甲状腺功能亢进症（ thyrotoxicosis ）

甲状腺功能亢进症（ thyrotoxicosis ）

甲状腺功能亢进症（ thyrotoxicosis ）

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

内分泌科王国兴

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内容内容• 定义、分类、流行病学资料和发病机理• 临床表现• 特殊临床表现与类型• 实验室及辅助检查• 诊断与鉴别诊断• 甲亢的治疗




甲亢定义甲亢定义

• 由多种病因导致体内甲状腺激素 (TH) 分泌过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一种临床综合征。临床上以弥漫性毒性甲状腺肿 (Graves病 ) 最常见，约占85% 。


表 1 甲亢的病因分类

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甲状腺性甲亢

弥漫性毒性甲状腺肿(GD)

多结节性毒性甲状腺肿

毒性甲状腺腺瘤(Plummer病)

自主性高功能甲状腺结节

自身免疫性多发内分泌腺病综合征伴甲亢

滤泡状甲状腺癌

新生儿甲亢

遗传性毒性甲状腺增生症/遗传性毒性甲状腺肿

碘甲亢

垂体性甲亢

垂体 TSH瘤

垂体型 TH不敏感综合征

恶性肿瘤(肺、胃、肠、胰、绒毛膜等)伴甲亢(分泌 TSH或 TSH类似物等)

HCG相关性甲亢(绒毛膜癌、葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、多胎妊娠等)

卵巢甲状腺肿伴甲亢

医源性甲亢

暂时性甲亢

亚急性甲状腺炎

亚急性肉芽肿性甲状腺炎(de Quervian甲状腺炎)

亚急性淋巴细胞性甲状腺炎(产后甲状腺炎、干扰素 α、白细胞介素 2、锂盐等)

亚急性损伤性甲状腺炎(手术、活检、药物等)

亚急性放射性甲状腺炎

慢性淋巴细胞性甲状腺炎

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流行病学资料流行病学资料 GDGD 病是病是甲状腺功能亢进症最常见病因甲状腺功能亢进症最常见病因约占全部甲亢的约占全部甲亢的 80%-85%80%-85%

普通人群患病率国内为普通人群患病率国内为 0.2%0.2%

国国

外外 0.3%0.3%

女性高发：女女性高发：女 :: 男男 4~6:14~6:1

高发年龄：高发年龄： 20~5020~50 岁岁

http://www.srrsh.comhttp://www.srrsh.com Greenspan 8th Edition Endocrine Text

Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis


TRH

TSH T3,T4

I

Normal Feedback

I TSHR-Ab

T3,T4

Graves’ Disease

T3

TSH

TRH

发病机理发病机理


Thyroidgland

Thyroid follicularendothelial cell

Hyperplastic thyroid follicle

T3

T4

Thyrotropinreceptor

Interferon-γInterleukin-2

B cellHelperT cell

CD154

Thyrotropin-receptorpeptides

Antigen-presentingcell

CD40 T-cellreceptor

MHCclass II

TNFInterferon-γ

Anti-thyrotropinreceptorantibody

Orbitalfibroblast Expanded orbital

tissues

Rebecca S. Bahn. N ENGL J MED 2010; 362:726-738Rebecca S. Bahn. N ENGL J MED 2010; 362:726-738




Clinical Symptoms of Hyperthyroidism

• Appetite change

• Exertional shortness ofbreath

• Fatigue

• Headache

• Heat intolerance

• Hyperactivity

• Increased perspiration

• Irritability

Braverman LE, Utiger RD. In: Werner and Ingbar’s The Thyroid, 7th ed. 1996:522.

• Menstrual disturbances

• Nervousness

• Palpitations

• Pelvic and pectoral girdle muscle weakness

• Sleep disturbance

• Tremor

• Weakness

• Weight change


Clinical Signs of Hyperthyroidism

• Goiter• Hyperactivity• Hyperreflexia• Muscle weakness• Ophthalmopathy (only Graves’ disease) • Stare and eyelid retraction• Systolic hypertension (widened pulse pressure)• Tachycardia/atrial arrhythmia• Tremor• Pretibial Myxedema• Warm, moist, smooth skin

Braverman LE, Utiger RD. In: Braverman LE, Utiger RD. In: Werner and Ingbar’s The Thyroid, Werner and Ingbar’s The Thyroid, 7th ed7th ed.. 1996:522.1996:522.


Goiter in Graves’ Disease


OnycholysisStare


Pretibial Myxedema


ATA:Graves 病眼征的分级标准 NOSPECSATA:Graves 病眼征的分级标准 NOSPECS

级别级别眼部表现眼部表现 00 N N 无症状和体征无症状和体征

11 O O 无症状，体征有上睑挛缩、凝视等无症状，体征有上睑挛缩、凝视等

22 S S 有症状和体征，软组织受累有症状和体征，软组织受累

33 P P 突眼（突眼（ >18mm>18mm ））

44 E E 眼外肌受累眼外肌受累

55 C C 角膜受累角膜受累

66 S S 视力丧失（视神经受累）视力丧失（视神经受累）


Graves’ Ophthalmopathy-Infiltration of Extraocular Muscles


Extraocular Muscle Thickening from Graves’ Disease


Graves’ Ophthalmopathy


Manifestations of HyperthyroidismManifestations of Hyperthyroidism

• Cardiac-atrial fibrillation, ischemic heart disease.

• Bone-increased bone turnover, osteoporosis.• Metabolic-weight loss, lowering of cholesterol.• GI/Liver-increased gut motility, diarrhea,

increased serum alkaline phosphatase and transaminase levels.

• CNS-sleep disturbance, irritability.• Muscular-proximal muscle weakness.




原有甲亢症状加重高热 >39℃ 心率快 140-240bmp

甲亢危象甲亢危象

THTH 明显升高；内环境紊乱，对明显升高；内环境紊乱，对 THTH 耐受性下降；耐受性下降；肾上腺皮质功能低减肾上腺皮质功能低减 , , 肾上腺素能神经兴奋性肾上腺素能神经兴奋性增高增高

病因及病因及机理机理

诱因诱因

表现表现

感染、应激、严重疾病、严重精神创伤感染、应激、严重疾病、严重精神创伤

烦躁烦躁恶心、腹泻恶心、腹泻血血FT3FT3 、、 FT4FT4 、、 TT3TT3 、、 TTTT44 增高增高

病情轻重与血病情轻重与血 THTH 浓度无平行浓度无平行


• 占甲亢 10 ％～ 22 ％，随年龄增长而增加

• 甲亢心的诊断标准：

– 多年不愈的甲亢病史

– 有心律失常、心脏扩大及心力衰竭之一

– 排除器质性心脏病

– 甲亢控制后，心律失常、心脏增大、心力衰竭恢复

甲亢性心脏病甲亢性心脏病


GravesGraves 眼病眼病 5%5% 患者以眼病为主患者以眼病为主 , , 称甲状腺功能正称甲状腺功能正常型常型 GravesGraves 眼病眼病 (EGO)(EGO)

EGOEGO 多见于男性，单眼受累占多见于男性，单眼受累占 10%-10%-20%20%

诊断诊断 EGOEGO 应先排除眼部其它疾病应先排除眼部其它疾病


Orbital fibroblast

Thyrotropinreceptor

CD40CD154Anti–thyrotropin

Receptor antibody

Proadipogenicprostaglandins

T cell

Orbitaladipocytes

Expandedadipose tissue

Elevated anti–thyrotropin-receptorantibody levels

Interleukin-6

B cell

Plasma cell

Macrophage

Interleukin-1

Interleukin-1

HelperT cell

Interleukin-16RANTES

IGF-Ireceptor

OrbitalfibroblastInterferon-γ

TNF

HyaluronanProstaglandin E2

TGF-β

Thy-1

Extraocular muscle

Myofibroblast

Extraocularmuscle enlargement Fibrosis

RA

NT

ES

(regulated upon activation normal T

-cellexpressed and secreted)


• 老年患者多见

• 表情淡漠、消瘦

• 起病隐袭，易误诊

• 以厌食、恶心、呕吐及心血管疾病

表现为主诉

淡漠型甲亢淡漠型甲亢


• T3 型：

– 疾病早期、治疗中、治疗后复发、缺碘地区

– 甲亢症状轻，

– FT3、 TT3 增高， FT4、 TT4 正常， TSH 水平

降低， 131I 吸收率增加，不受外源 T3 抑制

• T4 型： GD 伴严重躯体疾病或碘甲亢

TT4、 FT4 升高， TT3、 FT3 正常或偏低

TT33 型和型和 TT44 型甲亢型甲亢


• FT3、 FT4 正常， TSH 降低

• 疾病早期、治疗后

• 可持续存在

• 转为典型甲亢

• 无症状或有某些表现

• 排除下丘脑－垂体疾病等致低 TSH

亚临床甲亢亚临床甲亢


妊娠期甲亢妊娠期甲亢因因 TBGTBG 增高，需查增高，需查 TSHTSH 、、 FTFT

33 、、 FTFT44

• TRAb 阴性，血 HCG 显著升高

妊娠合并甲亢HCG 相关性甲亢

一过性妊娠呕吐甲亢一过性妊娠呕吐甲亢 HCGHCG 在妊在妊 33 月达高峰月达高峰与与 TSHTSH 相同的相同的 αα 亚单位，相似的亚单位，相似的 ββ 亚单位和受亚单位和受体亚单位体亚单位

绒毛膜癌、葡萄胎、多胎妊娠

GravesGraves 病病




• FT3、 FT4 ：– 不受血清 TBG 影响，直接反映甲状腺功能状态，– 敏感性、特异性均高于 TT3、 TT4

• TT3、 TT4 ：

– 判定甲状腺功能最基本指标– 血清中 >99.95 ％与蛋白结合， 80％ -90 ％与 TBG 结合受结合量、结合力变化的影响 – TBG 在妊娠、雌激素、病毒性肝炎 ↑ ，雄激素、低蛋白血症、泼尼松↓

血清甲状腺激素测定血清甲状腺激素测定


uTSH 波动较 T3、 T4 迅速、显著

• 是反映下丘脑－垂体－甲状腺轴功能的最敏感

指标

• 对亚临床甲亢和亚临床甲减的诊断意义重大

• uTSH<0.5mU/L 可诊断甲亢

uTSH uTSH 测定测定


• 诊断符合率 90 ％

• 缺碘性甲状腺肿也升高，但无高峰前移

• 受多种食物、含碘药物影响

• 受许多疾病影响，肾病时、应激、腹泻、吸收不良时

• 正常值： 3小时 5 ％～ 25 ％

24小时 20 ％～ 45 ％

高峰 24小时

• 现多被甲状腺摄锝率代替

甲状腺摄甲状腺摄 131131II 率率


– 未治疗 GD血 TSAb＋检出率 80％ -100％

– 早期诊断，判断病情活动、复发、治疗后停药指标

– TRAb新诊断 GD患者 75%~96%阳性，仅反映针对 TSH抗体存在，不能反映抗体功能

– 未治 GD者的母体 TSAb可通过胎盘，致新生儿甲亢

甲状腺自身抗体测定甲状腺自身抗体测定

TGAb 和 TPOAb

TSH receptor antibodiesTSH receptor antibodies （（ TRATRA

bb ））

5050 ％％ -90-90 ％％ GDGD 可检出，但滴度低可检出，但滴度低长期持续高滴度（＋），合并桥本甲状腺炎可能长期持续高滴度（＋），合并桥本甲状腺炎可能


其它检查其它检查

眼眶眼眶 CTCT 、、 MRIMRI ：排除其它原因突：排除其它原因突

眼眼

测量突眼程度：评估眼外肌受累情测量突眼程度：评估眼外肌受累情

况况

甲状腺甲状腺 BB 超超




• 甲亢：病史、体征＋甲状腺肿大＋FT4↑FT3↑ TSH↓

• GD ：甲亢＋弥漫性甲肿＋眼征和 / 或胫前粘液性水肿 +摄碘率 /摄鍀率增高和 / 或血TRAb（ +）

功能及病理诊断功能及病理诊断


• 有结节者：与高功能甲状腺结节、多结节性甲肿伴甲亢、腺瘤、癌等鉴别

• 亚甲炎伴甲亢：发热，咽痛，甲状腺肿大伴压痛 +摄 131I 率低

• 桥本氏甲状腺炎：摄 131I 率低+TGAb、 TPOAb 高滴度阳性

病因诊断病因诊断


Hyperfunctioning “hot” left nodule

These “hot” nodulesdo not need to be aspirated

http://www.srrsh.comhttp://www.srrsh.comPearce EN. Diagnosis and management of thyrotoxicosis. Pearce EN. Diagnosis and management of thyrotoxicosis. BMJ 2006;332:1369–73.BMJ 2006;332:1369–73.


鉴别诊断鉴别诊断单纯性甲肿单纯性甲肿

无甲亢症状，摄无甲亢症状，摄 131131II 率增高，无高峰前移，率增高，无高峰前移， T3T3 抑制试抑制试验验 (( ＋＋ )) ，抗体，抗体 (( －－ ))

嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤

甲状腺功能正常，血儿茶酚胺及代谢产物增高。甲状腺功能正常，血儿茶酚胺及代谢产物增高。

神经官能症神经官能症

眶内肿瘤眶内肿瘤




• 忌碘饮食

• 休息

• 营养

• 镇静

一般治疗一般治疗


• 药物、手术、放射性碘– 根据年龄、性别、病情、病程– 病理、并发症、伴发症以及意愿

– 经济情况决定

甲亢治疗甲亢治疗


Treatment of Graves’ DiseaseTreatment of Graves’ Disease

• Antithyroid Drugs: First line, chance of remission (approximately 30% at 1 year overall) greatest with mild to moderate thyroid enlargement (less than 2-fold), lower serum T3/T4, lower TSI (rare agranulocytosis).

• Radioiodine: Most frequently used definitive treatment.

• Surgery: Refractory Graves’ (e.g., with amiodarone or ATD allergy), pregnancy, refusal to have radioiodine. Complications are rare with experienced surgeon (hypoparathyroidism, recurrent laryngeal nerve damage).


• 硫脲类： MTU、 PTU

• 咪唑类： MM、 CMZ

疗效肯定疗效肯定少致永久性甲减少致永久性甲减方便方便经济经济较安全较安全

疗程长疗程长停药后复发率高停药后复发率高少数伴严重肝损、粒细胞缺乏症少数伴严重肝损、粒细胞缺乏症

优点优点缺点缺点

抗甲状腺药物治疗（抗甲状腺药物治疗（ ATDATD ））

• 40%-60%

药物药物治愈率


其他药物治疗其他药物治疗

• 复方碘液：术前准备和甲亢危象

• β 受体阻滞剂：

– 改善初期症状，抑制 T4 转化 T3

– 也可用于术前准备， 131I 治疗前后

– 哮喘和喘息性慢支可用阿替洛尔或美托洛尔


Radioiodine Therapy of Graves’ DiseaseRadioiodine Therapy of Graves’ Disease

• Treatment of choice for most adults• Hypothyroidism inevitable, not a

“side-effect”: 50% at 1 year, 2-3%/yr afterwards (lifelong f/u needed)

• Takes 2-6 months for full effect• Cure in 80% of patients with 1 dose• 15-20% of patients develop transient

hypothyroidism after 2-3 months


Radioiodine Therapy of Graves’ DiseaseRadioiodine Therapy of Graves’ Disease

• No evidence for infertility, birth defects, cancer• Absolutely contraindicated in pregnancy• Transient worsening of thyroid function after RAI

reported in ~1% of patients– rationale for ATD pretreatment in older pts.– Pretreatment with PTU may lower cure rate

• May worsen pre-existing Graves’ eye disease

Concerns:


手术治疗手术治疗

• 中、重度甲亢

• 长期服药无效、易复发

• 甲状腺巨大有压迫症状

• 胸骨后甲肿伴甲亢

• 结节性甲肿伴甲亢

适应症适应症禁忌症禁忌症严重浸润性突眼严重心、肝、肾疾病，不耐

受手术妊娠前 3 个月及 6 个月后


甲亢危象治疗甲亢危象治疗去除诱因去除诱因抑制抑制 THTH 合合

成成首选首选 PTUPTU ，首剂，首剂 600mg600mg ，以后，以后 PTU250mgPTU250mg ，， q6hq6h

抑制抑制 THTH 释放释放服服 PTU1hPTU1h 后，复方碘液后，复方碘液 55 滴，以后滴，以后 55 滴，滴， q8hq8h

普萘洛尔普萘洛尔 20-40mg20-40mg ，， q6-8hq6-8h 无哮喘、心功不无哮喘、心功不全全

或普萘洛尔或普萘洛尔 1mg1mg 稀释后稀释后 iviv ，可间歇予，可间歇予 3-53-5 次次

抑制抑制 TT44 T T33

降低和清除血降低和清除血 THTH 血透、腹透或血浆置换血透、腹透或血浆置换

对症支持治疗对症支持治疗降温、补液等降温、补液等

糖皮质激糖皮质激素素

氢化可的松氢化可的松 50-100mg+50-100mg+ 糖盐水糖盐水 ivgtt q6-ivgtt q6-8h8h

http://www.srrsh.comhttp://www.srrsh.com Weetman NEJM 343:1237, 2000


Therapeutic Implications of GOTherapeutic Implications of GO

• Infliximab, adalimumab: TNF-specific monoclonal antibodies, Reduction in inflammation, leukocyte recruitment, and hyaluronan 透明质烷 production.

• Etanercept:TNF receptor–IgG Fc fusion molecule, Reduction in inflammation, leukocyte recruitment, and hyaluronan production.

• Anakinra: Interleukin-1–receptor antagonist, Reduction in inflammation, leukocyte recruitment, and hyaluronan production.

• Tocilizumab: Interleukin-6 receptor–specific monoclonal antibody, Reduction in inflammation, leukocyte recruitment, and hyaluronan production.


• Lerdelimumab, GC1008: TGF-β–specific monoclonal antibodies, Reduction in fibrosis.

• (Oxygen free radicals) Selenium: Essential trace element, Antiinflammatory activity.

• Rituximab, ocrelizumab, ofatumumab: Partially or fully humanized CD20-specific

monoclonal antibodies, Decreased antigen presentation and T-cell activation; possible modulation of anti–thyrotropin-receptor antibody production


妊娠期甲亢治疗妊娠期甲亢治疗 • ATD ： PTU ，初 300mg/日，后 50-150mg ，维持 FT4 上限

• 普萘洛尔致子宫收缩，胎儿发育不良、早产等，慎用

• 哺乳者 PTU 不宜过大： 300mg/d安全

• 妊娠 12-14周，胎儿有甲状腺聚碘功能，禁用放射性治疗

• 妊娠期不宜手术，若手术，宜于妊娠中期（ 4-6月）


甲亢性心脏病甲亢性心脏病

• 首选放射性碘治疗

• 不适应：改 ATD

• 普萘洛尔： 20-40mg， q6-

8h


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甲状腺功能亢进症 （ thyrotoxicosis ）

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