13上海2019年 11月 4日 星期一www.jfdaily.com

责编：唐蓓茗

上海交通大学医学院附属精神卫生中心牵头完成临床试验

历经8年，我们看到新曙光■本报记者 黄杨子

“九期一”是上海试点药品上市许可持有人制度（MAH），推动创新研发成果快速上市的成功案例；“九期一”

上市前的 II?III期临床试验在上海交通大学医学院附属精神卫生中心牵头完成。III期临床主要牵头研究者? 市精卫中心老年科主任肖世富接受了记者独家采访，“我相信该药能够为更多阿尔茨海默病患者提供治疗新方案。”

患病率每增加 5岁翻一番“60 岁至 70 岁阿尔茨海默病患病率约

5%，此后每增加 5岁就翻一番。”肖世富说。

尚不明确的病因为阿尔茨海默病治疗带来了困难，且所有药物仅能对症治疗。肖世富介绍，在“九期一”之前，临床治疗上常用的有

两类的药物，“一种是胆碱酯酶抑制剂———多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，它们通过阻止乙酰胆碱酯酶的酶分解乙酰胆碱，有助于在神经细胞之间传递信息并保持记忆力；另一种是NMDA受体拮抗剂，试图阻止谷氨酸的作用。”

据悉，这些药物无法逆转和治愈疾病，只能做到改善症状?延缓病程。

GCP平台护航临床试验10年前，肖世富团队接触到了“九期一”，

他先后牵头完成 II期和 III期临床试验， 在 III

期临床试验中，共 818例受试者服药观察，为期36周的临床研究结果表明，“九期一”可明显改善轻?中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍。

“如何选择入组受试者， 我们也动了不少脑筋。”肖世富说，818例受试者是从 1200余例中筛选而来的，也是全球范围内首次对阿尔茨海默病患者的脑萎缩程度?血管病灶状态等提出了精细要求，“一般来说，II期临床试验只需3个月， 但我们做了 6个月，III期则做了 9个月，因为我们发现药物到 6个月时仍对患者有作用，希望在伦理允许的情况下，通过临床试

验最大限度地了解该药物的效用。”

2008年，作为国家“重大新药创制”专项的全国首个精神药物 GCP（药物临床试验质量管理规范）平台正式落户市精卫中心。正是在这一平台上，肖世富团队与带着“九期一”而来的耿美玉团队一拍即合，

“从该药物品种发现至今已有 22年；从患者试验用药， 即从 II期临床试验至 III期试验完成，历经 8年。”

让新药加速跑向市民肖世富说，目前，“九期一”已显示出新的作

用机制和独特的临床疗效特征， 且有延缓阻止病程进展的潜力， 但相关生物标志物研究还待进一步继续探索。“我想，随着上市申请的批准，

新药将很快走向临床用于患者治疗。 若在新药上市的一两年内有很好的反馈， 作为我国自主研发的新药，或许它将加速进入医保目录。”

“九期一”获批上市，这一突破性创新背后是上海科研团队 22年的坚守

“中国方案”填补17年无阿尔茨海默病新药空白2019年 11月 2日，国家药品监督管理局批

准了上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病新药———“九期一（甘露特钠，代号：GV-971）”

的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，

改善患者认知功能”， 填补了这一领域 17年无新药上市的空白。这款中国原创?国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药， 将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。

自发现阿尔茨海默病 （俗称老年痴呆症）

100多年来， 全球用于临床治疗的药物只有 5

款，临床获益不明显。全球各大制药公司在过去的 20多年里， 相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。

“中国方案” 何以冲出重围？“其他药物是靶向单一病因， 我们走了一条完全不同的道路， 运用 ‘整体观’， 而不是头痛医头脚痛医脚。”“九期一”首席科学家、中科院上海药物所学术所长耿美玉用了一张大象的图片来说明这个“整体观”。

与国际上将治疗靶点聚焦在β淀粉样蛋白、Tau蛋白不同，耿美玉团队独辟蹊径，颠覆性揭示了“九期一”靶向脑-肠轴的抗阿尔茨海默病发病的全新机制。“九期一” 是一种从海藻中

提取的寡糖药物， 可通过抑制β淀粉样蛋白聚集、调节肠道菌群失衡、降低神经炎症等多靶特性，发挥其抗阿尔茨海默病作用。

糖是构成生命的重要物质，但在科学研究中一直被忽略。一开始，人们以为糖只是能量物质，后来发现是结构物质，再后来发现是重要的信息物质， 它对一些复杂疾病的发生发展起了重要作用。不仅精子、卵子的活动离不开糖，人的机体免疫也离不开糖， 许多肿瘤病人也被发现细胞膜糖链异常。但糖类的结构非常复杂，四个糖分子可以组成 3万多个不同序列， 因而给做药带来很大困难。

没有科研自信，就没有“九期一”的今天。

“自 1997年我们建立了第一个实验室，从海藻中提取到了这种寡糖后，“九期一”的作用机制到底是什么？ 我们一直被专家质疑。” 耿美玉说。别人都在做小分子药物，而用糖类药物来治疗老年痴呆，不管是结构确定、质量控制、制备工艺，还是模型建立、评价体系、体内代谢过程研究等，从未有过先例。

“一路走来非常孤独。” 耿美玉哽咽着说，

在这条“前无古人后无来者”的科学道路上进行探索，需要突破现有认识的局限，更需要大无畏的勇气。作为一名科学家，她原本只需做探索性研究就行了，但她执着于要把研究做成一个新药。今年 9月以前，在 22年的漫长探索中，耿美玉没有发表过一篇相关论文，除了大年三十休息一天， 她每天都是从家里到实验室，再从实验室回到家里。

为期 36周的Ⅲ期临床研究结果表明，“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指

标认知功能改善显著， 认知功能量表评分改善2.54分，从治疗第 4周起，“九期一”即出现显著疗效，且持续稳健地改善。“九期一”安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

“我们最终要用规范严谨的临床试验数据来说话。”耿美玉介绍，他们报给国家药品监督管理局的实验数据资料多达 179箱、53万页。

多年来， 我国在药物研究上一直是跟踪创新，包括抗肿瘤药物在内，真正意义上的中国原创药物少之又少。 耿美玉联合团队研究发现，在阿尔茨海默病的进程中，肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症，导致认知障碍。近年来，人们对胃肠道菌群的认知逐渐加深，目前研究证实，肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等疾病都有着密切联系。

中科院院士陈凯先说， 当今人类的疾病谱发生很大变化， 许多非传染性的慢性病没有明确的病原体，而是多因素导致的复杂疾病。过去阿尔茨海默病药物研发都是从脑部去探寻原因， 耿美玉研究团队运用整体观创新研发机制，耳目一新。

正是因为选择了全新的药物靶点、 作用策略、治疗模式和物质基础，在辉瑞、礼来等国际著名药企纷纷宣告在这个领域的失败后，耿美玉研究团队提出的“中国方案”不仅给沉睡了 17年的阿尔茨海默病新药市场带来了希望，还将引领国际糖类药物研发新方向。

专家：新药缓解症状尚不能根治

去除“脑中橡皮擦”？多读书勤练脑可预防

阿尔茨海默病就像橡皮擦擦去了脑中记忆。

“脑中的橡皮擦”如何去除？记者采访了业内专家。

复旦大学附属华山老年医学科副主任黄延焱教授说，阿尔茨海默病是众多认知障碍症的一种。有人表示，人到 85岁不是在照顾认知障碍症患者，就是自己患上了认知障碍症。

专家表示， 阿尔茨海默病迄今发病机理还不明确，但可见的现有病理特征，是患者脑内 Aβ沉积形成“老年斑”、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、脑葡萄糖代谢紊乱、脑神经元及其突触丢失导致脑萎缩等。“很多老人年纪渐长后， 认知障碍逐步显现，恐惧、猜疑等情绪随之浮现，却又不敢前往诊断，怕被歧视、嘲笑”。

在专家看来，高血压、高血糖、慢性病、骨质疏松等均有生化指标来衡量。而事关“脑袋瓜”的毛病，却没有相应明确的指标来界定。患者及家属对阿尔茨海默病的最大恐惧， 来自于认知障碍后出现走失、脾气暴躁、与人发生冲突等不可理喻症状行为的出现，这也是照护者最痛苦的原因。

“脑中的橡皮擦”能否去除？黄延焱表示，阿尔茨海默病的发病包括多重因素，一粒药丸也不可能解决所有问题。预防疾病的发生，比治疗更有意义。糖尿病、高血压、不高兴参与社交、听力下降、睡眠障碍等，都与发病有关。即便是新上市的药物，也停留在缓解症状，而不是根治疾病。

改善生活方式，多读书勤用脑，是一种有效的预防方法。国外一项针对修女人群的研究发现，

身后将大脑贡献给科研机构的修女们， 脑内 Aβ

沉积形成“老年斑”、tau蛋白过度磷酸化，但生前并未出现阿尔茨海默病相关症状。 这与人群始终参与社会活动、认知功能持续保持有必然联系。

黄延焱同时强调， 照护者群体非常值得关注，临床上许多患者的照护者因常年陪伴，也存在心理问题。记者了解到，目前上海不少医院已开设记忆障碍、阿尔茨海默病等专病门诊，定期回医院随访复查， 医护人员可提供专业诊断、个性化治疗及照护指导。此外，加入病友家属会、进行同伴教育也可使病人和家属分享照护经验。

■本报记者 黄海华 俞陶然

独辟蹊径荩荩荩

运用“整体观”靶向脑-肠轴

漫长探索荩荩荩

22年不发论文只执着一件事

引领方向荩荩荩

从胃肠道菌群着手耳目一新

■本报记者 顾泳

“九期一”上市成为科学家与企业家合作的经典案例

10年高额研发投入，绿谷为何舍得■本报记者 俞陶然 黄海华

在科技创新进程中，科学家与企业家应怎样合作？ 基础研究与企业创新的关系又是什么？“九期一（甘露特钠，代号：GV-971）”的成功上市是一个值得研究的经典案例。

2009年，上海绿谷制药有限公司与中科院上海药物研究所签订了总金额数千万美元的合同，获得“GV-971”的全球开发许可权，而那时，绿谷制药的年销售收入只有 1000万元。这家民营企业为何有胆魄投身风险很高、耗资巨大的原创新药临床研究和产业化？

企业家对科学家说“懂你”

中科院上海药物所与绿谷制药的合作已有十余年历史。对于这家国内顶尖药物研发机构的科研成果，绿谷制药董事长吕松涛总是很感兴趣。上海药物所已故研究员王逸平带队研发的丹参多酚酸盐粉针剂，就是绿谷制药转化

成功的重磅药物。

2009年， 两家单位签署战略合作协议后，

中科院上海药物所时任所长丁健向吕松涛介绍了一个 “镇所之宝”———耿美玉研究员带队研发的抗阿尔茨海默病候选新药 “GV-971”。

它的作用机制与已上市的 5 款抗阿尔茨海默病药以及国外在研的候选新药都不一样，具有原创性，已完成Ⅰ期临床试验。

吕松涛与耿美玉进行了长谈。“在介绍‘GV-971’的研发历程、作用机制和未来前景时，耿教授流露出的自信、自豪和兴奋之情深深感染了我。”吕松涛回忆道。听完她的讲述，

吕松涛对她说：“药物的作用机制我不理解，但我理解了你。”

凭借这份企业家对科学家的理解，绿谷制药与中科院上海药物所签订了“GV-971”全球开发许可合同，总金额达数千万美元。这对当时年销售收入 1000 万元左右的绿谷来说，风险之大可想而知。业内人士都知道，原创新药

开发投入高、风险大，成功后收益也大，但失败了往往就“血本无归”。

对于“大冒险”，吕松涛解释说，这是一款中国科学家自主研发的原创新药，有望造福全球数千万阿尔茨海默病患者及其家属，“这是一项伟大的事业，即使失败，我觉得也值得！”

年销售收入 10%投入研发绿谷制药组建了有近百名研发人员的绿

谷研究院， 从 2009年起， 将每年销售收入的10%投入“GV-971”。因为多年保持高位的研发投入，绿谷制药的薪酬在制药行业里是比较低的，一些员工因此跳槽了。然而，大多数员工为这款中国原创新药选择了坚守。

谈及绿谷制药与中科院上海药物所10年合作的成功原因，吕松涛说了三点：一是科学家的情怀。耿美玉多年来在科技创新的“无人区”探索，她感到孤独，但凭着造福苍生的情怀坚持了下来。二是科学家的智慧。她运用中国人擅长的

整体观思路，发现了“脑-肠轴”这一药物作用机制。三是企业与科研机构、临床研究机构的精诚合作、风雨同舟。10年来，绿谷制药与中科院上海药物所一直保持密切合作。“我们心往一块想、 劲往一处使， 药物所的领导和院士处理‘GV-971’的事，效率很高，有时比我和耿美玉还急。”

本月，第一批“九期一”将在位于上海青浦区的生产线上投产。今年底，这款新药将进入全国各地药品销售渠道。据悉，药价尚未确定，

其定价原则是既让中国老百姓吃得起，也要在全球有竞争力。“九期一”进入医保的工作也在持续推进中。

在上海市科学学研究所科技与社会研究室主任王迎春看来，与华为一样，绿谷制药也是我国企业承担原始创新重任的一个代表。 在制药行业，国内企业过去以生产仿制药为主；而今，

绿谷制药等一批企业正在开展高投入、高风险、

高收益的原创新药研发， 体现了勇于创新的企业家精神。这种精神与科学家精神结合，实现了技术创新与基础研究的对接， 推动基础研究成果更高效地工程化、市场化、产业化。“多个案例表明， 科学家与企业家合作、 企业对接基础研究，共同推进原始创新的趋势正在形成。这是我国创新体系建设的重大新生变量和突破口，将成为推动科技创新策源的新引擎。”

第二届进博会期间，徐泾将有807位“微笑四叶草”志愿者走上75个服务点位

成为志愿者，真正爱上这座城市

“10月 15日，晴。居委会接到进博会全面巡查值班的通知，居委干部白天、晚上要分组值班。 大家都铆着一股劲： 要做就要做到最好。”“10月 20日，晴。居委会夜间巡查进入第6天， 晚上巡查时我突然看到一根类似网线的东西垂荡在路上，立即通知小区服务队，当场抢修完毕。” 这是青浦徐泾镇宅东居委会“85

后”条线干部王丽的日记，她还有个身份———

“微笑四叶草”志愿者。

在徐泾，今年第二届进博会期间，将有 807

位“微笑四叶草”志愿者走上 75个进博志愿服务点位。

每天424人次志愿者上岗2014年 10月，国家会展中心举行首展，徐

泾镇“微笑四叶草”志愿项目随之诞生。徐泾镇党委委员倪瑾告诉记者，如今已有约 2万名志愿者加入项目。

“我丈夫是警察，去年进博会期间负责会展中心的安保工作。 我也很想服务保障进博会， 去年就带着 15岁的儿子一起报名志愿者项目，最终我俩都被录取了。”上海工商信息学校教师李娟说，刚上岗时，她和儿子都没方向，

于是请经验丰富的志愿者现场培训：要注意姿态仪表、保持微笑，切忌在肢体动作上体现出“拒绝”；有人咨询时要热情作答；看到迷茫的、

原地不动的人可上前主动询问是否需要帮助……李娟和她儿子很快进入状态。“一家三口都在会展中心服务，特别有成就感！”

记者了解到，徐泾镇此前编制了《进博会志愿者工作手册》《志愿者服务点位分布图》，还分批对志愿者进行培训。今年，徐泾镇确立了 75

个进博志愿服务点位， 其中核心点位 54个、外围点位 21个， 每天志愿者上岗人次达 424人，

东到涞港路、南到会卓路、西到蟠秀路、北到崧泽大道为核心点位区。

展示“会展之城”的热情为备战第二届进博会，今年 4月为期十天

的上海车展期间，“微笑四叶草”在会展区域 21

个点位提供服务。一天，志愿者黄洁看到一位外国男子站在国展中心外的公交站台边， 几次欲向其他等车的人开口询问， 却又止住。“看到这

一幕，我主动上前，用英语问他是否需要帮助？原来，对方想打车去虹桥机场，但他不会说中文，不敢直接打车。”于是，黄洁帮这位外国人打好了车， 和司机说好了目的地，目送出租车离开。

宅东居委会的志愿者沈杰在站岗期间得知自己孩子出生也没请假离岗，

坚持完成志愿服务后才回家……这样的故事， 在首届进博会期间频频发生。

“我们就是要向全球宾客展示 ‘会展之城’的热情！”徐泾镇玉兰清苑社区居委会志愿者郑丽娟说。

在点位上站岗特有成就感在为全球宾客提供服务的同时，志愿者们

自身也收获许多。70岁的吕家虹退休前长期在企业担任“一把手”，退休后一直有失落感。首届进博会期间，老吕抱着试试看的心态，报名加入“微笑四叶草”志愿者团队，结果被录取了。

“很快，镇里就组织了英文培训、礼仪培训、专业服务培训等，让我学到了很多。其他志愿者的热情也感染了我，大家一起聊天、在点位上站岗，特别有成就感！通过‘微笑四叶草’，我觉得自己和这个社会重新‘连接’上了。”

全职妈妈芮珊以前是名服装设计师，2010

年辞职后，她当过上海世博会的志愿者，后来又在孩子读书的小学当护校志愿者，去年报名参加“微笑四叶草”志愿者。她说，志愿服务能体现人生价值，也为孩子树立了一个良好的形象，让孩子从小就知道要帮助那些需要帮助的人。“我儿子现在读小学二年级，他为‘妈妈是志愿者’而感到骄傲！”

上海国家会计学院研究生二年级学生张心菂说，首届进博会期间，她的志愿服务点位在轨交徐泾东站 5号口，“我为很多人指引了进馆路线，感到自己的服务很有价值。”今年，她又和近百名同学一起， 报名参加进博会期间的志愿服务。“不少和我一样的外地同学都说， 虽然在上海读书，但以前对‘上海’没什么太大概念；成为志愿者后，才真正了解、爱上了这座城市。”

■本报记者 茅冠隽

“微笑四叶草”志愿者在服务中。 （资料）

上海标志性科创成果诞生本报讯（记者俞陶然）记者

昨天从市政府新闻发布会获悉， 国家药品监督管理局正式批准国家1类新药 “九期一”上市。 这是上海科技创新中心建设的标志性成果， 上海将以此为重要契机， 吸收借鉴宝贵经验， 积极推进上海生物医药科技创新和产业发展， 加快建设具有全球影响力的科创中心。

上海将聚焦创新策源能力的提升， 不断强化原始创新，瞄准世界科技前沿，聚焦

国家战略需求，持续加大基础研究和应用基础研究投入，在生命健康、资源环境、物质科学等前沿领域超前谋划、前瞻布局；将进一步瞄准关键核心技术，持续发力；聚焦集成电路、人工智能、生物医药等重点领域，加强资源整合，加大人才集聚，努力打造世界级新兴产业集群。

市委常委、 副市长吴清，

中科院党组成员、秘书长邓麦村出席发布会。

视觉中国

“亦师亦友”海上画家联展开幕

陈逸飞与同学作品成亮点本报讯 （记者 钟菡）

作为第二十一届中国上海国际艺术节展览项目，“壮丽七十年 情牵海内外 ”

———“亦师亦友” 第九届海上画家联展昨日在上海刘海粟美术馆开幕，42位海内

外侨界知名油画家和上海中青年优秀画家的 70

余幅精品力作展出。展览至 11月 8日结束。

此次“亦师亦友”联展中，已故画家陈逸飞的作品，与他当年美专同学的作品同台展出，成为亮点之一。油画家陈逸鸣介绍，此次展出的陈逸飞作品以往很少公开，多为陈逸飞在上世纪六七十年代学生时期的作品。“中国这一代画家，随着国家的改革开放， 接触的国外展览逐渐增多，许多人在出国前已经改变风格。比如上世纪七十年代末的法国风景画展等吸引许多画家，他们看到国外经典作品原作，对自己的创作思想、技法有很大冲击。陈逸飞创作于出国前的《踱步》就和以前的创作有明显区别。”

此外，此次亮相的还包括有海外学习或工作经历的优秀中青年油画家，他们以融通中西的艺术视角，用笔用心用情反映时代变化。

“亦师亦友” 海上画家联展创办于 2011

年，是“把艺术带回家”侨务文化活动品牌的重要项目之一，作为展览项目自 2012 年以来连续八年参加中国上海国际艺术节，集中展示当下海派油画艺术成就。 展览由上海海外联谊会、

刘海粟美术馆、中国上海国际艺术节中心联合举办。