“ 见微知著” ---

警惕 SLE 患者的少见并发症

山西大医院风湿免疫科

高晋芳

病情简介• 女性， 16 岁

• 主诉：反复面部红斑伴全身水肿 3 年，加重 1 月

• 既往诊断“系统性红斑狼疮”，予激素、免疫抑制剂治疗有效

• 院外规律用药，近 1 年自行停药

• 近 1 月全身水肿，尿量减少，血尿，泡沫尿

• 气紧、活动后不能平卧、咳嗽、咳痰，痰中带血

• 腹胀，间断腹痛，食欲差

• 院外激素冲击治疗效差

体格检查

• 血压 153/111mmHg 呼吸 36 次 / 分 心率 132 次 / 分

• 神清，可正确对答，重度贫血貌

• 腹部、臀部可见宽大紫纹，腹壁散在出血点

• 全身重度可凹性水肿，颜面部、腹壁及双下肢为著

• 双肺可闻及散在湿罗音，下肺为著

• 腹部膨隆，液波震颤阳性，移动性浊音（＋）

• 生理反射存在，病理反射未引出

辅助检查脏器功能：

肾脏：尿常规：潜血 3+ 蛋白质 3+ 24 小时尿蛋白定量 12g 肾功能： BUN 27.2 mmol/L↑ CR 227.7 μmol/L↑ 腹部彩超：双肾皮质回声增强，皮髓质分界不清肺脏：PCT 正常，血气分析 I 型呼吸衰竭 痰培养及涂片未见异常菌群 胸部 CT ：双肺磨玻璃影及实变影，两肺为著，11.6 较 11.1 有进展心脏： LDH 864.0 IU/L↑ ， HBDH 665.0 IU/L↑ BNP >4982pg/ml 心脏彩超 全心扩大，肺动脉高压（ 55mmHg ） 胸部 CT 提示肺水肿多浆膜腔积液： 胸腔、腹腔、心包腔大量积液

血液系统• 血常规

WBC（ ×109/L ）

NEUT%

RBC （ ×1012/L ） HGB （ g/L ）

PLT（ ×109/L ）

5.9 70.7 1.57 54.1 29.6

• 凝血试验 D- 二聚体 707 ng/mL↑• 贫血检查 提示缺铁性贫血• EPO 82.90mIU/ml↑• 网织红细胞计数 13.1 %• Coombs' 试验 阴性• 血小板相关抗体 PA IgG 、 PA IgA 、 PA IgM ↑

辅助检查

疾病活动指标：

C3 （ g/L ）

C4 （ g/L ）

ESR（ mm/h ）

CRP （ mg

/L ）

0.2 0.06 22 <2.5抗体检查：ANA 1:320 均质型狼疮组合 抗 dsDNA 阳性 (+)1:10 AHA 45.08 RU/ml AnuA 32.36 RU/ml抗 ENAs 、抗 α- 胞衬蛋白抗体、 ANCA1.2 阴性 (-)

前提

• 颜面部蝶形红斑

• 多系统受累：血液、肾脏、肺部、心脏、消化系统受累

• 多浆膜腔积液

• 多种狼疮相关抗体

SLEDAI 评分 17 分 重度活动

SLE 诊断成立

问题

• 贫血、血小板降低原因？

• 肾功能进行性恶化原因？

• 二者之间有无联系？

贫血原因？

正细胞正色素性贫血

• 感染？ WBC 、 NEU 、 ESR 、 CRP 、降钙素原正常，未见感染灶 -- 不支持

• 再生障碍性贫血、肾性贫血 网织红细胞、 EPO 升高 --- 不支持

• 失血性贫血 血尿 尿红细胞满视野 尿红细胞位相：可见皱缩、畸形细胞 ---- 经肾脏失血？

• 溶血性贫血？ 自身免疫性溶血性贫血？ Coombs' 试验 阴性

微血管病性溶血性贫血？

血小板减少原因？

• 生成减少 ?

• 破坏过多 血小板抗体阳性，脾大，不除外

• 消耗过多 ?

• 骨髓涂片：增生活跃，粒红比 1.64:1, 成熟红细胞大小不等，可见红细胞碎片、嗜多染；全片（ 2.5cm*3.0cm ）共见 8 个巨核细胞

• 外周血涂片：可见点彩、嗜多染、红细胞碎片（ 9% ）

--- 提示血管内溶血！

肾功能进行性恶化原因？

狼疮肾炎？ or

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其他？ TTP ？

血栓性血小板减少性紫癜（ thrombotic thrombocytopenic purpura,TT

P ）

• 范畴 严重的微血管血栓出血综合征

• 发病率 约为每年 4.46/100 万人

• 特征 大量血小板聚集、血小板显著减少及外周血涂片红细胞碎片

• 病理特点 在末端小动脉和毛细血管内可见广泛的透明血栓，见于脑

(主要在大脑皮层 ) 、心脏、脾脏、胰腺、肾上腺和肾脏

机制

内皮细胞损伤 内皮细胞损伤

大量超大 vWF多聚体（ UL-vWF）

大量超大 vWF多聚体（ UL-vWF）

血小板减少血小板减少

血小板聚集血小板聚集

微循环血管内血流高剪切力

微循环血管内血流高剪切力

富含 UL-vWF 和血小板的血栓形成

富含 UL-vWF 和血小板的血栓形成

器官功能障碍器官功能障碍 贫血贫血

血友病因子裂解蛋白酶（ vWF-cp, ADAMTS-13 ）活性降低或功能缺陷

分类

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抗内皮细胞、抗 vWF-cp 自身抗体

遗传性 vWF-cp基因缺乏遗传性 vWF-cp基因缺乏

先天性 TTP先天性 TTP

获得性 TTP获得性 TTP

TTP 的主要诊断依据

1. 微血管病性溶血性贫血

2. 血小板减少

3. 神经系统症状

4. 发热

5. 肾损害

1. 微血管病性溶血性贫血

• 正细胞、正色素性中重度贫血

• 血片中破碎红细胞＞ 2%

• 网织红细胞计数增高

• LDH 升高

2. 血小板减少

• 常在 (10～ 50)×109/L

• 表现为皮肤的瘀点瘀斑、鼻出血、胃肠道出血、血尿及视网膜出血

3. 神经系统症状 • 表现为头痛、意识障碍、瘫痪、抽搐、昏迷等

• 与大脑皮质或脑干小血管的病变有关

• 35％ TTP 患者不出现神经症状或体征

4. 发热

5. 肾损害• 约 85％患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表现

• 少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰

TTP 的辅助诊断依据

⒈ 组织病理学检查

微动脉及毛细血管中均一性透明样血小板血栓，内皮细胞增生，偶见红细胞、白细胞，栓塞局部有缺血坏死，无炎症细胞浸润及炎症反应

2. ADAMTS13 检测

♪ ADAMTS13 正常值为 40 ％－ 140 ％。

♪ 血小板减少性疾病、 DIC 、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢

性炎症 -- 中度或者轻度缺乏（ 10 ％－ 40 ％ ）

♪ ADAMTS13 活性不能测出或很低时（＜ 10 ％） --- 可以确定有遗

传性或获得性 TTP

诊断标准 ---无统一标准

五联征 --40%

三联征 --74%

• 两个主要指标 +一个次要指标确诊

• 同时排除其他引起血小板减少和微血管病性溶血性贫血的疾病，如抗磷脂综合征和弥漫性血管内凝血等

Sadler JE, Moake JL, Miyata T, et al. Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2004,407 -23.

SLE 相关的 TTP

• Brunner 等认为成人的TTP 患者很少进展为SLE, 而青少年TTP 患者则很可能并发SLE 或进展为SLE1

• 约1~4%的SLE 患者可并发TTP2, 尤其是处于SLE 活动期或并发肾损害的患者进展为TTP 的危险性更大 3

• 起病急骤，进展迅速，文献报道的死亡率为 34%~62.5%• 血涂片发现破碎红细胞，高度提示合并 TTP 的可能

1. Brunner HI, Freedman M, Silverman ED. Close relationship between systemic lupus erythematosus and thrombotic thrombocytopenic purpura in childhood. Arthritis Rheum, 1999,42(11):2346-55.2. Terrell DR, Williams LA, Vesely SK, et al. The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients and patients with severe ADAMTS-13 deficiency. J Thromb Haemost,2005,3:1432-6.3. Kwok SK, Ju JH, Cho CS, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in systemic lupus erythematosus: risk factors and clinical outcome: a single centre study. Lupus, 2009,18(1):16-21.

SLE 相关的 TTP 可能机制

抗 ADAMTS-13 + 血管内皮细胞损伤

肝脏损伤致血浆 ADAMTS-13 水平下降肝脏损伤致血浆 ADAMTS-13 水平下降

炎性介质使 vWF 多聚体变化抵抗裂解

游离的血红蛋白清除一氧化氮影响血管调节

激素和免疫抑制剂可以激发 TTP

SLE 相关的 TTP

治疗• 血浆置换 ---一线治疗

• 糖皮质激素

• 免疫抑制剂

• 利妥昔单抗

• 免疫球蛋白 -- 不作为一线治疗

• 对症治疗：输注洗涤红细胞等

• 一般不主张输注血小板，可能会加重微血管血栓的扩散

糖皮质激素

• 减少血管内皮的损伤

• 减少血小板和红细胞的破坏

• 抑制血小板表面相关抗体（ PAIgG ）的生成

英国血液病指南建议所有 TTP 患者都应给予冲击剂量的激素

免疫抑制剂

• 长春新碱 -- 可以改变血小板膜糖蛋白受体，阻止 vWF多聚体的附着抑制血小板的聚集

• 环孢素 --抑制辅助 T 细胞，减少血小板相关抗体的产生

• SLE 合并 TTP 者在血浆置换和激素治疗基础上，早期给予环磷酰胺可改善预后 1

• SLE 相关性 TTP 对血浆置换联合激素治疗不敏感且病情反复或伴有重要器官损害时早期加用细胞毒药物是必要的 2

1.Vaidya S ， Abul—ezz S ， Lipsmeyer E． Thrombotic thrombocytopenicpurpura and systemic lupus erythematosus． Scand J Rheumat01． 2001 ， 30 ： 308-310．2.Aleem A, Al-Sugair S. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated withsystemic lupus erythematosus. Acta Haematol, 2006,115(1-2):68-73.

利妥昔单抗

• 一种嵌合鼠 /人的 CD20 单克隆抗体

• 从血液循环和组织中去除 B 细胞，降低抗 vWF-CP 的抗体滴度

• Niaz1等认为利妥昔单抗潜在的毒性比环磷酰胺少，且用 375mg/m2 每周一次（共 3-4 次）的方法成功救治了两名对血浆置换及免疫抑制剂不敏感的 SLE 相关性 TTP 女性患者

• 对难治和复发的 SLE 合并 TTP 者，利妥昔单抗有益于提高疗效 2

1. Niaz FA, Aleem A. Response to rituximab in a refractory case of thrombotic thrombocytopenic purpura associated with systemic lupus erythematosus. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2010,21(1):109-12.2. Limal N ， Cacoub P． S6ne D． et a1． Rituximab for the treatment of thrombotic thmmbocytopenic purpura in systemic lupus erythematosus． Lupus ， 2008 ， 17 ： 69-71．

诊断

微血管病性溶血性贫血

除外弥漫性血管内凝血

除外抗磷脂综合征

血小板减少

肾损害诊断 SLE合并 TTP 成立

治疗

• 甲泼尼龙片 48mg 1/ 日 *5 天 --- 早 40mg 晚 24mg

• 环磷酰胺 100mg*1 次， 400mg 每周一次 *3次

• 人免疫球蛋白 25g/ 日 静点 连用 5天

• 血浆置换一次

• 人血白蛋白注射液 10g 静点 Qd→Qod

• 洗涤红细胞 2u*3 次

• 利尿、抗凝、降压、扩冠、改善循环等对症治疗

治疗反应

血浆置换

启示

• SLE与 TTP临床表现相似，两者并存时诊断十分困难，若 SLE 发生于 TTP之前或两者同时发生时， TTP 可能漏诊

• 重复多次血涂片检查对及时诊断 TTP十分重要

• 当患者如出现不明原因的微血管性溶血性贫血和血小板减少，应先诊断为 TTP 并开始治疗 1

• 早期诊断并及时应用血浆置换和激素治疗有助于改善患者的预后

1.英国血液学会 ,2003年血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南