128211379-makalah-polimer-mukoadhesif-eksipien-sediaan-farmasi.doc

7/16/2019 128211379-makalah-polimer-mukoadhesif-eksipien-sediaan-farmasi.doc

1/83

ii

KATA PENGANTAR

Puji syukur Penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas rahmat

dan karunianya sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah EksipienFarmasetika yang berjudul Polimer Mukoadhesif ini. Makalah ini

disusun untuk memenuhi salah satu syarat tugas mata kuliah Eksipien dalam

Sediaan Farmasi. Makalah ini berisi uraian tentang pengertian

polimer mukoadhesif, mekanisme pembentukan mukoadhesif, eksipien yang

digunakan dan contoh formulasi mukoadhesif yang penulis buat.

Dalam penyusunan makalah ini, penulis banyak sekali mendapat

bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, dalam kesempatan ini

penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih kepada seluruh pihak yang

telah membantu dalam menyelesaikan makalah ini.

Penulis menyadari bahwa masih terdapat banyak kekurangan dalam

makalah ini. Oleh sebab itu, bila ada saran dan kritik yang membangun akan

selalu diterima dengan hati terbuka. Akhir kata semoga Tuhan Yang Maha

Esa membalas semua kebaikan dan bantuan yang telah diberikan selama

penyusunan makalah ini dan semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi kita

semua.

Depok, Desember 2012

Penulis


2/83

iii

DAFTAR ISI

KATA

PENGANTAR.....................................................................................ii

DAFTAR

ISI...................................................................................................iii BAB I

PENDAHULUAN................................................................................1

1.1.Lata Belakang

Masalah..........................................................................1

1.2.Rumusan

Masalah..................................................................................1

1.3.Tujuan.....................................................................................................

1

1.4.Metode

Penulisan...................................................................................2

1.5.Sistematika

Penulisan.............................................................................2

BAB II

MUKOADHESIF...............................................................................3

BAB III POLIMER

MUKOADHESIF.........................................................12

3.1.Polimer

Alam.........................................................................................12

3.1.1. Kitosan...........................................................................12

3.1.2. Pektin.............................................................................14

3.1.3. Gelatin...........................................................................15

3.2.Polimer

Semisintetik..............................................................................17

3.2.1. HPMC............................................................................17

3.2.2. PVP................................................................................19

3.3.Polimer

Hidrogel....................................................................................21

3.3.1. Karagenan......................................................................22


3/83

iv

3.3.2. Na Alginat......................................................................24

3.3.3. Alginat-Thiol..................................................................27

3.3.4. Guar Gum.......................................................................29

3.4.Polimer

Hidrofilik..................................................................................30

3.3.1. CMC Na..........................................................................31

3.3.2. Carbomer........................................................................32


4/83

v

BAB IV CONTOH FORMULASI.................................................................35

BAB V PENUTUP...........................................................................................59

5.1.Kesimpulan.............................................................................................59

5.2.Saran.......................................................................................................59

DAFTAR PUSTAKA......................................................................................60


5/83

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Perkembangan sistem penghantaran obat pada dekade belakangan ini

telah sampai pada penggunaan teknologi

mukoadhesif. Beberapa keunggulan mukoadhesif ketika

diaplikasikan kepada sistem penghantaran obat antara lain, dapat

meningkatkan kepatuhan pasien mengkonsumsi obat karena bentuk

sediannya dapat diterima dengan baik oleh pasien, meningkatkan efikasi obat,

mengurangi efek samping, jarak pemberian dosis lebih panjang, maka

kebutuhan tidur penderita tidak terganggu dan tentu saja berimbas pada

pencapian kualitas hidup pasien yang lebih baik.

Berbagai macam polimer mukoadhesif dapat ditemukan di alam, dibuat

semi sintetik, maupun sintetik. Uji daya lekat mukoadhesif dari beberapa

polimer eksipien sangat penting dalam pengembangan sediaan lepas lambat

oral dengan sistem mukoadhesif untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat.

1.2 Rumusan Masalah

Rumusan masalah yang akan dibahas dalam makalah ini yaitu :

a) Apa yang dimaksud dengan mukoadhesif?

b) Bagaimana mekanisme pembentukan mukoadhesifl?

c) Apa saja eksipien yang digunakan yang bersifat mukoadhesif?

d) Bagaimana contoh formulasi mukoadhesif?

1.3 Tujuan

Tujuan penyusunan makalah ini adalah untuk memberikan

informasi kepada pembaca mengenai polimer mukoadhesif yang dapat

digunakan sebagai eksipien dalam sediaan farmasi serta sebagai salah satu

syarat yang harus dipenuhi pada mata kuliah Eksipien Farmasetika.


6/83

2

1.4 Metode Penulisan

Metode yang penulis gunakan dalam penyusunan makalah ini yaitu

metode studi pustaka. Informasi-informasi yang ada dalam makalah ini penulis

dapatkan dari beberapa buku teks, jurnal, dan literatur-literatur lain

mengenai polimer mukoadhesif Selain itu, penulis juga mencari dan

memperoleh beberapa informasi dari media internet.

1.5 Sistematika Penulisan

Makalah ini penulis susun dalam lima bab yang terdiri dari

pendahuluan, mukoadhesif, polimer mukoadhesif, formulasi, dan penutup. Pada

bab pertama, penulis menjelaskan latar belakang, perumusan

masalah, tujuan, metode penulisan, dan sistematika

penulisan makalah. Pada bab kedua, penulis menguraikan tentangpengertian mukoadhesif, mekanisme mukoadhesif, mucus, serta polimer pada

Mucosal Drug Delivery. Pada bab ketiga, penulis menguraikan tentang sepuluh

jenis polimer mukoadhesif. Pada bab keempat, penulismenguraikan tentang contoh formulasi mukoadhesif. Pada bab kelima, penulis

simpulkan isi makalah dan membuat saran. Akhirnya, penulis menyajikandaftar pustaka sebagai bahan referensi penulis dalam penyusunan makalah.


7/83

3

BAB II

MUKOADHESIF

2.1. Definisi Mukoadhesif

Mukoadhesif berasal dari kata mukosa dan adhesi. Mukosa merupakan

membran pada tubuh yang bersifat semipermeabel dan mengandung

musin. Sedangkan adhesi berarti gaya molekuler pada area kontak antar

elemen yang berbeda agar dapat berikatan satu sama lain. Jadi, mukoadhesif

adalah sistem pelepasan obat dimana terjadi ikatan antara polimer alam atau

sintetik dengan substrat biologi yaitu permukaan

mukus. Sistem mukoadhesif dapat menghantarkan obat menuju site-

spesific melalui ikatan antara polimer hidrofilik dengan bahan dalam formulasi

suatu obat, dimana polimer tersebut dapat melekat pada permukaan biologis

dalam waktu yang lama.

Sistem penghantaran ini digunakan untuk memformulasikan sediaan

lepas terkendali dengan tujuan memperpanjang waktu tinggal obat tersebut di

saluran cerna dan mengatur kecepatan serta jumlah obat yang dilepas.

2.2. Struktur dan Kandungan Mukosa

Mukus merupakan sekret jernih dan kental serta melekat,

membentuk lapisan tipis, berbentuk gel kontinyu yang menutupi dan

beradhesi pada permukaan epitel mukosa. Mukus disintesis oleh sel

goblet. Tebal mukus bervariasi antara 50-450 um. Didalam mukus terdapat

musin yang mengandung glikoprotein dengan berat molekul yang

memungkinkan untuk polimer dapat menempel dan mengalami penetrasi.

Biasanya mukus terdiri dari air 95 %, glikoprotein dan lemak 0,5-5,0%,

garam-garam mineral 1% dan protein bebas 0,5-1%. Namun, komposisi ini

dapat berbeda pada setiap individu walau hanya dengan perbedaan konsentrasi

yang kecil. Komponen utama mukus yang bertanggung jawab pada viskositas

serta sifat adhesi dan kohesinya adalah glikoprotein, suatu protein berbobot

molekul t inggi yang memiliki unit oligosakarida (rata-rata 8-10 residumonosakarida dari 5 jenis monosakarida, seperti L-fukosa, D-galaktosa, N-asetil-


8/83

4

D-glukosamin, N-asetil-D-


9/83

5

galaktosamin dan asam sialat. Unit-unit monosakarida tersebut terikat

dalam rantai oligosakarida. Dengan adanya gugus-gugus tersebut membuat

musin dapat berikatan dengan gugus fungsi yang ada pada polimer.

Gambar 2.1. Struktur Gula dalam Glikoprotein

2.3. Mekanisme Kerja Polimer Mukoadhesif

Prinsip penghantaran obat dengan sistem mukoadhesif adalah

memperpanjang waktu tinggal obat pada organ tubuh yang mempunyai lapisan

mukosa. Sistem mukoadhesif akan dapat meningkatkan kontak yang lebih baik

antara sediaan dengan jaringan tempat terjadinya absorpsi sehingga

konsentrasi obat terabsorpsi lebih banyak dan diharapkan akan terjadi aliran obat

yang tinggi melalui jaringan tersebut. Adapun secara keseluruhan mekanisme

kerja dari polimer mukoadhesif adalah sebagai berikut :

1. Terjadi kontak antara polimer dengan permukaan mukosa yang

disebabkan karena adanya pembasahan yang baik ataupun karena

swelling pada polimer.

2. Setelah berkontak, terjadi penetrasi dari rantai polimer kedalam permukaan

jaringan atau interpenetrasi rantai polimer dan mukosa.

3. Terbentuklah ikatan kimia antara rantai polimer dengan molekul musin,

yang mempertahankan pelekatan polimer ke mukosa.


10/83

6

Gambar 2.2. Dua Tahapan Mekanisme Bioadhesif

a) Interaksi mukosa yang terjadi diantaranya adalah:

Ikatan ionik

Terjadi apabila dua muatan ion yang berlawanan saling tarik menarik

melalui interaksi elektrostatik membentuk ikatan yang kuat.

Ikatan kovalen

Terjadi peristiwa saling memberi dan menerima elektron pada

pasangan elektron untuk memenuhi orbital keduanya. Jenis ikatan inisangat kuat.

Ikatan hidrogen

Terjadi apabila atom hidrogen yang membawa muatan agak positif,

terikat secara kovalen dengan atom elektronegatif, seperti

oksigen, fluorine atau nitrogen.

Ikatan Van der Walls

Jenis ikatan yang paling lemah yang timbul karena adanya interaksi

dipol-dipol dan dipol-menginduksi daya tarik dipol pada molekul

polar dan gaya dispersi dari substansi nonpolar.


11/83

7

b) Teori yang dapat menjelaskan mekanisme bioadhesi yaitu:

1. Mekanisme Kimia

a. Teori elektronik

Adhesi terjadi sebagai akibat pembentukan electric double layer.

Akibat adanya adanya gaya tarik-menarik elektrostatik antara

polimer mukoadhesif (terutama yang bermuatan positif) dengan

glikoprotein pada musin yang bermuatan negatif.

b. Teori Adsorpsi

Adhesi terjadi akibat pembentukan ikatan hidrogen dan gaya van

der Waals antara polimer mukoadhesif dengan membran mukosa.

2. Mekanisme Fisika

a. Teori Pembasahan

Terjadi karena adanya kemampuan polimer mukoadhesif untuk

menyebar secara spontan pada permukaan mukosa. Kontak antara

polimer mukoadhesif dengan cairan tubuh menyebabkan polimer

terbasahi sehingga dapat melekat pada membran mukosa yang lembab.

b. Teori Interpenetrasi (Difusi)

Terjadi interdifusi rantai polimer dengan musin yang

dikendalikan oleh gradien konsentrasi dan dipengaruhi oleh panjang

serta mobilitas rantai molekul. Seberapa jauh rantai polimer

berpenetrasi tergantung pada koefisien difusi dan waktu kontak.


12/83

8

Gambar 2.3. Ilustrasi Mekanisme Mukoadhesif Menggunakan Teori

Difusi c. Teori Fraktur

Teori fraktur menjelaskan mengenai kegagalan suatu sediaan

untuk melekat pada lapisan mukus karena terjadi hidrasi yang

berlebihan. Hidrasi berlebihan tersebut membentuk massa gel yang licin

sehingga sulit melekat pada permukaan mukus.

c) Faktor yang mempengaruhi sistem penghantaran mukoadhesif:

1. Polimer Mukoadhesif :

a. Bobot molekul

Dengan meningkatnya bobot molekul polimer, terjadi

peningkatan kekuatan mukoadhesif polimer. Polimer dengan berat

molekul besar yang non hidrat membentuk ikatan yang akan

berinteraksi dengan substrat, sementara polimer dengan berat molekulrendah akan membentuk gel lemah yang mudah larut.

b. Konsentrasi polimer mukoadhesif

Secara umum, konsentrasi polimer dalam kisaran 1-2,5%. Untuk

sediaan padat, semakin besar konsentrasi polimer maka semakin kuat

sifat adhesinya.


13/83

9

c. Fleksibilitas rantai polimer

Rantai polimer yang fleksibel membantu penetrasi dan proses

belitan rantai polimer dengan lapisan mukosa menjadi lebih baik

sehingga meningkatkan kekuatan bioadhesif. Fleksibilitas dari

rantai polimer umumnya dipengaruhi oleh reaksi tautan silang dan

hidrasi polimer jaringan. Semakin banyak reaksi tautan silang,

fleksibilitas dari rantai polimer berkurang.

2. Faktor Lingkungan :

a. pH

pH medium berpengaruh dalam kemampuan mukoadhesif suatu

polimer, contohnya pada kitosan. Pada pH yang netral atau basa,

kitosan akan memiliki kemampuan mukoadhesif yang baik.

b. Waktu kontak

Dengan peningkatan waktu kontak, terjadi proses peningkatan

hidrasi dari matriks polimer kemudian proses interpenetrasi dari rantaipolimer. Lapisan fisiologis mukosa dapat bervariasi tergantung

pada patogenesis-sifat fisiologis tubuh manusia.

3. Faktor Fisiologis

a. Waktu penggantian musin (mucin turn over)

Penggantian molekul musin secara alamiah dari lapisan

mukus, penting untuk 2 hal. Pertama, penggantian musin

diperkirakan akan membatasi waktu tinggal mukoadhesif pada lapisan

mukus. Seberapa pun kekuatan mukoadhesif, mukoadhesif akan lepas

dari permukaan karena penggantian musin. Kecepatan

penggantian akan berbeda dengan

keberadaan mukoadhesif. Kedua, penggantian musin akan

melarutkan sejumlah molekul musin. Molekul ini berinteraksi dengan

mukoadhesif sebelum terjadi interaksi dengan lapisan mukus.


14/83

1

Penggantian musin tergantung pula pada faktor lain seperti

keberadaan makanan. Kecepatan penggantian musin baik pada keadaan

lambung kosong maupun penuh dapat membatasi waktu tinggal sediaan

mukoadhesif karena jika mukus lepas dari membran, polimer bioadhesif

tidak dapat menempel lebih lama.

b. Penyakit tertentu

Adanya penyakit yang dapat merubah sifat-sifat fisikokimia

dari mukus. Perubahan struktural mukus pada kondisi penyakit ini

belum diketahui secara pasti. Jika mukoadhesif akan digunakan dalam

keadaan sakit, maka sifat mukoadhesi harus terlebih dahulu dievaluasi

pada kondisi yang sama.

2.4 Karakteristik Polimer Mukoadhesif

Beberapa karakteristik yang dipertimbangkan:

Polimer memiliki produk degradasi yang non-toksik dan tidak bersifat

mengabsorbsi pada saluran mukosa.

Tidak bersifat iritan pada membran mucus.

Tidak memiliki ikatan kovalen yang kuat dengan permukaan sel epitel mucus.

Dapat menghantarkan obat secara cepat menuju suatu jaringan dan

harus bisa mengantarkan agen aktif obat pada site spesifiknya.

Dapat bekerja bersama dengan obat dan t idak mengalami hidrasi yang

berlebihan pada pelepasan obat.

Polimer tidak mengalami dekomposisi pada penyimpanannya.

Harga dari polimer terjangkau.

Dapat bercampur dengan zat aktif namun tidak menghalangi pelepasan

obat, dan memiliki kestabilan yang baik.

Karakteristik-karakteristik tersebut dipengaruhi oleh sifat fisikokimia

polimer, seperti muatan, adanya ikatan hidrogen, hidrofobisitas, fleksibilitas,

dan bobot molekul. Faktor lingkungan yang perlu diperhatikan meliputi

kelarutan,


15/83

1

pH, kekuatan ionik, dan kehadiran garam lain (misalnya garam empedu) atau

makromolekul lain (misalnya antibodi, enzim, atau polisakarida).

Polimer mukoadhesif dapat bersifat biodegradabel maupun non-biodegradabel. Beberapa sifat fisikokimia polimer yang berpotensi

memberikan sifat adhesif antara lain:

1. Memiliki berat molekul yang besar (>100000 Da), dibutuhkan untuk

menghasilkan interpenetrasi dan pembelitan dengan rantai musin.

2. Berupa molekul hidrofilik yang mengandung sejumlah besar gugus

fungsional sehingga dapat membentuk ikatan hidrogen dengan musin.

3. Polielektrolit anionik dengan densitas muatan hidroksil dan karboksil

yang tinggi.

2.5 Keuntungan Polimer Mukoadhesif

Adapun keuntungan penggunaan polimer mukoadhesif adalah sebagai

berikut :

Dapat membuat obat dengan target spesifik, yaitu pada membran mukosa

pada tubuh seperti pada lambung atau pada usus, sehingga dapat

meningkatkan efektivitas obat.

Memungkinkan untuk mempertahankan waktu tinggal obat seperti di dalam

saluran cerna, yang akan memberikan respon klinik yang diperpanjang dan

konsisten pada penderita.

Waktu paruh obat menjadi lebih panjang sehingga dapat meningkatkan

kepatuhan pasien karena dapat menurunkan frekuensi pemberian obat

kepada pasien.

Kenyamanan penggunaan obat menjadi pada pasien menjadi lebih baik.


16/83

1

2.6 Klasifikasi Polimer Mukoadhesif

Polimer mukoadhesif berdasarkan sumbernya, digoolongkan menjadi 2:

1. Polimer sintetik

Contohnya antara lain derivat selulosa (metilselulosa, etilselulosa), poli(asam

akrilat), polietilenoksida, dan polivinil alkohol.

2. Polimer alami

Contohnya antara lain tragakan, natrium alginat, guar gum, karaya gum,

lektin, gelatin, dan pektin.

Sedangkan, berdasarkan mekanisme kerjanya, dapat digolongkanmenjadi:

1. Polimer Hidrofilik

Polimer larut air yang akan mengembang setelah mengalami kontak dengan

air dan akan terdisolusi. Contohnya antara lain metil selulosa, hidroksietil

selulosa, karbomer, kitosan, CMC Na, hidroksi propil metil selulosa,

termasuk juga polivinil pirolidon.

2. Hidrogel

Rantai polimer yang memiliki crosslink dan memiliki kemampuan

mengembang yang terbatas di dalam air. Kemampuan ini tergantung

pada gugus fungsional yang bersifat hidrofilik (hidroksil, amino, dan

karboksil). Selain mengabsorbsi air, polimer ini juga memiliki kemampuan

adhesi pada mucus yang melindungi epitel. Contohnya antara lain poli

(asam akrilat), karagenan, natrium alginat, dan guar gum.

3. Polimer termoplastik

Polimer ini meliputi non-erodible neutral polystyrene dan semi-crystalline

bio- erodible. Contohnya antara lain polianhidrida, asam polilaktid, hidroksi

propil metil selulosa, CMC Na.


17/83

1

BAB III

POLIMER MUKOADHESIF

3.1. Polimer Alam

3.1.1. Kitosan

Nama Kimia

Gambar 3.1. Struktur Kimia Kitosan

Poly-b-(1,4)-2-Amino-2-deoxy-D-

glucose

Sinonim

2-Amino-2-deoksi-(1,4)-b-D-gluKopiranan; Kitosani hidroklorida

chitin deasetilasi; deasetilasi chitin;

b-1,4-poly-D-glukosamin; poli-D-

glukosamin; poli-(1,4-b-D-gluKopiranosamin).

Pemerian

Serbuk putih atau putih kekuningan, tidakberbau.

Berat Molekul

10 0001 000 000

Kelarutan

Sedikit larut dalam air, praktis tidak larut dalam etanol (95%) dan

pelarut organik lainnya.

pH

4,0 6,0


18/83

Fungsi

Agen penyalut, disintegrant, film-forming agent, mukoadhesif, tablet

binder; viscosity increasing agent.

Konsentrasi

5-10 %

Stabilitas

Kitosan stabil pada suhu ruang, meskipun higroskopis setelah

pengeringan. Penyimpanan kitosan dalam wadah yang tertutup

rapat dalam tempat yang dingin dan kering

Inkompabilitas

Kitosan inkompatibel dengan agen pengoksidasi

kuat.

Mekanisme sebagai mukoadhesif

Kitosan memiliki gugus NH2, pada suasana asam terionisasi

membentuk NH3+

dan berikatan dengan komponen mukosa yang

bermuatan negatif. Ikatan hidrofobik terjadi antara gugus residu

pada kitosandengan gugus asetil pada asam sialat. Ikatan hidrogen

terjadi

antara gugus hidrogen pada chitosan dengan senyawa penyusun mukosa

lainnya.

Mekanisme mukoadhesi terjadi dalam dua tahap, dimana pada

tahap pertama dikarakterisasi dengan adanya kontak antara kitosan

dengan membran mukus, dengan penyebaran dan pengembangan

(swelling) pada formulasi, menginisisasi dalamnya kontak dengan

lapisan mukus. Pada tahap kosolidasi, kitosan diaktivasi oleh adanyakelembaban, dengan keadaan tersebut, menyebabkan terjadinya

penempelan melalui ikatan hidrogen atau ikatan elestrostatik pada gugus

yang dimiliki kitosan.


19/83

3.1.2. Pektin

Nama Kimia

Pektin

Sinonim

Gambar 3.2. Rumus struktur Pektin

Metopektin, Metil Pektin, Metil Pektinat, Mexpektin, Pektina, Asam

Pektinat.

Pemerian

Berupa bubuk atau serbuk, berwarna putih kekuningan, tidak berbau

dan memiliki rasa mucilago.

Berat Molekul

30 000100 000.

Kelarutan

Larut dalam air, tidak larut dalam etanol 95 % dan pelarut

organik lainnya.

pH

6,07,2

Fungsi

Adsorben, emulsifying agent, gelling agent, hickening agent, mukoadhesif

Agen penstabil.

Pengunaan

0,5 5 %


20/83

Stabilitas

Pektin bersifat tidak reaktif dan stabil, simpan ditempat yang kering

dan dingin.


Pektin memiliki banyak gugus karboksilat yang dapat berikatan

dengan gugus fungsi yang ada pada musin. Pektin mengalami

pembasahan yang menyebabkan swelling sehingga pektin berkontak

dengan rantai musin pada lapisan mukus. Kemudian gugus karboksil

pada pektin akan berikatan dengan gugus fungsi yang ada pada musin

dengan ikatan hidrogen sehingga pektin menempel pada mukosa,

adanya electrostatic repulsion yang terjadi antara pektin dan

mukosa yang mempertahankan ikatan antara polimer pektin dan

mukosa.

3.1.3. Gelatin

Nama Kimia

Gelatin

Sinonim

Gambar 3.3. Rumus Kimia Gelatin

Glatina, Gelatin, Instagel, Kolatin, Solugel, Vitagel.


21/83

Pemerian

Berwarna kuning, praktis tidak berbau dan berasa, tersedia dalam

translucent sheets, granul ataupun serbuk.

Berat Molekul

20 000200 000 bergantung pada banyaknya amin yang

terikat.

Kelarutan

Praktis tak larut dalam aseton, kloroform, etanol (95%), eter dan

metanol. Larut dalam gliserin, asam dan basa, namun asam atau basa

kuat dapat mengakibatkan presipitasi. Dalam air, gelatin mengembang

dengan kemampuan sebanyak 5-10 kali air. Gelatin larut dalam air

diatas suhu

40C membentuk larutan koloid, dan membentuk gel pada suhu 35-

40C. Sistem gel-padat ini bersiat thiksotropik dan heat reversible

(dapat kembali ke bentuk semula dengan pemanasan).

pH

3,85,5 (type A)

5,07,5 (type B)

Penggunaan

Polimer mukoadhesif dengan konsentrasi 1-2% pada sistem

penghantaran obat GIT, bukal, ocular dan vaginal.

Fungsi

Agen penyalut, film-forming agent, gelly agen, suspending agen, tablet

binder, mukoadhesif, viscosity-increasing agent.

Stabilitas

Gelatin kering stabil dalam udara. Gelatin cair juga stabil untuk

waktu yang lama pada kondisi tempat penyimpanan yang dingin tapi

akan terdegradasi oleh bakteri. Pada temperature dibawah 50C, larutan

gelatin akan depolimerisasi serta akan menurunkan kekuatan gel.

Inkompabilitas

Gelatin merupakan material amfoterik yang akan bereaksi

dengan asam dan basa. Gelatin juga merupakan protein dan memiliki


22/83

karakteristik


23/83

kimia seperti dapat terhidrolisis oleh enzim proteolitik akibat

kandungan asam aminonya. Gelatin juga dapat bereaksi dengan

aldehid dan gula aldehid, polimer anionic dan kationik, elektrolit, ion

logam, plasticizer, pengawet, pengoksidasi kuat dan surfaktan.

Gelatin dapat mengendap akibat alkohol, kloroform, eter, garam

merkuri dan asam tannat


Sifat anionik yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan

mucin-tipe glikoprotein melalui interaksi karboksilhidroksil dan gugus

amino.

3.2. Polimer Semisintetis

3.2.1. Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC)

Gambar 3.4. Struktur kimia hidroksipropil metil selulosa

Nama Kimia

Cellulose Hydroxypropil methyl

ether

Sinonim

Methocel, Metilselulosa propilengikol eter, metil


24/83

hidroksipropilselulosa, Metolose.


25/83

Pemerian

Berupa serbuk putih atau hampir putih, tidak berbau, tidak berasa.

Berat Molekul

10000 1500000

Kelarutan

Larut dalam air dingin, praktis tidak larut dalam kloroform,

etanol (95%) dan eter; namun larut dalam campuran etanol dan

klorometana, campuran metanol dan diklorometana, dan campuran air

dan alkohol. Larut dalam larutan aseton encer, campuran diklorometana

dan propan-2- ol, dan pelarut organik lain

pH

5, 0- 7,5

Fungsi

Sebagai matriks bioadhesif, matriks penyalut, matriks sustained

release, bahan pengemulsi, matriks mukoadhesif, bahan

pensuspensi, matriks extended release, matriks dalam modifikasi

pelepasan. .

Penggunanaan

20-75% ( b/b)

Stabilitas

Serbuk hidroksi propil metil selulosa memiliki stabilitiasnya

yang cukup baik akan tetapi higroskopis setelah dilakukan pengeringan.

Sebagai larutan stabil pada pH 3-11.Serbuk sebaiknya disimpan

dalam wadah tertutup rapat dalam tempat yang sejuk dan kering.

Inkompatibilitas

Agen pengoksidasi, hidroksi propil metil selulosa tidak akan

membentuk kompleks dengan garam logam atau molekul organik ionik

menjadi bentuk yang tidak larut dan mengendap.


26/83


Hidroksi propil metil selulosa merupakan merupakan polimer

semi sintetis yang bersifat hidrofilik dan biodegradable yang dapat

terdegradasi oleh enzim selulose. Ketika terjadi kontak dengan air atau

cairan GIT maka akan terjadi hidrasi dan peregangan rantai sehingga

dapat membentuk lapisan gel kental. Pelepasan obat dapat terjadi

melalui difusi dan atau erosi dari matriks.

Campuran dari alkil hidroksi alkil selulosa eter yang terdiri dari

gugus metoksi dan hidroksipropil. Maka, gugushidroksil akanmembentuk ikatan hidrogen dengan gugus hidrofilik fungsional(karboksil atau hidroksil) pada polimer mukoadhesif sehingga

menghalangi atau mencegah interaksi tegangan permukaan mukosa.

Formasi ikatan hidrogen antara gugus hidrofilik polimer

mukoadhesif dengan lapisan mukus dari permukaan mukosa

merupakan faktor yang menentukan lamanya mukoadhesif yang terjadi.

3.2.2. Polivinil Pirolidon (PVP)

Gambar 3.5. Struktur Kimia Polivinilpriolidon

Povidone merupakan polimer sintetik yang pada dasarnya terdiri

atas kelompok linier 1-vinil-2-pyrrolidinone, derajat polimerisasi

yang menghasilkan polimer dari berbagai berat molekul. Berbagai

jenis Povidone ditandai dengan viskositas yang dinyatakan sebagai nilai

K. PVP K-15 mempunyai derajat viskositas 13-19, PVP K-30 derajat

vsikositas

27- 33, PVP K- 60 derajat viskositas 50 62, PVP K -90 derajat

vsikositas nya 80-100. Dan PVP K-120 derajat vsikositasnya 108-130.


27/83

Nama Kimia

1-Etenil-2-piroolidinone

homopolimer

Sinonim

Kollidon; Plasdone; poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene]; polyvidone;

polyvinylpyrrolidone; povidonum; Povipharm; Polivinil; 1-vinyl-2-

pyrrolidinone polymer, Povidone.

Pemerian

Berupa serbuk, berwarna putih kecokelatan, tidak berbau dan

higroskopis.

Rumus empiris dan berat Molekul

(C6H9NO)n dengan berat molekul 25003 000 000.

Kelarutan

Sangat larut dalam asam, kloroform, etanol (95%), keton, methanol,

dan air. Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon, dan minyak mineral.

pH

3,07,0

FungsiPembentuk film (lapisan),suspending agent, binder, agent mukoadhesif,

agen pengompleks.

Penggunaaan

Untuk sediaan mukoadhesif digunakan konsentrasi 3-

10%

Stabilitas

Povidon akan menggelap atau berubah warna menjadi gelap

pada suhu 150C dengan mengurangi kelarutan.

Inkompabilitas

Povidon inkompabilitas dengan garam anorganik, resin alam dan

resin sintetis.


Povidon memiliki sifat hidrofilik dan mudah larut dalam air

sehingga ia mampu menarik air disekitarnya. Semakin cepat dan

semakin banyak jumlah air yang ditarik, semakin cepat pula matriksnya


28/83

terbasahi sehingga membentuk gel akan cepat, kemudian adanya gugus

hidrofilik melalui ikatan hidrogen sehingga akan melekat

pada membran


29/83

mukus.Tetapi kemampuan mukoadhesif dari Povidon kurang begitu

baik, biasanya dikombinasikan dengan polimer lain.

(Lalatendu Panigrahi, et al. Design and Characterization of

Mucoadhesive Buccal Patches of Salbutamol Sulphate)

Pada formulasi ini digunakan polimer-polimer yaitu Povidon,

Hidroksi propil metil selulosa, dan Chitosan. Konsentrasi Povidon yaitu

1%, Hidroksi propil metil selulosa 75% dan Carbopol 0,5%. Dari hasil

uji formulasi ini didapatkan bahwa Povidon memiliki sifat

mukoadhesif dengan mekanisme kerja adalah swelling tetapi untuk

memaksimalkan sifat mukoadhesifnya dikombinasikan dengan polimer

yang lain.

3.3. Polimer Hidrogel

Hidrogel didefinisikan sebagai rantai polimer cross-linking 3 dimensi

yang memiliki kemampuan menahan air dalam struktur berpori dari polimer

tersebut. Kapasitas penjerapan air oleh hidrogel utamanya disebabkan oleh

adanya gugus fungsional hidrofilik seperti hidroksil, amino dan gugus

karboksilat. Secara umum, peningkatan densitas crosslinking

menyebabkan penurunan sifat mukoadhesif karena

mampu menurunkan kemampuan solubilitas dan swelling. Sifat swellable

dari polimer ini dikarenakan adanya penyerapan air dan berinteraksi

(adhesi) dengan mukus yang menutupi sel epitelia pada lambung.

Polimer mukoadhesif hidrogel digunakan untuk memperbaiki

bioavailabilitas obat-obat yang sukar larut air karena mampu meningkatkan

waktu retensi dalam sistem penghantaran dalam saluran pencernaan.

Contoh polimer ini: kopolimer asam poliakrilat-co-akrilamida,

karagenan, Na alginat, guar gum, guar gum termodifikasi, dan lain-lain.

Diantara semua polimer bioadhesif hidrogel, asam poliakrilat-co-akrilamida

dipertimbangkan sebagai polimer mukoadhesif superior, tetapi suhu transisi yang

tinggi dan energi bebas antarmuka yang tinggi dari polimer ini tidak

membiarkan pembasahan pada permukaan mukosa dengantahap optimal dan menyebabkan kehilangan interpenetrasi


30/83

dan interdifusi dari polimer ini sehingga biasanya dikopolimerisasi dengan PEG

atau PVP untuk memperbaiki sifat pembasahannya


31/83

3.3.1. Karagenan

Gambar 3.6. Struktur Kimia Karagenan

Karagenan dibagi menjadi tiga famili berdasarkan posisi gugus

sulfat dan ada atau tidaknya anhidrogalaktosa.

L-karagenan merupakan polimer non-gel yang mengandung

35% ester sulfat namun tidak mengandung 3,6-

anhidrigalaktosa.

I-karagenan merupakan polimer gel yang mengandung 32%

ester sulfat dan 30% 3,6-anhidrogalaktosa.

K-karagenan merupakan polimer gel yang sangat baik

dan mengandung struktur khusus yang mengandung 25%

ester sulfat dan 34% 3,6-anhidrogalaktosa.

Stabilitas

Karagenan bersifat higroskopis sehingga harus disimpan dalam

wadah yang tertutup rapat, sejuk, dan kering. Tidak stabil pada pH lebih

dari 9.


32/83

Inkompabilitas

Karagenan membentuk kompleks dengan material kationik sehingga

akan merusak sifat fisikokimia(kelarutan, perubahan pH).

Karagenan berinteraksi dengan makromolekul lainnya (contoh :

protein) sehingga akan menimbulkan beberapa efekseperti

peningkatan viskositas, pembentukan gel, stabilisasi ataupresipitasi.

Konsentrasi penggunaan

1,5 % karagenan atau kemampuan sebagai polimer mukoadhesif dapat

ditingkatkan dengan co-processed antara karagenan:gelatin dengan

perbandingan 1:1


Karagenan memiliki gugus hidroksil yang berperan penting

dalam pembentukan ikatan hidrogen sehingga mempunyai sifat

mukoadesif. Gugus hidrofil ini akan mengikat air sehingga air akan

terjerap pada matriks. Penjerapan air ini dapat meningkatkan

fleksibilitas pada rantai polimer dimana rantai polimer yang

fleksibel dapat membantu dalam penetrasi dan pembelitan rantai

polimer dengan lapisan mukosa sehingga meningkatkan sifat adhesi.

Selain itu, gugus hidrofil juga berfungsi dalam membentuk ikatan

hidrogen dengan jaringan biologis dalam hal ini jaringan epitel pada

saluran pencernaan.

Karagenan dapat digunakan dalam formulasi untuk sediaan oral,

optalmik, dan bukal. Karagenan memiliki sifat mukoadhesi pada daerah

orofaringeal. Selain itu karagenan juga dapat menempel pada membran

vagina sehingga dapat digunakan dalam sediaan untuk vaginal.


33/83

3.3.2. Na Alginat

Gambar 3.7. Struktur Kimia Na Alginat

Keterangan : M = D-asam mannosiluronat, dan G = L-asam guluronat

Alginat berasal dari dinding sel algae coklat. Natrium

alginat adalah garam natrium dari asam alginat dan merupakan

campuran dari asam poliuronat yang tersusun dari residu D-

mannuronat dan asam L- guluronat.

Kelarutan

Praktis tidak larut etanol (95%), eter, kloroform dan campuran etanol/air

dengan komposisi etanol lebih dari 30%. Praktis tidak larut pelarut

organic lainnya dan pelarut asam dengan pH kurang dari 3. Melarut

perlahan dalam air membentuk larutan koloid kental.

Dalam medium asam (lambung), natrium alginate secara cepat berubah

menjadi asam alginate yang tak larut akibat protonasi H+, yang

akan mengembang sesuai hidrasi

Konsentrasi Penggunaan

Polimer mukoadhesif dengan konsentrasi 1-2% pada sistem

penghantaran obat GIT, bukal, okular dan vaginal.

Stabilitas

Natrium alginat memiliki sifat higroskopis yang stabil pada

penyimpanan dalam wadah yang sejuk, tertutup rapat, dan

kelembaban rendah. Na alginat stabil pada pH 4-10. Zat ini akan

mengalami presipitasi pada


34/83

pHdibawah 3. Larutan Na alginat tidak boleh disimpan dalam

wadah logam.

Inkompabilitas

Dengan turunan akridin, fenilmerkuri asetat dan nitrat, garam kalsium,

logam berat dan etanol konsentrasi > 5%. Konsentrasi kecil elektrolit

dapat meningkatkan viskositas, sedangkan konsentrasi tinggi elektrolit

(misalnya

4% NaCl) menyebabkan salting-

out.


Digunakan sebagai hidrogel sediaan mukoadhesif pada konsentrasi 1-2%

- Sifat ionik alginate

Alginat merupakan polisakarida bermuatan negatif / anionik

(polianion) yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan mucin-

type glycoprotein melalui interaksi karboksilhidroxil.

- Tegangan permukaan alginat yang rendah

Tegangan permukaan alginat (31.5 mN/m) lebih rendah dari

tegangan permukaan mucin coated cornea (38 mN/m) sehingga dapat

menyebar dan melekat dengan baik.

- Cepat mengembang (swelling)

Luas permukaan mucus yang kontak dengan polimer lebih luas

sehingga membantu interaksi antar keduanya.

Untuk membentuk matriks hidrogel yang baik, natrium alginat

membutuhkan kation divalen (contoh yang sering digunakan Ca2+

). Kation ini

kemudian akan membentuk kompleks dengan alginat membentuk

matriks hidrogel. Kation ini juga berfungsi dalam membentuk ikatan hidrogen

dengan asam sialat sehingga matriks melekat pada permukaan jaringan epitel.

Matriks antara Ca2+

dengan alginat akan menghasilkan matriks gel yang

bersifat rigid (kaku) tetapi memiliki sifat mukoadhesif yang bagus.


35/83

Gambar 3.8. a. Rantai Na-alginate; b. Matriks Kalsium Alginat

Gambar 3.9. Kompleks antara Ca2+

dengan Alginat


36/83

3.3.3. Alginat-Thiol

Thiomer (thiolated polymer) = generasi polimer kedua dalam

bentuk modifikasi eksipien dengan penambahan gugus thiol pada

bagian gugus karboksilat asam alginat.

Alginat-thiol dibuat dengan mencampurkan perbandingan 1:2

alginat dan L-cysteine. Walaupun ikatan yang terbentuk adalah ikatan

kovalen, namun mekanisme mucin-turnover (mekanisme pergantian

musin) dapat membatasi lama dan kuatnya ikatan polimer pada mucus.

Waktu mucin turnoverpada manusia terjadi setiap

12-24 jam.

Gugus sulfida pada L-cysteine akan terikat pada molekul

glikoprotein berinteraksi satu sama lain membentuk matriks polimer

crosslinked dan membentuk ikatan kovalen melalui jembatan

disulfida antara polimer dengan mucin. Sehingga, thiolated polymer

memiliki sifat mukoadhesif yang paling kuat diantara eksipien polimer

lainnya.

Gambar 3.10. Struktur Alginat-Thiol (L-Cysteine)


37/83

Gambar 3.11. Sintesis Na-Alginat-Sistein (Thiol) dengan Modifikasi

Kimia menggunakan EDAC (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)

carbodiimide hydrochloride)


38/83

Gambar 3.12. Ikatan Kovalen (disulfida) Antara Thiolated Polimerdengan

Musin

3.3.4. Guar Gum

Gambar 3.13. Struktur Kimia Guar Gum


39/83

Deskripsi:

Merupakan polisakarida hidrokolid dengan BM tinggi yang mengandung

galactan dan mannan yang terhubung melalui ikatan glikosida

Kelarutan:

Praktis tidak larut dalam pelarut organik. Dalam air dingin dan panas,

guar gum terdispersi dan mengembang membentuk massa kental.

Inkompatibilitas:

Kompatibel dengan hidrokoloid dari tumbuhan seperti tragacanth. Tidak

compatibel dengan aseton, etanol, tannin, asam dan basa kuat, serta

dengan ion borat.

Konsentrasi yang digunakan: 3 %

Memiliki kemampuan swelling yang lumayan baik dan memiliki

sifat mukoadhesif yang bagus

Mekanisme polimer mukoadhesif:

Guar gum memiliki gugus hidroksil pada strukturnya sehingga mampu

menghasilkan iktan hidrogen antara guar gum dengan musin

sehingga mampu menghasilkan efek mukoadhesif. Selain itu gugus

hidroksil ini mampu menarik dan menjerap air dari medium sehingga

menyebabkan rantai belitan antara polimer dengan musin sehingga

menyebabkan terjadinya adhesi antara polimer dengan musin.

3.4. Polimer Hidrofilik

Polimer ini merupakan polimer larut air. Polimer polielektrolit memiliki

sifat mukoadhesif yang lebih baik dibandingkan dengan polimer netral.

Polimer polielektrolit anionik seperti asam poliakrilat dan CMC secara luas

digunakan untuk sistem pelepasan dengan prinsip mukoadhesif karena memiliki

kemampuan mengikat musin dengan ikatan hidrogen yang kuat pada lapisan

mukosa.

Polimer polielektrolit kationik contohnya berupa chitosan yang

telah dikembangkan untuk polimer adhesif juga karena memiliki

biokompatibilitas dan sifat biodegradabel yang baik. Chitosan akan mengalamiinteraksi elektrostatik dengan rantai musin yang bermuatan negatif


40/83

sehingga menunjukkan sifat


41/83

mukoadhesif. Polimer non ionik seperti poloxamer, HPMC, Metil

Selulosa, Polivinil Alkohol, PVP juga memiliki sifat sebagai polimer

mukoadhesif.

Sejumlah polisakarida dan turunannya seperti chitosan, metil

selulosa, asam hyaluronat, HPMC, HPC, xanthan gum, gellan gum, guar

gum, dan karagenan dapat digunakan dan diterapkan untuk

sistem penghantaran mukoadhesif okular (daerah mata). Selulosa

dan turunannya memiliki sifat permukaan aktif sehingga memiliki kapabilitas

membentuk lapisan film. Turunan selulosa dengan energi permukaan yang

lebih rendah secara umum digunakan sebagai sistem okular mukoadhesif

karena mampu mengurangi iritasi pada mata.

3.4.1. CMC Na

Gambar 3.14. Struktur kimia CMC Na

Rumus Molekul

Merupakan bentuk garam dari polikarboksimetil eter

selulosa.

pH

pH ( larutan 1%w/v) 6.08.0

Kelarutan

Praktis tak larut dalam aseton, etanol (95%), eter dan toluen. Mudahterdispersi dalam air pada semua temperature, membentuk


42/83

larutan kolid jernih. Kelarutannya dalam air bervariasi bergantung

derajat substitusinya (DS).


43/83

Inkompatibilitas

Dengan larutan asam pekat dan larutan garam besi dan logam - logam

seperti alumunium, merkuri dan zink. CMC juga inkompatibel

dengan xanthan gum. Presipitasi terjadi pada pH < 2 dan bila

dicampur dengan ethanol (95%). CMC Na membentuk kompleks

coacervates dengan gelatin dan pektin. CMC membentuk kompleks

dengan kolagen dan dapat mengendap dengan beberapa protein

bermuatan positif.

Penggunaan

Sebagai polimer mukoadhesif dengan konsentrasi 1% pada

sistem penghantaran obat GIT, bukal, ocular dan vaginal.


- Polimer anionik

CMC merupakan polimer bermuatan negatif / anionik (polianion)

yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan mucin-type

glycoprotein melalui interaksi karboksilhidroksil.

- Sifat mengembang (swelling) yang

tinggiLuas permukaan polimer yang kontak dengan lapisan mukus

meningkat sehingga membantu interaksi antara keduanya.

3.4.2. Carbomer

Sinonim

Acrypol, Acritamer, Acrylic Acid Polymer, Carbomera, Carbopol,

Carboxy polymethylene, polyacrylic acid,

Carboxyvinyl polymer, Pemulen, Tego Carbomer.

Karbomer merupakan polimer sintetik dengan BM tinggi dari asam

akrilat yang di crosslink dengan alil sukrosa atau alil eter

lainnya dari pentaerythriol. Karbomer mengandung sekitar 52%-68%

asam karboksilat (COOH) yang dihitung terhadap sediaan kering. Berat

molekulnya secara teoritis diperkirakan sekitar 7 x 105

hingga 4 x 109.


44/83

Rumus Struktur

Gambar 3.15. Struktur kimia karbomer

Polimer karbomer terbentuk dari pengulangan unit dari asam akrilat.

Unit monomernya ditunjukkan dalam lingkaran merah di atas. Rantai

polimer di crosslinked dengan alil sukrosa atau alil pentaeritriol.

Penggunaan

Bahan bioadhesif, matriks untuk kontrol sediaan lepas lambat,

bahan pengemulsi, menjaga stabilitas emulsi, berperan dalam

modifikasi rheologi, bahan penstabil, bahan pensuspensi,

pengikat tablet

Kelarutan

Mengembang dalam air dan gliserin setelah dinetralisasi dengan etanol

95%. Karbomer tidak terlarut, namun dapat mengembang sehingga

memperpanjang pelepasan.

Pemerian

Karbomer berupa serbuk yang berwarna putih, halus, bersifat asam,

higroskopis dengan sedikit bau.

Konsentrasi yang digunakan: 3 - 4 %

Inkompatibilitas

Karbomer berubah warna dengan resorsinol dan inkompatibel

dengan fenol, kationik polimer, asam kuat, dan elektrolit

konsentrasi tinggi. Adjuvant penggunaan antimikroba tertentu juga

harus dihindari atau digunakan dengan konsentrasi rendah. Besi dan

logam katalis transisi dapat menurunkan dispersi karbomer.

Kompleks karbomer dengan beberapa guguas fungsional protein dapat


45/83

dicegah dengan mengatur pH


46/83

dispersi dan atau parameter kelarutan dengan menggunakan alkohol dan

poliol yang sesuai. Bentuk kompleks karbomer dengan eksipien lain

juga tergantung dari pH. Penyesuaian pH atau parameter kelarutan

dapat dilakukan.

Mekanisme mukoadhesif

Carbomer merupakan polimer polianionik yang memiliki banyak

gugus karboksil. Muatan anionik ini akan berinteraksi dengan

musin membentuk suatu belitan antara polimer dengan musin dan

mengembang dalam medium cair serta akibat adanya ikatan hidrogen

yang berasal dari gugus karboksil dari carbomer sehingga menghasilkan

sifat mukoadhesif.

Bahan bioadesif yang mengandung gugus karboksilat seperti

Carbopol dalam suasana asam akan menjadi bentuk tak terionisasi

yang akan membentuk ikatan hidrogen dengan asam sialat, rantai

oligosakarida, atau pada protein dari mucin. Pada suasana netral atau

sedikit basa bahan bioadesif akan terionisasi dan terjadi relaksasi

belitan-belitan gugus karboksilat dalam jumlah besar yang disebabkan

karena adanya gaya tolak menolak diantara muatan ion sejenis dari

gugus karboksilat. Oleh karena itu pada suasana netral atau sedikit basa

seperti di usus sebagian besar ikatan berlangsung melalui penetrasi

atau interpenetrasi belitan-belitan tersebut pada permukaan mukus serta

ikatan sambung silang antara belitan dengan mucin.

Kekuatan mukoadhesif akan meningkat dengan meningkatnya

jumlah polimer karena sejumlah polimer tersebut akan

menghasilkan gugus fungsi yang terdisosiasi (COOH) yang akan terikatdengan asam sialat pada membran mukosa

sehingga akan meningkatkan daya mukoadhesif

polimer tersebut.


47/83

BAB IV

CONTOH FORMULASI

4.1 Formulasi dan Evaluasi in vitro Tablet Bukal Timolol Maleat

Sediaan obat bukal merupakan alternatif yang menarik untuk rute

pemberian obat secara oral, khususnya dalam mengatasi defisiensi yang terkait

dengan dosis. Masalah-masalah seperti metabolisme fase 1 dan degradasi obat

di saluran gastrointestinal dapat dihindari dengan pemberian obat dalam

sediaan bukal. Selain itu, rongga mulut mudah diakses untuk pengobatan sendiri

dan dapat segera dihentikan jika terjadi toksisitas dengan menghentikan

pemberian obat.

Pemberian obat bukal yang menggunakan sistem adhesif membutuhkan

3 hal berikut :

a. bioadhesif untuk mempertahankan sistem di dalam rongga mulut

dan memaksimalkan kontak antara obat dengan mukosa

b. pembawa dalam pelepasan obat pada laju yang sesuai di

bawah kondisi mulut

c. strategi untuk mengatasi permeabilitas yang rendah dari mukosa oral.

Penghantaran obat bukal adhesif memberikan waktu pelepasan obat dan

bertindak sebagai bentuk sediaan dengan pelepasan terkontrol.

Mukosa bukal merupakan pilihan tempat yang tepat jika diingikan

pemberian obat yang berkepanjangan karena bukal kurang permeabeldibandingkan sublingual. Selain itu, terdapat pemberian obat yang sangat baik

dan obat dapat diaplikasikan, diletakkan dan dikeluarkan dengan mudah setiap

saat selama masa pengobatan. Hal tersebut bermanfaat pada Timolol

untuk mengatasi masalah dosis dimana Timolol memiliki waktu paruh yang

sangat pendek. Pelepasan obat yang diperlambat dan peningatan

bioavaibilitas dapat membuat adanya penurunan dosis yang signifikan dan

nantinya akan terkait pada efek samping dosis.


48/83

Oleh karena itu, penelitian kali ini memformulasikan tablet bukal

mukoadhesif Timolol Maleat menggunakan campuran polimer untuk mencegah

metabolism fase 1, degradasi lambung, dan memberikan efek obat yang

berkepanjangan.

4.1.1 Alat dan Bahan

A. Bahan

1. Timolol Maleat

2. Polietilen Oksida

3. Hidroksi Propil Metil Selulosa

4. Karbopol 934

5. Manitol

6. Magnesium Stearat

7. Talk

B. Alat

1. Timbangan analitik

2. Spektrofotometer FTIR3. titrator Karl Fisher

4. Alat uji sifat alir

5. Alat uji kerapatan granul

6. Alat uji waktu hancur

7. Spektrofotometer UV-VIS

8. Media cetak tablet rotary

9. Alat uji kekerasan tablet

10. Alat uji kerenyahan tablet

11. Alat uji disolusi

12. Oven

13. alat-alat gelas


49/83

4.1.2 Formulasi Tablet Bukal Mukoadhesif Timolol Maleat

Tabel 1. Formulasi dari tablet bukal mukoadhesif Timolol Maleat

4.1.3 Metode Pembuatan

Zat aktif, polimer dan eksipien dicampur di dalam mortar selama 15

menit campuran (sebanyak 150 mg) kemudian dikompres dengan

menggunakan biconcave punch in a single-stroke 8-station rotary machine

berukuran 8 mm

4.1.4 Evaluasi pada Tablet Bukal Mukoadhesif Timolol Maleat

Evaluasi yang dilakukan adalah :

1. Bobot rata-rata tablet

2. Uji kekerasan

3. Uji friabilitas (kerapuhan)

4. Uji ketebalan tablet

5. Uji Keseragaman kandungan

6. Uji pH Permukaan

pH lingkungan (pH permukaan) dari tablet bukal diuji untuk memeriksa

adanya efek samping in vivo. pH asam atau basa dapat menyebabkan

iritasi pada mukosa bukal, oleh karena itu pH formulasi dijaga

agar mendekati pH netral. Metode yang digunakan untuk

menentukan pH permukaan tablet (Battenberg et al). Alat yang

digunakan adalah gabungan elektroda kaca. Tablet yang mengembang

dijaga agar tetap kontak dengan air suling sebanyak 5 mL (pH 6.5

0.05) selama 2 jam pada suhu kamar.


50/83

pH diukur dengan cara menghubungkan elektroda dengan permukaan

tablet, kemudian diseimbangkan selama 1 menit.

7. Uji Bioadhesi

Dalam evaluasi adhesi, penting menggunakan permukaan yang sama

yang memungkinkan pembentukan ikatan adhesif.

Dalam penelitian ini,

digunakan mukosa bukal domba sebagai model permukaan mukosa

untuk uji bioadhesi. Segera setelah, mukosa bukal diambil dari

domba lalu dibawa ke laboratorium dalam larutan tyrode dan

disimpan dalam

temperatur 40oC. Komposisi dari larutan tyrode (g/L) yaitu 8sodium

klorida, 0,2 potassium klorida, 0,134 kalsium klorida dihidrat, 1,0

sodium bikarbonat, 0,05 sodium dihidrogen fosfat, dan 1,0 glukosa.

8. Fabrication of assembly

9. Uji Swelling

6 tablet bukal masing-masing ditimbang (W1) dan ditempatkan secara

terpisah pada cawan petri dengan 5 mL buffer fosfat pH 6,8. Pada

interval waktu 1 jam, 2 jam, 4 jam, 6 jam, dan 8 jam, tablet dikeluarkan

dari cawan petri dan kelebihan air dibuang dengan menggunakan kertas

saring. Tablet yang mengembang ditimbang kembali (W2) dan

presentase hidrasi dihitung dengan menggunakan rumus berikut :

Presentasi Hidrasi : [(W2-W1)/ W1] 100

10. Uji Disolusi secara In vitro

Uji disolusi dilakukan menurut United States Pharmacopoeia (USP)

XXIV. Metode dayung berputar digunakan untuk menguji pelepasan

obat dari tablet. Medium disolusi terdiri dari 900 mL buffer fosfat (pH

6,8). Pelepasan dilakukan pada suhu 37C 0.5C, dengan kecepatan

rotasi 50 rpm. Sebanyak 5 mL sampel diambil dengan interval waktu

yang telah ditentukan (1-7 jam) dan volume diganti dengan medium

yang segar. Kemudian sampel disaring melalui kertas saring Whitman

no. 40 dan Timolol dianalisis dengan spektrofotometer UV pada

panjang gelombang

296 nm setelah pengenceran yang cukup. Persentase pelepasan obat


51/83

menggunakan kurva kalibrasi obat dalam dapar fosfat pH 6,8.


52/83

11. Uji Kinetik Pelepasan Obat

Dari evaluasi tersebut, yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif

ada pengukuran pH permukaan, uji disolusi dan ujiswelling

. Maka data

dan analisis yang akan dibahas disini yang berkaitan dengan

sediaan mukoadhesif maka hanya pengukuran pH permukaan, uji

disolusi dan ujiswelling.

4.1.5 Hasil dan Analisis

1. Uji pH Permukaan

Nilai pH permukaan untuk semua formulasi yaitu berkisar antara 5,8

6,38, dimana batas pH yang baik yang dapat diterima pH saliva yaitu

berkisar antara 5,69 6,34. Dari hasil tersebut, dapat disimpulkan bahwa

semua formulasi tidak menyebabkan iritasi lokal pada permukaan

mukosa.

Tabel 2. Parameter Fisiko Kimia Tablet Bukal Timolol Maleat

2. Uji Bioadhesive

Kekuatan bioadhesif ditunjukkan pada tabel 2. Karakteristik bioadhesif

dipengaruhi oleh konsentrasi polimer bioadhesif. Apabila konsentrasi

polimer meningkat, maka kekuatan bioadhesif dari formula tersebut

juga meningkat. Formulasi F1, F2, F3, dan F4 yang menggunakan

Karbopol

934 dan polietilen oksida memiliki kekuatan bioadhesif masing-masing

sebesar 34,5 , 31,4 , 29,5 , dan 27,6 g. sedangkan formulasi F5, F6, F7,

dan


53/83

F8 yang menggunakan karbopol 934p dan HPMC K4M memiliki

kekuatan bioadhesif sebesar 36,5 , 34,1, 33,5, dan 31,5 g

3. Uji Swelling

Hasil pengujian swelling untuk semua formulasi ditunjukkan

pada tabel 3. Semua formulasi secara umum terhidrasi dengan menjaga

tablet tetap kontak dengan air selama 1-8 jam

Hidrasi paling tinggi (swelling) yaitu 80,3 % ditunjukkan pada

formulasi F5. Hal tersebut dikarenakan kecepatan hidrasi dari polimer

(karbopol dan HPMC K4M). Laju swelling tablet meningkat pada

formulasi F5 yang mengandung karbopol 934p dan HPMC K4M dengan

rasio perbandingan

1:2,5:10

Tabel 3. Persentase Hidrasi Tablet Bukal Timolol Maleat

4. Uji Disolusi

Formulasi F1, F2, F3, dan F4 yang mengandung obat, polimer karbopol

934 p dan polietilen oksida dalam rasio masing-masing 1:2.5:10,

1:3.5:9,

1:4.5:8 dan1:5.5:7. Profil pelepasan obat kumulatis secara in vitro pada

formulasi F1, F2, F3, dan F4 masing-masing menunjukkan

presentase

85.94%, 80.65%, 75.30% dan 73.14%. Di antara keempat formulasi ini,

persentase pelepasan obat yang paling besar adalah F1. Selama

penelitian diamati bahwa tablet dengan formulasi F1 pada awalnya

mengembang dan tidak mengalami erosi selama periode waktu 7 jam.


54/83

Gambar 4.1. Grafik Pelepasan Obat pada Formulasi F1 F4

Demikian pula dengan formulasi F5, F6, F7, dan F8 yang mengandung

polimer karbopol 934p dan HPMC K4M dengan rasio masing-masing

1:2.5:10, 1:3.5:9, 1:4.5:8 dan 1:5.5:7. Profil pelepasan obat

kumulatis secara in vitro pada formulasi F5, F6, F7, dan F8

masing-masing menunjukkan presentase 98.18%, 88.25%, 82.75% dan

76.35%. Diantara keempat formulasi tersebut, persentase pelepasan obat

yang paling besar adalah F5. Selama penelitian diamati bahwa tablet

dengan formulasi F5 pada awalnya mengembang dan tidak mengalami

erosi selama periode 7 jam.

Gambar 4.2. Grafik Pelepasan Obat pada Formulasi F5 F8


55/83

Dari hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa peningkatan

konsentrasi karbopol 934p dalam formulasi, menyebabkan laju

pelepasan obat dari tablet menjadi menurun. Tapi ketika konsentrasi

polimer kedua (polietilen oksida dan HPMC K4M) ditingkatkan, laju

pelepasan obat meningkat. Hal tersebut disebabkan karena adanya

peningkatan hidrasi atau karakteristikswelling dari polimer dengan

peningkatan konsentrasi. Dari keseluruhan data, diperoleh bahwa

formulasi F5 menunjukkan persentase pelepasan obat yang maksimum

yaitu 98,18 % pada jam ke 7.

4.1.6 Kesimpulan

Tablet bukal mukoadesif Timolol Maleat dapat diformulasikan

dengan menggunakan obat, karbopol 93p dan HPMC K4M dengan rasio

1:2.5:10. Hal tersebut dapat terlihat dari peningkatan konsentrasi karbopol 34p

dalam formulasi, menyebabkan terjadinya penurunan laju pelepasan obat dari

tablet. Tetapi ketika konsentrasi HPMC K4M meningkat, laju pelepasan obat

juga meningkat.

4.2 Formulasi dan Evaluasi In-Vitro Tablet Bukal Mukoadhesif

Famotidin

Famotidin merupakan inhibitor kompetitif reseptor-H2 histamin.

Aktivitas farmakologi yang penting dari famotidin yaitu menghambat sekresi

lambung. Konsentrasi asam dan volume basal, noktunal dan sekresi lambung

ditekan oleh famotidin. Hal ini umumnya digunakan dalam ulkus lambung,

duodenum ulkus, penyakit refluks gastro esophageal, dan sindrom Zolinger-

Elisons. Famotidin memiliki bioavaibilitas sebesar 40-45 % karena adanya

metabolisme fase 1 yang ekstensif dan puncak plasma mencapai 1-3 jam.

Waktu paruh dari famotidin adalah sebesar 2,5 3,5 jam. Pengobatan yang

efektif untuk erosive esophagitis dan sindrom Zolinger-Elisons memerlukan

pemberian dosis Famotidin sebanyak

20 mg selama 4 kali sehari. Dosis konvensional famotidin sebanyak 20 mg

dapat menghambat sekresi asam lambung hingga 5 jam tetapi tidak sampai 10

jam. Dosis alternativ Famotidin sebanyak 40 mg mengarah ke fluktuasi plasma;

dengan demikian diinginkan famotidin dalam bentuk sediaan


56/83

sustained release. Pengembangan dari formulasi ini dimaksudkan

untuk memperbaiki bioavaibilitas


57/83

dengan mencegah metabolisme fase 1 melalui penghantaran obat bukal;

Absorbsi obat disebabkan oleh nilai pka sebesar 7,1 yang menyebabkan

obat tidak terionisasi untuk absorpsi pada pH antara 6,8 7,4 di daerah bukal;

berat molekul obat yang rendah (


58/83

4.2.3 Metode Pembuatan Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin

Metode pembuatan dilakukan dengan cara teknik kompresi

langsung ganda. Dalam teknik ini, lapisan pertama dibentuk dan campuran

layer kedua diletakkan pada lapisan pertama dan dikompresi untuk

mendapatkan tablet bilayer. Komposisi dari lapisan inti mengandung zat aktif,

polimer mukoadhesif (Karbopol-934P, Sodium Karboksi Metil Selulosa),

laktosa, Aspartam dan Lubrikan, sedangkan untuk lapisan belakang

digunakan etil selulosa. Zat aktif, polimer dan eksipien dicampur dan

disaring dengan menggunakan saringan berukuran 60 mesh, dan kemudian

campuran tersebut sedikit dikompresi dengan menggunakan flat faced punch

berukuran 8 mm in Rimek 10 station rotary press untuk memperoleh tablet

intermediat atau kurang padat. Demikian pula, campuran lapisan belakang

mengandung etil selulosa yang dicampur, diayak dan dikompresi pada tablet

intermediate yang telah dikompres sebelumnya atau loose compact untuk

memperoleh tablet bilayer. Kekerasan tablet yang diperoleh berkisar 6-7

kg/cm2.

4.2.4 Evaluasi pada Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin

A. Uji Karakteristik Fisik Tablet

1. Bobot rata-rata tablet

2. Uji friabilitas

3. Uji Kekerasan

4. Uji Keseragaman Kandungan

5. Uji Swelling

Pengujian ini dilakukan dengan menggunakan cawan petri yang berisi

10 mL buffer fosfat pH 6,8 dan tablet diletakkan di dalam cawan

petri tersebut. Terlebih dahulu timbang berat awal tablet pada masing-

masing batch (W0) dengan menggunakan electronic balance. Tablet dari

masing- masing batch kemudian diambil pada interval waktu yang

berbeda (1, 2, 3,

4, 6, dan 8 jam), setelah itu disaring dengan kertas saring untuk

membuang kelebihan air dari permukaan tablet, dan kemudianditimbang kembali (W1). Index swelling (% w/w) ditentukan dengan


59/83

rumus berikut dan diplot terhadap waktu.


60/83

B. Uji in vitro

1. Uji Daya Mukoadhesi

Kekuatan mukoadhesif tablet bukal diukur dengan menggunakan

keseimbangan fisika yang dimodifikasi. Alat disusun seperti pada

gambar

3.Metode ini melibatkan mukosa bukal kambing sebagai model

membran mukosa. Mukosa bukal kambing yang masih segar dicuci

dengan buffer fosfat pH 6,8. Kedua sisi neraca diseimbangkan dengan

meletakkan beban dengan berat 5 gram pada sisi sebelah kanan.

Sepotong membran segar ditempelkan pada glass block dengan

adhesive sianoakrilat. Glass block tersebut kemudian diturunkan ke

dalam wadah kaca, kemudian diisikan dengan buffer fosfat isotonik pH

6,8 pada suhu 37 1 C, dimana buffer tersebut hanya mencapai

permukaan membran mukosa dan dijaga agar tetap dalam kondisi

lembab. Tablet mukoadhesif ditempelkan dengan adhesive yang samapada rubber blockpada sisi sebelah kanan dan balok keseimbangan yang

diberi beban seberat 5 gm pada pan sebelah kanan kemudian

dihilangkan. Hal tersebut dapat menurunkan rubber blockbersama

dengan tablet dengan berat 5 gm. Keseimbangan dijaga pada posisi

ini selama 3 menit dan lalu perlahan-lahan air ditambahkan ke

dalam wadah plastik pada pan sebelah kanan dengan menggunakan

pipet. Berat air kemudian diukur. Lalu kekuatan mukoadhesif tablet

dihitung. 3 tablet diuji pada masing-masing membran mukosa bukal

kambing. Setelah masing-masing pengukuran tersebut, jaringan dicuci

dengan buffer fosfat pH 6,8 dan dibiarkan selama 5 menit sebelum

percobaan berikutnya. Membran segar digunakan untuk masing-masing

batch tablet.


61/83

Gambar 4.3. Susunan alat untuk menguji kekuatan mukoadhesif secara

in vitro (1.Rubber block; 2. Tablet mukoadhesif ; 3. Glass Block; 4.

Buffer fosfat pH 6,8 ; 5. Mukosa Bukal)

2. Pengukuran pH permukaan

pH lingkungan (pH permukaan) dari tablet bukal diuji untuk memeriksa

adanya efek samping in vivo. pH asam atau basa dapat menyebabkan

iritasi pada mukosa bukal, oleh karena itu pH formulasi dijaga

agar mendekati pH netral. Tablet bukal pertama dibiarkanmengembang

dengan menjaga agar tablet-tablet tersebut tetap kontak dengan 5

mL buffer fosfat pH 6,8 selama 2 jam. pH diukur dengan cara

menghubungkan elektroda dengan permukaan tablet, kemudian

diseimbangkan selama 1 menit. Pengukuran dilakukan sebanyak 3 kali.

3. Waktu pelepasan obat secara in vitro

4. Uji Disolusi In vitro

Berdasarkan USP tipe 2 , metode yang digunakan yaitu rotating paddle

untuk menguji pelepasan obat dari tablet bilayer. Medium disolusi

terdiri dari 500 mL buffer fosfat pH 6,8. Uji pelepasan dilakukan pada

suhu 37

0.5C, dengan kecepatan rotasi 50 rpm. Lapisan belakang tablet bukal

menempel pada kaca dengan adhesive sianokrilat. Disk diletakkan

di bagian bawah bejana disolusi. Sampel disaring,kemudian dibuat pengenceran yang sesuai dengan


62/83

buffer fosfat dan dianalisis dengan spektrofotometer pada

panjang gelombang 272 nm menggunakan


63/83

Shimadzu UV-Visible1800 double-beam spectrophotometer. Persentase

jumlah kumulatif obat yang dilepaskan dari sediaan dihitung

dengan menggunakan persamaan yang diperoleh dari kurva kalibrasi

dengan range

5-35 mg/mL untuk buffer fosfat pH 6,8.

5. Studi permeasi Ex vivo

6. Uji kecepatan disolusi

7. Uji stabilitas optimized batch

Dari evaluasi tersebut, yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif ada

pengukuran pengukuran pH permukaan, uji daya mukoadhesi, uji

disolusi dan uji swelling. Maka data dan analisis yang akan dibahas

disini yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif maka hanya

pengukuran pH permukaan, uji daya mukoadhesi, uji disolusi dan uji

swelling.


1. Evaluasi fisikokimia

pH permukaan berkisar antara 6,24 6,75

Tabel 5. Evaluasi Fisikokimia dari Masing-masing Formulasi Tablet

Bukal

Mukoadhesif Famotidin

2. Uji Disolusi


64/83

Dalam tujuan investigasi, design faktorial 32

dipilih untuk memeriksa

efek polimer pada tablet matriks, dimana rasio polimer sodium CMC :

karbopol


65/83

934P sebagai faktor X1 dan konsentrasi polimer sebagai faktor X2

dipilih dalam formulasi. Dari hasil uji pelepasan obat secara in vitro

selama 8 jam dari ke-9 formulasi (F1 F9) diamati bahwa terdapat

peningkatan konsentrasi polimer (X2) yang menyebabkan adanya efek

perlambatan pelepasan dari konsentrasi faktor polimer (X2). Faktor rasio

(X1) polimer memiliki efek yang relatif pada profil pelepasan obat

berdasarkan fraksi polimer individu. Peningkatan fraksi sodium CMC

menyebabkan adanya perlambatan pelepasan obat karena sifat viskositas

dari sodium CMC yang membentuk lapisan gel yang kental (viscous) di

atas lapisan mukoadhesif tablet bersama dengan karbopol 934 sehingga

dapat menyebabkan laju difusi obat menjadi lama pada medium

disolusi dan dapat menghasilkan sediaan sustained-release. Persentase

Pelepasan obat yang paling rendah dengan konsentrasi yaitu 77,94 %

pada formulasi F9 karena konsentrasi polimer yang lebih besar yaitu 25

% dengan rasio antara sodium CMC : karbopol 934P (2:1) dan

pelepasan obat tertinggi dengan konsentrasi yaitu

102,57 % pada formula F1 dengan konsentrasi polimer paling rendah

yaitu

15 % dengan rasio antara sodium CMC : karbopol 934 P

(1:2)

Tabel 6. Data Pelepasan Obat secara In Vitro pada Masing-masing

Formulasi


66/83


67/83

Gambar 4.4. Grafik Disolusi Obat pada Formulasi F1 F9

Gambar 4.5. Grafik yang menunjukkan pengaruh kombinasi polimer

pada pelepasan obat dengan rasio perbandingan antara Sodium CMC :

Karbopol

934P yaitu 1 : 2


68/83

Gambar 4.6. Grafik yang menunjukkan pengaruh kombinasi polimer

pada pelepasan obat dengan rasio perbandingan antara Sodium CMC :

Karbopol

934P yaitu 1 : 1

Gambar 4.7. Grafik yang menunjukkan pengaruh kombinasi polimer pada

pelepasan obat dengan rasio perbandingan antara Sodium CMC :

Karbopol

934P yaitu 2 : 1


69/83

Gambar 4.8. Grafik yang menunjukkan pengaruh rasio polimer

pada pelepasan obat dengan konsentrasi polimer 15 %






70/83

3. Uji pengembangan (swelling)

Pada pengujian index swelling (X2), konsentrasi polimer memiliki efek

yang positif, adanya peningkatan konsentrasi polimer menyebabkan

peningkatan sifat swelling dari tablet matriks. Sedangkan rasio polimer

sodium CMC : karbopol 934P dengan rasio 1:2 dan 2:1 menunjukkan sifat

swelling yang lebih besar daripada rasio 1:1. Index swelling paling

rendah yaitu sebesar 54,05 % ditunjukkan pada formulasi F2 dengan

konsentrasi polimer yang rendah yaitu 15 % dengan rasio perbandingan

antara sodium CMC dan karbopol 934 P (1:1). Sedangkan indeks

swelling yang paling besar yaitu 100,62 % yang ditunnjukkan pada

formulasi F9 dengan konsentrasi polimer yang besar yaitu 25 %

dengan rasio perbandingan antara sodium CMC : karbopol 934P (2:1).

Gambar 4.11. Grafik yang menunjukkan indexswellingpada

masing- masing formulasi

4. Uji Daya Mukoadhesif

Pada faktor uji daya mukoadhesif (X2) konsentrasi polimer memiliki efek

yang positif dalam sifat swelling, adanya peningkatan konsentrasi

polimer menyebabkan peningkatan daya mukoadhesif pada tablet.

Sedangkan efek faktor (X1) rasio polimer pada daya mukoadhesif

bergantung pada fraksi karbopol 934P dalam formulasi tablet, karena

karbopol 934P memiliki sifat mukoadhesif yang lebih tinggi dan lebih

efektif. Daya mukoadhesif


71/83

yang paling rendah yaitu 9 gm pada formulasi F3 karena

konsentrasi polimer yang rendah yaitu 15 % dengan rasio

perbandingan 2:1 antara sodium CMC : karbopol 934P. sedangkan daya

mukoadhesif yang paling tinggi yaitu 21 gm pada formulasi F7 dengan

konsentrasi polimer yang besar yaitu 25 % dengan rasio perbandingan

1:2 antara sodium CMC : karbopol 934P

Gambar 4.12. Grafik yang menunjukkan daya mukoadhesi pada

masing- masing formulasi

4.2.6 Kesimpulan

Pengaruh rasio Sodium karboksi metil selulosa dan karbopol 934 P

serta konsentrasi polimer pada laju pelepasan obat diuji dengan menggunakan

design faktorial 32

. Rasio polimer dan konsentrasi polimer keduanya

memiliki efek perlambatan pelepasan obat yang simultan. Formulasi ini

memberikan pelepasan obat yang diperlambat (sustained-release) karena adanya

pembentukan lapisan gel yang kental (viscous) di atas lapisan mukoadhesif

tablet karena sifat viskositas

yang dimiliki oleh sodium CMC, sehingga menyebabkan laju difusi obat

menjadi lebih lama dari lapisan mukoadhesif ke dalam medium disolusi.

Kombinasi dari kedua polimer ini membentuk struktur gel yang keras dan

padat serta bertindak sebagai barier difusi obat, yang menyebabkan penurunandalam pelepasan obat. Formulasi F1 merupakan formulasi yang optimal yang


72/83

memberikan konsentrasi


73/83

pelepasan obat sebesar 102,57 % dalam waktu 8 jam dan formulasi tersebut

memiliki sifatswellingdan mukoadhesif yang optimal.

Selain itu kandungan etil selulosa yang cukup tinggi dalamformulasi tersebut yaitu 50 mg pada setiap formulasi, digunakan sebagai

pengikat karena etil selulosa bersifat hidrofob sehingga dengan konsentrasi

yang tinggi dapat memperlama pelepasan obatnya dan menghasilkan sediaan

sustained-release

4.3 Formulasi Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida

Menggunakan Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Carbopol 940

Diltiazem hidroklorida digunakan sebagai salah satu model

untuk diformulasikan dalam bentuk sediaan mukoadhesif karena mempunyai

waktu paruh yang pendek yaitu 3-4 jam, sehingga diperlukan frekuensi

pemberian cukup sering. Pemberian dalam bentuk mukoadhesif dapat

mengurangi frekuensi pemberian karena zat aktif akan dilepaskan dari

matriks hidrokoloid secara perlahan dalam jangka waktu yang lama. Sediaan

mukoadhesif diformulasikan dalam bentuk tablet matriks dengan metode

granulasi basah. Etil selulosa digunakan sebagai pengikat karena bersifat

hidrofob yang dapat memperlama pelepasan obatnya

4.3.1 Alat dan Bahan

A. Alat

1. Timbangan analitik

2. Ayakan mesh 12,16, dan 20

3. Spektrofotometer FTIR

4. titrator Karl Fisher

5. Alat uji sifat alir

6. Alat uji kerapatan granul

7. Alat uji waktu hancur

8. Spektrofotometer UV-VIS

9. Media cetak tablet rotary


74/83

10. Alat uji kekerasan tablet

11. Alat uji kerenyahan tablet

12. Alat uji disolusi

13. Oven

14. alat-alat gelas

B. Bahan

1. Diltiazem hidroklorida

2. Diltiazem hidroklorida BPFI

3. Etil selulosa N 100

4. Hidroksipropil metal selulosa

5. Carbopol 940

6. Etanol 95 %

7. Laktosa

8. Magnesium stearat

9. Talk

10. Asam klorida 0,1 N

11. Natrium klorida12. Kalium hidrofen fosfat

13. Natrium hidroksida

14. Air suling

4.3.2 Formulasi Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida

Tabel 7. Formulasi dari tablet matriks mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida


75/83

4.3.3 Metode Pembuatan Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem

Hidroklorida

Pada formulasi ini dilakukan dilakukan pembuatan tablet matriks

ini dengan meode granulasi basah.

1. Semua bahan yang diperlukan ditimbang

2. Etil selulosa dilarutkan dalam alkohol 95 %

3. Diltiazem hidroklorida, HPMC, carbopol 940, dan laktosa monohidrat

dicampur homogen, lalu tambahkan larutan etil selulosa sedikit-

sedikit sampai terbentuk massa lembab dan kompak

4. Massa lembab diayak dengan pengayak mesh 12 dan dikeringkan di oven

pada suhu 40oC sampai diperoleh dievaluasi meliputi kadar lembab, uji

homogenitas, sifat alir, dan kompresibilitas

5. Magnesium stearat dan talk ditimbang sesuai dengan bobot granul yang

diperoleh, dicampur dan dicetak menjadi tablet menggunakan mesin

tablet rotary dengan 8 lubang.

4.3.4 Evaluasi pada Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida

1. Evaluasi granul matriks

a. Penetapan kadar lembab

b. Uji homogenitas

c. Uji sifat alir

d. Uji kompresibilitas

2. Evaluasi Tablet

a. Uji kekerasan

b. Uji keseragaman ukuranc. Uji kerenyahan

d. Uji penetapan kadar

e. Uji keragaman bobot

f. Uji disolusi

Uji disolusi tablet diltiazem hidroklorida dilakukan berdasarkan USP

XXVI untuk diltiazem hdroklorida extended release capsule

menggunakan alat-alat dengan kecepatan 100 putaran per menit. Uji


76/83

disolusi dilakukan menggunakan medium air sebanyak 900,0 ml

selama

12 jam. Zat aktif yang terlepas tidak kurang dari 70%. Serapan

diukur pada panjang gelombang maksimum yang telah ditentukan danjumlah yang lepas dihitung menggunakan persamaan regresi linier

dari kurva kalibrasi.

g. Uji wash off

Dilakukan menggunakan alat uji waktu hancur. Potongan

jaringan lambung dan usus kelinci segar yang berukuran 2 x 5 cm

ditempelkan diatas objek berukuran 2 x 7 cm dengan bantuan lem

siano akrilat. Sebuah tablet diltiazem hidroklorida dibasahi dengan

cairan lambung dan cairan usus buatan kemudian ditempelkan pada

jaringan, kemudian kaca objek dimasukkan ke dalam tabung kaca

dan dimasukkan ke dalam alat uji waktu hancur. Alat digerakkan

naik turun secara lambat dan teratur (30 kali/menit) dalam media cair

lambung atau usus buatan,

suhu diatur 37oC 2

oC. Selang waktu 1 jam pada medium lambung

dan

2 jam pada medium usus. Alat dihentikan dan tablet diamati apakah

masih menempel atau tidak.

Dari evaluasi tersebut, yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif ada

uji disolusi dan uji wash off. Maka data dan analisis yang akan dibahas disini

yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif maka hanya uji disolusi dan uji

wash off.


1. Uji Disolusi

Hasil uji disolusi tablet lepas terkendali diltiazem hidroklorida

dalam medium air selama 12 jam menunjukkan

bahwa semakin tinggi konsentrasi carbopol 940

jumlah diltiazem hidroklorida yang dilepas semakin kecil. Berturut-

turut dari formula I V adalah 75,99%; 74,08%;

73,07%; 72,03%; dan 71,29%. Kelima formula memenuhi persyaratan

USP 26 untuk diltiazem hidroklorida extended capsule yaitu setelah 12


77/83

jam melepaskan tidak kurang dari 70%. Jumlah yang dilepas setelah 3

jam pada semua formula masih terlalu besar yaitu berturut-turut dari

formula I

V sebesar 44,45%; 39,74%; 38,23%; 34,73%; dan 33,56%. Persyaratan


78/83

yang diberikan antara 10 25%, hal ini kemungkinan disebabkan oleh

jumlah laktosa yang berperan menciptakan pori pada matriks tablet

masih cukup besar sehingga pada jam-jam

pertama pelepasan diltiazem hidroklorida masih relat if cepat.

Tabel 8. Hasil disolusi tablet lepas terkendali diltiazem hidroklorida

2. Uji Wash off

Hasil uji wash offtablet matriks dalam medium cairan lambung buatan

tanpa enzim hanya formula I dan II yang bersifat adhesif terhadap mukosa

lambung dan waktu mukoadhesifnya selama 2 jam. Di dalam medium

cairan usus buatan tanpa enzim tidak ada perbedaan waktu mukoadhesif

pada semua

formula yaitu setelah 8 jam masih melekat pada mukosa usus. Hal ini

menunjukkan bahwa carbopol 940 mempunyai kekuatan

mukoadhesif yang besar terhadap mukosa usus, sedangkan HPMC lebih

lemah. Waktu transit yang panjang di saluran cerna dapat digunakan

untuk mengatur pelepasan obat lebih lama.

4.3.6 Kesimpulan

Kombinasi carbopol 940 dan HPMC dapat digunakan untuk

memperpanjang waktu tinggal sediaan tablet di dalam saluran cerna sehingga

pelepasan obat dapat dikendalikan. Semakin tinggi konsentrasi carbopol 940,

jumlah dilt iazem hidroklorida yang dilepas semakin rendah.


79/83

BAB V

PENUTUP

5.1 Kesimpulan

Mukoadhesif adalah sistem penghantaran obat yang memanfaatkan

sifat- sifat musin dalam mukosa saluran cerna. Sistem penghantaran ini

digunakan untuk memformulasikan sediaan lepas terkendali dengan tujuan

memperpanjang waktu tinggal obat tersebut di saluran cerna dan mengatur

kecepatan serta jumlah obat yang dilepas. Sistem penghantaran obat

mukoadhesif ini dapat dimanfaatkan untuk mengembangkan sediaan bukal,

sublingual, vaginal, rektal, nasal, okular, serta gastrointestinal.

Mekanisme adhesi dapat dibagi menjadi 2 tahap, yaitu :

1. Terjadi kontak (melalui pembasahan) antara sediaan mukoadhesif

dengan membran mukus.

2. Tahap interpenetrasi, yaitu terjadi penetrasi dari bioadhesif ke jaringan atau

ke permukaan membran mukosa.

Beberapa contoh polimer mukoadhesif adalah kitosan, pektin, gelatin,

hidroksipropil metil selulosan, polivinil pirolidon, karagenan, Na alginat,alginat thiol, guar gum, CMC Na, karbomer, dan lain-lain.

5.2 Saran

Perlu dipelajari lebih lanjut mengenai sistem penghantaran mukoadhesif

karena banyak sekali keuntungan yang diperoleh dari sistem penghantaran obat

ini.


80/83

DAFTAR PUSTAKA

Abd Elhady, S Seha. Et all. 2003. Development of In Situ Gelling and

Muchoadhesive Mebeverine Hydroclorida Solution For RectalAdministration. Saudi Pharmaceutical Journal, Vol. 11, No. 4, October

2003.

Alexander, Amit, et al. 2011. Mechanisme Responsible For Mucoadhesion of

Mucoadhesive Drug Delivery System: A Review. International Journal of

Applied Biology Pharmaceutical Technology Vol 2, 434-445

Alli, Saikh Mahammed Athar, et al. 2011. Oral Mucoadhesive Microcarriers

for Controlled and Extended Release Formulations. International

Journal of Life Science & Pharma Research Vol 1, 41-59.

Andrews G.P., Laverty T.P., Jones, D.S. 2009. Mucoadhesive polymeric

platforms for controlled drug delivery. European Journal of

Pharmaceutics and Biopharmaceutics 71, 505518.

Bhanja Satyabrata, et al. 2010. Formulation and in vitro evaluation

of mucoadhesive buccal tablets of Timolol maleate. International Journal

of Pharmaceutical and Biomedical Research, 1(4), 129-134

Bhavsar, Jalpeshkumar D. , Patel, Mukesh R., Patel, Kanu R., Patel, N.M.

2012.

Formulation and In-Vitro Evaluation of Mucoadhesive Buccal Tablet of

Famotidine. International Journal of Pharmaceutical Sciences, ISSN:

0976-7908. India.

Bonacucina, Giulia, Sante Martelli, and Giovanni F. Palmieri. 2004.

Rheological, Mucoadhesive and Properties of Carbopol Gels

in Hydrophilic Cosolvents. Internationa Journal of

Pharmaceutics 282, 115-130.

Bonferoni, Maria Cristina, et al. 2004. Carrageenan-Gelatin Mucoadhesive

Systems for Ion-Exchange Base Ophtlamic Delivery: In Vitro and

Preliminary In Vivo Studies. European Journal Pharmaceutics and

Biopharmaceutics 57, 465-472.


81/83

Carvalho, Flavia Chiva, et al. 2010. Mucoadhesive Drug Delivery Systems.

Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol 46.

Martinez, A., et al. 2011. Synthesis and characterization of thiolated alginate-albumin nanoparticlesstabilized by disulfide bonds. Evaluation as drug

delivery systems. Carbohydrate Polymers 83, 1311-1321

Nep, Elijah I, and Barbara R Conway. 2011. Grewia Gum 2: Mucoadhesive

Properties of Compacts and Gels. Tropical Journal of Pharmaceutical

Research Pharmacotheraphy Group, 393-400.

Panigrahi, Lalatendu. Pattanaik, Snigdha. Ghosal, K Saroj. 2004. Design

and Characterization of Muchoadhesive Buccal Patch of Salbutamol

Sulphate. Acta Poloniae Pharmaceutica- Drug Research. Vol. 61. No. 5

pp. 351-360

Raymond C. Rowe, Paul J Sheskey, Quinn E Marian. 2009. Handbook of

Pharmaceutical Excipients 6th

ed. USA: Pharmaceutical Press.

Roy, S., et al. 20

Documents

128211379-makalah-polimer-mukoadhesif-eksipien-sediaan-farmasi.doc