171

Antiepileptici kao stabilizatori raspoloenja

Antiepileptics as Mood StabilizersAlma Mihaljevi-Pele, Marina agud, Miro JakovljeviKlinika za psihijatriju, KBC Rebro

Medicinski fakultet Sveuilita u Zagrebu

10000 Zagreb, Kipatieva 12

Saetak Istraivanja bipolarnog afektivnog poremeajasueljena su s brojnim metodolokim izazovima, koji postajusve oitiji. Danas je jasno da istraivanja bipolarnogporemeaja moraju biti longitudinalna, a nikako ne okrenutapojedinanim epizodama bolesti. Rezultat tih metodolokihizazova je relativno malen broj lijekova registriranih kao sta-bilizatori raspoloenja. Litij je godinama bio zlatni standard ulijeenju bipolarnog afektivnog poremeaja, sve dok brojnestudije zadnjih nekoliko desetljea nisu pokazale da lijekovikoje svrstavamo u skupinu antiepileptika mogu biti vrlo uin-koviti u lijeenju bipolarnog afektivnog poremeaja. To seposebno odnosi na bolesnike kod kojih lijeenje litijem nijeuinkovito ili kod bolesnika koji pokazuju intoleranciju nalijeenje litijem. Antiepileptike moemo prema redoslijedu po-javljivanja podijeliti u dvije generacije: karbamazepin i val-proat kao prva te lamotrigin, gabapentin i topiramat kaodruga generacija antiepileptika sa stabilizirajuim svojstvimau lijeenju afektivnih poremeaja. Takoer smo nastojaliistaknuti preduvjete dobrog ljeidbenog odgovora, kao imogunosti kombiniranja antiepileptika meusobno i s dru-gim psihotropnim lijekovima.

Kljune rijei: antiepileptici, bipolarni afektivni pore-meaj

Summary The field of bipolar affective disordersresearch now faces immense methodological challenges,some of which have only recently become obvious. It hasbecome more clear that bipolar affective disorder should beviewed longitudinally rather than in terms of individualepisodes. As result of these methodological challenges, therehave been far a few mood stabilisers approved for use in bipo-lar disorder. Lithium was the gold standard of treatment forbipolar disorder, but a number of studies over the past sev-eral decades has shown that many drugs with antiepilepticproperties are effective in the treatment of some patients withbipolar affective disorder, especially for those whose disorderinadequately responds to lithium, and those who are intoler-ant of treatment with lithium. These antiepileptic agentsinclude two generations of drugs: carbamazepine and val-proate as first generation, and lamotrigine, gabapentine andtopiramate as second generation of mood-stabilisingantiepileptic agents. In this article, we review the pharmaco-logical properties and their efficacy in the treatment of bipolardisorder. We also summarise issues such as predictors ofresponse, use of these agents in combination with otherantiepileptics and psychotropics.

Key words: antiepileptics, bipolar affective disorder

MEDICUS 2002. Vol. 11, No. 2, 171 - 175

Bipolarni afektivni poremeaj sa svojom sloenom inepredvidivom klinikom pojavnosti oduvijek je pravi iza-zov za lijeenje klinikim psihijatrima.

Lijeenje bolesnika s bipolarnim afektivnim poremea-jem (BAP) ukljuuje lijekove koji smanjuju simptomemanije i depresije i spreavaju pojavu novih epizoda bo-lesti. Jednim imenom zovemo ih stabilizatori raspolo-enja. Danas se u njih svrstavaju raznorodne skupinepsihofarmaka, u prvom redu litij, potom pojedini antikon-vulzivi, antipsihotici, antihipertenzivi, kolinomimetici.Litij je gotovo 5 desetljea zlatni standard u lijeenjumanija, zahvaljujui injenici da je istodobno terapijski iprofilaktiki lijek (1). Meutim, ogranienja litijske tera-pije, poput neuinkovitosti kod gotovo treine maninihbolesnika, posebno onih s brzocirkulirajuim oblikombolesti (2, 3), zatim injenica da pojedini bolesnici nepodnose nuspojave litijske terapije (4) te da punu

uinkovitost litij postie tek nakon dva tjedna primjene,ubrzala je potrebu pronalaenja alternativne protu-manine i stabilizirajue terapije.

Uvoenje antiepileptika u lijeenje BAP-a temeljilo se naklinikom iskustvu i hipotezi da se kod odreenog pos-totka bolesnika s bipolarnim afektivnim poremeajemmoda radi o klinikoj varijaciji nekog oblika psihomo-torne epilepsije. Meu prvima uvedeni su karbamazepin(Tegretol, PLIVA) i valproat, oba kao protumanini i stabili-zirajui lijekovi, tako da oni predstavljaju prvu generacijuantiepileptika u toj indikaciji. U irem smislu tu bi se mo-gli pridodati i benzodiazepini klonazepam i lorazepam, ko-ji istodobno imaju i antiepileptika i anksiolitika obiljeja.

Potom slijedi druga generacija antiepileptika poput lamo-trigina, gabapentina i topiramata, koji imaju svoje poseb-nosti, koje emo u daljnjem tekstu istaknuti.

NOVOSTI I AKTUALNOSTIU KLINIKOJPSIHOFARMAKOLOGIJI

LATEST TRENDS IN CLINICALPSYCHOPHARMACOLOGY

Antiepileptici kao stabilizatori raspoloenja1. generacija karbamazepin (Tegretol, Tegretol CR, PLIVA)

valproat (Diprozin, PLIVA)

2. generacija lamotrigin

gabapentin

topiramat

Prva generacija

KarbamazepinKarbamazepin (Tegretol, PLIVA) je iminostilben, lijekstrukturno slian tricikliku imipraminu, koji je odobren ponaj-prije kao antiepileptik u neurolokim indikacijama. Prviput je primijenjen u lijeenju BAP-a u Japanu 1971. g. (5).

Mehanizam djelovanja: Mehanizam djelovanja moemopodijeliti u dva bazina mehanizma. Prvi je uinak naionske neuronske, primarno natrijeve, ali i na kalijevekanale (6). Ovaj je uinak najodgovorniji za antiepi-leptika svojstva karbamazepina. Drugi je uinak nasinaptiku i postsinaptiku transmisiju, ime karbama-zepin mijenja koncentraciju neurotransmitora, receptorei sustav drugoga glasnika. Lijek takoer ima uinak nabrojne neurotransmitorske sustave, koji se spominju upatofiziologiji afektivnih poremeaja (7). Ukratko radi seo vrlo sloenom mehanizmu djelovanja, ije sve sastav-nice nisu do kraja poznate.

Farmakokinetika: Lijek se sporo i nejednoliko apsorbiraiz gastrointestinalnog trakta. Vrna koncentracija po-stie se za 2-8 sati nakon pojedinane doze, a stanjeravnotee postie se za dva do etiri dana. Vee se zabjelanevine plazme 70%-80%. Vrijeme poluivota u po-etku pokazuje velik raspon, a nakon dulje primjene,zbog indukcije osobnog metabolizma, vrijeme poluivotase skrauje na 5-26 sati. Metabolizira se u jetri, mikro-somskim enzimima sustava P450 (izoenzim 3A4) i izlu-uje bubrezima. Njegov aktivni metabolit je 10,11-epok-sid, koji se dalje metabolizira u inaktivne metabolite.

Interakcije: Karbamazepin preko sustava citokromaP450 sam inducira svoj metabolizam, ali i metabolizamdrugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri, pa takosmanjuje koncentraciju antipsihotika, benzodiazepina(izuzev klonazepam), antidepresiva, antikonvulziva, var-farina, hormonskih kontraceptiva i sl. Lijekovi koji inhibi-raju metabolizam karbamazepina, povisuju njegovu kon-centraciju. To su eritromicin, cimetidin, blokatori Ca-ka-nala verapamil (ali ne nifedipin) i SSRI. Ne daje se zajed-no s inhibitorima MAO.

Doziranje: Dnevna je doza od 400 do 1600 mg na dan, adoza odravanja 1000 mg na dan. Djelovanje se oekujeza 7 do 14 dana, a terapijska koncentracija za indikacije

u psihijatriji neto je via i kree se od 8 do 12 g/ml(tablica 1) (8).

Nuspojave i toksinost: Nuspojave se pojavljuju u 50%bolesnika, i to kod onih koji uz karbamazepin uzimajuneki drugi lijek. Osim neurolokih nuspojava tipa vrto-glavice, sedacije, ataksije i diplopije, najvanije su he-matoloke nuspojave: leukopenija, neutropenija, trombo-citopenija, a rjee agranulocitoza i aplastina anemija.Nema standardnih naputaka o praenju krvne slike, ali jepreporuka da se obvezatno ini. Prekid terapije indiciranje kad je broj leukocita manji od 3x109/L, broj eritrocitamanji od 4x1012/L, manje od 1500 neutrofila, manje od100x109/L trombocita i manje od 0,3% retikulocita (9).

Simptomi intoksikacije su diplopija, dizartrija, ataksija,vertigo, nistagmus, konvulzije i koma te srane smetnje,respiracijaska depresija i oralne diskinezije.

Karbamazepin ima i teratogeni uinak.

Klinike indikacije: Odobren je za lijeenje epilepsijetemporalnog renja, paroksizmalnih bolnih sindroma ineuralgije trigeminusa. Karbamazepin je nadalje poputlitija uinkovit u lijeenju manine faze afektivnog pore-meaja, dok su rezultati u lijeenju depresivne faze pro-turjeni. Pokazao se jako dobrim kod bolesnika rezisten-tnih na litij te bolesnika s brzoizmjenjujuim fazama afe-ktivne bolesti. Takoer je djelotvoran u kombiniranomelijeenju s litijem ili valproatom. U profilaksi manije po-kazao se vrlo uinkovitim, sa slabijim uinkom u profila-ksi depresivnih faza bolesti. Karbamazepin se moe da-vati i u drugim psihijatrijskim entitetima, osobito onimakoje karakteriziraju agresivni ispadi (primjerice u shizo-freniji ili poremeaju osobnosti). Nadalje njegovo psiho-tropno djelovanje neobino je vano pri kontroli simp-toma psihikih poremeaja udruenih s epilepsijom.

Valproat

Valproina kiselina se kao epileptik poela rabiti u Europisredinom 60-ih godina, a krajem 70-ih bila je prihvaena i uAmerici. Divalproex natrij - posebna formulacija valproata naameriko je trite uvedena 1983. Prva izvjea o terapij-skom uinku valproata (Diprozin, PLIVA) u bipolarnome po-remeaju potjeu od Lamberta i suradnika iz 1966. (10).172

Alma Mihaljevi-Pele i sur. Antiepileptici - stabilizatori raspoloenja

MEDICUS 2002. Vol. 11, No. 2, 171 - 175

Tablica 1. Preporuene doze i koncentracije u serumu antiepileptika ulijeenju akutne faze i faze odravanja bipolarnog afek-tivnog poremeaja

Doza (mg) Poetna Akutna Odravanje

karbamazepin 200-400 600-1500 600-1000

Koncentracija 8-12 g/mL 6-12 g/mL

valproat 250-750 750-2000 750-1500

Koncentracija 50-120 g/mL 50-100 g/mL

lamotrigin 12,5-25 100-200 100-200

gabapentin 700 900-3200 900-1800

topiramat 25-50 100-400 100-200

Mehanizam djelovanja: Mehanizam antiepileptikog istabilizirajueg uinka nije do kraja poznat. ini se da seglavni uinak valproata temelji na promjenama u GABA--ergikom neurotransmitorskom sustavu. Valproat inhibi-ra katabolizam GABA-e, pojaava njezino oslobaanje,smanjuje promet GABA-e, pojaava gustou GABA

Bre-

ceptora i pojaava neuronsku osjetljivost na GABA-u.Neka istraivanja sugeriraju da valproat ima direktnineuronski uinak. Pored toga spominju se uinci napromet dopamina, na N-metil-D-aspartat, na koncen-traciju somatostatina i sl.

Farmakokinetika: Valproat se brzo i potpuno resorbira,vezivanje na bjelanevine plazme je oko 90%. to jevea serumska koncentracija, vei je i nevezani dio val-proata. Poluvrijeme ivota je od 8 do 17 sati. Metabo-lizira se u jetri konjugacijom i oksidacijom.

Interakcije: Valproat se esto kombinira s drugim psi-hofarmacima, to se pokazalo relativno sigurnim. Moedonekle povisiti dozu lijekova koji se metaboliziraju oksi-dacijom (npr. tricikliki antidepresivi, fenobarbital). Flu-oksetin povisuje koncentraciju valproata, a karba-mazepin je snizuje. Valproat moe poveati slobodni kar-bamazepin istiskujui ga iz veze s bjelanevinamaplazme ili povisiti njegovu koncentraciju inhibicijom nje-gova metabolizma. Lijekovi koji se veu na bjelanevineplazme (aspirin, diazepam, karbamazepin) mogu povisi-ti dozu valproata do toksine razine.

Doziranje: Uobiajena je doza od 750 do 1500 mg. Natritu postoji vie pripravaka razliitih proizvoaa. Nekise mogu dati i u jednoj dnevnoj dozi (Depakin), osobitokod stabiliziranih bolesnika, to je jako prihvaeno odbolesnika. Terapijske koncentracije kreu se od 50 do100 g/ml. Neki lijenici rabe i koncentracije do 125g/ml (tablica 1).

Nuspojave i toksinost: Valproat ima relativno bezopa-san profil nuspojava. tetni uinci mogu se umanjiti po-stupnim povienjem doze i uzimanjem lijeka uz hranu.Najei tetni uinci su munina, povraanje, sedacija,dobivanje na tjelesnoj teini, gubitak kose i tremor. Urjee nuspojave pripadaju trombocitopenija, rijetki slu-ajevi pankreatitisa, prolazno povienje transaminaza ilaktodehidrogenaze te rijetki sluajevi hepatitisa.

Klinike indikacije: Primarne indikacije valproata su sa-mostalna ili dopunska terapija jednostavnih ili sloenihepileptikih poremeaja. Psihijatrijske indikacije koje sedanas veu za valproat jesu manina epizoda bipolarnogafektivnog poremeaja, gdje je uinkovit kao i litij. Ta-koer se pokazao odlian u kombinaciji s litijem ili kar-bamazepinom, kad su spomenuti stabilizatori u mono-terapiji bili neuinkoviti. Pokazao se djelotvoran i kodbolesnika s brzim izmjenama faza. Antidepresivni uinaknije potvren, jer kontrolirane studije nisu raene (7).Uspjean je u komorbiditetnim stanjima, osobito kodneurolokih poremeaja (primjerice migrena ili drugihvrsta glavobolja). Smatramo da je valproat neopravdanomalo u klinikoj upotrebi, s obzirom na prednosti kojemoe ponuditi u lijeenju psihikih poremeaja. 173

Alma Mihaljevi-Pele i sur. Antiepileptici - stabilizatori raspoloenja

MEDICUS 2002. Vol. 11, No. 2, 171 - 175

Druga generacija

Lamotrigin

Lamotrigin je lijek koji je takoer registriran kaoantiepileptik, koristan u lijeenju parcijalnih epilepsija,preteno kao dopunska terapija ovih stanja. Mehanizam djelovanja: Pretpostavljeni mehanizam djelo-vanja je na celularnom i molekularnom nivou. Lamotriginpreteno inhibira neuronsku hiperekscitabilnost i modifi-cira sinaptiku plastinost s pomou inhibicije neuron-skog napona aktiviranih natrijevih i kalcijevih kanala.Rezultat je smanjenje ekscesivnog oslobaanja transmi-tora u mozgu. Indirektno ovi uinci reguliraju poremeenuintracelularnu i intercelularnu signalizaciju u kritinimregijama limbikog sustava odgovornog za pojavu manije(11). Iz nekih drugih istraivanja pridaje mu se obiljejespreavanja ponovnog unosa serotonina (12).Farmakokinetika: Lamotrigin se brzo i potpuno resorbi-ra. Poluvrijeme eliminacije je oko 30 sati, a vrna kon-centracija se postie nakon 2-4 sata. Slabije se vee zabjelanevine plazme, a metabolizira se konjugacijom sglukuronskom kiselinom i izluuje mokraom.

Interakcije: Kombiniranjem s karbamazepinom koncen-tracije se lamotrigina snizuju, a s valproatom povisuju.

Doziranje: Obavezno se poinje s niim dozama od 25mg/dan, radi prevencije pojave osipa. Doza se titrira domaksimalne doze od 200 mg/dan (tablica 1).Nuspojave i toksinost: U 10% bolesnika opisuju se eri-tem i osipi u prvih nekoliko tjedana terapije. U 1% bole-snika moe doi i do ozbiljnijih dermatolokih reakcija(Stevens-Johnsonov sindrom, angioedem i sl.).Pojavljuju se i vrtoglavica, munina, povraanje, tremor,dizartrija, anemija, eozinofilija, leukopenija i trombocito-penija.Klinike indikacije: Klinika ispitivanja pokazala su uzantiepileptiko i dobro antidepresivno i stabilizirajuedjelovanje u bipolarnom afektivnom poremeaju, i toposebno kod refrakternih bolesnika, u bolesnika s brzimizmjenama faza te u bolesnika s mijeanom epizodom igraninih bolesnika (13).

GabapentinGabapentin je aminokiselina, strukturno slina GABA-i.Relativno je nov antiepileptik za lijeenje parcijalnih kon-vulzija, sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Mehanizam djelovanja: Mehanizam djelovanja nije dokraja poznat. Gabapentin poveava sintezu i koncentra-ciju GABA-e, pojaavajui time GABA-ergiku aktivnost umozgu (14).Farmakokinetika: Gabapentin se slabo resorbira iz ko-lona, a antacidi mogu znaajno umanjiti njegovu apsor-pciju. Gabapentin je visokosolubilan, ne vee se na bje-lanevine plazme i lako prolazi krvno-modanu barijeru.Poluvrijeme ivota mu je 5-10 sati. Nepromijenjen se iz-luuje glomerularnom filtracijom.

Interakcije: Ne mijenja koncentraciju drugih antikonvul-ziva niti oni mijenjaju serumske koncentracije gabapenti-na. Ne inducira mikrosomske enzime jetre.

Doziranje: Poetna je doza 300 mg/dan i titrira se pre-ma klinikom uinku. Terapijska je doza od 900 do1800 mg/dan. Maksimalna je doza 3600 mg/dan. Kon-centracija u plazmi via od 2 g/ml terapijski je uinko-vita (tablica 1).

Nuspojave i toksinost: Meu nuspojavama najeese opisuju somnolencija, vrtoglavica, ataksija, nistagmus,tremor, iritabilnost, dizartrija, parestezije i anksioznost.Umor i porast tjelesne teine takoer su vrlo esti.

Klinike indikacije: U psihijatriji se pokazao uspjenimu lijeenju bipolarnog afektivnog poremeaja s brzimizmjenama i mijeanih epizoda. Ima znatan anksiolitikii antiagitacijski uinak. Pokazao se povoljnim i u terapi-ji djejih agresivnih stanja i dementnih agresivnihbolesnika. Ima sedirajui uinak, to je povoljno za regu-laciju sna. U principu rijetko se rabi monoterapijski, vekao dodatno terapijsko sredstvo (15, 16, 17).

Topiramat

Derivat je monosaharida D-fruktoze i premda je struk-turno drugaiji od ostalih, takoer pripada u grupuantiepileptika.

Mehanizam djelovanja: Mehanizam djelovanja topirama-ta temelji se na blokadi natrijevih kanala te potenciranjuGABA-ergike aktivnosti putem GABA receptora. ini seda ima uinak i na jedan podtip glutamatnih receptora.

Farmakokinetika: Topiramat se apsorbira brzo i pot-puno. Poluvrijeme ivota iznosi 21 sat i slabo se vee zabjelanevine plazme. Izluuje se oko 70% nemetabolizi-ran uglavnom mokraom.

Interakcije: Moe smanjiti uinkovitost oralnih kontra-ceptiva poveavajui klirens estradiola. Opasan je ukombinaciji s alkoholom, jer izaziva jaku sedaciju. Kar-bamazepin i valproat smanjuju koncentraciju topirama-ta, a topiramat nema uinka na njihovu koncentraciju.

Doziranje: Doziranje poinje s 25 mg, a uobiajena te-rapijska doza je 100-200 mg/dan sve do 400 mg/dan(tablica 1).

Nuspojave i toksinost: Meu najee spominjanimnuspojavama pojavljuju se kognitivne smetnje, umor,konfuzija, somnolencija, vrtoglavica, tremor, parestezije,

174

Alma Mihaljevi-Pele i sur. Antiepileptici - stabilizatori raspoloenja

MEDICUS 2002. Vol. 11, No. 2, 171 - 175

gubitak tjelesne teine. Topiramat inhibira neke izoen-zime karboanhidraze, to moe uzrokovati bubrene ka-mence.

Klinike indikacije: Pretpostavlja se da je uspjean ulijeenju brzih izmjena faza i mijeanih epizoda bipo-larnog afektivnog poremeaja, ali preteno kao dopun-ska terapija, a ne kao samostalni stabilizator raspo-loenja. Nastoji se uvesti u lijeenje onih bolesnika kojizbog indukcije manije ne podnose antidepresivnu te-rapiju. Savjetuje se istodobno davanje topiramata i anti-depresiva (18).

ZakljuakBrojne studije i kliniko iskustvo dokazuju neospornuuinkovitost antiepileptika u lijeenju bipolarnog afek-tivnog poremeaja. Do sada je najbolje prouena uinko-vitost karbamazepina i valproata. Ova dva antiepileptikaimaju akutno protumanino djelovanje i dugotrajni stabi-lizirajui uinak na raspoloenje. Antidepresivni uinakse samo pretpostavlja, osobito kod bolesnika koji imajuneadekvatan odgovor ili intoleranciju na lijeenje litijem.Stoga s pravom moemo proglasiti karbamazepin i val-proat drugim izborom u lijeenju bipolarnog afektivnogporemeaja, nakon to se iz bilo kojeg razloga ne moeprimijeniti lijeenje litijem. Nadalje, karbamazepin i val-proat su uinkoviti kod bolesnika s brzim izmjenamafaza bolesti i onih s obiljejima disforine manije. Nekikliniari rabe ih tada kao lijekove prvog izbora.

Takoer je neobino vano istaknuti da antiepilepticiimaju sinergistiko djelovanje pri lijeenju bipolarnogafektivnog poremeaja, koji ne reagira na monoterapij-sko lijeenje. Stoga e zajednika primjena biti vrlo ue-stala u klinikoj praksi.

Druga generacija antiepileptika donijela je vrlo razliiteantiepileptike, razliitih kemijskih struktura, farmakolo-kih osobitosti i profila nuspojava. Premda neki od njihmoda imaju sline prediktore za odreeni uinak, raz-liiti bipolarni bolesnici mogu na jedan lijek reagirati, ana drugi ne. Stoga je kliniarima od osobite vanostivelika mogunost kombiniranja lijekova u lijeenju bipo-larnog afektivnog poremeaja. Nadalje uinak koji je od-govoran za antiepileptika svojstva uope ne mora bitiodgovoran za stabilizirajue djelovanje na raspoloenje.Stoga i u budunosti oekujemo da svaki lijek s antiepi-leptikim svojstvima treba biti ispitivan kao antimani-an, stabilizirajui ili antidepresivan agens.

Literatura

175

Alma Mihaljevi-Pele i sur. Antiepileptici - stabilizatori raspoloenja

MEDICUS 2002. Vol. 11, No. 2, 171 - 175

10. LAMBERT PA, CAVEZ G, BORSELLI S, CARBEL S. Actionneuropsychotrope d'un nouvel anti-pileptique: leDpamide. Ann Med Psychol (Paris) 1966; 1:707-10.

11. XINMIN X, RUSSELL MH. Cellular and molecular actionsof lamotrigine: possible mechanisms of efficacy in bipo-lar disorder. Neuropsychobiology 1998; 38:119-30.

12. GOA KL, ROSS SR, CHRISP P. Lamotrigine a review ofits pharmacological properties and clinical efficacy inepilepsy. Drugs 1993; 46:152-76.

13. CALABRESE JR, BROWDEN CL, McELROY SL, COOKSONJ, KECK PE, RHODES L, BOLDEN-WATSON C, ZHOU J,ASCHER JA. Lamotrigine in treatment-refractory bipolardisorder. Am J Psychiatry 1999; 156:1019-23.

14. POST RM, FRYE MA, DENICOFF KD, LEVERICH GS, KIM-BRELL TA. Beyond lithium in the treatment of bipolar ill-ness. Neuropsychopharmacology 1998; 19:206-19.

15. RYBACK R, RYBACK L. Gabapentin for behavioral dys-control. Am J Psychiatry 1995; 152:1319.

16. STANTON SP, KECK PE Jr, McELROY SL. Treatment ofacute mania with gabapentin (letter). Am J Psychiatry1996; 154:287.

17. McELROY SL, SOUTULLO CA, KECK PE Jr, KMETZ GF. Apilot trial of adjunctive gabapentin in the treatment ofbipolar disorder. Ann Clin Psychiatry 1997; 9:99-103.

18. McELROY SL, SUPPES T, KECK PE, et al. Open-lebeladjunctive topiramate in the treatment of bipolar disor-der. Biol Psychiatry 2000; 47:1025-33.

1. SCHOU M. Lithium treatment in manic depressive ill-ness. A practical guide. Basel: Karger, 1980.

2. DUNNER DL, PATRIC V, FIEVE RR. Rapid cycling manicdepressive patients. Comp Psychiatry 1977; 18:561-6.

3. BERNSTEIN JG. Lithium and other mood-stabilisingdrugs. In: Bernstein JG (ed) Drug therapy in psychiatry,3rd edn. Missouri: Mosby-Year Book, 1995: 228-32.

4. DILSAVER SC, SWANN AC, SHOIB AM. The manic syn-drome: factors which may predict a patient' s responseto lithium, carbamazepine and valproate. J PsychiatrNeurosci 1993; 18:61-6.

5. TAKEZAKI H, HANAOKA M. The use of carbamazepine(Tegretol) in the control of manic-depressive psychosisand other manic, depressive states. Clinical Psychiatry1971; 13: 173-82.

6. POST RM, WEISS SRB, CHUANG DM. Mechanisms ofactions of anticonvulsants in affective disorders: com-parison with lithium. J Clin Psychopharmacol 1992; 12:23S-35S.

7. KECK PE, MCELROY SL. Antiepileptic drugs. In:Schatzberg AF, Nemeroff ChB (ed): Textbook of psy-chopharmacology, 2nd edn. Washington, DC London,1998: 431-54.

8. KAPLAN HI, SADOCK BJ. Prirunik za uporabu lijekova upsihijatriji. Zagreb: Naklada Slap, 1998: 124-34.

9. MEDVED V, GRUBIIN J. Psihofarmaci u lijeenju bipo-larnog afektivnog poremeaja. Pharmaca 2001;39:147-69.