jesu´s Pe´ rez-Elıás, Lucıá Garcıá-San Miguel, Juan Gonza´ lez Garcıá et al., Tuberculosis Complicating Hepatitis C Treatment in HIV-Infected Patients // Clinical Infectious Diseases, 2009. - № 48. – Р 82–85.

**Friedland G. V Infectious Disease Comorbidities Adversely Affecting Substance Users With HIV: Hepatitis C and Tuberculosis // Acquir Immune Defic Syndr., 2010. – Vol. 55, Suppl. 1, December 1. – P. 37 – 42.


• Показано, что вполне возможно лечить от туберкулеза пациентов, ко- инфицированных ВГС и ВИЧ, которые находяться на АРТ.

• На фоне АРТ (stavudine, lamivudine и nevirapine; efavirenz назначался при устойчивости к nevirapine) использовали схему лечения туберкулеза (два месяца лечения изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом), после этого – не менее 4-х месяцев больные получали изониазид и рифампицин)

• Эффективность лечения при этом составила 64%. Также было 17% летальных случаев и 1% случай не удачного лечения*

*Chawin Sirinak, Wanitchaya Kittikraisak, Duangporn Pinjeesekikul, Pricha Charusuntonsri at al. Viral hepatitis and HIV-associated tuberculosis: Risk factors and TB treatment outcomes in Thailand// BMC Public Health, 2008. – Vol 8. – N 245. – P. 1- 10.


• При лечении туберкулеза изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом коинфицированных ВИЧ и ВГС больных по крайней мере один побочный эффект противотуберкулезной терапии на фоне АРТ проявился у 31% больных.

• Синдром восстановления иммунитета и инфекции верхних дыхательных путей были единственными показателями, повышенная частота которых была ассоциирована с наличием маркеров ВГС у ВИЧ – инфицированных во время противотуберкулезного лечения.

• Пациенты с ВИЧ, ВГС и туберкулезом не имели большего числа побочнях эффектов терапии и более высокой смертности по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ и туберкулезом *

* Chawin Sirinak, Wanitchaya Kittikraisak, Duangporn Pinjeesekikul, Pricha Charusuntonsri at al. Viral hepatitis and HIV-associated tuberculosis: Risk factors and TB treatment outcomes in Thailand// BMC Public Health, 2008. – Vol 8. – N 245. – P. 1- 10.

Выводы:• Сочетанная инфекция ВИЧ, туберкулеза и ВГС является в

Украине достаточно частой и создает определенные проблемы как для специфической диагностики, так и для лечения.

• Возможно успешное лечение туберкулеза на фоне АРТ у больных с ВИЧ- ВГС коинфекцией, при этом АРТ следует назначать раньше, чем назначают при обычной “двойной” инфекции ВИЧ и туберкулеза.

• При назначении как АРТ, так и противотуберкулезной терапии, неоходимо использование препаратов с минимальной гепатотоксичностью и более тщательный, чем обычно, мониторинг за функциями печени и содержанием клеток CD4.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!

Documents

Голубовская О.А., Корчинский Н.Ч