Москва, 2017 г.

Донецкова А.Д., д.м.н., в.н.с., лаборатория дифференцировки лимфоцитов

Иммунный ответ

www.nrcii.ru

Основные события, лежащие в основе иммунитета

www.nrcii.ru

Схема иммунной защиты

Патогены

Клетки врожденного иммунитета

Реализация иммунной защиты

Реализация

иммунной

защиты

Клоны

лимфоцитов

Дендритная клетка

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Ярилин А.А., 2010

www.nrcii.ru

www.nrcii.ru

Ярилин А.А., 2010

Улавливание специфических клонов в региональном лимфатическом узле

Лимфа

Вуалевая клеткаMHC-II, CD40, CD80, CD86,

VLA-4, CCR7

ФНО ИЛ-1 SLC ELC МСР-1-3

Кишечник

Дендритная

клеткаЕ-кадхерин,МНС-II,

CD1a, CLA, CD40,

CD86, CD54

Лимфатический

узел

Интердигиталь-

ная клеткаMHC II, CD54, VLA-4,

CD40++, CD80,

CD86++ , CD83

Афферентная

лимфа

Эфферентная

лимфа

Лимфо

узел

www.nrcii.ru

Распознавание комплексаантигенного пептида с молекулами МНС I и II класса рецепторами Т-лимфоцита

АПК

CD4+

Т-лимфоцит

TCR

МНС II

CD4

CD80/86

CD28

АПК

TCR

МНС I

CD8

CD80/86

CD28

CD8+

Т-лимфоцит

www.nrcii.ru

Структура иммунного синапса

CD58 (LFA-3) MHC-пептид CD80/86 СD40

CD2TCR-CD4/8 CD28

LFA-1

LFA-1 ICAM-1,2,3ICAM-1,2,3

ICAM-1,2,3DC-SIGN

LckPKCθ

Т-лимфоцит

Дендритная клетка

Ярилин А.А., 2010

CD154

Костимуляция

Костимуляция

Адгезия

Адгезия

Рецепция

Адгезия

Адгезия

www.nrcii.ru

Схема передачи активационного сигнала

PAK

MKK

p38

Rac/Rho

MEKK

MKK

JNK

ERK

MEK

Raf

Ras

NFATc

Calmodulin

IP3

PLCγ

IKK

c-Jun

Ets

Гены IL-2,

CD25 и т.д.

Ca2+

c-Fos

AP-1

IκB

NFκB

NFATNFκB

MALT

Bcl-10

CARM

1

PKCθ

Ядро

PI3K

Va

v

PIP2

Мембрана

Va

v

Sos Grb2

LATSLP-76

Zap-70

CD28TCRαβ

ζ2

Lck

Fyn

CD4

Ярилин А.А., 2010

www.nrcii.ru

Активир.

CD4+Т-

лимфоцитАПК CD4+T

IL-2R

IL-2

Th0

Th0

Пролиферация клона

Активация CD4+-Т-клетки

IL-2-зависимая пролиферация клона CD4+-Т-клеток, вовлекаемых в иммунный ответ

www.nrcii.ru

Т-хелперы участвуют в дифференцировке или активации других эффекторных клеток

СD4+

Т-хелперы

СD8+

ЦТЛВ-клетка

Макрофаг

ЦитокиныIL-2

IFNγ

Гуморальный иммунный

ответ против внеклеточных

патогенов

Воспалительный клеточный

ответ против внутриклеточных

патогенов

Цитотоксический

иммунный ответ против

внутриклеточных

патогенов

www.nrcii.ru

Внутриклеточный патоген

(в цитоплазме)

Внутриклеточный патоген

(в везикулах)Внеклеточный патоген, токсин

Распознавание с участием CD8 Распознавание с участием CD4 Распознавание с участием CD4

Презентация пептида в МНС-I Презентация пептида в МНС-II Презентация пептида в МНС-II

CTL Th1 Th2

Локализация патогена предопределяет способ распознавания его антигенов

Ярилин А.А., 2010

www.nrcii.ru

Инфицированные

вирусом клетки Макрофаги В-клетки

Цитотоксический

Т-лимфоцит

(СTL)

Хелперная

клетка типа

Th1

Хелперная

клетка типа

Th2

Цитоткины ЦитоткиныFas-лиганд

СD154СD154

Патогены

Патогены,

токсины

СD40СD40

Патогены и

их продукты

Киллинг инфицированной

клеткиКиллинг фагоцитированного

патогена

Нейтрализация антителами и

АТ-зависимые эффекты

СTLIFNγ

Клетка-мишень

CTL

Мф Plc

Способ распознавания антигена определяет участие субпопуляций Т-клеток и эффекторные механизмы

Janeway’s Immunobiology, 2012

www.nrcii.ru

Тип иммунного ответа определяется дифференцировкой дендритных клеток и Т-хелперов

Th1

Th2CD4+

Th0

IFNγ

IL-12

IL-10

IL-4

DC1

DC2

Treg

CD4+

Th0 Th17

Развитие

клеточного

иммунного

ответа.

Воспаление,

деструкция

Анергия или

развитие

гуморального

иммунного

ответа.

Патогены

TCR

MHCII-АГ

TLR

Ярилин А.А., 2010

www.nrcii.ru

Дифференцировка Т-хелперов(индуцирующие и продуцируемые цитокины,

дифференцировочные факторы, хемокиновые рецепторы)

T

наивн.Т

активир.

Th1 (TBX21,

STAT-4)Th2

(GATA-3,

STAT-6)

Th17 (RORc,

STAT-3)

TFH

(Bcl-6)

Treg(FOXP3)

Il-12, IFNγ

IL-4

TGFβ, IL-2

TGFβ,

Il-6, IL-21?

АГ +

Костим.

CCR7

CXCR5

CCR5

CXCR3CCR3

CCR4CCR5

CCR4

IL-17

IL-21IL-22

TGFβ

IL-10

IL-4

IL-5IL-13

IL-21

IFNγ

IL-2TNFα,β

CXCR5

CCR4

CCR4

www.nrcii.ru

Схема клеточного иммунного ответа воспалительного типа

Th0 ДК

IL-2

Th1

Мф

Th1

Th1

Th1

CD154CD40

CD28CD80/86

Актив.

Мф

IFNγ

IL-12

NO

Лизосомальные ферменты

Активные формы кислорода

Провоспалительные цитокины

IFNγ

www.nrcii.ru

Схема клеточного иммунного ответа цитотоксического типа

ЦТЛ

CD8+

Т-клДК

ИЛ-2

CD4+

Т-кл

CD8+

Т-кл

CD8+

Т-кл

Кл-

мишень

ЦТЛКл-

мишень

www.nrcii.ru

Механизмы цитотоксичности

перфорин-гранзимовый цитолиз;

Fas-опосредованный апоптоз;

цитокиновый цитолиз (TNFα).

www.nrcii.ru

Схема развития гуморального иммунного ответа

В

В

Тh2

СD4+

Плазматичес-

кая клетка

Антиген

В

CD40CD154

Антитела

Th0ДК

Цитокины

www.nrcii.ru

Эффекторные функции антител

нейтрализация;

опсонизация:

• стимуляция фагоцитоза,

• антитело-зависимая клеточная цитотоксичность;

связывание комплемента.

www.nrcii.ru

Функциональное назначение регуляторных Т-клеток

Регуляторные

Т-клетки

Treg (СD4+СD25+)

Толерантность к

аутоантигенам

Толерантность

к антигенам плода

Аутоиммунные процессы

Привычное

невынашива-ние плода

Tr1, Treg

Ограничение ответа

на чужеродные антигены

Аллергия

Th3

Ограничение ответа

на антигены пищи и симбионтов

Непереносимость пищевых белков

Индуцированные ТрегЕстественные Трег

www.nrcii.ru

Разновидности естественных и индуцированных регуляторных Т-клеток (Tрег)

Естественные Трег Индуцированные Трег

CD4+CD25hiFOXP3+CTLA-4+ (Treg) CD4+CD25hiFOXP3+CTLA-4+ (Treg)

CD4+FOXP3-IL-10+ (Tr1)

CD4+FOXP3-TGFβ+ (Th3)

CD8+CD28-FOXP3+

CD3+CD56+ (NKT)

TCRγδ+CD4-CD8-

www.nrcii.ru

Два пути дифференцировки Трег: развитие естественных и индуцированных Трег

CD4+

CD8+

CD4+

CD25-

Foxp3-

CD4+

CD25+

Foxp3+

CD4+

CD25-

Foxp3-

CD4+

CD25+

Foxp3+

CD4+

CD25+

Foxp3+

ТИМУСТ-хелпер

TregTreg

TregТ-хелпер

Конверсия

Дозревание

Дифференцировка Эмиграция

АГ + тгДК + TGFβ

PAMP,

аутоАГ

www.nrcii.ru

Механизм действия регуляторных Т-клеток

Foxp3+

Treg

Т-клетка мишень

Гуморальный

сигнал: TGFβ, IL-10

CTLA-4

DC

Контактный

супрессорныйсигнал

СD28

CTLA-4

CD80/86

CD80/86

CD80/86

Ярилин А.А., 2010

www.nrcii.ru

Параллельное развитие эффекторных лимфоцитов и клеток-памяти

Th1-

кл.

Тh0

CD4+

CD4+

Т-кл

памяти

CD4+

Т-кл

памяти

Th2-

кл.

ДК

? ?

ЦТЛ

CD8+

Т-кл

CD8+

Т-кл

памяти

ДК

?

В

В

Плазматиче-

ская клетка

В-кл

памяти

В

www.nrcii.ru

Модель дифференцировки эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти

Наивные Т-клетки

Ранние Т-эффекторы

Короткоживущие Т-эффекторы

Т-клетки памяти

www.nrcii.ru

Особенности мембранного фенотипа наивных Т-клеток и Т-клеток памяти

Наивные Т-клетки

Изоформа CD45R CD45RA

Рецептор хоминга L-cелектин (CD62L)

Хемокиновый рецептор CCR7

Т-клетки памяти центральные эффекторные

Изоформа CD45R CD45R0 CD45R0

Рецепторы L-селектин (CD62L) СD44, Е-селектин,

хоминга интегрины αLβ2,αЕβ7

Хемокиновые CCR7 ССR3, CCR4, CCR5,

рецепторы CCR9, CXCR3 и др.

www.nrcii.ru

Преимущества вторичного иммунного ответа

перед первичным

1.Клетки памяти находятся в клеточном цикле, а наивные лимфоциты – в фазе

покоя (G0), для выхода из которой требуется время и особые воздействия.

2.Т-клетки памяти могут быть активированы не только дендритными

клетками и не только в лимфатических узлах, но и любыми АПК в местах

поступления антигена.

3.Укорачивается и упрощается процесс дифференцировки клеток,

индуцированный антигеном

4. Исходная численность лимфоцитов в каждом клоне клеток памяти на 2-3

порядка выше, чем в клонах наивных клеток.

В итоге, при повторном поступлении антигена иммунный ответ развивается

быстрее и достигает значительно большей интенсивности, чем при первом

поступлении. Обычно это обеспечивает надежную защиту от инфекции.

www.nrcii.ru

Клональная структура популяции Т-лимфоцитов.Становление антиген-распознающего репертуара

Пул клеток памяти. Число клонов ок. 104-105

Вторичный репертуар

Пул наивных клеток. Число клонов ок. 106-107

Первичный репертуарТеоретически - до 1016-1018

реально ок. 1010 -1011 клонов

Положительная селекция

Элиминация «ненужных»

клонов

Отрицательная селекция

Элиминация

аутоспецифичных клонов

Антиген

Ти

му

сП

ер

иф

ер

ия

им

му

нн

ой

си

сте

мы

Ярилин А.А., 2010

(1941 – 2013)Ярилин Александр Александрович

В лекции использованы некоторые

иллюстративные материалы из учебника

моего учителя, профессора А.А. Ярилина -

ведущего специалиста в области

отечественной иммунологии.

Светлая ему память.

www.nrcii.ru

Благодарю за внимание!

Адрес: Каширское шоссе, 24Тел.: +7 499 617 79 19E-mail: instimmun@nrcii.ruWebsite: www.nrcii.ru