胃癌研究择要Gastric Cancer

回望 ASCO2014

ASCO-胃癌相关研究

本次 ASCO胃癌相关会议将从几个方面择要进行介绍

新辅助治疗 手术相关

辅助治疗 晚期胃癌

1新辅助治疗

相较新辅助化疗，放化疗联合的患者MST较长回顾性研究，需前瞻性研究证实

NACRT与 NACT的回顾性对比 -USA多中心

可切除胃癌n = 505,

2000-2012

NACTn = 211

NACRTn = 294

NACT NACRT p

MST 21m 45m <0.001

• 肿瘤大小、 T分期、淋巴结转移、新辅助治疗方式为预后相关因素；

• 根据前 3项因素进行校正后， NACRT仍然与较好的 PFS和 OS相关， HR分别为 0.43和 0.41, p<0.001

Result

Retrospective 新辅助治疗

新辅助化疗方案的对比： CF vs. ECX-UK多中心

针对下段食管癌及 I/II型EGJ

既往MRC OEO2研究证实 2周期CF较单纯手术可提高该类患者 5年生存率 (23%vs.17%)

III期 RCT

可切除下段食管或 I/II型 EGJ的腺癌n = 897, 2005-2011

CF: 2×cisplatin/5FUn = 451

RECX: 4×epirubicin /cisplatin

and Capecitabinen = 446

Primary end point: OS(not mature yet) 本次报道： Toxicity, surgical complications,

and short-term mortality

MRC OEO5 trial

1:1

食管癌根治， 2野淋巴结清扫

新辅助治疗

更激进的 ECX化疗方案短期耐受可。对生存影响待随访。

• 4周期的 ECX相较传统的 2周期 CF增加了化疗毒性

•不影响切除率、术后并发症和术后短期死亡率

CF ECX p

Grade 3/4Toxcity30% 47%

p < 0.001

neutropenia 16% 23%

diarrhoea 1% 8%

plantar palmar erythema 0% 9%

Surgical Complication 54% 59% NA

Life-threatening 7% 9%

anastomotic leak 11% 11%

Thromboembolic 4% 4%

deaths within 30 days of operation 2% 2%

deaths within 90 days of operation 4% 5%

新辅助化疗方案的对比： CF vs. ECX-UK多中心 新辅助治疗III期 RCT

靶向治疗联合新辅助化疗 -GER多中心 新辅助治疗

对于HER-2阳性患者，曲妥珠单抗或在新辅助治疗中有一定地位。需等待生存结果另： 301的研究提示贝伐联合DOF较单纯手术可提高R0切除率（ II期RCT，生存无改善）

II-non Randomized

cT2+M0下段食管或 EGJ腺癌 , HER-2 positive

n = 58

FLOT + trastuzumab q15d ×4cpre- and postoperatively

then trastuzumab q3w×9c

HER-FLOT

AE grade 3/4

neutropenia 28%

diarrhea 8%

nausea 8%

HER-FLOT方案耐受性好，前期结果显示pCR率可达 20%以上

Data on surgery&path.(n = 45)

R0 rate 93.3%

anastomotic leak 11.1%

Postoperative death 2.2%

pCR(as primary outcome) 22.2%

2手术相关研究

回顾性研究提示腔镜或带来长期获益。可等待 CLASS等 III期 RCT结果

腔镜与开腹手术对比 -USA多中心

胃癌手术n = 880,

2000-2012

MISn = 70

openn = 810

MIS Open p

Tumor size 3.0cm 4.5cm <0.001

Blood loss 150cc 250cc 0.14

R0 rate 98.6% 90.9% 0.03

Complication 20% 33.1% 0.07

5-year OS 42.6% 35.8% 0.05

• 多因素校正后，MIS仍与长期生存获益相关 (HR 0.34, p<0.001).

• MIS与较高 R0切除率相关

Result

Retrospective

MIS: minimally invasive surgery, 主要为腹腔镜

手术

美国根治性胃癌手术淋巴结清扫现状。仍应进一步提高手术质量。

淋巴结清扫情况回顾 -USA多中心

National Cancer Datebase所有根治性胃癌手术

n = 73764, 1998-2011

• LN清扫数目缓慢提高• 仍有约 2/3未达到清扫要求

• 清扫 LN数目与生存相关（数据见原文）

Result

Retrospective 手术

1998 2011 p

Median LN yield 8 11 <0.001

Proportion with LN yield > 15 21% 36% <0.001

p

Neoadjuvant therapy(NAT) 10.8% -

NAT vs. non-NAT 12vs9 <0.001

Krukenberg瘤手术意义 -KOR单中心 晚期胃癌手术Retrospective

Yonsei UniversityCT/超声诊断的 Krukenberg

瘤n = 244, 2004-2013

• 转移灶切除与预后改善相关

Result

手术 +化疗 化疗 p

mOS for IV期 21m 12m <0.001

mOS for复发 19m 8m 0.002

HR p

转移灶切除 0.517 0.004

印戒细胞癌 1.753 0.005

腹膜转移 1.564 0.031

血清 CA125升高 1.786 0.010

转移灶切除+化疗 化疗

预后相关因素

2项关于 IV期胃癌的研究提示：

对于经过选择的 IV期患者，积极的手术介入仍能改善生存

单纯 Cy+IV期患者手术意义 -JPN 晚期胃癌手术Retrospective

腹腔镜探查确认的单纯 Cy+IV期患者n = 53, 2001-2010

• 对于单纯 Cy阳性患者，诱导化疗 +手术或可改善预后

• 细胞学阴转患者预后改善

Result

HR p

Residual tumor 3.419 0.001

Borrmann Type 4 2.636 0.04

诱导化疗后行手术治疗

预后相关因素

ALL Cy转阴 (n=28) Cy未转阴 (n=25)

中位生存时间 19.7m 31.4m 12.7m

5-year OS 25.6% 36.1% 15.0%

3术后辅助治疗

D2术后辅助放化疗与化疗对比 -ARTIST-KOR多中心

D2切除术后放化疗的第 1个 III期RCT

较前更新了 Lauren分型的亚组分析结果

III期 RCT

胃癌 , D2根治术， R0切除 n = 458, 2004-2008

XP: 6×XP (capecitabine d1-14 and cisplatin d1,q3w)

n = 228

R

XP/XRT/XP:2×XP → 45 Gy radiotherapy + capecitabine→2×XP.

n = 230

Primary end point: DFS Preplanned subgroup analyses: Lauren classification and

LN status.

ARTIST trial

1:1

辅助治疗

D2术后辅助化疗仍应是标准方案针对 LN+患者的ARTIST2研究正在进行， 3臂研究：S-1、SOX和SOX/CRT

• 2种方案耐受性均好（ JCO）， CRT整体上不改善生存

•对于 Lauren肠型和LN+的患者， CRT可能带来更多获益

D2术后辅助放化疗与化疗对比 -ARTIST-KOR多中心III期 RCT 辅助治疗

CT CRT p

Local recurrence 13% 7% 0.033

Distant metastasis 27% 24% 0.5568

HR 95%CI p

Overall DFS 1.352 0.952-1.922 0.0922

Subgroup analysis

Lauren intestinal-n = 163 2.883 1.36-6.111 0.0057

Lauren diffuse 1.161 0.753-1.791 0.4985

LN(+)-n = 396 1.43 1.01-2.03 0.04

LN(-) 0.74 0.26-2.10

4晚期胃癌综合治疗

三线靶向治疗 -CHN多中心

抗 VEGF药物在晚期胃癌中的应用

III期 RCT

Primary end point: OS Secondary end point: DCR, ORR, QoL,

Toxicity

晚期胃癌

二线化疗失败的进展期胃癌n = 270

Placebon = 90

R

Apatinib 850 mg qdn = 180

2:1

NCT01512745PI: 秦叔逵，李进

Apatinib: an oral small molecular of VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor

三线靶向治疗 -CHN多中心

联合Ramucirumab证实了抗血管生成药物在胃癌中的应用进一步筛选标志物以富集生存获益患者

III期 RCT 晚期胃癌

Apatinib Placebo HR p

mOS 195d 140d 0.71 <0.016

mPFS 78d 53d 0.44 <0.0001

• Apatinib具有良好的耐受性• 大多数不良反应可通过剂量调整控制• 发生率 2%以上的 3/4级不良反应：高血压，手足综合症，蛋白尿，乏力，食欲减退，转氨酶升高

进一步证实了 apatinib在晚期胃癌患者中的有效性和安全性

推荐应用剂量 850mg qd

入选 BEST of ASCO我国自主研发抗癌新药

二线靶向治疗 -全球多中心

既往已经公布RAM联合PTX二线化疗改善生存，与REGARD方案一同纳入NCCN指南本次进行日本亚组分析。

晚期胃癌

一线化疗失败的进展期胃癌n =665, 2010-2012

RAM: RAM (8 mg/kg IV q2w)+PTX (80 mg/m2 d1, 8, 15 of a 4w cycle)

n = 330, Japan = 68R

PL: Placebo+PTXn = 335, Japan = 72

1:1

Ramucirumab: RAM, a human IgG1 VEGFR-2 targeted antibody

RAINBOW trial

III期 RCT

RAM PL HR

mOS 9.53m 7.36m 0.807 p = 0.0169

mPFS 4.40 2.86 0.636p < 0.001

ORR 28% 16% p = 0.0001

二线靶向治疗 -全球多中心

日本患者在RAM治疗中的获益与西方类似另有壁报报道校正预后因素后，整体患者获益更显著——进一步证实RAM的有效性

Japan Western

RAM+PTX PL+PTX RAM+PTX PL+PTX

mPFS 5.6 2.8 4.2 2.8

HR 0.503, p = 0.0002 0.631, p < 0.0001

mOS 11.4 11.5 8.6 5.9

HR 0.880, p = 0.5113 0.726, p = 0.0050

ORR 41 19 27 13

OR 3.29, p =0.0035 2.51, p = 0.0004

PDT 75 75 38 36

OS without PDT

9.6 4.3 5.6 4.1

HR 0.338 0.685

III期 RCT 晚期胃癌

• 日本患者中 PFS与 ORR获益与西方患者一致

• 日本患者出组后的后续治疗高于西方，可能掩盖了RAM带来的 OS获益

• 整体上安全性类似

PDT: post discontinuation treatment, 出组后继续治疗

一线靶向治疗 -USA多中心

第一个评价RAM在一线治疗中应用的研究未观察到明显获益；需进一步探索有效人群作为开展 III期研究的基础

晚期胃癌II-Randomized

初治转移或无法切除的胃食管腺癌n =168, 2011-2012

RAM: mFOLFOX6+RAM, q2wn = 84

R

PL: mFOLFOX6+Placebo, q2wn = 84

1:1

NCT01246960

Primary end point: PFS

Secondary end points: OS, RR, DCR, safety

RAM+F PL+F HR p

mPFS 6.4m 6.7m 0.98

mOS 11.7m 11.5m 1.08

mPFS for gastric 8.7m 7.1m 0.77 0.28

DCR 85% 67% 0.008

主要终点并未达到 3个月 PFS有改善趋势

胃癌获益较食管大 RAM组更多非疾病进展原因的终止治疗可能影响 PFS

致谢•本期内容来自 ASCO 2014年会胃癌相关摘要•相关内容由北大肿瘤医院胃肠肿瘤外科提供，转载请注明出处•责任编辑：李浙民