制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统

一 .建立健全药品生产过程质量保证体系二 .物料管理系统自检三 .生产管理系统自检

GMP 现场检查缺陷汇总 ( 中国医药报 1000 多家企业数据统计 )

缺陷项目（％） 主要内容2601 30.3 ％ 仓储条件及取样是否符合要求3801 27.5 ％     物料的管理制度 6701 17 ％     物料平衡是否符合要求      6801  41.7 ％ 批生产记录的填写及复核       

7009 17.4 ％     操作间及容器是否有状态标志     7301 13.8 ％     生产完成后是否清场并完整记录    

7403  11.9 ％ 是否适应要求的检验场所、仪器和设备      

7601  37.6 ％ 供应商的审查及评估

制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统

1.. 知道应该怎么做知道应该怎么做 ↓ ↓2.2. 知道不应该做什么知道不应该做什么 ↓ ↓ 3.3. 知道应该怎么样自检知道应该怎么样自检

1.. 知道应该怎么做知道应该怎么做 ↓ ↓2.2. 知道不应该做什么知道不应该做什么 ↓ ↓ 3.3. 知道应该怎么样自检知道应该怎么样自检

制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统

一一 .. 建立健全药品生产过程质量保证体系建立健全药品生产过程质量保证体系

（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统

制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统

一 .建立健全药品生产过程质量保证体系二 .物料管理系统自检 ( 一 )   物料系统GMP管理 ( 二 )  GMP关于物料管理的要求   实例 : 麻醉品 ,精神类特殊物料的现场管理 ( 三 )   供应商审计   前期评估   过程控制   动态管理  实例 :与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级 ( 四 )   仓储和称量系统管理及自检   实例 : 因称量高活性原料引起产品交叉污染 ( 五 ) 供应商审计调查表及检查清单   供应商审计调查表   供应商审计检查清单   物料管理系统自检主要内容及易出现的问题

制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统一 .建立健全药品生产过程质量保证体系二 .物料管理系统自检三 .生产管理系统自检 ( 一 )   生产系统GMP管理     生产过程管理   批生产记录 (物料平衡 )   设备清洁与清洁验证 (残余物限度确定 )    实例 : 换品种清场活性残余物限度确定及检测方法   工艺验证 (主要工艺参数确认 )   防止污染及交叉污染   实例 : 固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染 ( 二 )   生产管理系统自检   固体制剂审计检查   无菌生产审计检查   包装生产审计检查   生产管理系统自检主要内容及易出现的问题四 .GMP 自检方法实践的一点体会

一 . 建立健全药品生产过程质量保证体系 （一）人员控制系统 （二）公用工程控制系统 （三）设备控制系统 （四）物料控制系统 （五）生产过程控制系统 （六）质量检测控制系统 （七）文件控制系统 （八）验证控制系统 （九）用户抱怨控制系统

制药企业 GMP 自检培训 -- 物料及生产管理系统

一 . 建立健全质量保证体系（一）人员控制系统

在药品生产过程中，人是最大的变量，控制好人的

因素对保证产品质量至关重要。

组织机构

职务说明书 (任职条件 )

培训

一 . 建立健全质量保证体系（一）人员控制系统 ( 一般组织机构图 ) 董事长

总经理

市场营销部

市场部

销售部

技术质量部 资金财务部

质量部

技术中试部

人力资源部 生产管理部

行政部

工程部

生产车间

物资部

外用药车间

原料药车间

针剂车间

片剂二车间

片剂一车间

QCQA

办公室

信息中心

一 . 建立健全质量保证体系（一）人员控制系统

人员培训流程图

公司规章制度进公司培训

考      核

岗位培训

考核、上岗证

上      岗

专业知识

岗位操作规程

岗位操作技能

..

...

.

GMP

所有培训考核等均存入培训档案

不合格

不合格 调     

岗

每年一

次

一 . 建立健全质量保证体系（一）人员控制系统生产操作人员个人卫生控制流程图

患    病患    病新进人员新进人员

健康检查健康检查

在岗人员在岗人员

上  岗上  岗

洁净区内个人卫生管理规程

包装区内个人卫生管理规程

工作服清洗、消毒、管理规程等

离岗治疗或限定工作岗位

离岗治疗或限定工作岗位

进公司前 一次 / 年 所有健康检查、患病及治疗史均存入健康档案

所有健康检查、患病及治疗史均存入健康档案

不合格

上岗前

合格

一 . 建立健全质量保证体系（二）公用工程控制系统

公用工程系统

空气净化调节系统

工艺用水处理系统工艺用水处理系统

压缩空气与真空系统等压缩空气与真空系统等

技术标准

操作规程

维护保养规程

清洁、消毒、灭菌规程

日常监测规程

一 . 建立健全质量保证体系：（三）设备控制系统对生产设备的控制主要分为验证、运行、维护三个阶段

设备控制系统

新购设备进行完整的设备验证； 搬迁设备进行设备变更验证； 计量器具制定管理规程、年度校验计划并定期校验。

安装确认

运行确认

性能确认

运行 维护

清洁

操作

保养

灭菌 报废

设备预确认

验收

更新改造新购设备

请修

验收

检修验证

一 . 建立健全质量保证体系：

( 四 ) 物料 GMP 管理系统

仓贮控制仓贮控制

发放与领用发放与领用

工序之间转移工序之间转移

物料控制系统

物料验收物料验收

供应商认证供应商认证

一 . 建立健全质量保证体系：（五）生产过程控制系统

生产过程质量监控功能图

质量部

QA QC

总经理

标准化管理

供应商审计

物料仓储检查

片剂车间质量检查

针剂车间质量检查

外用药车间质量检查

工程保障检查

质量检验过程控制

批审核放行

技术档案管理

GM

P

自检

用户投诉

包装材料检查

洁净度检测

工艺用水检验

原辅料检验

半成品检验

成品检验

微生物检查

无菌检查

质量稳定性评价

技术质量部

原料药车间质量检查

一 . 建立健全质量保证体系：

质量检测控制系统

标准制定标准制定

质量标准的管理

标准品、对照品的管理

滴定液的管理

标准菌株的管理

检验器具 , 仪器的校正

标准操作标准操作检验规程

各种检验仪器的操作规程

实验室管理实验室管理

实验室安全管理规程

实验室清洁管理规程

留样稳定性观察管理规程

检验记录的管理规程

（六）质量检测控制系统

一 . 建立健全质量保证体系：（七）文件控制系统

文    件    系    统    管理标准（ MS ）      技术标准（ TS ）

       标准     操作标准（ OS ）     验证文件（ V ）

文件系统    批生产记录（ BPR ）

         检验记录                   质量管理记录        记录      设备操作维修保养记录

     销售记录      有关单、卡、证、书、帐等     其它记录

一 . 建立健全质量保证体系：

有关部门

QA 审核

文件起草申请单

标准编号题目

标准草案

主管总监审批

QA分发

（七）文件控制系统新文件产生流程图

一 . 建立健全质量保证体系：

现行文件

需要修订填写文件修订申请单

定期复审QA收回销毁

QA 组织修订、审核

（七）文件控制系统

执行过程中

主管总监批准

QA 复印、分发、登记

现行文件的修订流程图

一 . 建立健全质量保证体系：

有关部门

进行验证 , 并讨论确认

QA 、验证委员会

同意产生新工艺规程

必要时进行药政报批

维    持

（七）文件控制系统工艺规程修订流程图

工艺规程修订申请单

一 . 建立健全质量保证体系：

验证委员会主任验证委员会主任

工程部、质量部、生产车间

质量部、生产车间、工程部

工程部、质量部

技术中试部、质量部、生产车间

技术中试部、质量部、生产车间

（八）验证管理控制系统验证的组织机构

设施、设备验证

清洁、消毒验证

计量器具校验验证

工艺验证

产品验证

一 . 建立健全质量保证体系：

年度验证计 划

（八）验证管理控制系统

QA

验证委员会审批

起草及修订相关 SOP

验证实施流程图

有关部门

验证方案

验证实施

验证报告

归       档

一 . 建立健全质量保证体系：（九）用户抱怨控制系统

用户意见处理规程

  退货处理规程   用户访问管理规程   产品回收规程   不良反应报告处理规程

一 . 建立健全质量保证体系：（九）用户抱怨控制系统

企业内部职工 用户访问退货分析

对产品缺陷的意见

严重用户意见

轻微用户意见

重要用户意见

组织调查

临床、研发、质量、技术生产 、物料、设备

调查报告、纠正措施

通知 , 上报

有关用户

药监管理部门

有关部门归档

正确

部分正确

误解QA

企业外部 用户

制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统

一 .建立健全药品生产过程质量保证体系

（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统

制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统

一 .建立健全药品生产过程质量保证体系二二 .. 物料管理系统自检物料管理系统自检 ( 一 )   物料系统GMP管理 (流程 ,过程 ) ( 二 )  GMP关于物料管理的要求   实例 : 麻醉品 ,精神类特殊物料的现场管理 ( 三 )   供应商审计   前期评估   过程控制   动态管理  实例 :与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级 ( 四 )   仓储和称量系统管理及自检   实例 : 因称量高活性原料引起产品交叉污染 ( 五 ) 供应商审计调查表及检查清单   供应商审计调查表   供应商审计检查清单   物料管理系统自检主要内容及易出现的问题

制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统

一 .建立健全药品生产过程质量保证体系二 .物料管理系统自检三 .生产管理系统自检 ( 一 )   生产系统GMP管理     生产过程管理   批生产记录 (物料平衡 )   设备清洁与清洁验证 (残余物限度确定 )    实例 : 换品种清场活性残余物限度确定及检测方法   工艺验证 (主要工艺参数确认 )   防止污染及交叉污染   实例 : 固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染 ( 二 )   生产管理系统自检   固体制剂制粒工序审计检查   固体制剂压片工序审计检查   固体制剂包衣工序审计检查   生产管理系统自检主要内容及易出现的问题四 .GMP 自检方法实践的一点体会

物料 GMP 管理系统        物料是药品生产的物质基础，没有质量合格的物料 就不可能生产符合质量标准的产品，而不规 范的物料管理必然引起物料混淆、差错、交叉污染。药品生产是物料流转的过程，涉及企业生产、质量管理的所有部门。物料管理必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰、具有可追溯性；并需制订物料管理制度，使物料的接收、检验、储存、发放、使用有章可循，加强物料的仓储管理以保障物料质量。

二 . 物料管理系统自检

二 . 物料管理系统自检

物料 GMP 管理系统• 物料与生产密不可分• 以物料为线条，以生产活动为主导，是实现整个制药企业管理的关键。

生产加工活动物料 产品输入 输出

二 . 物料管理系统自检

物料 GMP 管理流程

仓贮控制仓贮控制

发放与领用发放与领用

工序之间转移工序之间转移

物料控制系统

物料验收物料验收

供应商认证供应商认证

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程• 采购• 接收• 取样• 储存• 发放与领用• 称量• 工序之间转移• 不合格品管理• 返回产品• 物料平衡

二 . 物料管理系统自检

供应商认证供应商认证

制订标准

供应商筛选

重要供应商现场审计

样品测试 (小样 , 大样 )

批准采购

定期回访 ,再审计

物料 GMP 管理流程

质量部会同物资部进行供应商认证，建立合格供应商档案及目录。

二 . 物料管理系统自检

物料验收物料验收

验  收

外包装清洁

取样、隔离

物料检验

放行或拒收 定期复验

物料 GMP 管理流程

建立健全质量保证体系：

仓贮控制仓贮控制

库存管理

物料发放

温湿度控制

五防控制

仓库清洁及检查

物料 GMP 管理流程

仓贮物料进行分区管理。

标签由专库或专柜存放，凭批生产指令发放，按实际需要量领取。

标签使用、发放、销毁均有记录。

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 采购 )

• 合格供应商管理– 供应商的选择、评定、考核– 供应商审计– 供应商的清单

• 采购需求与计划– 申请– 审核– 批准

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 采购 )

• 采购合同– 商务

• 价格• 数量• 交货期• 付款方式• 违约责任

– 质量标准• 产品标准• 验收标准

– 装箱数量

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 接收 )

• 验收– 合同复核– 供应商清单复核– 目检

• 外包装状态• 数量（重要的原辅料逐桶称重与标识、包装材料的抽查）• 质量报告• 制造批号的区分

– 请验手续

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 接收 )

• 登记– 收发货台帐登记– 入库序号控制

• 一个制造批号、一个入库序号• 存贮

– 标识（取样标识？）– 存贮条件– 标准摆放量

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 入库检验、释放与退回 )• 取样

– 取样间• 洁净等级• 卫生管理• 使用规定与记录（清场要求）• 相关的验证资料

– 取样工具与计量器具• 种类：勺子、吸管、探针等• 清洗与保管：相关的规定与记录• 其它相关物品：一次口罩、手套的保管

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 入库检验、释放与退回 )

– 取样员的培训、资格的确认– 取样过程

• 目检：外观 、性状• 取样方法

– 随机取样– 正确的取样方法– 正确的取样数量

• 标样• 匀化• 包装物的重新封闭

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 入库检验、释放与退回 )

– 重新取样管理– 样品的移交

• QC 检验台帐登记• 分样

– 释放控制• 检验报告的签发• 授权人员• 物料状态的标识

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 入库检验、释放与退回 )

• 拒收– 信息的传递：– 实物标识– 实物处理

• 原辅料的退回• 印字包装材料的就地销毁

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 贮存 )• 定置管理

– 分类– 摆放：定置、定量– 货位管理

• 物料的标识– 品名、编码、数量、托盘序号、质量状态、货位卡– 标识的传递

• 流通的物料卡• 物料标签的使用

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 贮存 )

• 贮存条件– 产品存贮条件的清单– 存贮区域的环境记录与回顾评价– 验证资料

• 定期的盘点• 安全设施

– 五防装置的安装与布置– 定期的检查– 定期的清洁– 检查记录

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 贮存 )

• 复验– 周期的规定– 复验的通知

• 定期的物料效期检索• QA 的质量参与

– 复验结果的控制• 复验结果信息的传递• 复验后物料效期的重新标识

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 领用与发放 )

• 发放依据– 生产计划流程– 周作业计划– 领料单 / 批制造记录

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 称量 )• 物料存放• 称量工序控制

– 清场管理– 先进现出– 称量前的准备– 称量的双重复核– 计量器具的正确使用– 称量物料的标识传递

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 称量 )

• 物料平衡– 每个单个包装的平衡 (财务帐与实际装量 )

– 每个 拖板的物料平衡– 每个入 库序号的物料平衡

• 物料的移交– 双重复核– 批记录的记录

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 返回产品 )

• 审批– 客户的申请– 销售负责人的审批– 相关返回产品信息的通知（库房与财务）

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 返回产品 )

• 返回产品的处理– 接收

• 返回产品信息的登记• 返回产品的存放• 返回产品质量状况的确认• 存放的标识

– 处理• 返工

– 返工生产计划– 返工产品的批号控制– 返工批记录– 返工台帐

• 销毁• 直接入库

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 返回产品 )

– 返回产品处理后产品的质量状态控制• QA 的质量参与• 实物的标识• 返工产品的发放• 返工处理信息的归档与统计

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 不合格品 )

• 不合格品的 来源– 生产中的产生的不合格品– QC 检验结论不合格品– 返回产品– 近效期产品– QC 检验样品– 试机时产生的不合格品

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 不合格品 )

不合格品的 处理流程：• 收集：

– 分类收集– 存放区域和容器规定– 标识

• 存放– 定置管理– 专人管理– 不合格品 台帐

• 处理审批– 物料部门申请– QA 人员审核– QM/ 生产负责人批准

二 . 物料管理系统自检

物料管理过程示例 ( 销毁 )

– 审批• 物料部门申请• QA 审核• QM 、财务、企业负责人的批准

– 销毁方式• 活性物质的处理• 印字包装材料的销毁

– 销毁的监督• 安全、环保部门• QA

– 销毁记录的管理

二 . 物料管理系统自检

GMP 关于物料管理的要求

• 物料标准：符合药品标准 , 企业内控标准• 物料管理：购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度。• 关键点 ：

– 物料标准– 进口物料管理– 不合格品管理– 特殊物料管理

• 菌毒种、细胞• 麻醉品、精神类、毒剧品、放射性物质

– 标签、说明书

二 . 物料管理系统自检

GMP 关于物料管理的要求

易忽视的物料• GMP 规范：与药品直接接触的干燥空气、压缩空气和惰性气体是

否经净化处理，符合生产要求。• 接触药品气体介质的质量符合性

– 药典标准：氧气→ 医用氧– 惰性气体：如氮气→高纯氮（≥ 99.99 ％）– 压缩空气或真空系统

• 三级过滤•注射剂的 终端过滤

二 . 物料管理系统自检

GMP 关于物料管理的要求

特殊物料的管理• 生物制品的菌毒种管理

– 生物制品生产企业必须使用经国家药品监督管理部门批准的菌种或病毒种进行生产。

– 生产用菌毒种与报批生产工艺一致。– 种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌

毒种应为单一纯化微生物、生产和培育特征、最适宜保存条件等完整资料 。

• 用于疫苗生产的动物是否是清洁级以上的动物

二 . 物料管理系统自检

GMP 关于物料管理的要求

举例 : 麻醉品 , 精神类特殊物料的现场管理

二 . 物料管理系统自检

GMP 关于物料管理的要求

标签说明书管理• 关注 SFDA有关法规的变化

药品说明书和标签管理规定（局令第 24号） 关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知

企业标签 /说明书的修订备案 QA 对印制稿的审核 /校对 原标签 /说明书库存量 新标签 /说明书的启用时间 /批号 作废标签 /说明书的销毁 过程记录

二 . 物料管理系统自检

供应商审计制药企业和供应商利益共享技术共进系统 ,动态管理 (前期 ,日常 ,阶段 ) 实例 : 与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级 (针孔 度检测 ,强氧化物质的化学反应 ,膜保护稳定技术 )

二 . 物料管理系统自检 ( 供、需关系的发展 )

类别 传统购买方式 现代购买方式

供户 对手 伙伴、双赢、互利

供户关系 短期或长期 长期、稳定、共同发展

供户数量 多、越多越好 少，单一来源

合同期限 短 长

交货数量 多 少、交货次数 多

质量 检验和复验 源头和过程控制

二 . 物料管理系统自检 ( 供、需关系的发展 )

类别 传统购买方式 现代购买方式

生产 大批量 小批量

价格 具有竞争性 依据成本进行商谈

降低成本 偶尔降低成本 不断降低成本

联系 订单联系 电讯、口头联系、灵活性

交货期 月 周、日

二 . 物料管理系统自检

供应商审计

• 审计是一项有计划性、用文件形式记录，用来判定生产行为是否严格遵循已经建立的标准以及其遵守规范的程度的活动。

• 供应商审计– 资质的符合性– 质量评估的符合性– 物料质量的符合性

二 . 物料管理系统自检

供应商审计

资质的符合性• 药用物料

– 原料药• 药品生产许可证 /药品经营许可证• 产品注册证 /经营范围• GMP 证书 /GSP 证书• 原料药生产批件

– 中国药典辅料• 生产许可证• 生产批件

二 . 物料管理系统自检

供应商审计

资质的符合性• 药包材

– 已有国家标准的：《药包材注册证》– 未有国家标准的：国家食品包装标准

二 . 物料管理系统自检

供应商审计

资质的符合性• 进口药品

– 进口原料药： 《进口药品注册证》或《医药产品注册证》、《进口药品检验报告书》或《进口药品通关单》和首次进口的《进口药品检验报告单》

– 进口药材：《进口药材批件》。• 《注册证》、《批件》的有效期、生产国，进口包装的标签上，

应注明药品的名称、注册证号，并有中文标识。 • 复印件应有供货单位质量管理机构的原印章。• 按规定范围内，需批批进口检验的，应按规定索要批《进口药品

检验 报告单》

二 . 物料管理系统自检

供应商审计

质量评估的符合性• 供货商系统评估

– 厂房、设施、设备的条件– 质量保证体系（文件 /质量标准 /检验仪器）– 人员及培训– 产品质量– 供货能力– 企业信誉– 协作态度

二 . 物料管理系统自检

供应商审计物料质量与标准的符合性• 供应商供货标准与验收要求标准• 实物与标准的符合性

– 小样检验– 试机– 工艺试验– 批量检验– 批量工艺验证

二 . 物料管理系统自检物料标准建立应考虑的因素

物料与药品标准的符合性：中国药典、生物制品原辅料质控标准、国家局注册标准、行业标准

内控标准建立的项目及限度：控制检验项目对产品质量的影响程度；内容指标限度值与工艺控制过程的适宜性。 ( 举例 : 溶出度 )

能实现过程的有效可控：重现性、可操作性（监测手段与仪器与项目限度的适配）

法规符合性

适宜性

有效性

二 . 物料管理系统自检     供应商审计     供应商的动态管理

物流部、 QA建立与供应商的信息 联系 在所供物料出现任何质量问题时及时向供应商信息 反馈，便于协同进行调查处理和制订防范措施。在供应商生产条件、质量标准以及其它注册证照等发生变更时，能及时获得信息， 达到更新供应商资料或采取其它相应措施。供应商供货产品年度质量回顾：由 QA 在每年的 1 月份对供应商上一年的供货质量情况进行统计，内 容包括：产品名称、供货批次、数量、交货时间准 确度、检验合格率、质量差错情况、售后服务等。召开年度供应商交流会 :质量评估 , 培训等 .

二 . 物料管理系统自检     供应商审计

     供应商的变更管理

1. 供应商因多种原因已失去所供应物料的生产经营资格；2. 供应商停止所供应物料的生产或停止供货；3. 经留样考察，所提供的物料不能满足我公司产品的稳定性要求或其它要求；4.所生产的物料连续出现质量问题并经现场评审不合格的供应商；5. 供应商的变更程序：供应商的变更程序执行《变更处理程序》，由要求变更的部门提出。

二 . 物料管理系统自检

供应商审计供应商审计调查表应包括 :  基本情况 组织和人员 厂房和设施 设备 组分的控制 生产和过程控制 包装及贴标签控制 实验室控制

二 . 物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括 :

 基本情况• 公司基本情况 名称 ,地址 ,联系 ,建立时间 ,质量保证部门联系人 是否生产其它产品是否生产其它产品 ,,若有若有 ,, 说明类型说明类型            下列产品是否与将购买物料在同一工厂下列产品是否与将购买物料在同一工厂 // 厂房生产厂房生产              ((细胞毒素细胞毒素 ,, 类固醇类固醇 ,,杀虫剂杀虫剂 // 除草剂除草剂 ,, 生物制品生物制品 ))

二 . 物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括 :

 组织和人员• 组织机构图组织机构图 ,, 员工人数员工人数 ,, 质量保证部员工人数质量保证部员工人数 ,,• 书面培训教材书面培训教材 (( 新员工新员工 ,, 在岗员工在岗员工 ,),)• 保存的培训记录保存的培训记录• 哪种工作职能负责哪种工作职能负责 :: 放行前批记录 审核放行前批记录 审核 ,, SOPSOP 的审核与批准的审核与批准 ,, 审核并批准审核并批准 ,, 批准产品质量标准批准产品质量标准 ,,• 是否有生产主文件改版的 SOP

二 . 物料管理系统自检供应商审计

供应商审计调查表应包括 :  厂房和设施• 厂房和设施布局图 (本物料生产过程的位置分布 )

• 是否有书面害虫控制程序• 是否有防虫控制记录• 是否有设施清洁的是否有设施清洁的 SOP(SOP(相同产品不同批次相同产品不同批次 ,, 不同产品之间不同产品之间 ))

• 是否有清洁记录

二 . 物料管理系统自检供应商审计

供应商审计调查表应包括 :

 设备• 是否有书面对所有生产和控制设备的校正程序• 是否每种仪器 都有校正记录• 是否对所有生产设备都有预防维护程序• 是否对非专用生产设备每一 部分均有清洗程序是否对非专用生产设备每一 部分均有清洗程序• 是否有书面清洁验证程序是否有书面清洁验证程序 ((简要描述验证过程简要描述验证过程 ))

二 . 物料管理系统自检       供应商审计供应商审计调查表应包括 :  组分的控制• 是否有已批准的原料供应商名单• 是否有存货周转的“先进先出”系统• 是否规定对接收物料和已经过检验的物料进行分区贮存• 仓库中是否有温度和湿度的控制 (如有 , 规定限度 )

• 简要描述在分装操作中防止物料污染应注意的事项简要描述在分装操作中防止物料污染应注意的事项• 是否有原料的留样• 是否有书面的对所有产品所用到的全部原料的取样计划• 产品生产中所用到的原料是否只是凭供应商的分析报告接受的产品生产中所用到的原料是否只是凭供应商的分析报告接受的 ((如果是如果是 ,,这些原料多长时间由实验室实际检验一次这些原料多长时间由实验室实际检验一次 ))

二 . 物料管理系统自检      供应商审计供应商审计调查表应包括 :  生产和过程控制• 是否每一个产品 都有生产流程图 (请附复印件 )

• 是否每一个产品 都有适用的工艺验证报告 (请附复印件 )

• 请提供生产过程中所用水的取样及测定 SOP 复印件• 是否有描述与主要批生产记录偏差处理的是否有描述与主要批生产记录偏差处理的 SOPSOP

• 何种工作职能对该不符合项 展开调查• 何种工作职能负责处理投诉• 是否对投诉 的调查扩大到同一产品的其它批次是否对投诉 的调查扩大到同一产品的其它批次• 简要描述在生产过程中哪一阶段有计算物料的平衡简要描述在生产过程中哪一阶段有计算物料的平衡 ,, 是如何进行的是如何进行的• 是否在连续生产过程中存在有时间限制的步骤

二 . 物料管理系统自检      供应商审计供应商审计调查表应包括 :  生产和过程控制• 是否有进行再加工的过程 (请提供 SOP 复印件 )

• 是否有母液或溶剂的回收步骤 (简要描述该过程 )

• 是否有生产过程是否有生产过程 ,, 设备或系统变更控制的设备或系统变更控制的 SOPSOP

              如有如有 ,, 是否要求在变更之前由是否要求在变更之前由 QAQA 批准批准 (( 例例 :: 原料药生产工艺变更的经常性原料药生产工艺变更的经常性 ))

• 是否有部分生产过程由次承包商进行是否有部分生产过程由次承包商进行 ((如如 ,,微粉化微粉化 ))如有如有 ,,请给出请给出         所有使用的次承包商的名称和地址所有使用的次承包商的名称和地址 ,, 并描述其所进行的工作并描述其所进行的工作• 是否与每一个次 承包商均有签署的协议 ,

       并且详细记述 GMP 所要求的责任• 请附上次承包商审计 SOP 的复印件

二 . 物料管理系统自检      供应商审计

供应商审计调查表应包括 :

 包装及贴标签控制• 是否有包装和标签材料的接收和检验的书面程序• 简要描述在包装和简要描述在包装和 // 或贴标签前生产线清场程序或贴标签前生产线清场程序• 描述批编号系统

二 . 物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括 :

 实验室控制• 实验室共有员工多少人• 实验室是否与生产厂在同一地点• 实验室经理向谁报告• 请列出实验室主要仪器 / 设备• 成品是否进行微生物检测• 对可疑的结果是否有书面的程序对可疑的结果是否有书面的程序• 当第一次检验结果与标准不符时当第一次检验结果与标准不符时 ,,请描述将采取的措施请描述将采取的措施• 是否进行复检是否进行复检 ,, 是相同的样品或重新取样是相同的样品或重新取样

二 . 物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括 :

 实验室控制• 是否每一产品的每一批均被留样 , 如是 ,留样量取决于什么• 是否有书面的稳定性试验程序是否有书面的稳定性试验程序 ,,简要说明该程序简要说明该程序• 是否以最终产品包装进行稳定性试验• 是否所有产品均可在失效期前稳定• 是否由合同实验室进行检验是否由合同实验室进行检验 ,,如是如是 ,, 是否有对该实验室的书面审计程序是否有对该实验室的书面审计程序• 请附上一种产品检验报告书复印件

( 一个好的调查表要具体 , 具体 ,再具体 !)

二 . 物料管理系统自检供应商审计检查 (化学原料药 )A. 检查的文件1. 药品主文件2. 生产流程图3. 验证报告B. 审查的数据和过程4. 组织和人员5. 设施6. 批记录的审查7. 设备的校准 / 检定8. 过程变更控制9. 稳定性数据10. 辅助系统C.失败的调查11. 投诉12. 返工和重新加工批13. 拒绝批14. 退回 /收回产品

二 . 物料管理系统自检

供应商审计检查清单举例 (化学原料药 )

  设施 ---- 交叉污染 / 清洁1. 是否设施并不专用于一种产品生产 ?列出生产的其它产品2. 是否有清洁设施的书面程序         •同一产品的批之间 •不同产品之间3. 是否有批准的清洁验证程序 ?4. 对于该产品 , 是否有有效的清洁验证报告 ?5.报告是否由 QA 批准 ?

二 . 物料管理系统自检

供应商审计检查清单举例 (化学原料药 )批记录审查1. 检查一套完整的批记录2. 是否有在放行前进行批记录审查的 SOP

3. 在放行前是否有完整的列表对批记录进行审查4. 检查批记录• 生产之前 ,由 QA 批准的主配方是否改变• 所有相关的签名是否存在      • 所有相关的数据是否存在 • 是否显示有任何空白或未授权签名• 所有的偏差是否是合理的 , 并且详细说明并被批准     

二 . 物料管理系统自检供应商审计检查清单举例 (化学原料药 )批记录审查 5. 设备清洁并使用的标记是否适用于该批6. 在生产过程中的哪一阶段要求物料平衡计算• 对于产量的要求是否有批准的 SOP

• 批记录中的产量是否符合 SOP

7. 是否有关于过程控制已批准的 SOP, 是否依照此 SOP 进行8. 是否有长期的温度记录9. 对于所有产品 , 是否有已批准的主标签10. 是否在包装后 , 对标签进行清点11. 是否有适当的跟踪程序 ,以确保在完成所有要求的审核之前 ,

      不能 放行 ( 确保不能 通过审核的批次不 放行 )

二 . 物料管理系统自检

供应商审计检查清单举例 (化学原料药 )稳定性数据 1. 是否有产品稳定性试验程序• 该程序是否被执行2. 检查两年前的 结果• 结果是否符合标准要求• 超出限度结果是否被查3. 与稳定性样品直接接触的包装是否与上市品相同4. 在稳定性储存区域内 , 是否控制并监控温度和相对湿度

二 . 物料管理系统自检

供应商审计检查清单举例 (化学原料药 )

 过程变更控制1. 是否有已批准的所有过程变更的 SOP?

• 在进行变更 之前 ,程序是否要求由 QA批准 ?2. 检查上一年中所有变 更的列表 ( 记录 )

• 在执行前 , 是否由 QA 批准 ?

• 是否进行相关的试验   ?

• 相关的文件是否及时更新 ?

二 . 物料管理系统自检

供应商审计检查清单举例 (化学原料药 )

 投诉1. 处理投诉 是否有已批准的 SOP?

2. QA 是否对所有的投诉签字 认可 ?

3.回顾去年的 投诉 记录• 投诉 的原因是否被调查• 投诉 是否说明生产过程的不合理性• 其中部分投诉 是否影响其它批次的产品 ,若是这样 ,

          是否采取合适的措施

二 . 物料管理系统自检供应商审计检查清单举例 (化学原料药 ) 返工和重新加工批1. 是否有失败调查程序2. 是否有重新加工 / 重结晶批的程序• 该批是否有一个新批号• 该步骤是否经常进行• 若不是 , 是否有失败调查报告3. 回顾去年所有生产批次中 返工和重新加工记录 ,重新加工批次所 占的百分比是多少4. 失败调查的回顾• 是否完整 , 包括问题的描述 ,采取纠正措施 , 批处置          和预防问题再次出现的 措施

二 . 物料管理系统自检

供应商审计检查 ( 包装材料 )A. 检查的文件1. SOP

2. 人员B. 审查的数据和过程3 设备4 清洁规程5 在线清洗规程6 内包材7 印刷包材8 计量记录9 投诉 , 不合格 ,退货

二 . 物料管理系统自检

供应商审计检查清单 ( 包装材料 )

 印刷包材1. 每个公司的 印刷版是否被安全的保存 ,      并且与其它公司的印刷版隔离2. 是否有 SOP规定所有新印版在使用之前需你公司的批准3. 是否已批准的印版与待批准的印版隔离存放4. 每一产品的每一剂 型 , 每一规格是否有不 同的印版 ( 不允许同时印刷 )5. 是否每一产品的 印版和同一产品的不同规格的 印版被存放      在单独的文件中并明确标识6.    不合格的包材是否在 印刷过程中被收集并在操作结束后销毁 ,      是否有销毁记录

二 . 物料管理系统自检 ( 供应商的选择与评价

购买成本

后勤与服务

产品质量

伙伴关系

项目 评分 子项目 35 质量表现 30 认证结果 25 质量体系 10 质量意识 质量 35 100 30 交货条款 50 可信的交货期 10 交货条件 5 灵活性 5 地理位置 后勤服务 20 100 80 合理的价格 10 开放的成本 10 价格稳定性 购买成本 35 100 25 技术支持 25 法规支持 25 持续的生产能力 25 持续的财务业绩 伙伴关系 10 100 总计 100

    

评价模式（参考

评价模式（参考））

供应商总业绩

供应商总业绩

二 . 物料管理系统自检

“齐二药”事件的教训

事件回放

二 . 物料管理系统自检

“齐二药”事件的教训

• 原因分析– 供应商未进行严格审计– 入库验收把关不严– 抽样检验未履行职责– 物料放行未严格审核– 成品质量评价？– 产品放行？

法规意识GMP意识

质量风险意识职业道德

二 . 物料管理系统自检

物料管理系统主要自查内容及易出现的问题

1 、物料是否符合相关的质量标准；2、主要原辅料供应商是否经过质量审计；3、是否从经审计批准的供应商处采购物料；4、是否建立物料的采购、储存、发放、使用的管理制度；5、实际的物料管理工作中是否执行相关的管理制度；6、物料是否按批进行验收、检验、储存；7、各种状态（待验、合格、不合格）物料是否严格管理；8、中药材、中药饮片是否符合质量标准，包装是否符合规定；9、物料是否根据性质合理存放；

二 . 物料管理系统自检

物料管理系统主要自查内容及易出现的问题 10. 各种特殊物料（麻醉药品、精神药品、毒性药品、毒性药材、贵

细药材、易燃易爆等危险品）的采购、验收、储存、发放、使用及标识是否执行国家有关规定；

11. 物料是否规定使用期限及复验； 12. 药品标签、使用说明书等印刷性包装材料是否与国家药品监督管

理部门批准文件一致； 13. 药品标签、使用说明书等印刷性包装材料印刷前是否经质量管理

部门审核； 14. 药品标签、使用说明书等印刷性包装材料的保管、发放、使用、

销毁是否执行相关制度；

二 . 物料管理系统自检

( 四 ) 仓储和称量系统自检审计检查清单 ( 仓储和称量 )A. 文件审核1. SOP

2. 人员B. 数据审核3 设备4 清洁规程5 仓储程序6 采样程序7 称量程序

二 . 物料管理系统自检

( 四 ) 仓储和称量系统自检审计检查清单举例 ( 仓储和称量 )

厂房设施 是否该部门进出是有限定的 , 人员是授权认可的 高活性的药品是否有专门的称量区域高活性的药品是否有专门的称量区域 是否有是否有 SOPSOP 描述称量高活性药品时的预防措施描述称量高活性药品时的预防措施 ,,

包括称量后的清洁程序包括称量后的清洁程序 是否有 SOP 要求监测部门的温度和相对湿度 ,

是否有书面记录证明该 SOP正在执行

二 . 物料管理系统自检

( 四 ) 仓储和称量系统自检审计检查清单举例 ( 仓储和称量 )

仓储程序1.成分 是否所有的设备都贴有有效的校验标签 是否有 SOP描述物料接收和检查 如果一个货柜里有多批原料 , 是否每批原料分 开检验和放行 在接收货物前 , 是否对特殊的运输要求 ( 例如运输储存温度 ) 进行了审核 SOP 是否要求目检货柜 , 目检是否有文件记录 当发现有容器损坏 , 是否有 SOP描述纠正措施 ,

是否有书面记录证明该 SOP 的执行 原材料容器收到后是否对其外表面进行清洁 ,清洁程序与书面 SOP 是否一致 是否有 SOP描述 , 有特殊储藏要求的原料 在室温下最长可以存放多久

二 . 物料管理系统自检

( 四 ) 仓储和称量系统自检

审计检查清单举例 ( 仓储和称量 )仓储程序1.成分 是否根据 SOP对冰箱的温度进行监控 , 当温度超出范围 ,必须采取怎样的纠正措施 是否根据 SOP对冷库的温度进行监控 , 当温度超出范围 ,必须采取怎样的纠正措施 原料是否 能顺利的存放于仓库内指定位置 在电脑不能使用的情况下 , 是否有 SOP 记录库存周转 ,SOP执行如 何 仓库所有的物料是否都有标签表明状态 是否所有设计放行项目都已测试 , 如有必要是否根据 SOP重测

二 . 物料管理系统自检

( 四 ) 仓储和称量系统自检

审计检查清单举例 ( 仓储和称量 )

仓储程序1.成分 不合格原料是否有专 门区域存放 对那些尚未明确存放位置的物料是否有专门的区域储存 库存周转是否根据先进先出的原则 , 是否有 SOP来要求 在偏离先进先出原则时 , 是否有书面的偏差理由

二 . 物料管理系统自检(四 )仓储和称量系统自检

审计检查清单举例 (仓储和称量 )仓储程序2.已打印的包装材料 分发区域是否仅限于受权人员的进入 已打印的包装材料是否存放于进出受控的区域 对不同产品 ,规格 ,剂型或数量的包装材料是否分开存放 部门里所有仪器是否都贴有有效的校验标签 是否有 SOP用于检查分发说明书和打印纸盒的记数仪的精确度 是否有 SOP用于检查分发标签记数仪的精确度 是否有 SOP要求在分发操作前和后对分发区域进行检查 是否有 SOP描述已打印包装材料的分发

二 . 物料管理系统自检

( 四 ) 仓储和称量系统自检

审计检查清单举例 ( 仓储和称量 )仓储程序2.已打印的包装材料 如果最初的包装材料分发数量不够 , 是否有 SOP 用于 增加包装材料的分发 程序是否要求分发记录在房间职责卡上 ,该程序是否执行 在该区域是否有容器用于收集待销毁的已打印包装材料 , 使之与其它垃圾分开 是否有 SOP 用于已打印包装材料返回仓库 该 SOP 是否执行 返回是否记录在存货清单上

二 . 物料管理系统自检

( 四 ) 仓储和称量系统自检

审计检查清单举例 ( 仓储和称量 )仓储程序3.成品 等待放行的 成品是否与原料分区存放 是否有 SOP 用于成品放行后的分销 检查两个产品的分销记录 ,成品的分销是否根据先进先出的原则 , 检查最近分销的一批产品的货存控制清单 是否正确的填写 是否可以跟踪到该批号的分销 是否有 SOP描述返回产品的处理方法 返回产品在处置明确以前 , 仓库是否有区域可以存放该返回产品

二 . 物料管理系统自检

( 四 ) 仓储和称量系统自检

审计检查清单举例 ( 仓储和称量 )取样程序

检查取样间的 房间职责卡 ,当前的取样活动是否记录在上面 选择一批待验的原料 ,该原料是否记录为 已有取样 是否有 SOP描述取样操作 ,包括取样计划 观察一取样操作 粉尘收集系统是否运转 取样人员着装是否合适 需取样的容器外部是否 清洁 ,无尘 ,无粉 取样间是否 清洁 取样器是否存放合适以防受到污染 是否有是否有 SOPSOP描述高活性药品的取样规程描述高活性药品的取样规程

二 . 物料管理系统自检

(四 )仓储和称量系统自检

审计检查清单举例 (仓储和称量 )称量程序 观察一个称量操作 是否所记录的文件与已称量的成分一致 称量人员是否着装合适 所有的设备在使用前已清洁

活性成份是否总是在最后称量活性成份是否总是在最后称量 如果不是 ,在称量活性成份之后分发区域是否已清洁 清洁操作是否有文件记录

检查已称量原料的放 置区域 , 是否一个批号的 所有成份都存放在一起

二 . 物料管理系统自检

( 四 ) 仓储和称量系统自检

实例 :因称量高活性原料引起产品交叉污染 ( 剂量相差 2500倍 )           

制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统

一 .建立健全药品生产过程质量保证体系

（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统

制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统

一 .建立健全药品生产过程质量保证体系二 .物料管理系统自检 ( 一 )   物料系统GMP管理 ( 二 )  GMP关于物料管理的要求   实例 : 麻醉品 ,精神类特殊物料的现场管理 ( 三 )   供应商审计   前期评估   过程控制   动态管理  实例 :与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级 ( 四 )   仓储和称量系统管理及自检   实例 : 因称量高活性原料引起产品交叉污染 ( 五 ) 供应商审计调查表及检查清单   供应商审计调查表   供应商审计检查清单   物料管理系统自检主要内容及易出现的问题

制药企业 GMP 自检培训 ----- 物料及生产管理系统

一 .建立健全药品生产过程质量保证体系二 .物料管理系统自检三三 .. 生产管理系统自检生产管理系统自检 ( 一 )   生产系统GMP管理     生产过程管理   批生产记录 (物料平衡 )   设备清洁与清洁验证 (残余物限度确定 )    实例 : 换品种清场活性残余物限度确定及检测方法   工艺验证 (主要工艺参数确认 )   防止污染及交叉污染   实例 : 固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染 ( 二 )   生产管理系统自检   固体制剂制粒工序审计检查   固体制剂压片工序审计检查   固体制剂包衣工序审计检查   生产管理系统自检主要内容及易出现的问题四 .GMP 自检方法实践的一点体会

三 . 生产管理系统自检生产过程 GMP 管理系统

生产过程质量监控功能图

质量部

QA QC

总经理

标准化管理

供应商审计

物料仓储检查

片剂车间质量检查

针剂车间质量检查

外用药车间质量检查

工程保障检查

质量检验过程控制

批审核放行

技术档案管理

GM

P

自检

用户投诉

包装材料检查

洁净度检测

工艺用水检验

原辅料检验

半成品检验

成品检验

微生物检查

无菌检查

质量稳定性评价

技术质量部

原料药车间质量检查

三 . 生产管理系统自检生产过程 GMP 管理系统

生产原始记录审核、归档流程图

操作人员

填    写

生产原始记录

车间主管

审核签字

不合格

不合格

QA 审核签字 ( 数据汇集

QA经理批审核放行

按批号归档保存

三 . 生产管理系统自检生产过程 GMP 管理系统

       以验证为依据，建立生产过程控制的软件体系

       建立产品工艺规程和岗位操作规程及批生产记录

       建立产品物料平衡管理规程，并规定物料平衡限度

三 . 生产管理系统自检生产过程 GMP 管理系统 (物料平衡 )

• 物料的批平衡– 物料平衡的目的？

• 100 ％的投料• 防止错用、混用的事故发生

– 物料平衡限度标准的设定？• 以往的实际情况• 参考同行的经验• 统计的结果• 定期的修订（二年）

– 物料平衡的控制• 从供应商的原包装开始控制• 工序与整个批次的平衡

三 . 生产管理系统自检

生产过程 GMP 管理系统

         污染与混淆的控制

    每批生产 结束清洁、清场；每批生产 开始检查确认；

    不同产品、规格的生产不在 同一操作间同时进行；

    操作间、设备、容器、物料均有明显状态标志；

    生产过程中有防止粉尘产生和扩散的措施；

三 . 生产管理系统自检

设备清洁和清洁验证      ( 目录 )• GMP 的要求• 设备清洁的目的• 设备清洁工作现状• 污染物的来源• 清洁作用机理• 清洗介质的选择• 清洁剂的 选择• 设备清洁方法• 清洁工作的发展趋势

三 . 生产管理系统自检

设备清洁和清洁验证      ( 目录 )• 设备清洁验证的时机• 清洁验证的检测对象• 清洁验证产品与设备分组• 残余物限度的确定• 分析方法的选择• 取样方法的选择

三 . 生产管理系统自检

设备清洁和清洁验证   (略 )

三 . 生产管理系统自检

• 残余物限度的确定方法：– 根据最低治疗量的百分数确定– 根据中毒剂量的百分数确定– 以“不得检出”的作为残余物限量– 以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设

备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。– 根据实际清洁能力确定残余物限量– 以“肉眼不可见”作为残余物限量

三 . 生产管理系统自检

残余物限度的确定方法：

• 根据最低治疗量的百分数确定：– 以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量。

– 通常的范围是 0.01～ 0.1%，同品种批间清洁时，该限度可放宽至 10％。

– 应有最高绝对量的规定。

三 . 生产管理系统自检 ( 残余物限度的确定方法 )

• 根据最低治疗量的百分数确定：• 计算公式：

• 最小 NOEL: 最低治疗剂量

最小 最小批量 取样面积 取样回收率最大日服用剂量 设备内表面积

NOEL

三 . 生产管理系统自检 ( 残余物限度的确定方法 )

• 根据中毒剂量的百分数确定：– 可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解产物等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规定。

– 对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量，亦可用此法确定其残余物限量。

– 即以调换品种每日最大剂量中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分数作为限量。

三 . 生产管理系统自检 ( 残余物限度的确定方法 )

• 根据中毒剂量的 百分数确定：• 计算公式：

共用设备表面积下一品种日最大剂量安全因子已生产品种下一产品批量

kgLD 70105 4

50

三 . 生产管理系统自检 ( 残余物限度的确定方法 )

• 以“不得检出”的作为残余物限量：

– 即以分析方法的检测限作为残余物限量。– 这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。

– 因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得考虑。     

三 . 生产管理系统自检 ( 残余物限度的确定方法 )

• 以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。– 需以治疗剂量或中毒剂量、批量、共用设备的表面积为依据折算。

最小 最小批量 取样面积 取样回收率最大日服用剂量 设备内表面积

NOEL

三 . 生产管理系统自检 ( 残余物限度的确定方法 )

• 根据实际清洁能力确定残余物限量：– 经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以此时残余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有产品的通用的限度。

– 在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确定残余物限量。– 优点 : 剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此法确定的残余物限量。

三 . 生产管理系统自检 ( 残余物限度的确定方法 )

• 以“肉眼不可见”作为残余物限量 :–   肉眼检测的“检出限”为 1.0～ 4.0μg/cm2。– 这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。

确定残余物限量的常用方法

依 据 确 定 方 法

根据最低治疗量的百分数 以调换品种每日最大剂量中 所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量，常的范围是 0.01-0.1%，同品种批间清洁时，该限度可放宽至 10%。应有最高绝对量的规定。

根据中毒剂量的 百分数确定 即以调换品种每日最大剂量中 所含残余物的量不得超过其中毒剂量的 百分数作为限量。可以用于非活性成分如赋形剂、 清洁剂、 消毒剂、 降解产物等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量 极高，所以应有最高绝对量的规定，对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量， 亦可用此方法确定其残余物限量。

以“不得检出”的作为残余物限量 即以分析方法的检测限作为残余物限量。这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检出残余物时，需指定一个限度值。因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得考虑。

以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量

需以治疗剂量或中毒剂量、批量、 共用设备的表面积为依据折算。

根据实际清洁能力确定残余物限量

经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以 此时残余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有产品的通用的限度。 在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确定残余物限量。剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此方法确定的残余限量。

以“肉眼不可见”作为残余物限量 肉眼检测的“检出限”为 100μg/25cm2 。这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。

三 . 生产管理系统自检 (分析方法的选择 )

• 用于清洁验证的分析方法有定性与定量、专属性与非专属性，操作简便与复杂、手工分析与自动分析之分。

• 进行清洁验证时，企业可以根据残余物类型及企业自身的具体条件选择不同的分析方法。

三 . 生产管理系统自检 (分析方法的选择 )

分析方法 药物残余物 赋形剂 清洁剂残余物 生物制剂

高效液相色谱法 × ×   ×

薄层层析法 × ×    

分光光度法 × ×   ×

总有机碳分析法 × × × ×

联酶免疫吸附测定法       ×

电泳     ×

pH     ×  

电导率     ×

重量分析   × ×  

分析方法 优点 缺点

高效液相色谱法 高度特异性；中等至高度灵敏度；可定量 分析时间长；成本高

薄层层析法 高度特异性；中等至高度灵敏度；成本低 肉眼终点，非定量化；样品准备时间长

分光光度法 中等至高度特异性；高灵敏度；可用作筛选方法 不能定量化

总有机碳分析法范围广、低量检测；有联机能力，快速样品周期

样品准备时间最短 非特异性；只适用于水溶性样品

联酶免疫吸附测定法 对生物制品有特异性；非常灵敏样品周期长；非常昂贵，劳动强度大

有变性蛋白问题

电泳 对生物制品有特异性；中等灵敏度非常昂贵，劳动强度大，有变性蛋白问题

换样品所需时间长

pH 快速，成本低；有联机能力非特异性，限于水溶性样品

只对清洁剂有用，灵敏度有限

电导率 快速，成本低；有联机能力 非特异性；有限灵敏度

肉眼检测 直接得出结果；通常用于一般筛选 不能定量化；主观性

三 . 生产管理系统自检 (分析方法的选择 )

三 . 生产管理系统自检 (分析方法的选择 )

• 在这些分析方法中，最常用的是 HPLC、 TLC、 UV等。• 总有机碳分析（ TOC）是一种比较新的分析方法，过去常用于水质监测，灵敏度高，但无选择性，理论上可对任何含有机碳的化合物进行定量。目前除用于活性药物残余物的测定外，还可用于生物制品及清洁剂残余物的测定，可与联酶免疫吸附测定法（ ELLSA）互补。本法回收率在 50～ 70％以上（残余物含量在 0.5～ 100ppm时），操作者间的误差可在 5％以下。

三 . 生产管理系统自检 (分析方法的选择 )

• 肉眼检测，主要用于严重污染清洁后的检测。据报道，肉眼可以观察到每 2×2in2(25cm2)  的表面上含 100μg以上的残余物时的微粒 。对于无毒、无活性的化合物的残余物，肉眼检测可以作为一种检测手段。根据对GMP的理解，生产设备经清洁后，不存在肉眼可见的残余物，已成为设备清洁的最低标准。

三 . 生产管理系统自检 ( 取样方法的选择 )

• 残余物在设备表面的分布有两种极端的情况：– 残余物均匀地分布于设备表面，在任何部位取样都能对整个设备表面的污染情况做出准确评价；

– 残余物在设备表面的分布不均 匀，必须认真选择取样点，以对设备表面的污染情况做出准确评价。

– 设备清洁验证中最常遇到的是后者，所以需要验证的设计者精心选择取样点和取样方法。    

三 . 生产管理系统自检 ( 取样方法的选择 )

• 取样点的选择：– 选择取样点时，应注意难以清洗的部位的取样。选择取样方法时，应注意不能 给设备表面带来新的残余物、异物、或微生物污染。

三 . 生产管理系统自检 ( 取样方法的选择 )

• 设备清洁验证中常用的取样方法有以下几种 :– 擦拭法– 对最终冲洗液取样– 空白品生产– 直接进行下一品种的生产，在下一品种中检查残余物。– 外观 检查– 有机溶媒提取– 厂房设施表面及环境空气的取样

三 . 生产管理系统自检 ( 取样方法的选择 )

• 厂房设施表面及环境空气的取样：– 表面取样可用如前所述的擦拭与冲洗法。– 空气取样可用 EPA尘埃取样法将样品收集到膜滤器上进行测定。

常用取样方法的优缺点

取样方法 优点 缺点

擦拭法 可以根据需要选择取样点 较难取样的部位 ( 角落 , 缝隙 ), 不易定量

冲洗法（对最终冲洗液取样）

能够覆盖大片表面积，并可达到擦拭法不易接近的部位。

① 如果残余物不溶于冲洗液，可能得出错误的结论；② 冲洗液对残余物的稀释可能使残余物难以检测。

空白品生产 直接明了

① 如果残余物在设备表面或空白品中分布不均匀，可能得出错误的结论；② 人力物力财力的消耗；③ 残余物被稀释，可能难以检测；

直接进行调换品种的生产，在调换品种检查残余物

节省时间① 若残余物超过限量，则整批报废；②FDA 不允许采取这种取样方法。

外观检查 简单，易操作。 标准不易掌握。

有机溶媒提取 适用于难溶于水的残余物。 有机溶媒可能在设备表面残留。

三 . 生产管理系统自检 ( 取样方法的选择 )    片剂清洁验证的取样点

操作间 取样点粉碎室 粉碎机、容器、墙面、送风口、排风口

配料室 振荡筛、容器、墙面、送风口、排风口

制粒室 槽型混合器、 V－型混合器、容器、台秤、墙面、送风口、排风口、摇摆式颗粒机、沸腾制粒机（包括过滤袋、进风口滤器）

压片室 压片机、容器、天平、桌面、墙面、排风口、送风口

内包室 桌面、数片器、泡罩包装机加料斗、墙面

外包室 桌面、墙面

中间站 容器、墙面

清洁工具 纱布、墩布、毛刷

三 . 生产管理系统自检生产过程 GMP 管理系统 ( 换品种清场 QA 检查程序 )

按 SOP 进行清洁、清场

QA 在规定点进行擦拭取样

QC 检测残余物

结果低于标准 结果高于标准

QA发放清场合格证 超过规定的效期

车间换品种生产

三 . 生产管理系统自检

实例 :换品种清场活性残余物限度确定及检测方法

三 . 生产管理系统自检工艺验证 ( 主要工艺参数确认 )

工   艺   验   证剂型 参数 方法

粉碎过筛 原辅料细度 筛析

混合时间 记录

粘合剂用量、混合时间 记录

干燥温度、时间 记录

颗粒均匀度 含量测定

颗粒水分含量 水分测定法

制粒

颗粒分布及流动性 筛析、松密度、堆密度、休止角

外观 目测

片重、硬度 检测

片

剂

压片

含量、均匀度、崩解时限 按质量标准进行检测

配料比 称量检测

反应条件 检测、记录

收率 计算 单元反应

中间体质量 检测

精制、干燥条件 检测记录

收率 计算

原

料

药

精干包

成品质量 按质量标准进行检测

验证周期 1. 新产品投产前进行工艺验证；

2. 生产工艺发生重大变更时进行验证。

三 . 生产管理系统自检工艺验证 ( 主要工艺参数确认 )

工   艺   验   证剂 型 参 数 方 法

过 滤 器 起 泡 点 压 力 起 泡 点 试 验过 滤

药 液 澄 明 度 澄 明 度 检 查

封 口 外 观 质 量 目 测灌 封

装 量 按 药 典 方 法 检 查

灭 菌 前 药 液 带 菌 量 微 生 物 限 度 检 查 方 法

灭 菌 温 度 、 时 间 记 录 仪灭 菌

灭 菌 效 果 无 菌 检 查 法

注射剂

成 品质 量 检 查

含 量 、 p H 值 、 澄 明 度 按 质 量 标 准 进 行 检 查

粉 碎 过 筛 原 辅 料 细 度 筛 析

混 合 时 间 记 录

混 合 均 匀 度 含 量 测 定

粘 合 剂 用 量 、 混 合 时 间 记 录

干 燥 温 度 、 时 间 记 录

颗 粒 均 匀 度 含 量 测 定

颗 粒 水 分 含 量 水 分 测 定 法

制 粒

颗 粒 分 布 及 流 动 性 筛 析 、 松 密 度 、 堆 密 度 、 休 止 角

外 观 目 测

片 重 、 硬 度 检 测

片剂

压 片

含 量 、 均 匀 度 、 溶 出 度 按 质 量 标 准 进 行 检 测

三 . 生产管理系统自检工艺验证 ( 主要工艺参数确

认 )工   艺   验   证（续表）

剂 型 参 数 方 法

主 药 研 磨 粒 径 显 微 镜 检 测

加 热 溶 解 温 度 、 时 间 记 录

两 相 混 合（ 均 质 温 度 、 搅 拌 速 度 、 时 间 ）

记 录

冷 却 温 度 时 间 记 录

乳 膏 外 观（ 色 泽 、 涂 展 性 等 ）

目 测

乳 化

乳 膏 质 量（ 含 量 均 匀 度 、 微 生 物 检 测 ）

按 质 量 标 准 检 测

装 量 差 异 按 质 量 标 准 进 行 检 测

乳膏

灌 装 成 品 检 查（ 外 观 、 含 量 、 装 量 、 稳 定 性 等 ）

按 质 量 标 准 进 行 检 测

验 证 周 期1 . 新 产 品 投 产 前 进 行 工 艺 验 证 ；2 . 每 年 进 行 一 次 回 顾 性 工 艺 验 证 ；3 . 生 产 工 艺 及 工 艺 设 备 发 生 重 大 变 更 时 进 行 验 证 。

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单 ( 固体制剂生产 ---- 制粒 )A. 文件审核1. SOP

2. 人员B. 数据审核3 厂房设施4 交叉污染预防5 厂房设施和设备清洁6 工作程序7 润滑剂8 设备验证

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 制粒— SOP)

1. 制粒部门是否有完整的索引和一套完整的 SOP 索引和 SOP是否为现行版 整套 SOP是否按索引正确地归档

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 制粒—人员 )

1.选择 3名在该部门工作的员工 ,他们的培训记录是否是最新的2.去年员工在 以下方面是否经过了培训 (GMP,SOP, 制粒技术 )3.向若干员工提问关于他们正在从事的操作 ,他们对其工作职责是否了解4. 是否根据相关的 SOP对员工资格进 行确认5. 是否所有员工都按相应的穿衣 SOP着装 需要时 , 操作人员是否戴口罩和手套

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 制粒—厂房设施和设备的清洁 )

1.用于同一个批号的所有原料是否都放置在同一块仓板上 ,并用聚乙烯打包2. 一个以上的仓板用于一个批号时 , 每个仓 板是否都清楚地标识为整批仓板中的一个3. 一个批号原料被分为数个部分时 , 每个 部分的原料是否被放置在单独的仓板上4. 进入区域的仓板 ,圆桶是否清洁 ,无粉 ,无尘 ,无赃物5. 设备是否洁净无锈蚀6. 设备不用 时 , 是否被盖住已防止意外的污染7. 设备的设计对于其用途是否合理8. 设备的构造 /材质是否使产品接触面不反应 ,无吸收 ,对正在生产的产品不产生任 何污染或影响9. 对于主要设备的清洁是否有明确的程序

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 制粒—厂房设施和设备的清洁 )

10.选择一主要设备 ,检查下列记录 机器生产状态卡 清洁检查单 房间生产状态卡

11. 目测一台不在 使用的设备 是否对其清洁状态进行标识 它是否清洁

12. 清洁程序是否包括对小件物品 (如 :便携式电脑 ,秤等 )清洁的要求

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 制粒—厂房设施和设备的清洁 )

13. 清洁程序是否指明清洁剂类型及使用浓度 在该部门可得到的清洁剂是否与列在清洁程序中的清洁剂相同在该部门可得到的清洁剂是否与列在清洁程序中的清洁剂相同 ((两种交替使用 ,现场情况 ?) 清洁剂上是否标有类别号以标明它们是通过仓库接受的 是否有清洁剂准备的记录

14. 是否有清洁验证的批准方案 是否有文件记录的证据表明该方案正在执行

15. 是否有 SOP要求在得到清洁测试的结果之前对设备进行隔离

16. 对流化床干燥箱捕尘袋的清洗是否有书面的程序 ,      其清洁程序是否已经过验证     

三 . 生产管理系统自检审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 制粒—工作程序 )1. 检查该部门天平日常检查的记录 记录是否完整并被正确填写 所有结果是否都符合规定 如果结果不符合规定 ,执行改正措施是否有记录

2. 对用于检查的砝码做目测检查 它们是否处于良好的维护状态 它们是否具有有效的校验标识

3. 检查正在生产的一批产品的批记录 主文件是否被签字确认为原件的正确拷贝 对主文件的任何更改是否经 QA审定 批号是否记录在设备生产状态卡上 记录是否完整并精确地记录至合适的工艺阶段 是否所有的中间控制结果都在规定的范围内 颗粒干燥记录图表是否充分标识并附在批记录上    

三 . 生产管理系统自检审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 制粒—工作程序 )4. 操作过程中捕尘系统是否起作用 是否有一个程序用以描述吸尘管的拆除和清洁 询问员工 ,是否知道如果吸尘系统停止工作 ,正确的操作程序是什么

5. 对于圆桶使用过后的清洁 ,是否有书面的程序

6. 检查已制备好颗粒的中间体贮存区域 颗粒是否作了合适的标识 同一批号是否放置在一块仓板上并用聚乙烯包裹 是否有 SOP规定颗粒在压片之 前可以存放的最大期限 该SOP是否执行   

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 制粒—工作程序 )7. 检查送至实验室测试的颗粒样品 是否按相关 SOP标识 样品重量是否符合相关 SOP的规定 颗粒中间体含量结果是否符合相关 SOP 如果不符合 ,是否按相关 SOP执行改正措施

8. 制粒后的收率计算结果是否符合相关 SOP, 如果没有 ,生产偏差报告是否完成 ,调查是否开展 在每一个 独立的生产阶段 , 是否都进行了收率计算 ( 粉碎 ,混合 ,干燥 ) 收率是否有第二者复核

9. 对于筛网使用后检查其有无破损是否有记录对于筛网使用后检查其有无破损是否有记录10. 是否有 SOP要求干燥箱捕尘袋在使用前后检查有无破损

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 制粒—润滑剂 )

1. 设备的设计是否会让润滑剂或冷却剂接触到药物成分或药品

2. 对于那些可能接触到产品的食品级润滑剂的使用是否有批准清单 对于此类润滑剂的接受和批准是否有书面程序 对进行维护时使用的润滑剂的类别号码是否做记录

3. 检查在该部门可得到的润滑剂 ,它们是否清楚地标识并清洁保存

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 制粒—设备验证 )1. 对所有生产设备的验证是否有一个批准的年度计 划2.选择三台设备 ,检查其 IQ,OQ,如有可能并检查PQ 设备是否都标有可相互区别的编码号 设备上的所有精密仪器是否都附有有效的校验标签 确认是否设备上能发现的所有仪表都包括在验证方案中3.该部门所有的搅拌器是否都经过校验4. 验证报告是否填写完整 ,正确5.干燥烘箱的报告中是否包括温度确认研究6. 供给机器的压缩空气是否无油并经过过滤 , 过滤器的更换是否有 SOP7.何种过滤器用于引入空气进入流化床干燥器 过滤器的清洁和更换是否有 SOP 当进口空气不起作用 时 ,采取什么措施防止因这些过滤器而引起的交叉污染

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单 ( 固体制剂生产 ----压片 )A. 文件审核1. SOP

2. 人员B. 数据审核3 厂房设施4 交叉污染预防5 厂房设施和设备清洁6 工作程序7 中间体控制8 润滑剂9 设备验证

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ----压片 --- 交叉污染预防 )

1.门是否在任何时候关闭2. 人员服装 (包括鞋子 ) 是否清洁 ,无污染 ,无尘3. 在该部门是否有鞋子的清洁设施4. 工作时 , 工作区域是否始终保持负压       是否有压差记录5. 在该部门空气质量等级是什么 ( 过滤器名称 )6. 对于过滤器的维护是否有批准的 SOP7.脏的设备在运转到清洗间之前是否被盖好 

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ----压片 --- 交叉污染预防 )

实例 :固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染                     ( 特别有助于交叉污染及平衡率控制 )

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ----压片 --- 工作程序部分 )

压片的压力和速度是否填写在批记录上压片的压力和速度是否填写在批记录上 正在使用的压片压 力和速度是否与规定的参数相符 压片后收率计算结果是否符合相关 SOP,若有偏差是否展开调查 检查用于收集药片的口袋 它们是否正确标识 重量是否在实际时间记录 该部门是否有关于冲模接受的 SOP 冲模是否在该部门润滑 ,如果是 ,是否用批准的润滑剂 是否有程序要求冲模每次 使用后要检查有无可能影响片子 质量的磨损            (拉毛 , 缺口 ,腐蚀等 ) 关于压片冲模的维护 ( 包括重新抛光 ) 是否有正式的程序 

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ----压片 --- 中间体控制 )

1. 中间体控制是否有批准的 SOP

2.SOPSOP 是否规定中间体的测试应以何频率是否规定中间体的测试应以何频率 ,,由何人进行由何人进行 (( 在线全自动取样在线全自动取样 )) 生产操作人员 质量控制人员 检查一份批记录 ,测试频率是否正确 是否所有的测试结果都符合规定 测试结果不符合要求 时的纠正措施是否有 SOP规定 能得到的所有中间体测试结果的打印记录是否都标有 产品名称 批号 测试日期和时间 测试者签名

三 . 生产管理系统自检审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ----压片 --- 中间体控制 )

3. 检查一批运行记录 记录的参数是否符合批准的产品参数 记录的数据是否与所附的打印记录一致 记录是否记在正确的如表格所 述的单元内

4.是否有 SOP 规定由质控部门收集一份复合样品做最终测试 SOP是否遵守

5. 是否所有的测试设备都标有有效的校验标签

6. 在包衣或包装前 ,药片是否贮存在物料容器中 如果是 ,对于允许贮存的最长时间是否有一个限定 该时间限定是否被遵守

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ---- 包衣 --- 工作程序 ) 是否有 SOP 规定包衣溶液从制备后到完成包衣之前          能保存的最长时间

审计检查清单举例 ( 固体制剂生产 ----胶囊充填 --- 工作程序 ) 胶囊充填速度是否被记录在批文件中 胶囊充填速度是否与规定的参数相符 对生产过程中胶囊重量的监测是否有 SOP 规定 ,该 SOP 是否遵守

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单 ( 无菌生产 )A. 文件审核1. SOP

2. 人员B. 数据审核3 厂房设施4 设备操作5 生产程序6 批生产记录7 关键系统8 监测系统9 设备验证

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 --- 人员 )

操作人员在洁净区域工作是否按照 SOP 的要求正确着装 观察操作人员的更衣过程 , 是否严格按照更衣程序 每次进入无菌 区是否都用新的无菌服

检查一套备用的无菌服 是否密封 是否有标识标明失效日期 无菌服的灭菌方法 无菌服的灭菌是否按照相关的 SOP

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 ---厂房设施 ) 正在使用的清洁剂和消毒剂是否是相关 SOP 上所列出的 使用的清洁剂和消毒剂是否按照相关 SOP 标明失效日期 是否有下列准备记录 洁剂清和消毒剂 洁剂清和消毒剂是否经除菌过滤

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 --- 设备操作 )

是否有 SOP 规定消毒液留在设备表面的时间 是否有报警装置以避免无菌区和非无菌区两侧的门同时打开 传递窗 湿热灭菌锅 灭菌烘箱 同时打开两边的门 , 测试一下报警装置是否有效 以下设备的装载模式是否经过验证 , 批准 湿热灭菌锅 灭菌烘箱 检查一份最新的湿热灭菌锅的记录图 ,它是否符合有关 SOP 规定          的灭菌时间和温度参数

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 --- 设备操作 ) 是否有湿热灭菌锅空气过滤器的维护记录 更换频率 完整性测试的结果 湿热灭菌锅的排水口是否有气封 , 检查气封是否合适 冻干循环是否在 SOP里定义和批准 循环启动前 , 操作参数和循环选择是否经资格确认人员的审核 检查一个产品的文件 ,是否在冻干循环中有任何更改 , 如果有 ,是否按照更改控制程序 冻干机是否有经过批准的装载模式 是否有以下维护记录 ,记录是否符合有关规定 氮气管线的过滤器更换 压缩空气管线的过滤器更换 过滤器的完整性测试

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 --- 设备操作 )

是否有冻干机的清洁记录 同一产品不同批之间 不同产品之间 是否按照 SOP 的要求

在每一生产批次 之间有无冻干机的灭菌记录          在生产下一批之前灭菌图表是否审核和批准

冻干机的排水口是否有气封 , 检查气封是否适用

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 --- 生产程序 ) 所有产品或产品组分直接暴露的区域是否有 100 级或更高级别的层流保护

如果超过期限 ,已灭菌组分是否从洁净区域移走 它们是否重新灭菌 这个程序经过验证吗 这个验证是否符合相关的 SOP

无菌生产使用的过滤器是否是从仓库领出并经确认已批准能够使用 确认是否根据相关的 SOP 无菌生产使用的过滤器 做使用前的完整性测试 ? 做使用后的完整性测试 ?

是否有每批无菌生产用的过 滤器通过细菌截留挑战的记录 用于无菌产品的过滤器是否根据产品的特性进行了验证 , 检查验证报告

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 --- 生产程序 ) 去年有 多少次过 滤器在做使用后的完整性测试中失败 对这些产品溶液采取了什么措施 改正措施是否有记录 所有的容器和管道是否与它们的清洁状态标识相符 观察一批产品生产的某个岗位 是否有生产指令在手中 生产指令是否完成 , 包括相关的特殊指令 生产指令是否准确遵守 记录和签字是否及时 对于溶液存放有无时间限制 ( 在过滤前 , 在灌装前 , 在灭菌前 ) 溶液的保存是否遵守相关的 SOP 是否有用于 PH 调整的溶液的准备记录 记录是否有两个人签字 记录是否符合书面程序 观察洁净室内操作人员进行产品的灌装 , 包括 : 设备的安装 .            他们的无菌操作是否按照相关的 SOP

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 --- 批记录 ) 是否记录无菌过滤开始和结束的时间 是否所有相关的灭菌图纸都有标识 ?经过检查 , 批准并附在批文件中 是否以下资料都在批文件中包括 ,完成和准确填写 原料称重 生产方法 灭菌和冻干图纸 产率计算 中间测试 包装标准 包装控制 实验室结果 生产偏差报告 (如果需要 ) 在每一步的生产中产率的计算是否完成 (混合 , 过滤 ,灌装 ,灯检 ,贴签 ,包

装 ) 产率计算是否经过第二者复核

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 --- 关键系统 ) 是否以下系统都贴有所有仪器在校验期限内的标签 纯水系统 注射用水系统 空调系统 压缩空气系统 氮气系统 检查以下操作是否有完整的历史维护记录 过滤器更换 过滤器完整性测试数据 系统消毒 系统清洁和钝化 检查注射用水处理系统的温度记录和电导率 它们是否符合相关的 SOP 的要求 如果不符合 , 是否记录改正措施

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 ---监测 ) 是否有有效的校验标签贴在用与压力 ,温度 , 和相对湿度的监测传感器上 检查上一个月的压力 ,温度 , 和相对湿度的记录 ,它们是否符合相关 SOP 的规定 是否所有偏差报告都有更正措施 这些记录是否符合相关的 SOP 检查一份受控生产区域的空气采样计划 对微生物的采样是否在计划中的指定点上 对尘埃粒子的采样是否在计划中的指定点上 询问一个负责采样的人员 , 是否知道沉降法的采样时间和方法 检查前三个月的微生物测试结果 测试频率是否符合相关的 SOP 是否按照 SOP 的要求完成所有测试 如果没有 , 是否有对偏差的书面解释 当结果超出限度 , 是否按照 SOP 要求执行改正措施 微生物是否鉴别 是否使用跟踪系统 , 对数据超标当天的批产品进行调查

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 ---监测 ) 检查去年以来的换气次数 监测结果 是否符合相关 SOP 如果没有 ,改正措施是否有记录 检查一年的 压缩空气和氮气检测结果 它们是否符合相关的 SOP 如果不是 , 是否有更改行动的文件记录 检查去年的 空气速度监测结果 它们是否符合相关的 SOP 如果不是 , 是否有更改行动的文件记录 检查去年的 空气气流方向监测结果 它们是否符合相关的 SOP 如果不是 , 是否有更改行动的文件记录 无菌溶液的生物负载监测频率是否符合相关 SOP 结果满意吗

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 ---监测 ) 检查去年的 注射用水的监测结果 它们是否符合相关 SOP 如果不是 , 是否有更改行动的文件记录 整个系统微生物控制的总体印象是什么 检查去年的洁 净蒸气的监测记录 它们是否符合相关 SOP 如果不是 , 是否有更改行动的文件记录 整个系统微生物控制的总体印象是什么

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 无菌生产 --- 设备验证 )

无菌培养基灌装是否按照相关 SOP 完成 是否记录了去年每 班的所有操作人员都参加了            成功的无菌培养基灌装 检查去年所有完成的无菌培 养基灌装 . 复核每个产品组 ,

            每个 灌装间 , 所有设施 .结果是否表明整个过程都在控制中

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单 ( 包装 )A. 文件审核1. SOP

2. 人员B. 数据审核3 厂房设施4 清洁程序5 清场程序6 主包装材料文件7 工作程序8 中间过程控制9 设备验证

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 包装 ----厂房设施 )

不同的包装线是否有适当的物理分隔以防止混批和交叉污染 暴露的产品或者包装材料是否盖好以防止意外污染 进行对湿度敏感的药品包装时是否控制区域的相对湿度 检查最近包装的对湿度敏感的药品 ,是否在批文件上记录相对湿度 相对湿度的控制是否符合要求 高活性药品的包装区域是否专门设置

三 . 生产管理系统自检审计检查清单举例 ( 包装 ---- 清场程序 )

观察操作人员正在进行的生产线清场 ,是否每一步都由一个人 完成 ,然后由第二人复核 在包装材料导入前先检查区域 ,是否清洁 ,是否有上批材料遗留 包装材料是否以包裹好的推车送达的 是否所有打印好的包装材料 /纸盒都封好放在推车上 是否与主文件确认该包装材料是最新版本 ,正确符合批文件 领取的包装材料数量是否和仓库发放的数量一致 QA 人员是否复核包装材料的批号和有效期 ,与批文件记录的是否一致 是否在生产开始前做标签缺失检测设备的挑战试验 这个检查是否在 SOP里有要求 在批文件里是否有这个检查的记录 是否在生产开始前做标签重打检测设备的挑战试验 这个检查是否在 SOP里有要求 在批文件里是否有这个检查的记录

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 包装 ---- 包装材料主文件 )

在包装线上是否有一套每种产品包装材料样品的文件

是否有维护和更新这些文件的书面程序 所有文件中的打印好的包装材料的样品是否有 QA 人员           签字和日期

三 . 生产管理系统自检审计检查清单举例 ( 包装 ---- 工作程序 )

在包装操作时是否所有保护产品的有机玻璃罩都一直关着 在包装干粉混悬剂时 , 对于装量不对而需重灌是否有书面程序 在生产中所有打印的包装材料的样品是否附在批文件中 打印的包装材料的物料平衡是否有书面程序规定 检查所做的物料平衡 ,剩余的包装材料是否准确计算 整批包装中是否所有的报废材料都已收集 , 为物料平衡作准确计数 当已分发的包装材料不够时 ,是否有书面程序确保增加的包装材料 程序是否要求 增加的数量分发前经过 QA 批准 使用前 QA 确认这些包装材料和主文件规定的一致 在批文件中记录上面内容 ,包括增加的包装材料的样品 该程序是否执行 批产率计算是否在包装操作完成后立刻进行 , 并在新的一批进场前结束 是否所有多余的已打印包装材料在批生产结束后都销毁 对于批生产结束后打印的包装材料的销毁或返回仓库是否有书面程序 生产线上对销毁的包装材料和不合格产品是否有隔离的措施

三 . 生产管理系统自检

审计检查清单举例 ( 包装 ---- 中间过程控制 )

检查正在生产中的批记录 , 是否有中间控制检查的书面记录 检查的频率是否符合有关 SOP 规定

如果包装操作超过一个班 , 是否有对所有电控设备重新            检查的书面要求 .这些完成了吗 ?

是否有书面的程序规定对包装好的产品的检查 , 确保正确的贴签

在生产的最后是否收集一有代表的样品并目检以保证正确的贴签 检查的结果是否记录并包括在批文件内

三 . 生产管理系统自检

生产管理系统自检主要内容及易出现的问题

三 . 生产管理系统自检

自查方法实践的一点体会

         点        => 线         =>  面

• 一批原料                        物料的入 , 存 , 出                         水系统• 一批辅料                        相关批生产记录                       空气净化系统    • 一批包材                        物料平衡                                   投诉• 换品种 清场               清洁 ,清场                成品入 ,存 , 出•                      验证                     设备 , 设施•                                  检验 ,监测

三 . 生产管理系统自检

自查方法实践的一点体会

组织机构 (KPI— 不仅要管数字 , 管结果 ,还要管“荣辱” ) 灵活多样 , 不拘一格 生产质量联合体 上下工序互查 分组分别检查 ( 小组成员多方面人员组成 )

法规→检查条款→检查内容→检查方法 (分解动作 )

不同周期重点检查部分内容 , 一年内至 少全面检查二次