(ร่าง) แนวทางการขึ้นทะเบียนต … Documents/New/H20171120.pdf · พิสูจน์หลักการ และเพื่อคาดการณ์ผลทางเภสัชวิทยาและ

(ราง) แนวทางการการขนทะเบยนต ารบยาทเปนผลตภณฑทางการแพทยขนสง หนา 1

(ราง) แนวทางการขนทะเบยนต ารบยาทเปนผลตภณฑทางการแพทยขนสง

(Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP)

หลกการและเหตผล

คมอหลกเกณฑนครอบคลมความหลากหลายของผลตภณฑทางการแพทยชนสง เชน ผลตภณฑจากเซลลมนษย (Human Cell Based Product) รวมถงผลตภณฑทมสวนประกอบดงกลาว ผลตภณฑยนบ าบด (Gene therapy medicinal product) ผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ (Tissue engineered product) ผลตภณฑการแพทยขนสงแบบผสม (Combined ATMP) ผประกอบการสามารถน าวธการวเคราะหความเสยง (Risk analysis approach) ไปประกอบการตดสนใจและพฒนาแผน และสามารถน าไปใชเปนพนฐานในการเตรยมแผนการจดการความเสยง (Risk Management Plan)

ในหวขอดานการควบคมคณภาพและการผลต คมอนจดท าจากหลกเกณฑและการทดสอบของวตถดบเรมตนทกชนด ตามหลกการออกแบบและการท าการทดสอบของกระบวนการผลต, ตามคณลกษณะเฉพาะของผลตภณฑจากเซลลมนษย, ตามหลกการควบคมดานคณภาพ (Quality) ตามกระบวนการพฒนา, การตรวจสอบยอนกลบ (traceability) และการตดตามความปลอดภยจากการใช (vigilance) และตามหลกการเปรยบเทยบ (comparability issues) หลกการนยงใชส าหรบผลตภณฑทมสวนประกอบของ เมทรกซ (matrix) เครองมอ (device) โครงเลยงเซลล (scaffold) ดวย

คมอหลกเกณฑนชใหเหนวา การศกษาดานเภสชวทยาและพษวทยาแบบดงเดมอาจไมเหมาะสมกบผลตภณฑการแพทยขนสง ดงนนหลกเกณฑนจงระบวา การศกษาทไมใชทางคลนกนนมความส าคญในการพสจนหลกการ และเพอคาดการณผลทางเภสชวทยาและพษวทยาจากการตอบสนองของมนษย

การพฒนาทางคลนกของผลตภณฑทางการแพทยขนสงเปนสงทนาสนใจอยางยง คมอนจงถกเตรยมการใหน าไปสการศกษาทางเภสชพลศสาตรหรอเภสชจลนศาสตร การศกษาเพอหาขนาดยาทเหมาะสม ประสทธผลและความปลอดภยทางคลนก หลกเกณฑนอธบายขอพจารณาทชวยในการประเมนการตดตามความปลอดภยและการใชแผนการจดการความเสยงของผลตภณฑ


1. บทน า การพฒนาอยางรวดเรวในดานชววทยา เทคโนโลยชวภาพ และทางการแพทย น าไปสการ

พฒนาการรกษาใหมและผลตภณฑทางการแพทยขนสง รวมถงผลตภณฑทางการแพทยทประกอบดวยเซลลทมชวต ผลตภณฑทางการแพทยทมเซลลเปนสวนประกอบชนดใหม ทมประสทธภาพในการรกษาหลายโรคทยงไมมการคนพบทางการแพทยกอนหนา

ผลตภณฑทางการแพทยขนสง เชนผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลมนษยนนแตกตางกนตามตนก าเนดและชนดของเซลล และความซบซอนของผลตภณฑซงอาจเปนเซลลตนก าเนดทเพมจ านวนเอง (self renewing stem cells), เซลลทพฒนามาจากเซลลตนก าเนด (more committed progenitor cells) หรอ เซลลทพฒนาหนาทจนยตแลว (terminally differentiated cell) จนมหนาทเฉพาะ เซลลอาจมตนก าเนดเดยวกน หรอตางกน รวมถงอาจเปนเซลลทดดแปลงพนธกรรม อาจเปนการใชเดยวรวมกบชวโมเลกล (biomolecule) หรอสารชนดอนผสมกบวสดโครงสราง (structural material) ทปกตจดเปนเครองมอแพทย (ผลตภณฑเพอการรกษาทางการแพทยชนสง)

2. ขอบขาย หลกเกณฑนก าหนดเกยวกบการจดประเภทผลตภณฑทางการแพทยขนสง รวมถงการพฒนา

(development) การผลต (manufacturing) และการควบคมคณภาพ (quality control) เชนเดยวกบการพฒนาดานทไมใชทางคลนก และทางคลนก ของผลตภณฑทางการแพทยขนสง ทรวมถงผลตภณฑทางการแพทยจากเซลล ผลตภณฑเซลลตนก าเนดทใชเพอการรกษา ผลตภณฑยนบ าบด ผลตภณฑวศวกรรรมเนอเยอ และผลตภณฑทางการแพทยขนสงแบบผสม

หลกเกณฑนมงหมายเกยวกบกระบวนการขนทะเบยนผลตภณฑ อยางไรกตามหลกเกณฑนตองพจารณาจากการศกษาทางคลนกประกอบกน

ผลตภณฑทางการแพทยขนสงตามคมอน ตองมลกษณะดงน - เปนผลตภณฑทางการแพทยจากเซลล หรอมสวนประกอบของเซลลมนษยชนดทม

ลกษณะทางพนธกรรมแตกตางกน (allogenic) หรอทไดมาจากตนเอง (autologous) ในกระบวนการผลต

- เปนผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ

- เปนผลตภณฑยนบ าบด

- อาจมสวนประกอบของสงทไมใชเซลล (non cellular component)

- อาจเปนเซลลทผานกระบวนการดดแปลงพนธกรรม

- หรอตามทส านกงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศก าหนด

และหลกเกณฑนไมครอบคลมถงสวนประกอบเซลลทไมมชวต (non viable cell) และชนสวนเซลล (cellular fragments) ทมตนก าเนดจากเซลลมนษย และผลตภณฑจากเซลลสตว


3. นยามศพท

"ผลตภณฑทางการแพทยขนสง" (Advanced Therapy Medicinal Product) หมายถง ผลตภณฑทาง การแพทยส าหรบมนษยทพฒนาจากเซลล เนอเยอ หรอยนของสงมชวต เพอใชในการตรวจโรค วนจฉยโรค ปองกน บ าบด บรรเทา รกษาโรคตางๆ หรอภาวะรางกายของมนษย อาท ผลตภณฑเซลลบ าบด ผลตภณฑยนบ าบด และผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ "ผลตภณฑทางการแพทยจากเซลล" (Cell Based Medicinal Product) หมายถง ผลตภณฑทางการแพทยทมสวนผสมของ เซลลมนษย หรอเซลลสตว หรอเซลลพช หรอ เซลลสงมชวตอน ทมชวตหรอตายแลว หรอซากเซลล สารคดหลง โมเลกลใดๆ หรอสวนประกอบใดๆ ทไดจากเซลลมนษย หรอเซลลสตว หรอเซลลพช หรอสงมชวตอนๆ เพอใชในการตรวจโรค วนจฉยโรค ปองกน บ าบด บรรเทา รกษาโรคตางๆ หรอภาวะรางกายของมนษย รวมทงการเสรมสวยหรอการบ ารงรกษา “ผลตภณฑเซลลบ าบด (Somatic Cell Therapy Product)” หมายถง ผลตภณฑทางการแพทยทประกอบดวย 1) เซลลหรอเนอเยอทผานกระบวนการแมนพเลชน หรอการดดแปลง ทมากกวาด าเนนการเพยงเลกนอย (more than minimal manipulation) ซงมผลใหคณลกษณะทางชววทยา (biological characteristics) หนาททางสรรวทยา (physiological function) หรอคณสมบตทางโครงสราง (structural properties) ทเกยวของกบการใชทางคลนกมการเปลยนแปลงไป หรอ 2) เซลลหรอเนอเยอทมวตถประสงคในการใชในผรบ (recipient) แตกตางไปจากหนาทเดมของเซลลจากผให (donor) โดยผลตภณฑดงกลาวมผลในการรกษา (treating), ปองกน (preventing) หรอวนจฉยโรค (diagnosis) จากหนาททางเภสชวทยา, ภมคมกน, หรอกระบวนการสนดาป (metabolic action) ของเซลลหรอเนอเยอนนๆ "ผลตภณฑยนบ าบด" (Gene Therapy Medicinal Product) หมายถง ผลตภณฑทางการแพทยทประกอบดวยกรดนวคลอกสายผสม (recombinant nucleic acid) อนไดจากเทคโนโลยการตดตอพนธกรรม โดยมวตถประสงคเพอใชในมนษยจากการออกฤทธในรปแบบตางๆ อาท การควบคม ( regulating), การซอมแซม (repairing), การทดแทน (replacing), การเพมหรอตดสวนของสายพนธกรรม (adding or deleting a genetic sequence) โดยผลของการรกษา ปองกน หรอการวจนจฉยของผลตภณฑเกยวของโดยตรงกบกรดนวคลอกสายผสมหรอผลลพธจากการแสดงออกของยนทไดจากเทคนคการตดตอทางพนธกรรมทประกอบอยในผลตภณฑ ทงนผลตภณฑยนบ าบดไมรวมถงวคซนส าหรบโรคตดเชอ "ผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ" (Tissue Engineered Product) หมายถง ผลตภณฑทางการแพทยทประกอบดวยเซลลหรอเนอเยอตามนยามของเซลลบ าบดขางตน โดยมวตถประสงคและคณสมบตอนเหมาะสมส าหรบการใชในการฟนฟ (regenerating), การซอมแซม (repairing) หรอการทดแทน (replacing) เนอเยอ โดยผลตภณฑพนธวศวกรรมเนอเยอ โดยผลตภณฑนอาจมการใชรวมกบผลตภณฑอนๆ เชน ผลตภณฑจาก


เซลล (cellular products), สารชวโมเลกล (bio-molecules), ชววสด (biomaterials), สารเคม, โครงเลยงเซลล (Scaffolds/matrice) เปนตน "ผลตภณฑทางการแพทยขนสงแบบผสม" (Combined ATMPs) หมายถง ผลตภณฑทางการแพทยขนสงทมการผนวกเครองมอแพทยเปนสวนหนงของผลตภณฑ "วธการแมนพเลชนขนต า" (Minimal Manipulation) หมายถง วธการ กระบวนการทกระท าตอเซลลหรอเนอเยอของมนษย ทไมสงผลรบกวนคณสมบตทางชววทยา และคณลกษณะดงเดมของเซลล หรอเนอเยอนน "วธการแมนพเลชนมากกวาขนต า" (More than Manipulation) หมายถง วธการ กระบวนการทกระท าตอเซลลหรอเนอเยอของมนษย แลวสงผลรบกวนคณสมบตทางชววทยา และคณลกษณะดงเดมของเซลล หรอเนอเยอนน ”สงปนเปอน” (impurity) หมายถง สวนประกอบใดๆอนไมพงประสงค ทพบอยในตวยาส าคญหรอผลตภณฑยาหรอสารทเกยวของกบผลตภณฑหรอกระสายยารวมทงสวนประกอบของสารละลายบฟเฟอร โดยอาจเกดจากกระบวนการผลต


4. ประเดนส าคญส าหรบผลตภณฑทางการแพทยขนสง

4.1 การวเคราะหความเสยง

ความเสยงทเกดจากการใชผลตภณฑทางการแพทยขนสงขนอยกบแหลงทมาของเซลล กระบวนการผลต สวนประกอบ และการน าไปใชเพอรกษา ผลตภณฑทางการแพทยขนสงหลายชนดสามารถน าไปสความเสยงทแตกตางกนส าหรบผปวย บคลากรทางการแพทย และประชาชนทวไป ดงนนขอก าหนดเรองความเสยง แผนการพฒนา และการประเมนจงตองปรบตามแตละกรณเปนรายไป ขนอยกบความเสยงแบบหลายปจจย (multifactorial risk)

ในระยะเรมตนของการพฒนาผลตภณฑ การวเคราะหความเสยงเบองตนอาจเรมจากพนฐานความรทมอยของชนดผลตภณฑ และการน าไปใชนตองปรบปรงขอมลโดยผยนค าขอตลอดวงจรชวตของผลตภณฑ (product life cycle)

การวเคราะหความเสยงแบบครอบคลม (Comprehensive risk analysis) แสดงใหเหนถงการพฒนาผลตภณฑ และใชเปนขอมลพนฐานส าหรบการเตรยมแผนการจดการความเสยงดวย โดยเฉพาะอยางยง ผลวเคราะหความเสยงแบบครอบคลมตองมลกษณะดงน

- วนจฉยปจจยเสยงทสมพนธกบคณภาพและความปลอดภยของผลตภณฑ

- เพอก าหนดขอบเขตและก าหนดจดส าคญของขอมลทตองการระหวางการพฒนาทไมใชทางคลนกและทางคลนก

- เพอก าหนดความจ าเปนส าหรบการด าเนนการลดความเสยง

- เพอก าหนดกจกรรมการบรหารความเสยงหลงออกสตลาด โดยเฉพาะแผนการตดตามความปลอดภยหลงการใชยา (pharmacovigilance plan) หลกเกณฑทวไปดงตอไปนสามารถถกใชในการคาดการณความเสยงของผลตภณฑได

- แหลงก าเนดทไดมาจากตนเองหรอทมลกษณะพนธกรรมแตกตางกน (autologous-allogenic)

- ความสามารถในการเพมจ านวนเซลลแบบแบงตว (proliferate) และ/หรอการพฒนาหนาทของเซลล (differentiation)

- ความสามารถในการชกน าการตอบสนองภมคมกนของเปาหมาย (target) หรอต าแหนงทออกฤทธ (effector)

- ร ะด บ ข อ ง ว ธ ก า ร แม น พ เ ล ช น เ ซ ลล (in vitro/ex vivo expansion/activation/differentiation/genetic manipulation/cryo-conservation)


- วธการบรหารยา (เชน ex vivo perfusion, local or systemic surgery)

- ระยะเวลาการสมผส หรอการเพาะเลยง (ระยะสน จนถง ถาวร) หรอ วงจรชวตของเซลล

- ผลตภณฑผสม (เซลล และ โมเลกลชวภาพ หรอ วสดโครงสราง)

- ความพรอมของขอมลทางคลนก หรอประสพการณกบผลตภณฑใกลเคยง

4.2 เกณฑดานการควบคมคณภาพและการผลต (Quality and manufacturing aspects)

หลกเกณฑสวนนอธบายกจกรรมของผผลตตามการไดมาของเซลลและเนอเยอ ผ ผลตผลตภณฑทางการแพทยขนสงตองปฏบตตามหลกการวธการผลตทด (GMP) สารออกฤทธส าคญของผลตภณฑทางการแพทยขนสงประกอบดวยเซลลและเนอเยอทางวศวกรรม สารเพมเตมอนๆ เชน โครงเลยงเซลล, แมทรกซ (matrice), เครองมอ, ชววสด (biomaterial), ชวโมเลกลชว (biomolecule) และ/หรอ สารอนๆ เมอประกอบเปนสวนหนงกบเซลลทผานวธแมนพเลชน (manipulated cell) นนจะถกพจารณาเปนสวนหนงของสารออกฤทธส าคญ และถกพจารณาเปนวสดตงตน แมจะไม ไดมแหลงก าเนดทางชววทยากตาม

ผลตภณฑทางการแพทยขนสง เชนผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลมกประกอบดวยตวอยางเซลลในขนาดจ ากด และหลายชนดมเปาหมายเพอใชในผปวยเฉพาะราย ทสามารถก าหนดเปนหวขอเฉพาะเกยวกบการออกแบบเพอทดสอบการควบคมดานคณภาพของแตละผลตภณฑภายใตการทดสอบ เนองจากเอกสารนครอบคลมความหลากหลายของผลตภณฑทางการแพทยขนสง กระบวนการตางๆ นนมความหลากหลายตงแตจากพนฐานจนถงกระบวนการทมความซบซอนสง ส าหรบผลตภณฑทางการแพทยขนสงบางชนด วสดตงตน สารออกฤทธส าคญและผลตภณฑสามารถเกยวของอยางใกลชดกนมาก และส าหรบบางผลตภณฑ ขอก าหนดตามทกลาวถงอาจไมเหมาะสม และในกรณเชนนนใหระบเฉพาะสวนหรอรายการทเกยวของเทานน

4.2.1 วสดตงตนและวตถดบ (Starting and raw material)

กระบวนการผลตผลตภณฑทางการแพทยขนสง เชน ผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลโดยปกตนนไมรวมถงขนตอนการท าใหปราศจากเชอ (sterilisation) และขนตอนการท าใหบรสทธ (purification) ขนตอนการก าจดไวรส หรอการท าใหไมออกฤทธ ดงนนจงตองจ ากดแหลงทมาของวสดตงตนและวตถดบอยางเขมงวด และการก าหนดเกณฑทยอมรบไดส าหรบวสดทกชนดทไดจากมนษยหรอสตวตองเหมาะสมตามความมงหมายในการใชงาน


4.2.1.1 เซลล (Cells)

วสดเซลลทไดรบบรจาคจากผบรจาคคนเดยวหรอทไดจากการรวบรวม (ด 4.2.2.1) ตอง

- เปนการแยกเซลลปฐมภมเดยว (single primary cell isolate) ทใชโดยตรงส าหรบผลตภณฑทางการแพทยขนสง

- เปนเซลลปฐมภม (Primary cell) ทเพาะเลยง 2-3 พาสสาจ (passage) กอนน าไปใชส าหรบผลตภณฑทางการแพทยขนสง

- เซลลจากระบบธนาคารเซลลทมขอก าหนดด (well-defined cell bank) ทประกอบดวย ธนาคารเซลลตนแบบ (master cell bank) และธนาคารเซลลใชงาน (working cell bank)

ระบบการเกบเซลลทควบคมอยางเหมาะสมตองถกสรางเพอใหสามารถเกบรกษา เซลลไดอยางเหมาะสมและซอมแซมเซลลไดโดยปราศจากการเปลยนแปลงทางคณลกษณะเฉพาะของเซลล เงอนไขในการเกบรกษาตองเหมาะสมเพอใหมนใจวาเซลลมชวต (viability) ความถวงจ าเพาะ (density) ความบรสทธ (purity) ปราศจากเชอ (sterility) และหนาทของเซลล การจ าแนกตองถกพสจนโดยตวชวดทางจโนไทปและฟโนไทป (genotypic and phenotypic marker) และสดสวนของเซลลทแสดงออก ตวชวดทใชจ าแนกเหลานจะถกประเมนดงเชนตวแปรของเซลลกลมเปาหมาย

1. เซลลจากแหลงก าเนดปฐมภม (Cells of primary origin) ขอก าหนดเฉพาะของการบรจาค (donation) การไดมา (procurement) และการทดสอบ

(testing) ตองเปนไปตามหลกเกณฑและกฎหมายทเกยวของ กระบวนการและมาตรฐานส าหรบการเลอกผบรจาคทเหมาะสม และการคดออก กรณความ

เสยงสง หรอผบรจาคทไมเหมาะสมตองถกแยก และชแจงเหตผลอยางชดเจน ถาจ าเปนตองรวมเซลลจากผบรจาคตางคน การประเมนความเสยงตองถกก าหนดความเปนไปไดวา การรวมกนของเซลลทมลกษณะพนธกรรมแตกตางกน (allogenic cell) ควรเพมความเสยงของผลตอบสนองตอภมคมกนทไม พงประสงคในผรบและสอดคลองกบฤทธในการรกษา นอกจากนการน าเซลลมารวมกน อาจเพมความเสยงในการแพรกระจายโรค รวมทงขนอยกบธรรมชาตของแหลงก าเนดเซลลหรอเนอเยอ และปจจยความเสยงอนเชน การสมผสรงสกอนหนา ซงเปนสงทตองพจารณาและค านงถง

ในการน าสงเซลลเพอใชในผลตภณฑทางการแพทยตองมแผนงานการคดกรองจลชพเฉพาะ (specific microbiological screening program) ปรบใชตามแตละชนดเซลล ประกอบกบศกยภาพในการวเคราะหความถกตองของการตรวจสอบสารตดเชอในมนษย ดวยความไว (sensitivity) ทเหมาะสม และพจารณารวมถงสวนประกอบของสารตวกลาง (medium) ทอาจรบกวนการวเคราะห (เชน ยาปฏชวนะ) หากเปนเซลลทไดจากเนอเยอทสภาพไมด เกณฑการยอมรบเฉพาะของผลตภณฑตองถกก าหนดตามความมงหมายในการน าไปใช


เปาหมายของตวแปรดานคณภาพตามเกณฑการยอมรบส าหรบอวยวะหรอเนอเยอทบรจาค ตองมความเฉพาะเจาะจง และใชการพจารณาเกณฑทวไป เชน การขนสง และเงอนไขการเกบรกษา

ในกรณของการบรจาคเซลลทไดมาจากของตวเอง (autologous) การทดสอบระบบของวสดตงตนตองแสดงเหตผลอนสมควร และพจารณารวมถงการใชเซลลทไดมาจากตวเอง

เมอเซลล เซลลปฐมภมทมลกษณะพนธกรรมแตกตางกน (allogenic primary cell) ถกเกบและเพมจ านวนส าหรบใชในผปวยหลายราย เซลลทผลตไดตองมคณลกษณะเฉพาะทเหมาะสม แผนการควบคมลกษณะของเซลลใหเหมอนกนตองถกน ามาใชในทกๆ เซลลทผลตได ใหม

2. ระบบการเกบรกษาส าหรบสรางเซลลไลน (Banking system for established

cell line) เมอมการใชเซลลไลน ธนาคารเซลลตนแบบ (Master cell bank) และธนาคารเซลลใชงาน

(working cell bank) ทมคณลกษณะทเหมาะสมตองถกจดตงขน การเกบรกษาเซลลและคณลกษณะเฉพาะ และการทดสอบของสถานทเกบเซลลทถกจดตงขนตองเปนไปตาม ICH guideline Q5D

4.2.1.2 วสด สาร และสวนประกอบอน (Other materials, reagents and excipients)

วสดหลายชนดถกใชเพอการเกบรกษา การคดเลอก การเพาะเลยง หรอการดดแปลงทางพนธกรรม หรอฟโนไทปของเซลล เชน เซลลชนดอน เอนไซม แอนตบอด (antibodies) ไซโตไคน (cytokines) เซรา (sera) และยาปฏชวนะ การสมผสสารเหลานนสามารถสงผลตอคณภาพ ความปลอดภย และประสทธภาพของผลตภณฑทใชในการรกษาได ดงนนสารแตละชนดทใชในกระบวนการตองมขอก าหนด และการประเมนทชดเจนตามการใชงาน และความบรสทธปราศจากเชอจลชพ และระดบเอนโดทอกซนต าของวสดเหลานตองเชอมนได

วสดรวมถงเซลลทมหนาทสนบสนนการเตบโตและการยดเกาะ (adhesion) เชน เซลลใหอาหาร (feeder cells) ตองถกประเมน และ/หรอทดสอบความเหมาะสมส าหรบการน าไปใชตามทมงหมาย

คณภาพของสารเตมแตงทออกฤทธทางชวภาพ (biologically active additives) ในอาหารเลยงเซลล เชน โกรทแฟกเตอร (growth factor) ไซโตโคน และยาปฎชวนะ ตองมเอกสารชดเจนเรองการจ าแนกชนด ความบรสทธ ความปราศจากเชอ และฤทธทางชวภาพ และ ตองไมปรากฏสารปนเปอนตางๆ ดงนนจงแนะน าใหจ ากดและควบคมการใชวสดเหลานนใหใชในปรมาณนอย และใหระวงการใชสารเคมทมความไวสง เชน ยาปฏชวนะกลมเบตาแลคแตม (B-lactam)


ส าหรบเกณฑความปลอดภยตอไวรส ตองเปนไปตามหลกเกณฑและกฎหมายทเกยวของ และตองถกน ามาพจารณาประกอบ

การวดหาคาถกน ามาใชเพอลดความเสยงของโรคสมองอกเสบแบบตดตอ (transmissible spongiform encephalopathy) ซงเปนไปตามกฎหมายทเกยวของ

หากวตถดบ สารเคม หรอสวนประกอบอน มการขนทะเบยนเพอจ าหนาย หรอถกระบในต ารายา ตองมการอางองตามความเหมาะสม

ขอมลดงตอไปน ตองถกระบส าหรบวสดทมแหลงก าเนดจากมนษยหรอสตว

1. วสดทไดจากมนษย (Human derived material) สารทไดจากมนษย เชน อลบมน อมมโนโกลบลน ตองถกประเมนความเหมาะสมในลกษณะ

เดยวกบการใชผลตภณฑทไดจากพลาสมา ดงทแนะน าในขอกฏหมายทเกยวของ การใชสารทไดจากการสงเคราะหชนดอนตองมการทดสอบ ถามการใชเซรมในอาหารเพาะเลยง ควรใชเซรมทแยกไดจากผบรจาคเซลลคนเดยวกนหากเปนไปได

2. วสดทไดจากสตว (Animal derived material)

หากเซลลหรอเนอเยอจากสตวถกน ามาใช เชน เพอเสรมเซลล ใหน าหลกเกณฑทเกยวของมาปรบใช

สารทไดจากสตวอาจซอนสารทตดเชอ และอาจเพมผลการตอบสนองตอภมคมกนทไมพงประสงคในผทไดรบ หากมการใชสารจากสตวตองพงระวงหรอแทนทดวยสารทมสวนประกอบทไมไดมาจากสตวแทน

หากมการใชเซรมจากวว ใหท าตามขอแนะน าหรอหลกเกณฑตามกฏหมายทเกยวของ ทงนสนบสนนการใชเซราทผานการฉายรงส (irradiated sera) และ/หรอ อาหารเลยงเซลล (media) ทสงเคราะหไดชนดอน และตองถกพจารณา

ส าหรบการทดสอบความปลอดภยดานไวรสของวสดจากสายพนธสตวชนดอนๆ ตองปฏบตตามหลกเกณฑหรอกฏหมายทเกยวของ

3. การพจารณาพเศษ (Special consideration) ขอแนะน าพเศษส าหรบวสดตงตนของผลตภณฑทางการแพทยชนดยนบ าบดจากเซลล

(Special recommendations for the starting materials of cell-based Gene Therapy Medicinal Products)

เมอเซลลในสารออกฤทธส าคญคอสงทผานการดดแปลงพนธกรรม ตองปฏบตตามหลกเกณฑหรอกฎหมายทเกยวของทใหรายละเอยดเกยวกบการควบคมคณภาพ คณลกษณะเฉพาะ และการศกษา


กอนคลนกของตวน าถายยน (gene transfer vectors) ตองวเคราะหเซลลทถกดดแปลงเพอดความเหมาะสมและการแสดงออกเกยวกบการท าส าเนา (reproducable) ของคณลกษณะทไดมาใหม ควรใหความสนใจเปนพเศษในเรองระดบและระยะเวลาของการแสดงออกและคณภาพของผลตภณฑยนทผลตโดยเซลล ดงนนเซลลทมคณลกษณะใหมตองถกหาจ านวนและควบคมเทาทจะบงคบและท าได

ขอแนะน าพเศษส าหรบผลตภณฑทมแมทรกซ/เครองมอ/โครงเลยงเซลล เปนสวนประกอบของผลตภณฑแบบผสม

ผลตภณฑทางการแพทยขนสงอาจรวมกบสวนประกอบทเปนโครงสรางทโดยปกตเมอแยกสวน อาจเปนเครองมอแพทยส าหรบฝงในรางกาย เครองมอแพทยเหลานนตองเปนไปตามหลกเกณฑหรอกฎหมายทเกยวของ ผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลอาจรวมกบสวนประกอบโครงสรางทใช ไมเหมอนกบเครองมอแพทยเดม สวนประกอบโครงสรางตองมคณลกษณะทเหมาะสม และผานการประเมนความเหมาะสมตามวตถประสงคการใชงาน (ดสวน คณลกษณะและการพฒนาทางเภสชศาสตร)

แมทรกซ ไฟเบอร เมดบด (beads) หรอวสดอนทถกใชในการเพมหรอการผสมกบเซลล ตองถกอธบายถงหนาทในการสนบสนน ทงในแงทางเคม ทางชววทยา ทางกายภาพ (เชนโครงสราง และการเสอมสลาย) และคณสมบตทางกลไก การผนวกรวมของโมเลกลทออกฤทธทางชว วทยาทถกเพมตองถกอธบาย และประเมนผลกระทบดวย

4.2.2 กระบวนการผลต (Manufacturing process)

กระบวนการผลตของผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลตองถกออกแบบอยางระมดระวงและถกตรวจสอบเพอใหมนใจในความสม าเสมอ ขอก าหนดของผลตภณฑตองถกก าหนดและแสดงเหตผลใหชดเจน

ตองอธบายรายละเอยดของการผลตสารออกฤทธส าคญ และของผลตภณฑส า เรจ ตองอธบายชนดของกระบวนการแมนพเลชน (manipulation) ทใชในกระบวนการเกยวกบเซลล และหนาททางกายภาพของเซลล ตองเตรยมแผนภมอธบายกระบวนการโดยเรมตนจาก ของเหลว เนอเยอ อวยวะทางชวภาพ หรอจากธนาคารเซลลทบงชขนตอนส าคญ และสารมธยนต (intermediate products) เชน ผลตภณฑเซลลมธยนต (intermediate cell batches) เชนเดยวกบตวแปรของกระบวนการ (operating parameters) การควบคมกระบวนการภายใน (in-process control) และเกณฑการยอมรบ ผผลตผลตภณฑทางการแพทยทประกอบดวยเซลลและแมทรกซ (matrices) เครองมอ (devices) โครงเลยงเซลล (scaffolds) ตองพจารณาเพมเตมในดานปฏกรยาตอกนระหวางเซลลกบ แมทรกซ/โครงเลยงเซลล (matrix/scaffold) และดานคณภาพ และควรค านงถงวสดทางชวภาพทเสอมสลายได (biodegradable material) ทอาจน าไปสการเปลยนแปลงของสงแวดลอม (เชน ท าใหคาความเปนกรด-ดาง (pH) สงผดปกต) ส าหรบเซลลระหวางการผลตหรอภายหลงการบรหารยา

ตองแสดงขอมลกระบวนการทใชในการขนสงวสดระหวางกระบวนการผลตรวมถงการขนสง และเงอนไขในการเกบรกษาผลตภณฑ และระยะเวลาในการควบคม


บรเวณทใชในการผลต ตองแยกสวนชดเจนจากบรเวณจดหา ถาเปนเนอเยอตางชนด และผลตภณฑเซลลถกผลตและเกบในบรเวณเดยวกบกระบวนการผลต จะตองระวงความเสยงของการปนเปอนขามระหวางกระบวนการแตละขนตอน เชนในระหวางกระบวนการท ใชอปกรณเครองมอ หรอในภาชนะบรรจ เชน ถงไนโตรเจนเหลว ดงนน ตองมการจดการ (handling) ทเหมาะสมเพอปองกนการปนเปอนขาม

อปกรณและสถานทส าหรบกระบวนการผลตของผลตภณฑทางการแพทยขนสงตองเหมาะสม และผานการตรวจยนยนส าหรบการผลตแบบปลอดเชอ และถาเปนไปได แนะน าใหใชเครองมอ อปกรณทใชเฉพาะกบผลตภณฑ หรออปกรณทใชครงเดยวในการผลต

1. กระบวนการเตรยมเซลล (Cell preparation procedures) กระบวนการเตรยมเซลลทกอยางตองแสดงวตถประสงคทมงหมายใหแนชด ตองระมดระวง

การจดการทไมเหมาะสม และกระบวนการของเซลลและเนอเยอทไมถกตองทสามารถท าใหเกดความเสยหาย หรอท าลายความสมบรณ และหนาทของเซลล และสงผลใหการบ าบดรกษาลมเหลว การควบคมดานจลชพจงเปนเกณฑทส าคญของการควบคมกระบวนการ และการประเมนคณภาพของการเตรยมเซลลทกชนด ตองด าเนนการตรวจตดตามการเพาะเลยงเซลลในหลอดทดลอง (In vitro cell culturing) ในระยะทก าหนดของกระบวนการผลต ถาเปนไปไดการเพาะเลยงเซลลตองมการทดสอบการปนเปอนจลชพตามลกษณะกระบวนการเพาะเลยง และลกษณะการเจรญเตบโตของเซลล

ภายหลงการใชการควบคมทเหมาะสมเกยวกบของเหลวทางชวภาพ/เนอเยอ/อวยวะ ตองสามารถปฏบตตามขนตอนดงตอไปนได

การแยกตวออกของอวยวะ หรอเนอเยอ (Organ/tissue dissociation)

ตองมการอธบาย และการทดสอบกระบวนการทท าใหไดเซลลจากอวยวะหรอเนอเยอ (ในสวนชนดของเอนไซม และ อาหารเลยงเซลล (media) เปนตน) ตองพจารณาระดบของการท าใหเกดความเสยหาย (degree of disruption) ทเกดแกเนอเยอในกรณทตองการรกษาความสมบรณของหนาททมงหมายของเซลลทเตรยม และเพอจ ากดสงปนเปอนจากเซลล ในผลตภณฑ (เศษเซลล การปนเปอนขามกบเซลลชนดอน)

การแยกเอาเซลลทตองการ (Isolation of the cell population of interest)

ตองอธบายกระบวนการใดๆ ทใชในการแยก และ/หรอท าใหเซลลทตองการบรสทธ ตองก าหนดประสทธผลของมนในเชงความสมพนธตอความมงหมายในการใช และตองมการทดสอบวธทใช

การเพาะเลยงเซลล (Cell culture)


ในระหวางการเพาะเลยงเซลลในหลอดทดลอง (In vitro cell culture) ตองพจารณาในดานการเจรญเตบโตและวธการแมนพเลชน (manipulation) ของเซลลทคดแยก ตองออกแบบขนตอนกระบวนการอยางเหมาะสมทจะรกษาความสมบรณ และควบคมหนาทของเซลลได กระบวนการของการเพมจ านวนตองถกระบรายละเอยด และสามารถตรวจสอบไดอยางใกลชดตามการควบคมกระบวนการเฉพาะ ตองก าหนดระยะเวลาการเพาะเลยงเซลล และจ านวนเซลลพาสสาจ (passage) สงสด และมการทดสอบอยางชดเจน ตองก าหนดลกษณะเฉพาะทางจโนไทป และฟโนไทปทสมพนธของการเพาะเลยงเซลลตงตน ของเซลลไลนทถกสรางขน และเซลลทลอกแบบขนมาได (derived cell clones) และตองมการทดสอบความคงตวตลอดชวงชวตของการเพาะเลยง ตองมการแสดงใหเหนถงความสม าเสมอหรอการท าซ าไดของกระบวนการเพาะเลยงเซลล และสภาวะการเพาะเลยง รวมถงอาหารเลยงเซลล และระยะเวลาตองเหมาะสมตามหนาททางคลนกทมงหมายของเซลล

ตองใหการพจารณาเปนพเศษแกศกยภาพในการเตบโตของเซลล ในการตอบสนองตอโกรทแฟคเตอร ตงแตกลมยอยของเซลลทอาจไดรบประโยชนในการเตบโต ภายใตเงอนไขการเพาะเลยงในหลอดทดลองทก าหนด

การดดแปลงเซลล (Cell modification)

การบ าบดรกษาหลายชนด (ภายภาพ, เคม หรอทางพนธศาสตร) สามารถน าเซลลมาประยกตได วธการดดแปลงเซลลตองถกอธบายอยางละเอยด ในกรณทมการดดแปลงพนธกรรมของเซลลนน ตองเปนไปตามหลกเกณฑและกฎหมายทเกยวของ

เซลลทถกเพาะเลยงในหรอบนแมทรกซ เครองมอ โครงเลยงเซลล (Cell cultured in or on a matrix/device/scaffold)

ถาเซลลเตบโตโดยตรงในหรอบนแมทรกซ เครองมอ หรอโครงเลยงเซลล คณภาพของผลตภณฑทางการแพทยเพอการรกษาขนสงจะขนอยกบการควบคมกระบวนการผลตอยางเหมาะสม ส าหรบผลตภณฑดงกลาว กระบวนการเพาะเลยงเซลลตองมการทดสอบอยางแนชด และตองพจารณารวมถงผลของเครองมอตอการเจรญเตบโต หนาทและความสมบรณของเซลล ตองมการพจารณาผลของเซลลทอาจมตอเครองมอ เชน อตราการเสอมสลาย (ด 4.2.6 การพฒนาทางเภสชศาสตร)

2. การควบคมภายในกระบวนการ (In-process control) ตองมการควบคมกระบวนการผลตโดยการควบคมภายในกระบวนการตางๆ ทส าคญ หรอใน

กระบวนการทเกดสารมธยนต ผลตภณฑเซลลมธยนต (Intermediate cell products) คอผลตภณฑหรอสารทสามารถถกแยกไดระหวางกระบวนการ; ตองมขอก าหนดเฉพาะของผลตภณฑนเพอยนยนการท าซ าไดของกระบวนการ และความสม าเสมอของผลตภณฑสดทาย ตองอธบายการทดสอบและเกณฑการยอมรบ ถามการเกบรกษาจ าเปนตองมการทดสอบสภาวะการเกบรกษาดวย เชนเวลาและ อณหภม


3. การก าหนดรนการผลต (Batch definition) วตถประสงคของการก าหนดรนการผลต คอเพอใหมนใจในความสม าเสมอ และสามารถ

ตรวจสอบยอนกลบหรอสอบทวนได จงตองก าหนดนยามทชดเจนของรนการผลต (production batch) ตงแตขนตอนการจดหาเซลลจนถงการท าฉลากส าหรบภาชนะบรรจผลตภณฑ เชน ขนาดบรรจ จ านวนเซลลพาสสาจ (cell passages) การท าส าเนาเซลล (cell duplication) หลกการน าเซลลมาไวรวมกน (pooling strategies) ระบบการนบรนการผลต (batch numbering system) ในการใชเซลลทไดมาจากของตวเอง ซงผลตภณฑทผลตขนมาไดตองถกพจารณาเปนรนการผลตเชนเดยวกน

4. ระบบภาชนะบรรจปดสนท (Container and closure system) ตองอธบายระบบภาชนะบรรจปดสนท และตองแสดงความเขากนไดกบผลตภณฑ และ

เปนไปตามหลกเกณฑและกฎหมายทเกยวของ ตองแสดงขอมลการท าใหปราศจากเชอของภาชนะบรรจปดสนท

การเลอกวสดส าหรบภาชนะบรรจ ตองระบในสวนของการพฒนาดานเภสชศาสตร อาจตองเพมขอมลกรณถาสวนประกอบของภาชนะบรรจถกใชในกระบวนการขนสงหรอการบรหารยา

4.2.3 คณลกษณะเฉพาะ (Characterisation)

คณลกษณะเฉพาะของผลตภณฑทางการแพทยขนสงตองครอบคลมสวนประกอบทกชนดทปรากฏในผลตภณฑสดทาย คณลกษณะเฉพาะของผลตภณฑเปนสงส าคญ โดยเฉพาะอยางยงส าหรบผลตภณฑทประกอบดวยเซลลกบแมทรกซ โครงเลยงเซลล และเครองมอนวตกรรมใหม ขอมลคณลกษณะเฉพาะมความส าคญส าหรบสวนประกอบเดยวเชนเดยวกบผลตภณฑสดทายทเปนชนดผสม ขอมลคณลกษณะเฉพาะตองครอบคลมขอมลทไดจากกระบวนการพฒนาและ/หรอการผลต พงระลกวากรณผลตภณฑทผสมกนนน คณลกษณะของทงสวนประกอบทเปนเซลลและสวนประกอบทไมใชเซลลอาจผนแปรจากกระบวนการผสมกนได

คณลกษณะเฉพาะทครอบคลม ของสวนประกอบทเปนเซลลตองประกอบดวยขอมลเอกลกษณ (identity) ความบรสทธ (purity) ประสทธภาพ (potency) ความมชวตของเซลล (viability) และความเหมาะสม(suitability) ของการใชตามความมงหมาย ยกเวนในกรณทมเหตผลอนสมควร

หนาททางชววทยาตามทคาดไวของผลตภณฑทางการแพทยขนสงเชน ผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลนนครอบคลมปฏกรยาทซบซอน ซงอาจเกดจากชวเคม เมตาบอลก หรอฤทธของระบบภมคมกนตอการแทนท โครงสรางของเนอเยอหรออวยวะทถกท าลาย ดงนนขอก าหนดของคณลกษณะเฉพาะทสมบรณของสารออกฤทธส าคญ ในแงของบทบาททางชววทยา อาจเปนสงทยากมาก ยงกวานนกลไกการออกฤทธทเฉพาะนนยากทจะชชดถงเอกลกษณทางโมเลกลทเฉพาะ แตขนอยกบการท างานของสวนประกอบท เปนเซลลทออกฤทธ เหมอนเปนเนอเยอ ดงนน เมอมการพจารณาลกษณะเฉพาะอนครอบคลม จงตองพจารณาดงตอไปน


- เซลลทไดมาจากตวเอง หรอ เซลลทมลกษณะพนธกรรมแตกตางกน (aotulogous cell vs allogenic cell)

- วธการแมนพเลชนขนต าหรอมากกวาขนต า (Extensively or minimally manipulation)

- มฤทธกระตนภมคมกนหรอไม (Immunologically active or neutral)

- ความสามารถในการแบงตวเพมจ านวนของเซลล (proliferative capacity of the cell)

- รปแบบเหมอนเซลล หรอเหมอนเนอเยอ และการมปฏกรยาระหวางเซลลดวยกน และตอสวนประกอบโครงสราง (Cell-like or tissue like organization and dynamic interactions amongst cells and with the structural component)

- การใชงานตามความมงหมาย

สวนประกอบทไมใชเซลลตองแสดงลกษณะเฉพาะในสวนของหนาทของสวนประกอบนนในผลตภณฑสดทายทรวมถงสวนประกอบโครงสรางทออกแบบเพอสนบสนนสวนประกอบทเปนเซลล เชนโครงเลยงเซลล (scaffold) หรอเนอเยอทตองจ าแนกและแสดงลกษณะเฉพาะในทางเคมและทางกายภาพ เชน ความเปนรพรน (porosity) ความหนาแนน (density) โครงสรางระดบจลทรรศน (microscopic structure) และขนาดเฉพาะตามประเภทของสารและการใชตามความมงหมาย

คณลกษณะเฉพาะนนตองถกออกแบบใหสามารถก าหนดเปนการควบคมแบบประจ าได ซงจะถกน ามาประยกตใชส าหรบการปลอยผานของสารออกฤทธส าคญและผลตภณฑสดทาย เชนเดยวกบทแสดงใหเหนในขนตอนตางๆ ของกระบวนการทยนยนความสม าเสมอของรนการผลต

ถาโมเลกลทออกฤทธทางชวภาพ เชนโกรทแฟนเตอร ไซโตไคน เปนตน เปนสวนประกอบของผลตภณฑจากเซลล ตองมการอธบายทเหมาะสม และปฏกรยาของสารดงกลาวตอสวนประกอบอนของผลตภณฑ และเนอเยอโดยรอบหลงการบรหารยาตองเปนลกษณะเฉพาะ

1. เอกลกษณ (Identity) สวนประกอบทเปนเซลล (Cellular component) เอกลกษณของสวนประกอบทเปนเซลลนน ขนอยกบจ านวนเซลล และแหลงก าเนด ควรม

คณลกษณะเฉพาะทางฟโนไทป และ/หรอจโนไทป เมอพจารณาถงคณลกษณะทางฟโนไทปของเซลล ตองใชตวบงช (marker) ทเกยวของใน

การตดสน ซงอาจขนอยกบการแสดงออกของยน ฤทธทางชวเคม การตอบสนองตอการกระตนจากภายนอก ความสามารถในการผลตโมเลกลทมฤทธทางชววทยา หรอโมเลกลชนดอนทสามารถวดได เปนตน ส าหรบเซลลเกาะตด (adherent cells) การตรวจวเคราะหทางสณฐานวทยา (morphological analysis) เปนเครองมอทชวยในการเชอมขอมลกบการทดสอบอนๆ ถาเปนไปไดควรแสดงขอมลอธบาย


กระบวนการทสามารถน าไปสการดดแปลงคณลกษณะเฉพาะของผลตภณฑ รวมถงการเกาะตด (adherent) การดดซม (absorption) การเสอมสลาย (degradation) การแสดงสวนประกอบของอาหารเลยงเซลล

ส าหรบสวนประกอบทเปนเซลลของแหลงก าเนดทมลกษณะพนธกรรมแตกตาง (allogenic origin) ถาเปนไปได เอกลกษณตองรวมถง ตวบงชการเขากนไดของเนอเยอ (histocompatibility marker) และการพสจนเอกลกษณของความหลากหลายของลกษณะทางพนธกรรม ( genetic polymorphism) ดวยการอางองเฉพาะตอการใชทมงหมาย

สวนประกอบทไมใชเซลลของสารออกฤทธส าคญ (Non-cellular components of the active substance)

สวนประกอบทไมใชเซลลทกชนด ตองมคณลกษณะเฉพาะทเหมาะสม และตองมการก าหนดตวชวดเอกลกษณ

ผลตภณฑสดทายตองประกอบดวยสารออกฤทธส าคญทแตกตางนอกจากสวนประกอบทเปนเซลล สารออกฤทธส าคญนนตองมลกษณะเฉพาะเปนไปตามเอกลกษณทก าหนดในหลกเกณฑหรอกฎหมายทเกยวของ โดยขนอยกบธรรมชาตของสารออกฤทธส าคญ ไมวาจะมแหลงก าเนดทางเคม หร อทางชววทยา

สวนประกอบทางโครงสรางทถกออกแบบเพอสนบสนนสวนประกอบทเปนเซลล เชนโครงเลยงเซลล (scaffold) หรอเยอหม (membrane) ตองถกพสจนเอกลกษณและคณลกษณะเฉพาะ ตามสวนประกอบนนและคณลกษณะเฉพาะของโครงสราง

ผลตภณฑผสม (Combination products)

ในผลตภณฑผสม สารออกฤทธส าคญอาจถกสรางขนโดยการรวมกนของสวนประกอบทเปนเซลล และสวนประกอบทไมใชเซลล จนเกดเปนสารเดยว ในกรณนเอกลกษณของทงสวนประกอบทเปนเซลล และสวนประกอบทไมใชเซลลอาจมเปลยนแปลงจากกระบวนการผสม ดงนนวธจ าแนกเอกลกษณตองถกก าหนดขน ส าหรบสวนประกอบในการผสม ยกเวนกรณทมเหตผลอนสมควร

2. ความบรสทธของเซลล (Cell purity) กลมเซลลทสนใจนนอาจประกอบดวยเซลลอนๆ ทมเชอสายตางกน (lineages) และ/หรอ

ระยะการพฒนาหนาทแตกตางกนหรออาจไมสมพนธกบกลมทมงหมาย เมอชนดเซลลเฉพาะเปนทตองการส าหรบขอบงใชนน ตองจ าแนกเซลลทไมตองการและตอง

ควบคมจ านวนของเซลลนนในผลตภณฑสดทาย โดยใชหลกเกณฑเฉพาะทเหมาะสม เชน การก าหนดเกณฑยอมรบจ านวนเซลลทปนเปอน


ในกรณทประสทธภาพและฤทธทางชววทยาทตองการของผลตภณฑนนเปนสวนผสมทซบซอนของเซลล สวนผสมของเซลลนนตองแสดงคณลกษณะเฉพาะ และตองควบคมสวนประกอบโดยการควบคมภายในทเหมาะสม รวมถงการทดสอบเพอปลอยผาน

การไมจ ากดชนดของเซลล อาจท าให เกดการปนเปอนดวยเซลลทไมมชวตได เนองจากความสามารถในการด ารงชพของเซลลคอตวแปรส าคญส าหรบความสมบรณของผลตภณฑ และมความสมพนธโดยตรงกบฤทธทางชววทยา อตราสวนระหวางเซลล ไมมชวต และเซลลทมชวตตองถกก าหนด และตองมการก าหนดหลกเกณฑเฉพาะดวย

3. สงปนเปอน (Impurities)

ผลตภณฑ หรอกระบวนการทเกยวของ

ระหวางการผลตผลตภณฑทางการแพทยขนสง สงปนเปอนหลากหลาย ทงทเกยวของกบผลตภณฑหรอกระบวนการผลตอาจเขาสผลตภณฑสดทาย สารทรกนวามอนตรายตอมนษยตองถกวเคราะหในผลตภณฑสดทาย (หรอในสวนประกอบแตละชนด ถาไมสามารถกระท าวธอนได) และตองก าหนดเกณฑการยอมรบ ขอจ ากดของขอก าหนดตองตดสนจากระดบทตรวจสอบไดในรนการผลตทใชส าหรบการศกษาทางพษวทยาและ/หรอการศกษาทางคลนก

หากมการใชวสดทสามารถท าใหเกดผลตภณฑทเกดจากการเสอมสลายไดในผลตภณฑนนระหวางกระบวนการผลต เชน วสดทางชวภาพทสลายได ตองก าหนดใหมรายละเอยดขอมลคณลกษณะเฉพาะและผลกระทบของผลตภณฑทเกดจากการเสอมสลายตอสวนประกอบของเซลล

ถาเซลลทถกดดแปลงพนธกรรมถกใชในผลตภณฑ โปรตนอนๆ ทพบจากตวพา (vector) เชน antibiotic resistance factors, selection markers ตองถกวเคราะหและตองแสดงเหตผลทตรวจเจอสงเหลานในผลตภณฑ

สงปนเปอน (Adventitious agents)

หลกเกณฑส าคญคอ การสรางผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลทปราศจากการปนเปอนจลชพ (ไวรส ไมโครพลาสมา แบคทเรย รา) การปนเปอนอาจเกดขนในขนตอนเรมตน หรอวตถดบ หรอในระหวางกระบวนการผลต การประเมนความเสยงตองท าเพอประเมน ความเปนไปไดของการกระตนรปแบบทซอนเรนของสงปนเปอน (reactivation of cryptic forms of adventitious agents) เชนการรวมกน หรอการเฉอย การทดสอบแบคทเรย รา และ ไมโครพลาสมาตองท าในขนผลตภณฑส าเรจรป การทดสอบนตองเปนไปตามวธทก าหนดในหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ ในกรณทผลตภณฑทางการแพทยขนสงมอายสน ซงไมเหมาะในการน ามาทดสอบหาแบคทเรย อาจใชวธการทดสอบอนทผานการทดสอบเทยบแลวทเหมาะสม


4. ประสทธภาพ (Potency) เปนขอแนะน าทส าคญยง ทการพฒนาการวเคราะหประสทธภาพทเหมาะสมควรเรมแตตน

เทาทเปนไปได โดยเฉพาะอยางยงการวเคราะหประสทธภาพอยางเหมาะสม ตองท าเม อวสดส าหรบการศกษาทางคลนกครงแรกถกผลตขน และตองถกทดสอบกอนหนาการศกษาทางคลนก ยกเวนมเหตผลอนอนสมควร

การวดประสทธภาพเปนการวดฤทธทางชววทยาเชงปรมาณทขนอยกบคณลกษณะของผลตภณฑทสมพนธกบคณสมบตทางชววทยา การวเคราะหฤทธทางชววทยาตองขนอยกบผลทางชววทยาทมงหมายทตองสมพนธกบผลทางคลนกตามขอก าหนดใน ICH ขอ 6QB

โดยพนฐาน การวเคราะหประสทธภาพแบงเปน 2 ประเภท ไดแก 1) การวเคราะหในหลอดทดลอง (In vitro assays) โดยใชระบบเซลล 2) การวเคราะหในสตวทดลอง (In vivo assays) โดยใชสตวทดลอง หนาทหลกของเซลล เชน ตองมชวต สามารถฟนฟตนเอง ตายและมการพฒนาหนาท คอจดทส าคญในดานคณภาพ หนาทและการพฒนาอยางยงยนของผลตภณฑทางการแพทยจากเซลล และตองการการตรวจตดตามระหวางการผลตและในขณะทปลอยผานโดยการใชตวชวดทเปนตวแทน (surrogate marker) และวธการทเหมาะสม เชน ขอมลการแสดงออกของยน โดยการวเคราะหทาง ไมโคร การวเคราะหชนด flow cytometric immunofluoresent, cell cloning, วธพซอาร (PCR) หรอวธอนๆ การวเคราะหประสทธภาพในสตวทดลอง (In vivo assay) อาจเปนประโยชนเฉพาะเมอเลอกใชสตวทดลองทเหมาะสม

ตวชวดความบรสทธและตวชวดประสทธภาพอาจไมสามารถรวมกนไดในการวเคราะหเดยวกน

การซอมแซมและการฟนฟเนอเยอ (Tissue repair and regenerative)

การทดสอบในสตวทดลอง (In vivo) สามารถท าในสตวทดลองโดยจ าลองการซอมแซมหรอฟนฟเนอเยอทางคลนกทมงหมาย หรอสามารถเปนอยางอนไดขนอยกบรปแบบของการออกฤทธ (เชน รปแบบภายนอก (ectopic model) การศกษาในหลอดทดลอง (In vitro) ขนอยกบการแสดงออกของตวชวดทแสดงออกโดยตรงหรอโดยออม (ตวชวดทเปนตวแทน) ทสมพนธกบฤทธทางชววทยาทมงหมาย เชน cell surface marker, activation marker ของยนเฉพาะ ดงนนการตอบสนองทางกายภาพภายใตเงอนไขทชดเจน เชน การพฒนาหนาทในเซลลทเฉพาะเจาะจง และ/หรอ การหลงโปรตนทเฉพาะเจาะจงของเนอเยอ (เชน สารประกอบวสดภายนอกเซลล) สามารถถกใชเปนหลกการพนฐานส าหรบการทดสอบประสทธภาพได ผผลตตองมนใจวาวธการทดสอบคณลกษณะเฉพาะนนเกยวของกบฤทธทางชววทยาทมงหมายในสตวทดลอง

การวเคราะหประสทธภาพตองท าโดยการใชเซลลจ านวนเฉพาะ และถาเปนไปได จ านวนดงกลาวตองเทยบกบสตรต ารบมาตรฐานทมคณสมบตเหมาะสม การวเคราะหประสทธภาพตองถกก าหนดในเวลาทตองการเพอทจะไดรบผลตามทก าหนดไวลวงหนา เชน การฟนฟหนาท หรอการ


ซอมแซมโครงสรางทางกายวภาค หรอประสทธภาพทค านวณจากผลวเคราะหทวดไดในชวงเวลาทก าหนด

เมตาบอลก หรอฤทธทางเภสชวทยา (Metabolic or Pharmacological activity)

เซลลทเปนสวนประกอบในผลตภณฑทางการแพทยขนสง สามารถเกดปฏกรยาโดยทางเคม หรอการดดแปลงพนธกรรมในหลอดทดลอง เพอใหไดโปรตนทตองการ เชนโกรทแฟคเตอร, แอนตเจนบนผวเซลล (cell surface antigen) หรอโมเลกลอนทท าใหผลการตอบสนองทางชววทยาคงทนานเทาทตองการ ในภาวะแวดลอมระดบไมโครชนดใหม (new microenviroment) ดงนนการวเคราะหประสทธผลทถกพฒนาขนตองสามารถประเมนผลทคาดวาสมพนธกบฤทธของสารออกฤทธส าคญ ทอาจไมไดประกอบดวยเซลลทมชวต แตเปนสวนประกอบอน

ถาหนาททางชววทยาทมงหมายของผลตภณฑทางการแพทยขนสง ขนอยกบความสามารถของเซลลในการหลงโมเลกลเฉพาะ เชน เพอการซอมแซมความผดปกตของเมตาบอลก เพอสนบสนนการเจรญเตบโต เพอปลดปลอยสารเมตาบอไลท ดงนนการประเมนประสทธผลจะขนอยกบการตรวจสอบการสรางโมเลกลสารออกฤทธส าคญและการออกฤทธทางชววทยา ซงสามารถด าเนนการโดยการวเคราะหเชงคณภาพและปรมาณแบบดงเดม (วเคราะหโปรตน, การจ าแนกกรดนวคลอก, การท า HPLC, การท าโครมาโตกราฟฟ เปนตน) โมเลกลเดยวกนนนสามารถถกประเมนหนาทในสตวทดลอง ทสมมตวาสารออกฤทธส าคญนนถกหลงจากผลตภณฑทางการแพทยจากเซลล ไปในของเหลวชวภาพ (พลาสมา, CSF , ปสสาวะ หรอของเหลวในล าไส)

การบ าบดทางภมคมกน (Immunotherapy)

การประเมนประสทธภาพของผลตภณฑทางการแพทยทมงหมายเพอใชส าหรบการบ าบดรกษาทางภมคมกน จะขนอยกบกลไกภมคมกนทสมบรณ และมความซบซอนเนองจากสตรต ารบทมแอนตเจนหลายชนด และวสดโครงสรางทมความหลากหลายตามธรรมชาต

5. ฤทธกอเนองอก (Tumorigenicity)

ฤทธกอเนองอกของผลตภณฑทางการแพทยขนสงนนตางจากยาชนดดงเดม เชน การเปลยนแปลงทสามารถเกดขนในสวนประกอบทเปนเซลลของผลตภณฑ ไดแก ความไมเสถยรของโครโมโซม และไมใชเพยงการรกษาในแตละราย ถาหากความเสยงในการเปลยนแปลงของเซลล และศกยภาพในการกอใหเกดเนองอกภายหลงยงสามารถถกคาดการณได สวนประกอบทเปนเซลลตองถกประเมนศกยภาพการกอเนองอก โดยการวเคราะห เชน ความสามารถในการเจรญของเซลล การกระตนจากภายนอก การตอบสนองตอการกระตนใหเซลลตาย (apoptosis) หรอการดดแปลงทางพนธกรรม และตองทดสอบความสมบรณของโครโมโซม (Chromosomal integrity) และฤทธกอเนองอกของเซลลทไดจากการเพาะเลยงเซลล รวมถงระบบธนาคารเกบเซลล (Cell banking system)


4.2.4 การควบคมดานคณภาพ (Quality control)

เพอการควบคมดานคณภาพทเหมาะสม สารออกฤทธส าคญ และ/หรอผลตภณฑสดทายตองถกก าหนดใหมการทดสอบกอนปลอยผาน อยางไรกตามถามเหตอนสมควรซงยอมรบได ทจะลดระดบการทดสอบลง แตการควบคมทละเอยดออนสวนอนยงตองด าเนนการอย การทดสอบกอนปลอยผานทกชนดตองมการด าเนนการโดยใชวธทดสอบททนสมย

1. เกณฑการปลอยผาน (Release criteria) ขอก าหนดเฉพาะของการปลอยผานของสารออกฤทธส าคญ และผลตภณฑสดทายตองถก

ก าหนดจากพนฐานของตวแปรทถกก าหนดระหวางการศกษาคณลกษณะเฉพาะ การคดเลอกการทดสอบเปนเรองเฉพาะของผลตภณฑ และผผลตตองอธบาย

ขอก าหนดเฉพาะส าหรบการทดสอบกอนปลอยผานตองรวมถง เอกลกษณ ความบรสทธ ประสทธผล สงปนเปอน ความปราศจากเชอ ความมชวตของเซลล และจ านวนเซลลทงหมด เวนแตมเหตอนสมควร ถาโครงสรางเปนสวนส าคญของผลตภณฑ คณลกษณะเฉพาะของโครงสรางของสารออกฤทธส าคญหรอของผลตภณฑสดทายจะตองถกก าหนดและแสดงเหตผลอนสมควร ในกรณทหนาทหลกของผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลคอการหลงโปรตนเฉพาะ ขอก าหนดทเกยวกบโปรตนทถกหลงออกมาตองถกก าหนดขน

ตองแสดงเหตผลอนสมควร ในกรณทการทดสอบกอนปลอยผานไมสามารถถกด าเนนการไดบนสารออกฤทธส าคญ หรอผลตภณฑสดทาย แตสามารถท าไดบนสารมธยนตรทส าคญ และ/หรอในการทดสอบกระบวนการภายใน ในกรณนการควบคมคณภาพทเหมาะสมตองถกเพมขนจากกระบวนการผลตทไดรบการสนบสนนจากผลการศกษาทางคลนก ขอยกเวนเหลานไดแก

- การทดสอบกอนปลอยผานบางครงอาจเปนไปไมไดส าหรบสวนประกอบทผสมกนของสารออกฤทธ หรอผลตภณฑสดทาย เนองจากเหตผลทางเทคนก

- การทดสอบกอนปลอยผานทสมบรณ ไมสามารถท าส าเรจไดกอนผลตภณฑถกใหแกผรบยา เนองจากขอจ ากดดานเวลา เชนในกรณของผลตภณฑชนดท ไดจากตนเอง (autologous) ทตองใหแกผรบยาทนทหลงจากเตรยมเสรจและเรมตนการทดสอบ อยางไรกตาม สงทส าคญของการทดสอบทขาดไมไดแตสามารถท าไดในเวลาจ ากดกอนการใช ตองถกก าหนดและแสดงเหตผลอนสมควร หากเปนไปไดการเกบรกษาตวอยางตองเกบไวส าหรบการตรวจวเคราะหในอนาคต

- ปรมาณผลตภณฑทถกจ ากดขนาดทใหผลทางคลนก (เชน เนองจากจ านวนเซลลทมความจ ากดมาก หรอมอตราการเพมจ านวนต า) การปลอยผานของผลตภณฑตองถกตดสนโดยการทดสอบกระบวนการวธการแมนพเลชน (manipulation) ของเซลลและการควบคมภายในกระบวนการ

2. การทดสอบความคงสภาพ (Stability testing)


อายการเกบรกษาส าหรบเซลลภายใตเงอนไขการเกบรกษาทเฉพาะเจาะจง จะถกก าหนดไวส าหรบวสด ดงตอไปน

1. สารมธยนตรทถกเกบรกษา ถาเปนไปได 2. มสวนประกอบของผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลผสมอย 3. สารออกฤทธส าคญ 4. ผลตภณฑส าเรจ

นอกจากน อายการเกบรกษาในการใชทถกตอง (หลงการเปดภาชนะบรรจทใชขนสง) ตองถกระบไวทผลตภณฑทางการแพทยขนสง ดงนนเงอนไขในการเกบรกษาทกอยาง รวมถงตองก าหนดชวงอณหภม การขนสงและเงอนไขในการเกบรกษา ตองถกสนบสนนโดยขอมลการทดสอบทเกยวกบการบ ารงรกษา ความสมบรณของเซลล และความคงตวของผลตภณฑระหวางชวงเวลาทถกตองทถกก าหนดไว และตองมการบนทกวธการแชแขงและการคลายเยนทเหมาะสม หากเกยวของ

เนองจากธรรมชาตทซบซอนของสารออกฤทธส าคญของผลตภณฑทางการแพทยขนสง ดงนนขอก าหนดส าหรบความคงตวตองถกก าหนดไวบนพนฐานในแตละชนด หากเปนไปได คาความคงตวตองถกประเมนทงสวนประกอบทเปนเซลล และทไมใชเซลล กอนผสมเปนผลตภณฑส าเรจรปในบรรจภณฑสดทาย

3. ขอก าหนดดานคณภาพพเศษส าหรบผลตภณฑทางการแพทยขนสงทประกอบดวยเซลลทถกดดแปลงพนธกรรม (Special quality requirements for Advanced therapy medicinal products containing genetically modified cells)

กรณเซลลถกดดแปลงพนธกรรม การควบคมคณภาพตองเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ

4. ขอก าหนดดานคณภาพส าหรบผลตภณฑผสม (Special quality requirements

for combination products) ตองอธบายขอก าหนดเฉพาะส าหรบสวนประกอบทเปนโครงสรางผลตภณฑตองถกก าหนด

ชดเจน สงปนเปอนและผลตภณฑทสลายทมตนก าเนดจากสวนประกอบโครงสราง แมทรกซ (matrix), โครงเลยง เซลล (scaffold), เครองมอ (device) และขอก าหนดเฉพาะส าหรบสงปนเปอนทเกยวของตองถกก าหนดขน กรณการทดสอบคณสมบตทางโครงสราง/กลไก และฤทธทางชววทยาทอางองกบเงอนไขทคาดวาจะใช และศกยภาพในการสลายตว สงเหลานอาจเปนการยากในการก าหนดใหเปนสวนหนงของการทดสอบกอนปลอยผาน ดงนนจงคาดวาตวแปรเหลานอาจถกตรวจพบผานการทดสอบวตถดบทเหมาะสม และการศกษาคณลกษณะเฉพาะของผลตภณฑสดทายในเงอนไขทจ ากดอยางมาก (เชน ส าหรบผลตภณฑทไดมาจากตวเอง (autologous) ทมเซลลจ านวนนอย การวเคราะหลกษณะเฉพาะทางโครงสราง/หนาทของผลตภณฑแบบผสมอาจจ าเปนตอการพฒนาของผลตภณฑตวอยางทประกอบดวย


สวนประกอบทไมใชเซลลทผสมกบสวนประกอบทเปนเซลลอยางละเทาๆ กนทถกพสจนแลววาพรอมใชงาน

4.2.5 การทดสอบกระบวนการผลต (Validation of the manufacturing process) กระบวนการผลตทงหมด รวมทงการเกบเกยวเซลล (cell harvesting) กระบวนการเซลล

แมนพเลชน (cell manipulation process) จ านวนเซลลพาสสาจสงสด (maximum number of cell passages) การแบงบรรจ (filling) การบรรจ (packaging) การขนสง (transport) การเกบรกษา (storage) เปนตน ตองถกทดสอบ การทดสอบกระบวนการผลตของผลตภณฑแบบผสมตองครอบคลมทกขนตอนตงแตสวนประกอบแตละชนดจนถงการผสมขนสดทาย เพอความสม าเสมอของการผลต

ตองแสดงใหเหนวาแตละขนตอนของกระบวนการผลตสารออกฤทธส าคญ สวนประกอบทชวยสนบสนน และผลตภณฑสดทายนนมการควบคมทด การคดเลอกและเกณฑการยอมรบของตวแปรของการจดการ และการควบคมภายในกระบวนการตองมเหตผลอนสมควร ตองมการพจารณาความแปรปรวนทเกยวของกบวสดเรมตน และกระบวนการทางชววทยาในการทดสอบ นอกจากนตองจ าแนกจดวกฤตของกระบวนการผลตและท าการทดสอบ โดยเฉพาะในกระบวนการทปราศจากเชอ

ตองท าการทดสอบในขนตอนการเกบรกษา ระยะเวลาการครอบครอง และ/หรอการขนสงสารออกฤทธส าคญ ผลตภณฑสดทาย โครงสรางสนบสนนหรอสารมธยนตรระหวางกระบวนการผลต

ในกรณทขนาดตวอยางมจ านวนจ ากด (เชนการเตรยมทไดมาจากตวเอง (autologous) ส าหรบการใชเพยงครงเดยว) แนะน าใหท าการทดสอบเปรยบเทยบอยางครอบคลมดวยสตรต ารบของคณลกษณะเฉพาะทใชเปรยบเทยบ แตใชจ านวนทเพยงพอและเหมาะสมกบวตถประสงคของการทดสอบ และส าหรบกรณสารทเกดขนโดยบงเอญ แนะน าใหท าการทดสอบกระบวนการผลตทสอดคลองกบคณลกษณะของผลตภณฑ ไดแกการจ าแนก ประสทธผล ความมชวตของเซลล ความบรสทธ/การปนเปอน และตวแปรเฉพาะดานอนๆ ของผลตภณฑ

4.2.6 การพฒนาทางเภสชศาสตร (Development pharmaceutics) การพฒนาทางเภสชศาสตรของผลตภณฑทางการแพทยขนสงตองเปนไปตามหลกเกณฑและ

กฏหมายทเกยวของ ความซบซอนของสวนประกอบและคณสมบตทางพลวตร (dynamic) ของผลตภณฑทประกอบดวยเซลลทมชวต จะแสดงในขอก าหนดทางเภสชศาสตรและทางชวเภสชศาสตรทเฉพาะเจาะจงยง ส าหรบในแตละแผนการพฒนาจากสวนประกอบเซลลแตละชนดทอยในผลตภณฑสดทาย

1. สวนประกอบทเปนเซลล (Cellular component) แผนการพฒนาตองก าหนดตวเลอกของวตถดบ และกระบวนการทใชในกระบวนการผลตน

ตองถกก าหนดจากมมมองของหนาททางชววทยา การรกษา การเกบรกษา และการปองกนของเซลลล ความสมบรณของสวนประกอบทเปนเซลลคอสงทส าคญย งของผลตภณฑทางการแพทยขน

สง และตองถกประเมนโดยความสามารถของเซลลทรอดชวต และยงคงมจโนไทปและฟโนไทปทตองการส าหรบการท าหนาททมงหมาย สามารถท าไดโดยการวเคราะหแอนตเจนบนผวเซลล การวเคราะห


proteomis และหนาททางพนธกรรม (เชน การวเคราะหทางไมโคร (micro assay) ส าหรบการแสดงออกของยน, flow cytometry และอนๆ ) ความมชวตของเซลลสามารถถกตรวจวเคราะหไดงายในการเพาะเลยงโดยการวเคราะหทนยมใชกนส าหรบผลตภณฑชนดผสม หากสวนประกอบทางโครงสรางเปนสวนหนงของสารออกฤทธส าคญ การวเคราะหอาจยากเกนกวาน าไปประยกตใช วธการอนๆ อาจถกน ามาใช เชน การผสมรวมกนของการวเคราะหทเหมาะสม (เชน การตรวจคาความเปนกรดดาง-pH และออกซเจน หรอคารบอนไดออกไซด) หากจ าเปน

ความสามารถของเซลลทตอเนองในการผลตหรอแสดง ซงผลตภณฑตองถกประเมนโดยเปนสวนหนงของการทดสอบดานความคงตว การทดสอบความคงตวตองถกด าเนนการตลอดระยะเวลาของขอก าหนดในการทดสอบ

2. สวนประกอบทไมใชเซลล (Non-cellular components) ผลตภณฑทางการแพทยขนสงอาจประกอบดวยสวนประกอบทไมใชเซลล เชน ชววสด

โมเลกลชวภาพ โปรตนหรอสารเคมทใชสนบสนนโครงสราง สงแวลลอมทเหมาะสมส าหรบการเตบโตของเซลล สญญาณทางชววทยา (biological signaling) หรอหนาท อน ซงทงหมดถกใชระหวางกระบวนการแมนพเลชน (manipulation) นอกสตวทดลอง (ex vivo)

แมทรกซ (Matrice) โครงเลยงเซลล (scaffold) เครองมอ (device) ชววสด หรอชวโมเลกล อาจไมใชสวนหนงของสารออกฤทธส าคญ แตถกพจารณาใหเปนสารเตมเตมหรอสารเพมปรมาณของผลตภณฑสดทาย ส าหรบสวนประกอบอนทถกใชครงแรกส าหรบการผสมกบเซลล และ/หรอเนอเยอ ใหใชขอก าหนดส าหรบสวนประกอบชนดใหม (novel excipient) ตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ สวนประกอบอนทเปนชนดดงเดมตองถกพสจนเอกลกษณเชนกนตามทใชผสมกบเซลล

ขอมลของการคดเลอกสวนประกอบอน คณสมบตและคณลกษณะ การออกแบบและการทดสอบของโครงเลยงเซลล (scaffold) แมทรกซ(matrix) ตองถกก าหนดในเอกสารของสวนการพฒนาทางเภสชศาสตร (development pharmaceutics)

ผลตภณฑส าเรจทประกอบดวยสวนประกอบทออกฤทธ ดดแปลงการน าสง (delivery) หรอยนยนการคงอย (local retention) ของเซลลหลงการบรหารยา ขอมลเหตผลทางวทยาศาสตรตองถกก าหนดและสนบสนนโดยขอมลการพฒนาทเหมาะสมและเพยงพอ การประเมนสวนประกอบอนทไมใชเซลลแตละชนดถกก าหนดโดยคาดหวงวาการประเมนนอาจถกรวมเขากบการศกษาทออกแบบเพอวเคราะหผลตภณฑทงหมด หากมการจดท าเอกสารดานความปลอดภยของสวนประกอบทไมใชเซลลกอนหนาเอกสารค าขอฯ อน เชน เปนขอมลทสนบสนนการอนญาตของวสดเฉพาะ ส าหรบเครองมอแพทย หรอการยนค าขอฯ ผลตภณฑทางการแพทยอน องคประกอบของการประเมนอาจถกปรบใชในการประเมนความปลอดภย และความเหมาะสมเพอใชในผลตภณฑทางการแพทยขนสง

ตองท าการประเมนความสมพนธของคณลกษณะเฉพาะทางโครงสรางและหนาทของสวนประกอบทไมใชเซลลในผลตภณฑผสม และตองท าการประเมนปฏกรยาระหวางกนของสวนประกอบ


ทเปนเซลลและสวนประกอบอนทไมใชเซลล กบเครองมอ และตองมการแสดงการพฒนาและคณลกษณะเฉพาะของผลตภณฑผสมทงหมด

กระบวนการพฒนาหนาทของเนอเยอ (tissue differentiation) ขนอยกบสภาวะแวดลอม และประกอบกบตวเลอกของชววสด และชวโมเลกลทสงสญญาณเซลล (เชน โกรทแฟคเตอร) ดงนนการศกษาจงตองด าเนนการเพอตรวจสอบลกษณะส าคญและการท างานของชววสด และสวนประกอบทไม ใช เซลลชนดอนท ใช ในผลตภณฑทางการแพทย ขนสง เชนคาความเขากนไดทางชววทยา (biocompatibility) และ ความแรงเชงกล (mechanical strength)

โดยปกตแลวตองยนยนคณสมบตของชววสดทใชส าหรบการเจรญเตบโตและหนาททเหมาะสมของเนอเยอและเซลล ดวยขอมลทสนบสนนการท างานทงหมดของผลตภณฑ จงตองก าหนดการทดสอบเพอประกนคณสมบตในกรณดงตอไปน

- การขาดสวนประกอบหรอสงทน าไปสความเปนพษตอการเจรญเตบโตของเซลล และ/หรอหนาททมงหมาย

- คณลกษณะเฉพาะของคณสมบตทส าคญ (เชน ลกษณะทางกายภาพ, topography, คณสมบตทางเคมของพนผว, ความแรง) ทสนบสนนโครงสราง การเพมประสทธภาพของการมชวตและการเจรญเตบโตของเซลล

- ความเขากนไดทางชววทยา(biocompatibility) ของวสดโครงสราง และเซลลหรอเนอเยอทยนยนวาระบบยงคงมการพฒนาหนาทของเซลลตามทตองการ การท าหนาท และจโนโนไทป ระหวางการผลตจนถงการน าไปใช

- กลไกการปลอดปลอย (release kinetic) และ/หรออตราการเสอมสลายของชวโมเลกล เพอยนยนวามความเหมาะสมส าหรบการน าไปใชตามทมงหมาย

ในการศกษาความเขากนไดทางชววทยา (biocompatibility) สงส าคญคอการจ าแนกลกษณะธรรมชาตของการตอบสนองทางชววทยา ซงชววสดจะตองน าออกจากสวนประกอบทมาจากเซลลหรอเนอเยอของเจาของ และเพอแสดงหลกฐานความส าเรจในการตอบสนองของเนอเยอทตองการ

ความคงตวของสวนประกอบทไมใชเซลลตองถกประเมนทงตอนทมและไมมสวนประกอบทเปนเซลล เพอตรวจสอบ ไมวาสวนประกอบทไมใชเซลลผานการเสอมสลายแลว หรอมการเปลยนแปลงทางเคมกายภาพ (เชน การเกาะตวกนเปนกอน (aggregation), ออกซเดชน) ซงอาจสงผลกระทบตอคณภาพของผลตภณฑ โดยมผลตอพฤตกรรมและการด ารงอยของเซลล ผลของสวนประกอบทเปนเซลลหรอของเนอเยอรอบๆ ทเกยวกบการเสอมสลาย (อตรา และ ผลตภณฑ ตามความเหมาะสม) หรอความคงตวของสวนประกอบทางโครงสรางตองถกวเคราะห การพจารณาเฉพาะผลของสวนประกอบทไมใชเซลล นอกจากอายการใชงานทคาดหวงของผลตภณฑ สามารถน าหลกการประเมนทางชววทยาของเครองมอแพทยมาประยกตใชในการประเมนชววสดทมงหมายเพอการใชในผลตภณฑทางการแพทยขนสง เชน การประเมนทใชในลกษณะเฉพาะ การทดสอบเพอพสจนเอกลกษณ การทดสอบและการทบทวน


ขอมลเพอประมนผลของอาการไมพงประสงคทางชววทยาทปรากฏ ไดแก ผลจากการสมผสชววสด หลกการนถกก าหนดและเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ โดยอาจมหลกเกณฑอนทเกยวของกบการประเมนคณลกษณะเฉพาะของวสด ความปลอดภยทางชววทยา และการเสอมสลายของชววสดทใชในผลตภณฑทางการแพทยขนสง การศกษาเพมเตมอนๆ เชน การศกษาเกยวกบการยดตดของเซลล การศกษาเกยวกบการเจรญเตบโต อาจมความส าคญตอการแสดงใหเหนถงความเขากนไดทางชววทยาทเฉพาะเจาะจงตอการประยกตใชจากเซลล

3. ผลตภณฑสดทาย (Final product) กรณสตรต ารบ กลาวคอ ระบบการน าสงของผลตภณฑผสมทถกสรางขน ตองมการก าหนด

ตวแปรส าหรบการตรวจวดหนาทของสวนประกอบ และความเหมาะสมของสวนผสม ในสวนเหตผลของสวนประกอบของผลตภณฑ

ตวแปรส าคญของการทดสอบการท างานของผลตภณฑทสมบรณ ตองถกแสดงใหเหนถงเหตผลอนสมควรในความสมพนธของขอมลการพฒนาและขอก าหนดดานคณภาพสดทาย รวมทงความเหมาะสมระหวางการพฒนาสตรต ารบของระบบการน าสงผลตภณฑผสม ทงการทดสอบในหลอดทดลอง (in vitro) และในสตวทดลอง (in vivo)

4.2.7 การสอบทวน (Traceability) ตองมการสอบทวนผปวย เชนเดยวกบผลตภณฑและวสดเรมตนซงเปนสงส าคญในการ

ตดตามความปลอดภยและประสทธภาพของผลตภณฑทางการแพทยขนสง การสรางและการเกบรกษาระบบนนตองท าใหมนใจในการเชอมโยงกนและความเขากนไดดวยการสอบทวน และขอก าหนดการตดตามความปลอดภยหลงขนทะเบยนตองเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ

กรณการบรจาคเซลลและการจดหา ตองมการสอบทวนทเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ ทงผผลตและผใช กรณการสรางเนอเยอนนมความเกยวของกนระหวางผบรจาคและการบรจาค กรณการผลตมความเกยวของกนระหวางการบรจาคและผลตภณฑ และกรณในโรพยาบาล/การปฏบตนนมความเกยวของกนระหวางผลตภณฑและผปวยทไดรบยา ตองอนญาตใหท าการสอบทวน การสอบทวนทสมบรณตงแตผใหถงผรบตองผานระบบการก าหนดรหส รวมถงการออกเอกสารแสด งรายละเอยดผลตภณฑตองสามารถเปนเครองมอทเหมาะสมส าหรบอธบายวตถประสงคของการใชในผปวย

4.2.8 การศกษาเปรยบเทยบ (Comparability) การพฒนาผลตภณฑทางการแพทยขนสงอาจครอบคลมการเปลยนแปลงในกระบวนการผลต

ซงอาจมผลกระทบตอผลตภณฑสดทาย ธรรมชาตอนซบซอนและเปนพลวตของผลตภณฑทางการแพทยขนสง ซงเปนสงส าคญททกขนตอนของการพฒนาตองถกประเมนอยางเตมรปแบบและตดตามขอมลทเกยวของ ไดแกการศกษาทางคลนกทมนยส าคญทไดเรมตนขน ขอมลของพฤตกรรมและคณลกษณะ


เฉพาะของผลตภณฑตนแบบทพฒนาขนตองถกเกบไว โดยสามารถใหขอมลเบองหลงทเกยวของกบการประเมนผลตภณฑสดทาย

วสดทใชในการศกษาทางคลนกตองมคณลกษณะเฉพาะ ทเพยงพอทแสดงใหเหนความสม าเสมอของกระบวนการผลต ผผลตตองพจารณาตวแปรทส าคญจากคณลกษณะเฉพาะของผลตภณฑ เพอสรางเครองมอทดสอบทส าคญส าหรบการศกษาเชงเปรยบเทยบ (comparability) ทก าหนดโดยตลอดการพฒนา การศกษาเชงเปรยบเทยบดวยผลตภณฑทเปนผลจากการเปลยนแปลง ตองถกแสดงในแงความสมพนธตอรนการผลตส าหรบการศกษาวจย

อยางไรกตาม การศกษาเปรยบเทยบทวเคราะห และ/หรอระดบทไมใชคลนกนนไมสามารถท าได ตองแสดงดวยขอมลทางคลนกแทน

4.3 การพฒนาทางดานทไมใชคลนก (Non-Clinical development) การตรวจสอบขอเทจจรงถกปรบใชระหวางการทดสอบทไมใชทางคลนก ตองพจารณารวมถง

ธรรมชาตของผลตภณฑ และจะถกคดเปนสดสวนตอความเสยงทคาดการณไว ทเกยวของกบการใชทางคลนก

ความแปรปรวนของผลตภณฑทางการแพทยขนสงตองถกสะทอนใหเหนในการศกษาทไมใชทางคลนก ขอก าหนดเดมซงเปนไปตามรายละเอยดทก าหนดส าหรบการทดสอบทางเภสชวทยาและพษวทยาของผลตภณฑทางการแพทย อาจไมเหมาะสมเสมอไป การเบยงเบนจากขอก าหนดนจะถกน ามาพจารณา ถาเซลลในผลตภณฑทางการแพทยขนสงผานการดดแปลงพนธกรรม การพฒนาดานทไมใชคลนกตองถกแสดงตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ

วตถประสงคของการศกษาทไมใชทางคลนกคอเพอพสจนหลกการ เพอก าหนดผลทางเภสชวทยาและพษวทยาทคาดการณของการตอบสนองในมนษย ไมเพยงแตขนเรมตนกอนทจะท าการศกษาในมนษยแตยงตลอดจนการพฒนาทางคลนกดวย เปาหมายของการศกษานรวมถง เพอใหไดขอมลทน าไปใชเลอกขนาดยาทปลอดภยส าหรบการศกษาทางคลนก รวมทงเพอใหไดขอมลทสนบวธการบรหารยาและแบบแผนการใชยา และเพอใหไดขอมลทสนบสนนระยะเวลาการสมผสยาและระยะเวลาการตดตามอาการไมพงประสงค เพอก าหนดอวยวะเปาหมายส าหรบความเปนพษและตวแปรในการตรวจวดในผปวยทไดรบการรกษาดวยวธน

การศกษาทไมใชทางคลนกตองท าในสตวทดลองทเหมาะสม ถาไมสามารถพฒนาสตวทดลองทเหมาะสมได อาจใชการศกษาในหลอดทดลอง (in vitro) แทน ตองแสดงเหตผลสนบสนนการพฒนาทไมใชทางคลนก และเกณฑทใชในการเลอกสตวทดลองทเฉพาะเจาะจง ทงนระดบการแสดงผลของโมเลกลออกฤทธทางชววทยา ชองทางการไดรบยาและขนาดยาทใชในการทดลองตองสะทอนใหเหนถงการใชทางคลนกทมงหมายในมนษย

ขอก าหนดตามหลกเกณฑ ICH S6 ตองถกน ามาพจารณา ทงนจ านวนสตวทดลอง เพศ ความถและระยะเวลาในการตรวจตดตามตองเหมาะสมพอทจะวดผลขางเคยงทอาจเกดขนได


ตองแสดงขอมลความปลอดภยและความเหมาะสมของสวนประกอบทางโครงสรางส าหรบหนาททมงหมายของผลตภณฑตองถกแสดง และตองพจารณาถงขอมลทางกายภาพ ทางกลไก ทางเคม และคณสมบตทางชววทยา (ด 4.2.6 การพฒนาทางเภสชศาสตร)

4.3.1 เภสชวทยา (Pharmacology)

การศกษาทางเภสชพลศาสตรปฐมภม (Primary pharmacodynamics)

การศกษาทไมใชทางคลนกตองเหมาะสมและเพยงพอทจะแสดงและพสจนหลกการของผลตภณฑทางการแพทยขนสง ตองแสดงผลการศกษาทไมใชทางคลนกในการทดลองทเหมาะสมทงในหลอดทดลอง (in vitro) และในสตวทดลอง (in vivo) ทส าคญ

ถาเปนการใชผลตภณฑทางการแพทยขนสงตามทมงหมาย เชน เพอซอมแซมหนาทของเซลลหรอเนอเยอทบกพรอง (การสรางเนอเยอใหม) การทดสอบหนาทตองถกด าเนนการเพอแสดงวาหนาทนนถกซอมแซมแล ว และถ า เป นการ ใช ตามท ม งหมาย เช น การร กษาแบบภมค มก นบ าบ ด (immunotherapy) ในผปวยมะเรง ผลทางชววทยาตองถกสนบสนนโดยขอมลทอธบายฤทธทางภมคมกนของผลตภณฑทางการแพทยจากเซลล

สตวทดลองทถกเลอกอาจรวมถง สตวทดลองชนด immunocompromised, knockout หรอ transgenic animals กรณของสตวทดลองชนดคลายกน (homologous) อาจมความไดเปรยบ และกรณพฤตกรรมการทดลองในสตวทดลองของเซลลหรอเนอเยอทใชในสตวทดลองทไมเหมอนกน (heterologous) สามารถถกรบกวนเนองจากสายพนธตอสายพนธไมตรงกน ส าหรบการศกษาการพฒนาหนาทของสเตมเซลลตองพจารณาใชสตวทดลองชนดเดยวกน ในการศกษาในหลอดทดลอง (in vitro) การระบถงสณฐานวทยา (morphology) ของเซลลหรอเนอเยอ การเพมจ านวนโดยการแบงตว (proliferation) ฟโนไทป ความแตกตาง (heterogeneity) และระดบของการพฒนาหนาท อาจเปนสวนหนงของการทดสอบเภสชพลศาสตรปฐมภม ถาเปนไปได การศกษาตองท าเพอตรวจวดจ านวนหรอปรมาณทออกฤทธต าสดหรอทเหมาะสมของผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลทตองการใหสมฤทธผลทตองการ

การศกษาทางเภสชวทยาทตยภม (Secondary pharmacology)

ผลการออกฤทธทางกายภาพทไมพงประสงคของผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลทรวมถงผลตภณฑทมฤทธทางชวภาพดวยนน ตองถกทดสอบในสตวทดลองทเหมาะสม เซลลอาจเคลอนยายจากต าแหนงทมงหมาย และหลงจากไดรบยา โดยอาจไปยงอวยวะอนขางต าแหนงทมงหมาย ดงนนเซลลรางกาย (somatic cell) อาจหลงสารออกฤทธทางเภสชวทยาทมผลท าให ระบบการท างานของประสาทสวนกลาง (CNS) หวใจ การหายใจ ไต หรอทางเดนอาหารไมท างาน หรอเซลลสามารถไปชกน าใหเกดผล


ทตามมา เชนการเปลยนถายสเตมเซลล หรอเซลลกลามเนอทต าแหนงทขาดเลอดของหวใจ หลกเกณฑเพมเตมด ICH S7A

จลศาสตร การเคลอนยาย และการยดตด (Kinetics, migration and persistence)

การศกษาการดดซม การกระจายตว การเผาผลาญ และการขจดออก (ADME) แบบเดมนนไมเกยวของกบผลตภณฑทางการแพทยขนสง อยางไรกตามการศกษาตองด าเนนการเพอแสดงใหเหนการแพรกระจายทเนอเยอ (tissue distribution) ความมชวต (viability) การเดนทาง (trafficking) การเจรญเตบโต (growth) ฟโนไทป และการรบกวนของฟโนไทปอนๆ เนองจากปจจยในสงแวดลอมใหม

เซลลอาจเคลอนยายภายในตวเจาของ ดงนนผลทางคลนกตองตระหนกถงอาการไมพงประสงคทอาจเกดจากการผดต าแหนง และอาจเปนไปไดในกรณเซลลทอยระหวางการพฒนาตามหนาท จงควรถกประเมนในสตวทดลองทเหมาะสมส าหรบการจ าแนกเฉพาะของเซลล

กรณการศกษาการแพรกระจายทางชววทยา (biodistribution) อนญาตใหใชสตวเลกในการศกษาการตรวจหาเซลลชนด Meticulous ทหากใชสตวทมขนาดใหญจะท าไดยากกวา

ส าหรบผลตภณฑทางการแพทยขนสงทผลตชวโมเลกลทออกฤทธตอทงระบบของรางกาย ตองมการศกษาการแพรกระจาย (distribution) ระยะเวลา ปรมาณการออกฤทธ การแสดงออกของโมเลกลเหลาน การรอดชวตและความคงตวของเซลลทต าแหนงเปาหมาย

ปฏกรยาตอกน (Interaction)

ตองมการตรวจวดปฏกรยาตอกนของเซลลทถกใชหรอเนอเยอโดยรอบตอสวนประกอบโครงสรางทไมใชเซลล และชวโมเลกลอน เชนเดยวกบการรวมกนของผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลกบเนอเยอโดยรอบ

4.3.2 พษวทยา (Toxicology)

ความตองการส าหรบการศกษาทางพษวทยานนขนกบชนดของผลตภณฑ อยางไรกตามรปแบบการศกษาดงเดมอาจไมเหมาะสม ตองจดใหมการแสดงเหตผลทางวทยาศาสตร (scientific justification) ส าหรบรปแบบทใชหรอในกรณทมการยกเวนการศกษาทดลอง

ความเปนพษอาจคอยๆ ปรากฏขน ตวอยางเชน เนองจากการพฒนาการเปลยนแปลงของเซลลทไมรจกระหวางกระบวนการผลต เชน รปแบบการขจดออกทเปลยนแปลง และพฤตกรรมในการทดลองในสตวทดลอง (in vivo) เนองจากการพฒนาหนาทของเซลล ปจจยอนทอาจชกน าความเปนพษนนรวมถงการใชผลตภณฑในสายพนธตางชนดกน (allogenic) การแสดงสวนประกอบทใชใน


กระบวนการผลต หรอเปนสวนหนงของสวนประกอบโครงสราง หรอการเพมจ านวนแบบแบงตวของเซลลทถกใช ในจ านวนทไมตองการหรอในต าแหนงทไมตองการดวย

การศกษาทางพษวทยาแบบดงเดมอาจยงเปนทตองการ เชน ในต ารบทซบซอน เมอผลตภณฑทางการแพทยขนสงถกผสมหรอประกอบดวยผลตภณฑทางการแพทยชนดอน หรอมการปฏบตหรอการรกษาแบบอน เชน สารเตมเตม/ไซโตไคน หรอการฉายรงส (irradiation) ความตองการการศกษาปฏกรยาตอกนของยานนขนกบการใชผลตภณฑทมงหมายและชนดของผลตภณฑ และตองมการพจารณา

ในการพสจนการตอบสนองของระบบภมคมกนตอเซลล และ/หรอ เนองจากสารออกฤทธส าคญทางเภสชวทยาทเกดจากเซลล อาจท าใหเกดผลตอประสทธภาพของผลตภณฑทางการแพทยขนสง ดงนนตองมการพจารณาผลตอระบบภมคมกนทเปนไปไดของผลตภณฑทางการแพทยขนสง หลกเกณฑเพมเตมด ICH S6

ตองพจารณาผลตอระบบภมคมกนตอตนเองเมอเซลลถกใชเพอวตถประสงคในการรกษาแบบภมคมกนบ าบด เชน ผลตภณฑรกษามะเรงชนดภมคมกนบ าบด (immunotherapeutic)

การศกษาความเปนพษแบบใชยาครงเดยว และใชยาซ า (Single and repeated dose toxicity studies)

การศกษาความเปนพษตองท าในสตวทดลองทเหมาะสม/เกยวของ ถาเซลลของมนษยไมถกปฏเสธทนท การศกษานนตองประกอบดวยการศกษาความปลอดภยทางเภสชศาสตร/ความทนตอยา (local tolerance) หรอการศกษาเพอยนยนหลกการและประสทธภาพ เซลลชนด analogous animal-derived cell ทมคณลกษณะเฉพาะเพยงพอบางชนด อาจถกใชส าหรบผลตภณฑทางการแพทยขนสงชนดตางสายพนธ (allogenic)

ระยะเวลาในการสงเกตตดตามในแตละการศกษาอาจมระยะเวลานานกวาในการศกษาแบบการใหยาครงเดยว เนองจากเซลลถกคาดวาจะท าหนาทในระยะเวลานาน หรอกระตนใหเกดผลระยะยาว ซงตองสะทอนใหเหนในการออกแบบของการศกษาเหลาน ชองทางการใหยาและขนาดยาทใชตองสะทอนการใชทางคลนกทมงหมาย การศกษาความเปนพษจากการใหยาซ า เปนสงเดยวทแสดงความเกยวของถามการใชยาทางคลนกรวมกบการใชยาแบบหลายโดส (multiple dosing)

การศกษาความทนตอยา (Local tolerance studies)

การศกษาความทนตอยาอาจจ าเปนในบางกรณ เชน ความทนตอยา ความเขากนไดตอเนอเยอ (tissue compatibility) และความทนตอสารคดหลง ซงสามารถถกประเมนในการศกษาทงแบบการศกษาความเปนพษแบบใหยาครงเดยว (single dose) หรอการใหยาซ า (repeated dose)


การศกษาความเปนพษอนๆ (Other toxicity studies)

ความเสยงในการชกน าใหเกดเนองอก (tumourigenesis) เนองจากการเปลยนแปลงของเซลลเปนเนองอก (neoplastic transformation) ของเซลลตนเองและเซลลจากผลตภณฑทางการแพทยขนสงตองถกพจารณาตามความเหมาะสมบนพนฐานของแตละกรณไป การศกษาฤทธกอกลายพนธ (carcinogenicity) แบบดงเดมอาจไมเหมาะสม การศกษาฤทธกอเนองอกตองกระท าดวยเซลลทจ ากดการเพาะเลยง หรอแมวาจะเกนกวาขดจ ากดนน ตองมการตรวจวเคราะห เนอเยอทพบซงประกอบดวยเซลลทใช หรอปรากฏในผลตภณฑระหวางการศกษาการแพรกระจายทางชววทยา (biodistribution) ดวยการใหความส าคญเปนพเศษระหวางการศกษาฤทธการกอเนองอก (tumourigenicity)

การศกษาความเปนพษตอสารพนธกรรม (genotoxicity) ไมใชสงส าคญส าหรบผลตภณฑทางการแพทยขนสง ยกเวนธรรมชาตของผลตภณฑทแสดงวามปฏกรยาโดยตรงตอสารพนธกรรม ดเอนเอ หรอโครโมโซมอน

ความจ าเปนส าหรบการศกษาความเปนพษตอระบบสบพนธ (reproductive) ขนอยกบผลตภณฑทางการแพทยขนสงและตองพจารณาเปนรายกรณไป

4.4 การพฒนาทางคลนก (Clinical development)

4.4.1 ขอก าหนดทวไป (General aspect)

โดยทวไป เมอผลตภณฑทางการแพทยขนสงเขาสระยะการพฒนาทางคลนก ตองมการน าขอก าหนดอยางเดยวกนส าหรบผลตภณฑทางการแพทยอนๆ มาประยกตใช แผนการพฒนาทางคลนกอาจรวมถงการศกษาทางเภสชพลศาสตร (pharmacodynamics) การศกษากลไกการออกฤทธ การศกษาขนาดยาทเหมาะสม และการศกษาวจยทางคลนกแบบสม ตองเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ

เนองจากคณลกษณะพเศษทางชววทยาทเฉพาะเจาะจงของผลตภณฑทางการแพทยขนสง ตองมการก าหนดวธการทางเลอกทจะท าการศกษาทางคลนกระยะท1 ถงระยะท3 และยอมรบไดส าหรบการพฒนาทางคลนกหากมเหตผลสนนสนนเพยงพอ สวนการศกษาทไมใชทางคลนกทเกยวของรวมถงประสบการณกอนคลนกทางพยาธวทยาทศกษา และการศกษาวจยเรมตนทางคลนก สามารถถกน ามาใชเพอยนยนในหลกการ และการเลอกจดยตทมความหมายทางคลนกส าหรบการประเมนดานความปลอดภยและประสทธภาพ แตในกรณทเหตผลในการพฒนาผลตภณฑทางการแพทยขนสงในระยะตนมความไมแนนอน ตองก าหนดตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ

ผลตภณฑทางการแพทยขนสงอาจตองบรหารยาโดยผานกระบวนการศลยกรรมทเฉพาะเจาะจง วธการบรหารยาหรอการมวธการรกษาทรวมกนเพอใหไดผลการรกษาตามทมงหมาย ผลทางชววทยยาของผลตภณฑทางการแพทยขนสงนนขนอยกบสงแวดลอมในสตวทดลอง (in vivo) อยาง


สง และอาจไดรบผลกระทบจากกระบวนการแทนท หรอปฏกรยาภมคมกนจากผปวย หรอจากผลตภณฑทางการแพทยขนสง ขอก าหนดทมาจากการพฒนาทางคลนกเหลานตองถกน ามาพจารณารวมในการใชงานขนสดทายของผลตภณฑเหลาน การวดมาตรฐานและหาความเหมาะสมตองถกจดเปนสวนหนงของการศกษาพฒนาทางคลนก กระบวนการบ าบดรกษาทงหมดรวมถงวธการบรหารยา และการใชยารวมกน เชนสตรยากดภมคมกน ตองถกทดสอบและอธบายในขอมลของผลตภณฑ

4.4.2 เภสชพลศาสตร (Pharmacodynamics)

ถงแมวายงไมสามารถเขาใจในรายละเอยดของกลไกการออกฤทธของผลตภณฑทางการแพทยขนสงกตาม แตตองทราบถงประสทธผลหลกของผลตภณฑทางการแพทยขนสง เมอวตถประสงคของผลตภณฑทางการแพทยขนสง คอการแกไขหนาทของเซลลหรอเนอเยอทบกพรองหรอถกท าลาย ดงนนการทดสอบหนาทตองถกด าเนนการ ถาหากความมงหมายในการใชผลตภณฑทางการแพทยขนสงคอเพอซอมแซมหรอแทนท (replace) เซลลหรอเนอเยอ ตลอดอายการท างานของผลตภณฑตามทคาด การทดสอบโครงสรางหรอทเกยวกบเนอเยอ (histological) อาจเปนเครองบงชทางเภสชพลศาสตรทมประสทธภาพสง ตวชวดทางเภสชพลศาสตรท เหมาะสม เชน ทก าหนดโดย microscopic, เกยวกบเนอเยอ เทคนคการถายภาพ (imaging techniques) หรอ ฤทธทางเอนไซม สามารถถกน ามาปรบใชได

เมอผลตภณฑทางการแพทยขนสงผสมรวมกบสวนประกอบทไมใชเซลล การผสมนนตองถกวเคราะหหรอทดสอบทางคลนกเพอตรวจสอบความเขากนได (compatibility) อตราการเสอมสลาย (degradation) และการท าหนาท (functionality)

4.4.3 เภสชจลศาสตร (Pharmacokinetics)

การศกษาการดดซม การกระจายตว การเผาผลาญและการขจดออก (ADME) แบบดงเดมนนไมเหมาะสมกบผลตภณฑทางการแพทยขนสง จงตองพจารณาขอก าหนดในการศกษา ระเบยบวธการศกษาทเปนไปไดและมความเหมาะสม ตองใสใจในการตรวจวดความมชวตของเซลล การเพมจ านวนโดยการแบงตวและการพฒนาหนาท (proliferation and differentiation) การแพรกระจายในรางกาย (body distribution) การเคลอนยาย (migration) และหนาทระหวางทผลตภณฑท างานตามทมงหมาย

4.4.4 การศกษาเพอหาขนาดยา (Dose finding studies)

การเลอกขนาดยาตองอยบนพนฐานของการคนพบทมาจากการพฒนาทงดานคณภาพและดานทไมใชทางคลนกของผลตภณฑ และตองสมพนธกบประสทธผลของผลตภณฑ แมวาขนาดการใหยาของผลตภณฑทางการแพทยขนสงอาจตดสนไดจากคณลกษณะเฉพาะแตละรายของความมงหมายในการใชในผปวย (เชน ความหนาแนนของเซลลตอน าหนกตว (cell mass density per body weigh)/ ปรมาตรของเนอเยอทขาดหายไป (volume of missing tissue) / พนผวทขาดหายไป (missing


surface) ขนาดยาทใชทดสอบในการศกษาเพอยนยนตองถกสนบสนนโดยหลกฐานจากการศกษาวจยระยะท I/II

การศกษาวจยระยะท I/II ตองถกออกแบบเพอวนจฉยขนาดยาทต าสดทออกฤทธได (a minimal effective dose) โดยก าหนดชดเจนใหเปนขนาดยาทต าทสดทท าใหเกดผลตามทมงหมาย หรอชวงขนาดยาทออกฤทธไดเหมาะสม (an optimal effective dose range) ก าหนดเปนชวงขนาดยาทกวางทสดทก าหนดแลวท าใหเกดผลทมงหมายบนพนฐานของผลทางคลนกส าหรบประสทธภาพและความทนตอยาถาเปนไปได นอกจากนตองมการทดสอบขนาดยาสงสดทปลอดภย (the safe maximum dose) ทก าหนดเปนขนาดยาทสงทสดทสามารถบรหารยาได บนพนฐานของการศกษาความปลอดภยทางคลนกทปราศจากอาการไมพงประสงค

4.4.5 ประสทธผลทางคลนก (Clinical efficacy)

การศกษาประสทธผลทางคลนก ตองมความเหมาะสมเพยงพอทจะแสดงประสทธผลในกลมผปวยเปาหมายทใชจดยตทมความหมายทางคลนก และเพอทจะแสดงแผนการบรหารยาทเหมาะสมทใหผลการรกษาทด รวมถงเพอประเมนระยะเวลาของผลการรกษาของผลตภณฑทใชและเพอประเมนเปรยบเทยบผลทไดรบและความเสยงทตองพจารณารวมกบการรกษาชนดอนส าหรบกลมเปาหมาย การศกษาเพอพสจนยนยนควรเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ

กรณหากมการเบยงเบนจากนจะตองมเหตผลทสมควร เชน ความจรงทวาธรรมชาตและกลไกการออกฤทธของผลตภณฑทางการแพทยขนสงอาจเปนสงทใหมอยางสนเชง (entirely novel) ซงไมไดหมายความวาประโยชนทางการรกษาจะตองถกวดดวยจดยตทแตกตางจากทคมอหลกเกณฑการรกษาโรคปจจบนก าหนดไว (เชน การใชยา และ การใชเซลลบ าบดส าหรบโรคพารกนสน)

ส าหรบการใชผลตภณฑทางการแพทยขนสงเพอการรกษาชนดใหม ทมขอก าหนดหรอหลกเกณฑทจ ากด จ าเปนตองไดรบการปรกษาหนวยงานก ากบดแลเกยวกบแผนพฒนาทางคลนกรวมถงการศกษาวจยเพอยนยน

การใชการทดสอบกอนหนาหรอจดยตแทน (surrogate endpoint) ทยอมรบไดทวไปนน ใหถอวานนคอความสมพนธจดยตทมความหมายทางคลนก และประสทธผลทถกก าหนดขน บางครงจดยตทางคลนกทตองการ เชน การปองกนภาวะขอเสอม (Arthrosis) สามารถถกตรวจพบไดหลงจากการตดตามในระยะเวลานานเทานน ในบางกรณการอนญาตขนทะเบยนผลตภณฑเพอจ าหนายสามารถอยบนพนฐานของตวชวดแทน (surrogate marker) ถาประสทธผลนนขนอยกบการคงอยของผลตภณฑ แผนการตดตามตลอดระยะเวลาของผปวยตองถกก าหนดขน ดงนนการใชจดยตใหมทมความเหมาะสมทางคลนกหรออนๆ สามารถยอมรบไดหากมเหตผลอนสมควร


4.4.6 ความปลอดภยทางคลนก (Clinical safety) ขอมลความปลอดภยตองสามารถใชตรวจสอบเหตการณไมพงประสงค ขนาดของขอมลอาจ

ถกตดสนดวยเมอพจารณาถงประสบการณทางคลนกกบผลตภณฑกอนหนาทคลายคลงกน (similar product)

ความเสยงของกระบวนการบ าบดรกษาทงหมด เชน กระบวนการศลยกรรมทตองการเพ อสอดใสผลตภณฑทางการแพทยขนสง หรอการใชยากดภมคมกนรวม จะถกประเมน และใชเพอตดสนการศกษาทางคลนก และตวเลอกของกลมเปาหมาย

ตองก าหนดประเดนดานความปลอดภยทงหมดทเกดจากการพฒนากอนการศกษาทางคลนก โดยเฉพาะอยางยงในกรณทไมมสตวทดลองของโรคทท าการรกษา หรอในกรณทมความแตกตางทางกายภาพทจ ากดคาทคาดการณของสตวทดลองสายพนธเดยวกน (homologous)

ควรใหความสนใจเปนพเศษตอกระบวนการทางชววทยา รวมถงการตอบสนองทางภมคมกน การตดเชอ การเปลยนเปนมะเรง (malignant transformation) และการรกษารวมอน ระหวางระยะการพฒนาและภายหลงผลตภณฑทางการแพทยจากเซลลออกสตลาด

ส าหรบผลตภณฑทคาดวาท างานในระยะเวลานาน การตดตามผปวยเปนสงจ าเปนในการยนยนประสทธภาพและความปลอดภยในระยะเวลานานทสมพนธกบผลตภณฑ

ตองด าเนนการศกษาความปลอดภยทางคลนกโดยการบรหารยาซ า เหมอนเปนขอก าหนดการวเคราะหความเสยง และการก าหนดขนาดยาสงสดทปลอดภย (maximal safe dose) ตองถกพจารณารวมในความเปนไปไดของการใหยาซ าดวย

4.4.7 การตดตามความปลอดภยและแผนการจดการความเสยง (Pharmacovigilance and risk management plan)

การตดตามความปลอดภย และการสอบทวน (traceability) ของผลตภณฑตองถกอธบายในแผนการจดการความเสยง (RMP) ตามทอธบายในหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ ซงอาจตองการการศกษาระยะเวลานานเปนพเศษเพอตดตามประเดนความปลอดภยเฉพาะรวมถงการสญเสยประสทธภาพ (loss of efficacy)

ประเดนความปลอดภยในระยะเวลานาน เชนการตดเชอ ฤทธกระตนระบบภมคมกน (immunogenicity)/ ฤทธกดภมคมกน (immunosuppression) และการเปลยนเปนมะเรง (malignant transformation) เชนเดยวกบการศกษาความทนทานในสตวทดลอง (in vivo durability) ของเครองมอแพทยทเกยวของ/สวนประกอบทเปนชววสด ทงหมดนตองถกก าหนดไวในแผนการจดการความเสยง การศกษาทางเภสชระบาดวทยา (pharmacoepidemiology) ชนดพเศษอาจจ าเปน ขอก าหนดเฉพาะถกเชอมเขากบคณลกษณะเฉพาะทางชววทยาของผลตภณฑขนสง การสอบทวนในผบรจาค-ผลตภณฑ-ผรบ (donor-product-recipient ) หรอ ของผลตภณฑ-ผรบส าหรบผลตภณฑชนดทไดจากตวเอง (autologous product) ตองเปนไปตามหลกเกณฑและกฏหมายทเกยวของ