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从美国 FDA 监管历程看我国

不良反应监测方向

北京市药品不良反应监测中心综合信息科

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主要内容

• 美国药品不良反应监测体制• 新世纪我国发生的主要药品不良事件• 不良反应监测工作的方向

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前 言 美国食品药品监督管理局自 1906年诞生至今经历了一百多年的发展历程，在保证美国食品、药品、化妆品及医疗器械等产品的安全有效，保障美国公众安全、健康方面发挥了至关重要的作用，成为国际上最受尊重、最具权威的监督管理机构，通过对此历程的回顾探讨，给我国监管理念带来启迪。

美国药品不良反应监测体制

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1.1. 相关法案及背景相关法案及背景

2.2. 监测体系监测体系

3.FDA3.FDA 安全监测流程安全监测流程

食品、药品法的重要里程碑

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公共卫生服务法案 公共卫生服务法案 19021902 年生物制品控制法案年生物制品控制法案 19061906 年纯净食品、药品法案年纯净食品、药品法案 19381938 年的联邦食品、药品化妆品法案年的联邦食品、药品化妆品法案 19511951 年的年的 Durham-HumphreyDurham-Humphrey 修正案 修正案 19581958 年食品添加剂修正案年食品添加剂修正案 1962 1962 年的药品修正案年的药品修正案

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19681968 年的兽药修正案年的兽药修正案 19761976 年的医疗器械修正案年的医疗器械修正案 19801980 年的婴儿配方法案年的婴儿配方法案 19901990 年的营养标签和教育法案年的营养标签和教育法案 19941994 年的饮食补充剂及健康教育法案年的饮食补充剂及健康教育法案 20022002 年的生物恐怖法案年的生物恐怖法案 20062006 年的食品过敏标示及消费者保护法案年的食品过敏标示及消费者保护法案 20072007 年的食品和药品管理修正案年的食品和药品管理修正案

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19061906 年纯净食品药品法案年纯净食品药品法案

19 世纪中期以后，资本主义大工业迅猛发展，美国进入镀金时代，食品贸易扩展至全国，大规模的城市化使食品供不应求。社会财富急剧增长带来了毫无道德约束、不顾社会后果的行为．生产加工商为发财不择手段．食品市场出现了制伪、掺假、掺毒、欺诈等诸多问题。牛奶掺水、咖啡掺碳，更有甚者：牛奶中加甲醛、肉类用硫酸、黄油用硼砂防腐 , 药品更是有过之，而无不及，可谓“假可谓“假药的黄金时代”，“假药的盛行程度可谓登峰造极”。当时所谓的药的黄金时代”，“假药的盛行程度可谓登峰造极”。当时所谓的“专利药品，并没有专利，而是配方不公开，医生和使用者都不知“专利药品，并没有专利，而是配方不公开，医生和使用者都不知道这些“药品”的配方是什么道这些“药品”的配方是什么 ,, 但是，商人为这些包装申请专利，但是，商人为这些包装申请专利，再加上夸大的虚假的宣传广告来推销假药，在有良知的专业人士，再加上夸大的虚假的宣传广告来推销假药，在有良知的专业人士，包括媒体呼声与压力下，包括媒体呼声与压力下， 19061906年年 66 月月 3030 日，国会通过首部日，国会通过首部《《食食品和药品法品和药品法》》，当时罗斯福总统签字批准。所以也称为纯净食品药，当时罗斯福总统签字批准。所以也称为纯净食品药品法。 品法。

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专利药专利药 仅靠购买者判断仅靠购买者判断 吹嘘及夸大疗效吹嘘及夸大疗效 酒精为这些药的主要成分酒精为这些药的主要成分 还含有一些成隐及危险性还含有一些成隐及危险性成分成分

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19061906 年法的进步之处年法的进步之处 革新了食品供应革新了食品供应

在食品加工过程中更注重食品的卫生在食品加工过程中更注重食品的卫生 不鼓励使用化学防腐剂 不鼓励使用化学防腐剂

针对成份，革新了新的药品标示针对成份，革新了新的药品标示 联邦食品、药品检查员的现场检查联邦食品、药品检查员的现场检查 ,, 标志着标志着FDAFDA 的建立和运行。的建立和运行。

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19061906 年法的局限性年法的局限性 没有食品质量或标没有食品质量或标识标准化的规定识标准化的规定

消费者没法知晓所消费者没法知晓所购产品是否低劣的购产品是否低劣的

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19381938 年的联邦食品、药品化妆品法案年的联邦食品、药品化妆品法案1935 年药学家们发现磺胺的抗菌作用，各种磺胺片剂、胶囊相继问世。 1937 年美国田纳西州田纳西州马森基尔制药公司的首席化学家哈得罗•瓦特金斯为使小儿服用方便，在注意尝试了各种磺胺溶剂后，最后认为稍有甜味的二甘醇最为合适。命名为（磺胺酏命名为（磺胺酏

剂），在剂），在 22 个多月时间里导致个多月时间里导致 107107 人死亡，大部分都是儿童。人死亡，大部分都是儿童。

该制药公司的首席化学家在事故发生后也自缢身亡。这位“首席该制药公司的首席化学家在事故发生后也自缢身亡。这位“首席

化学家”，还有这家药厂是怎么来确定这个配方的呢？原来是化学家”，还有这家药厂是怎么来确定这个配方的呢？原来是

“逐一尝试了各种磺胺制剂，最后认为稍有甜味的二甘醇最合“逐一尝试了各种磺胺制剂，最后认为稍有甜味的二甘醇最合

适”，在被调查时表示，“出厂前没有做安全试验，政府也没有适”，在被调查时表示，“出厂前没有做安全试验，政府也没有

规定药厂有义务做这类安全试验”。依据规定药厂有义务做这类安全试验”。依据 0606 年法，年法，罚款 26000

美元悲剧就这样“没有违法的情况下”发生了！悲剧就这样“没有违法的情况下”发生了！

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19381938 年联邦食品药品化妆品法年联邦食品药品化妆品法

所有新药上市前都应证明它的安全性所有新药上市前都应证明它的安全性 药品的标签应有安全使用说明药品的标签应有安全使用说明 为了消费者的利益制定了食品标准为了消费者的利益制定了食品标准 将化妆品及医疗器械也列入将化妆品及医疗器械也列入 FDAFDA 的监管范围的监管范围

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19381938 年的法律对政府监管和对制药业来说，都是一个标志年的法律对政府监管和对制药业来说，都是一个标志性事件。性事件。 从政府监管看，从政府监管看， FDAFDA 从此加强了它的权威性，加强了对消从此加强了它的权威性，加强了对消费者权益的保护。与费者权益的保护。与 19061906 年的法律比较，有以下几点突出进步，年的法律比较，有以下几点突出进步， 第一，监管范围扩大到化妆品和医疗器械，第一，监管范围扩大到化妆品和医疗器械， 第二，药品在上市前必须证明产品的安全性，禁止向食品中第二，药品在上市前必须证明产品的安全性，禁止向食品中添加有毒物质，同时规定有毒物的安全允许量，添加有毒物质，同时规定有毒物的安全允许量， 第三，可以进行工厂审核。第三，可以进行工厂审核。 FDAFDA 的机构和人员达到调整与的机构和人员达到调整与充实：充实： 现代的ＦＤＡ机构逐步形成。工作人员数量，也从３０年代现代的ＦＤＡ机构逐步形成。工作人员数量，也从３０年代的２００多人增加到５０年代的近千人，直至目前９０００多人的２００多人增加到５０年代的近千人，直至目前９０００多人的庞大队伍。的庞大队伍。

意义意义

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对制药业来说，这个法律是第一个要求在药品销售对制药业来说，这个法律是第一个要求在药品销售

前进行科学实验的法律，药品生产商被迫投入人力物力进前进行科学实验的法律，药品生产商被迫投入人力物力进

行药品的安全性试验行药品的安全性试验 ..

在在 2020 世纪世纪 2020 年代，美国整个制药行业仅有数千人研年代，美国整个制药行业仅有数千人研

发人员，大部分人还只是从事化学研究发人员，大部分人还只是从事化学研究 ..

新法的实施，迫使过去对科研不感兴趣的制药商必须新法的实施，迫使过去对科研不感兴趣的制药商必须

雇用医生和科学家来做科学研究，到了雇用医生和科学家来做科学研究，到了 2020 世纪世纪 4040 年代，年代，

研究队伍即扩大到数万人。研究队伍即扩大到数万人。

一个以开发和研究为基础的现代制药业开始出现！ 一个以开发和研究为基础的现代制药业开始出现！

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19621962 年药品修正案 年药品修正案 1953 年瑞士诺华制药的前身 ciba 药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性， ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂 Chemie

Grünenthal 开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应， 1957年 10月反应停正式投放欧洲市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。

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19621962 年药品修正案 年药品修正案

在进入美国时，却遇到了麻烦。美国一家梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于 1960 年向 FDA提出上市销售的申请。当时刚到 FDA任职的弗兰西斯•凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。

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反应停事件是药物史上的悲剧，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有 8000 人，还导致大约 5000

到 7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。而美国，因为FDA尤其是负责对反应停审评的凯尔西医生的坚持，美国免受其害。

““反应停”危害反应停”危害

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““反应停”危害反应停”危害

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就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。经过 34 年的慎重研究之后， 1998 年， FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。“反应停”还被发现有可能用于治疗多种癌症。现在“反应停”已卷土重来， 90％被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约两亿美元。 。

不良反应的利用不良反应的利用

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19621962 年药品修正案 年药品修正案

FDAFDA 官员、医学博士凯而西官员、医学博士凯而西博士以科学公正的态度博士以科学公正的态度 , , 顶住顶住了来自公司以至她的上司的压了来自公司以至她的上司的压力力 , , 不批准该药的上市不批准该药的上市 , , 至此至此 ,,避免避免 11 万名婴儿出现先天性畸形。万名婴儿出现先天性畸形。这位女医生在这位女医生在 19621962 年获得肯尼年获得肯尼迪总统颁发的杰出联邦公民服迪总统颁发的杰出联邦公民服务奖。就这样，务奖。就这样， <1962<1962 年药品年药品修正案修正案 >> 在当年在当年 1010 月在国会两月在国会两院全票通过院全票通过 , , 经总统签字正式经总统签字正式成为法律。 成为法律。

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药品监管的变化药品监管的变化 新药必须基于安全、有效才能获得新药必须基于安全、有效才能获得

上市上市 要确定制药业的良好生产规范要确定制药业的良好生产规范

（（ GMPGMP） ） 对处方药广告采取新的控制对处方药广告采取新的控制 制定了新的患者权益保护政策制定了新的患者权益保护政策 对对 19381938——19621962 年仅基于安全性而年仅基于安全性而

获准上市药品进行进行回顾性评价获准上市药品进行进行回顾性评价

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20072007 年的药品和食品修正法案年的药品和食品修正法案

万络是由美国默克公司生产的一种关节炎镇痛药，该药1999 年通过 FDA 的审批。但 2001 年起，全球相继发现因服用万络而致死的事件。后来有研究证明，万络容易引起心肌梗死。英国媒体报道说，万络可能在全球范围内导致 6 万人死亡。

FDA 药物安全研究员大卫•格雷厄姆在参议员的听证会上说，该机构现有的审批程序根本不能保证上市药物的安全性。。

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20072007 年的药品和食品修正法案年的药品和食品修正法案 美国的美国的药品药品不良反应监测体系主要是由不良反应监测体系主要是由 FDAFDA 负责，属于负责，属于 FDAFDA 药品药品安全安全监管体系中的一部分，是监管体系中的一部分，是 FDAFDA 药品安全监测的最主要内容。一直以来，药品安全监测的最主要内容。一直以来，FDAFDA 药品安全监管体系都是全世界各个国家学习的楷模。然而，近年尤药品安全监管体系都是全世界各个国家学习的楷模。然而，近年尤其其是万络事件该体系却屡屡受到社会各界的批评和指责，从是万络事件该体系却屡屡受到社会各界的批评和指责，从 20052005 年开始，年开始，美国医学会（美国医学会（ IOMIOM ）和政府责任办公室（）和政府责任办公室（ GAOGAO ）开始对）开始对 FDAFDA 进行评价；进行评价；① ① 上市后药品安全决策程序复杂、重叠，不够及时有效。上市后药品安全决策程序复杂、重叠，不够及时有效。② ② 上市后药品安全处理决策缺乏明确的工作标准，药品安全办公室作上市后药品安全处理决策缺乏明确的工作标准，药品安全办公室作用 不明，办公室负责人更换频繁；用 不明，办公室负责人更换频繁；③ ③ 决策过程中缺乏相互沟通；决策过程中缺乏相互沟通；④ ④ 数据受限给上市后药品安全处理决策造成困难；数据受限给上市后药品安全处理决策造成困难；⑤ ⑤ FDAFDA 提出改进措施没有得到完全落实；提出改进措施没有得到完全落实；⑥ ⑥ 其他机构提出的建议尚未完全采纳等。 其他机构提出的建议尚未完全采纳等。

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20072007 年的药品和食品修正法案年的药品和食品修正法案

1 、大幅度增加监管费用 2 、扩大临床试验登记和试验结果 3 、加强上市后的药品监管 4 、对药品标签和药品广告的管理目的 通过赋予 FDA 更大的监管制药行业的行政权力，恢复公众对制药行业及药监部门的信心。

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1.1. 药品上市前风险评估 药品上市前风险评估

2.2. 良好药物警戒规范与药物流行病学评估良好药物警戒规范与药物流行病学评估

3.3.风险最小化行动计划的制定与使用风险最小化行动计划的制定与使用

FDAFDA 药品不良反应监测的安全指南药品不良反应监测的安全指南

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20072007 年的药品和食品修正法案年的药品和食品修正法案

首次明确提出首次明确提出““加强对药物上市后的安全监管加强对药物上市后的安全监管””，，

此举标志着此举标志着 FDAFDA 对药品上市后进行风险再评估的权对药品上市后进行风险再评估的权

力和职能正式获得了法律地位。力和职能正式获得了法律地位。

实现了药品安全监管工作的重点转移：从药品上实现了药品安全监管工作的重点转移：从药品上

市前严格审批到上市前严格审批与上市后监测两者并市前严格审批到上市前严格审批与上市后监测两者并

重的转移。重的转移。

意 义意 义

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在行政权力方面，在行政权力方面， FDAFDA 可以进行对药物上市可以进行对药物上市后的风险进行研究，并有权力限制危险系数较高的后的风险进行研究，并有权力限制危险系数较高的药物品种上市销售，同时可以根据其风险程度的高药物品种上市销售，同时可以根据其风险程度的高低要求制药公司在低要求制药公司在 3030 天之内对该药的标签说明书进天之内对该药的标签说明书进行修改，这与之前万络召回事件中行修改，这与之前万络召回事件中 FDAFDA花了花了 1414 个个月的时间才得以实现标签修改形成了鲜明对比。月的时间才得以实现标签修改形成了鲜明对比。 第二，在财政资源方面，美国国会将在五年之第二，在财政资源方面，美国国会将在五年之内批准向内批准向 FDAFDA拨款拨款 2.252.25亿美元专门用于亿美元专门用于 FDAFDA 中的中的专职负责药物上市后风险管理的监测与评价办公室专职负责药物上市后风险管理的监测与评价办公室加强药物安全跟踪监测。加强药物安全跟踪监测。

20072007 年的药品和食品修正法案年的药品和食品修正法案意 义意 义

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第三，提升药品上市安全监管部门的地位和级别，第三，提升药品上市安全监管部门的地位和级别，

使药品监测评价办公室在上市后药品安全监测中免受使药品监测评价办公室在上市后药品安全监测中免受

到新药审评部门（到新药审评部门（ ONDOND）过多的干扰。）过多的干扰。

第四，宣布将对美国的药品不良反应报告系统进行第四，宣布将对美国的药品不良反应报告系统进行

更大规模的更新，并将政府内部大型的药品不良反应更大规模的更新，并将政府内部大型的药品不良反应

信息网络与私人企业的数据库进行对接联网，以实现信息网络与私人企业的数据库进行对接联网，以实现

信息和数据共享。信息和数据共享。

20072007 年的药品和食品修正法案年的药品和食品修正法案意 义意 义

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FDA 药品安全监测流程 1. 不良反应报告上报

2. 不良反应报告存贮

3. 请求产生，进行安全性评价

4. 长期的药物流行病学研究

5. 安全性再评价

6. 采取监管措施

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不良反应报告

MedWatch系统

AERS系统

安全性评价

安全性再评价

依法采取监管措施

不良反应报告上报

不良反应报告存贮

请求提出评价安全性

流行病学监测

循环监管与评价

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本世纪我国发生的主要药害事件 “齐二药”事件齐齐哈尔第二制药有限公司假药事件  　　 2006年 5 月 18 日，国家食品药品监督管理局发出通知（国食药监安 [2006]211号），指出齐齐哈你第二制药有限公司生产销售假药，造成多人死亡，严重违反药品管理法，责成黑龙江省食品药品监督管理局吊销其《药品生产许可证》，收回《 GMP认证证书》。  　　齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液，误将二甘醇当作辅料丙二醇使用，仅广东省就至少导致数十人出现严重不良反应，其中至少 5 人死亡，而全国死亡人数至今仍是个谜（据有关消息已有 11 人死亡）。

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本世纪我国发生的主要药害事件 “欣弗”事件  　　 2006年 8 月 3 日，卫生部办公厅发出通知，指出青海、广西、浙江、黑龙江和山东等省区陆续出现部分患者使用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（“欣弗”）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状，要求控制该药品不再临床使用。  　　截止至 2006年 8 月 5 日，共计发现不良反应81例，其中 3 例死亡。

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本世纪我国发生的主要药害事件 佰易人免疫球蛋白事件  1 月 4 日至 8 日 , 北京朝阳医院检验科朱佐民发现临床送检的标本中丙肝抗体阳性率显著上升 ,同时还发现多例标本出现在短期内丙肝抗体由阴性转为阳性的异常情况。   1 月 9 日确认这些异常情况与上述送检住院患者都曾注射过广东佰易药业有限公司批号为20060620(5g/支 ) 的丙种球蛋白有关。  　　卫生部、 SFDA调查后于 1 月 23 日通报 , 医学教育网 | 收集整理认定此问题系广东佰易药业非法购入受污染血浆导致静注人免疫球蛋白携带了丙肝抗体所致。  

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本世纪我国发生的主要药害事件 甲氨蝶呤事件  6 月至 7 月间 , 国家不良反应监测中心陆续收到来自北京、上海、广西、安徽、河南、河北等地的报告 ,称当地部分医院使用上海医药 ( 集团 ) 有限公司下属华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后 , 不少白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和运动功能障碍。   国家卫生部与 SFDA于 9 月 14 日公布了调查结果 , 这些不良反应系上述两种药品的部分批号制剂中混入了微量硫酸长春新碱所致。硫酸长春新碱是禁止用于鞘内注射的 ,如误作鞘内注射轻者招致神经功能受损 ,重者迅速昏迷死亡 , 历史上曾有 20 多例报告。  

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本世纪我国发生的主要药害事件

茵栀黄注射液事件

2008年 10月 19 日，卫生部通报了暂停山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液销售和使用。该药物引起陕西省延安市志丹县医院的 4 名新生儿产生不良反应，其中 1 名死亡。

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本世纪我国发生的主要药害事件 完达山药业刺五加注射液 10月，云南省红河州 6 名患者使用了完达山药业公司生产的刺五加注射液出现严重不良反应，其中 3 例死亡。调查发现这是一起由药品污染引起的严重不良事件。“罚单”开出：完达山药业公司被责令全面停产，依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动等。 10月 14 日，卫生部、国家食品药品监督管理局联合通报，中国药品生物制品检定所检验初步结果显示，黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。

药品质量问题

1.药品生产管理漏洞• 齐二药、安徽华源、上海华

联…2.基于成本考虑的系统误差• 低限投料、以次充好、停用

关键设备…3.药品监督管理政策、制度

及其执行4.药品价格政策及其影响5.市场混乱

医疗机构常见药品安全性问题

储存

处方

操作 不遵守操作规程静脉给药速度过快临床用药监护意识不够

超适应症用药超剂量用药不合理给药间隔过多的联合用药禁忌用药

储存条件（低温、避光）

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监测方向监测方向

1.1. 医药产业特点医药产业特点 （（ 11 ）传统的中医药）传统的中医药 （（ 22 ）西药主要仿制药品）西药主要仿制药品 （（ 33 ）全球经济一体化进程：新药同步上市）全球经济一体化进程：新药同步上市2.2. 监测方向监测方向 （（ 11 ）监测不良事件为主）监测不良事件为主 （（ 22 ）中药安全性监测）中药安全性监测 （（ 33 ）关注同步上市新药安全性）关注同步上市新药安全性 （（ 44 ）引导药品生产企业开展安全性监测）引导药品生产企业开展安全性监测

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上市前上市前研究局研究局限性限性

BB

EE

CC

DD

AA

病例少（ Too few）

研究时间短（ Too short）

试验对象年龄范围窄（ Too medium-aged ）

目的单纯（ Too restricted）

用药条件控制较严（ Too homogeneous）

www.cdr.gov.cn

5 TOO

药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性

• 上市前药品研究和开发的水平

• 上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平

• 上市后药品不良反应监测的水平

• 上市后药品研究与评价的水平和管理水平

• 科学发展的局限性• 各方的责任感、公众的认知

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药品评价方向药品评价方向

上市后安全性监测（四期临床）开发研究

研发前 研发产品线

(0 期 )

早期临床试验( I/II 期 )

产品注册关键临床试验 (II/III 期 )

批准上市

药品的安全性评价贯穿于始终

药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测

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开展药品不良反应监测工作的意义

1 、弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价 提供服务 ;2 、促进临床合理用药 ;3 、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上 市后风险管理提供技术支持 ;4 、促进新药的研制开发 ;5 、及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延 和扩大，保障公众健康和社会稳定 .

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联系方式

通讯地址：朝阳区管庄乡 1 号

北京市药品不良反应监测中心药品监测科

邮编： 100024

电话： 010-65476391转 102； 65477598

传真： 65477598

E-mail: beijing@adr.gov.cn

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