12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica

7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica

1/15

HERENCIA MULTIFACTORIAL Y APLICACIN

CLNICA

La parte de las bases bioqumicas de las enfermedades, engeneral, es porque uno tiene que tener una idea clara de que es lo

que est haciendo el paciente y hacia dnde va y como lo va a

controlar.

La clase de hoy es el otro grupo de anomalas, que

frecuentemente vemos nosotros en clnica, que son parte de las

anomalas congnitas, pero que no obedecen a un patrn tradicional

ni a un patrn no tradicional de herencia. Es la causa ms comn de

consulta en gentica, pero no tiene un patrn definido, sin embargo,

al preguntar los antecedentes heredofamiliares si nos damos cuenta

que hay ciertas enfermedades ms frecuentes en ciertas familias, por

ejemplo, DM, HTA, asma. Nosotros sabemos que a pesar de que no

hay un patrn hereditario autosmico recesivo, dominante, ligado al x

o mitocondrial, si sabemos que hay una cantidad de anomalas que

tienden ms frecuentemente a recurrir en un grupo familiar, y es aqu

donde se habla de herencia multifactorial.

Por ejemplo, veamos

las anomalas congnitas

(cuadro). Este es un grupo de

reevaluacin en Harvard

donde usaron de referencia

habitantes de la costa este

de los EEUU. Vemos que

dentro de las anomalas

mendelianas tenemos un

17.6%, mientras que las

multifactoriales son un

porcentaje mayor (23%). En nuestra casustica, sobre 1095 pacientes

que revisamos, enfermedades mendelianas representaban un 65%,

no mendelianas 4% y herencia multifactorial un 10%. Lo que pasa es


2/15

que aqu hay un gran sesgo de seleccin de la muestra, cualquier

paciente va a consulta gentica sin haber pasado antes por consultas

generales. De estos 1095 pacientes, 31 tenan el diagnstico de

fetos (no tenan enfermedad), y esto represent casi un 3%. En

cambio en Harvard, para ser atendidos en consulta gentica tienen

que haber sido vistos por el mdico general, los pediatras, los

dentistas, y solo se refieren aquellos que pasaron por todo este filtro

para ser vistos en gentica, por esto es que all, las enfermedades

mendelianas casi todas ya haban sido diagnosticadas previamente.

Volviendo a nuestras estadsticas, vemos que los defectos

teratognicos, uterinos y cromosmicos representan el grupo grueso

de las anomalas congnitas. El problema es que si ese es el grupo

grueso, y el 10% representa anomalas de tipo multifactorial,

entonces el elemento multifactorial de las anomalas congnitas es un

riesgo muy importante. Por esto debemos tener una idea clara de a

qu grupo pertenecen los pacientes y que riesgo conllevan.

Herencia multifactorial: es

una predisposicin gentica

que no tiene una expresin

muy fuerte, por lo que para

poder expresarse necesita

ciertos factores que le

permitan manifestarse. Es

decir, existe un factor gatillo/

disparador en el medio

ambiente. El otro factor

importante dentro de este tipo de herencia es el componente de

suerte, porque en general, en una misma familia, con los mismos

padres, que viven en el mismo barrio y comen la misma comida, 2

mujeres quedan embarazadas y realizan el mismo cuidado prenatal, y

resulta que uno de los nios nace con labio y paladar hendido,

mientras que el otro nio no. Entonces vemos que son 3

componentes los importantes:


3/15

1. Gentico

2. Ambiental

3. Suerte

BASES GENTICAS DE ENFERMEDADES COMUNES

Heredabilidad: defectos comunes en relacin con variaciones

clnicas, familiares y otros, que son determinados por factores

genticos (estudios de gemelos)

Tenemos dos conceptos que son diferentes:

Herencia polignica: Se refiere a una herencia, usualmente

tradicional, pero consecuencia de la interaccin o de la

variacin de la funcin de varios genes en la expresin de esa

enfermedad.

Herencia multifactorial: rasgos cuya variacin se debe a los

efectos combinados, de factores genticos, ambientales y de

suerte, pero que no prejuzga el rol relativo de cada categora(esto quiere decir cul es el valor predictivo en un posible

embarazo de la recurrencia de esa anomala).

Existen dos tipos de enfermedades comunes:

1. Enfermedad de fondo gentico real y que resulta por la accin

de un gen mayor (principal) en una familia. Aqu es cuando

hablamos de herencia tradicional y no tradicional.

2. Enfermedades en donde numerosos factores genticos y

ambientales estn involucrados y que cada uno influencia de

manera relativa la expresin de la enfermedad.

Si tenemos una pareja con un nio con paladar hendido sabemos

que si ya le pas una vez le puede pasar una segunda vez. Aunque le

hayamos hecho todas las pruebas a esta pareja y todo haya salidobien, depende de las circunstancias, por lo que s puede volver a


4/15

ocurrir. Esto lo hemos visto en la prctica, por ejemplo, de 100

parejas que vuelven a tener un hijo, hasta 10 han llegado a tenerlo

con el mismo defecto.

Nosotros somos buenos cientficos cuando la situacin se aplica

a la poblacin general, pero para analizar casos particulares podemos

tener datos totalmente sesgados. El doctor pone el ejemplo del gordo

navideo y de cmo pegrselo 2 o 3 veces sera una probabilidad

nfima, as como lo sera para una familia tener 2 o 3 hijos con labio y

paladar hendido (ya que es algo que depende de las circunstancias y

la suerte) y sin embargo s se dan estas situaciones.

Pone el doctor el ejemplo del INS que cuando alguien choca

despus le cobran ms no por el choque que pas sino por el que

viene, ya que alguien que choc una vez tiene mayor probabilidad

de volver a chocar que alguien que no ha chocado.

Esto quiere decir, que una vez que ocurre un evento, aunque

haya sido fortuito o al azar, estadsticamente ese individuo tiene un

riesgo mayor de que le vuelva a pasar.

MODELO EN FORMA DE CAMPANA

Nosotros en medicina, tenemos nios con anomalas y debemos

valorar la situacin de riesgo. Una de las maneras que utilizamos para

valorar esta situacin de riesgo, es que la distribuimos con cual es la

caracterstica de la poblacin en general. Entonces un individuo que

est con sus propias caractersticas podra asociar un riesgo mayor atener ciertos problemas y otro individuo con riesgo menor a tener

ciertos problemas. En general, nosotros en medicina utilizamos

aquellas variables que son medibles, y al ser medibles, podemos

estratificarlas y hacer una distribucin de la poblacin y saber cules

son los riesgos, con diferentes porcentajes de confiabilidad.

Cules son las variables medibles? La presin arterial, la

estatura, la temperatura, el colesterol, el cido rico, etc. Esto lo que


5/15

nos da es una estratificacin de la poblacin, para toda variable

vamos a ver una campana de Gauss.

Resulta que esta campana nos dice donde est la gran mayora,

y sabemos que los que estn en los extremos son los que tienen

mayor o menor riesgo de relacionar ese marcador con algn tipo de

enfermedad.

MODELO DEL UMBRAL/UMBRAL DE PREDISPOSICIN

Lo importante de todo esto es que existen enfermedades que

pueden estar presentes o no en un individuo, y que no siguen un

patrn de herencia (enfermedades multifactoriales), pero que hay

una distribucin de predisposicin.

Distribucin de predisposicin: distribucin de individuos de

la poblacin en los extremos tienen mayor y menor probabilidad de

padecer una enfermedad, segn la cantidad de factores genticos y

ambientales presentes

Entonces sabemos que en esta distribucin de predisposicinhay un punto (un umbral de predisposicin) a partir del cual

aumenta el riesgo de padecer una enfermedad. Esto lo podemos

evidenciar por ejemplo con los ndices de lpidos y glicemias.

A la hora de hablar de las enfermedades genticas tambin

tenemos una serie de caractersticas que nos hacen encontrar el

umbral de predisposicin. Entonces las enfermedades que pueden o

no estar presentes, se considera que deben traspasar el umbral de

predisposicin para que la enfermedad se exprese, por ejemplo, un

individuo que inicialmente este en la parte sin riesgo de la campana,

pero que vive en cierta zona, come ciertas comidas y rene otro tipo

de circunstancias, se acerca ms al extremo de la curva donde

aumenta el riesgo de padecer esta enfermedad.


6/15

Ejemplo: Cul es el riesgo de

recurrencia de una estenosis

pilrica en alguien cuyos

parientes presenten la

enfermedad? Supuestamente

no tiene nada que ver con el

gnero o el lugar, por ser una

enfermedad multifactorial. Sin

embargo, vemos que en

Londres si el que est afectado es un hombre, los hermanos del

afectado tienen un riesgo de recurrencia de 3,8%, y las hermanas

tienen un riesgo de 2,7%, mientras que en Belfast (Irlanda) los riesgos

aumentan a 9,6% y 3% respectivamente. Si la que est afectada es

una mujer, en Londres sus hermanos tendrn un riesgo de 9,2% y sus

hermanas de 3,8%, mientras que en Belfast, los hermanos tendrn

riesgo de 12,5% y las hermanas quedan igual con 3,8%.

Esto significa que tnicamente hay grupos que tienen una

mayor predisposicin, y que adems, dependiendo del gnero as esel riesgo. Esto quiere decir que si agregamos las variables de etnia y

gnero, cambiamos considerablemente el punto del umbral de

predisposicin. Hay una serie de variables que hacen que el riesgo o

el umbral de predisposicin varen radicalmente.

Modelo del umbral: es aplicable a muchas enfermedades

multifactoriales. Asume que existe una distribucin de predisposicin

subyacente en una poblacin, y que es necesario sobrepasar el

umbral de esta distribucin para que se exprese la enfermedad.

RIESGO DE RECURRENCIA Y PATRONES DE TRANSMISIN

Cules son algunos de los factores de riesgo con que

contamos? En enfermedades mendelianas es importante si son

primos o parientes de algn grado as vara el riesgo, y lo mismo

ocurre en enfermedades multifactoriales. Dependiendo de cuan


7/15

cercano o lejano es el pariente que est afectado, as el riesgo

aumenta o disminuye exponencialmente.

El clculo es ms complejo que para las enfermedades

monognicas, porque no se sabe el nmero de genes involucrados, su

distribucin es allica en los progenitores, ni el grado de efectos

ambientales que pueden variar en forma constante.

Debido a esto debemos utilizar lo que se llama riesgos

empricos, los cuales son: riesgos basados en la observacin directa

de los datos. Estos datos se basan en estudios de grandes familias.

No es conocimiento cientfico, es conocimiento basado en la evidencia

de lo que le ha pasado a otros seres humanos. Esto quiere decir que

cada grupo, para cada anomala en particular tiene que sacar sus

propias estadsticas.

Por eso es que cuando hablamos del riesgo emprico de

recurrencia de las enfermedades mitocondriales con afeccin

neurolgica, dijimos que era de un 9%, porque hasta un 9% de las

familias estudiadas, a la hora de revisarle los hermanos, tenanalguna caracterstica, algn rasgo o alguna expresin de sntomas de

una enfermedad mitocondrial. Cuando se habla de este en una

poblacin especfica habra que calcularlo.

Es por esto que los riesgos empricos adems de ser

principalmente observacionales, son nicos, exclusivos y especficos

de una poblacin determinada. Lo que quiere decir que cada persona

debe conocer su propia poblacin y los datos que se manejen de

riesgo y recurrencia para ciertas enfermedades no necesariamente

son las mismas para otras las poblaciones. Entonces los criterios para

definir una herencia multifactorial:

- El riesgo de recurrencia aumenta si hay ms de un miembro de

la familia afectado.

- Si la expresin de la enfermedad en el hijo es muy severa,

entonces la recurrencia es mayor.


8/15

- La recurrencia es mayor si se presenta en un individuo que sea

del sexo menos afectado, en una enfermedad que es ms

comn en hombres y se presenta en una mujer entonces quiere

decir que va a estar ms propensos a que se exprese en otros

hijos.

- El riesgo de recurrencia suele disminuir rpidamente segn el

nivel de consanguinidad, entre ms lejanos menos probabilidad.

- Si la prevalencia en la poblacin general es f, para la

descendencia el riesgo ser , es una manera rpida de

cuantificarlo. Sin embargo el riesgo observado en hermanos de

pacientes con alguna enfermedad como por ejemplo autismo es

notablemente mayor, ah es donde se van a ver algunos

cambios y ah es donde vamos a hablar de gemelos.

Reglas ideales de la herencia multifactorial:

- Un solo gen no puede explicar todo el problema: es unefecto sumatorio de genes, ambiente y otros.

- Los factores de riesgo aumentado en parientes se dan si

hay relacin cercana con el: se comprueba lo que ya vimos.

- Riesgo de recurrencia relacionado con la frecuencia en la

poblacin. Entre ms frecuente en la poblacin, ms

probabilidad de tener un hijo que la presente.

- El riesgo de los hermanos es semejante: es decir el riesgo

de tener un hermano afectado es el mismo al de que ese

hermano tenga un hijo afectado.

- La enfermedad es prevalente segn gnero: el riesgo es

mayor al tener un hijo del mismo sexo de la persona afectada.

- El riesgo es mayor si se tiene un hermano afectado de

forma temprana o severa.


9/15

- El riesgo aumenta cuando hay otros individuos afectados

en la familia. Tener mala reputacin familiar.

El riesgo emprico es la informacin recopilada que no puede ser

extrapolable, sin tener un riesgo. Teniendo una mejor informacin

bioqumica y molecular se ayuda a mejorar el riesgo de recurrencia.

El riesgo puede depender del diagnstico y factores

individuales. Como por ejemplo con un grupo de esquizofrnicos

donde fueron tratados por diferentes psiquiatras cada 6 meses y el

60% cambi el diagnstico. sin embargo estos no cuentan con

biomarcadores u otros que ayuden con el diagnstico.

Herencia multifactorial es entonces la operacin simultnea de

factores genticos y ambientales.

La naturaleza y entorno, pocos rasgos estn influenciados por un solo

gen ya que nosotros somos realmente lo que el medio ambiente

exige de nosotros. Entonces hay que intentar averiguar la influencia

gentica relativa de los factores genticos ambientales que requiere

mucho monitoreo constante y buscar datos que se vean relacionados

con fluctuaciones en la presentacin de la enfermedad en relacin

con cambios en el medio ambiente. Hay enfermedades que se

afectan directamente que se ven altamente afectadas por el

ambiente como por ejemplo el fumado, hay una gran influencia

gentica que el ejemplo es el cncer de mama. Entonces como se

hace para diferenciar cuanto es carga gentica y caunto es

ambiental, aqu es donde se hacen importantes los estudios en

gemelos idnticos y los estudios de adopcin. Los gemelos se

presentan en una frecuencia de 1 de cada 100, pero 1 de cada 200 de

los partos gemelares son monocigticos, por lo que las clonas

naturales son pocas.

Lo importante es que en gemelos monocigticos los cambios que se

vean en la presentacin de la enfermedad se va a deber nicamentepor factores ambientales. En los gemelos dicigticos el medio


10/15

ambiente es similar o prcticamente igual, por lo que los cambios

sern en forma gentica ms que ambiental. Por lo que los estudios

en gemelos se hacen para determinar los factores genticos y

ambientales y como afectan estos la aparicin de enfermedades.

Los estudios de gemelos tienen varias caractersticas como: el

coeficiente de correlacin de interclase para estimar la

concordancia de los riesgos cuantitativos como PA y estatura, la

heredabilidad de los riesgos multifactoriales se puede medir mediante

la correlacin de las tasas de concordancia entre gemelos, las

variables cuantificables las podemos valorar en gemelos

monocigticos y dicigticos. La heredabilidad es un porcentaje de la

variacin de la poblacin de un rasgo debido a los genes,

estadsticamente es la proporcin de la varianza del rasgo de cuando

los genes se estn expresando. No se va a cuantificar, se trata de que

se de o no. Entonces en los estudios de gemelos vamos a ver una

mayor similitud en el ambiente en gemelos monocigticos que en

dicigticos, al final de cuentas el medio ambiente es ms o menos

similar. Todos tenemos cierto derecho a cierta cantidad demutaciones acumuladas y se van a expresar ciertas caractersticas de

acuerdo a esas mutaciones dando ciertas manifestaciones clnicas. La

diferencia en los entornos uterinos en los gemelos.

Estudios de adopcin: sirven para estimar el componente gentico,

la introduccin gentico de un rasgo multifactorial porque los nios

tienen la misma caracterstica gentica (en monocigticos) y a uno

los adopta una familia y a otros otra, lo que significa que van a

medios ambientes diferentes y a pesar de estar en medios diferentes

an asi tienden a presentar la enfermedad como en el caso de los

esquizofrnicos. Los hijos de padres esquizofrnicos que son

adoptados tienen un 8-10% de probabilidad de presentar la

enfermedad, lo que quiere decir que la carga gentica que traa es

muy grande, sin embargo un 1% de los nios adoptados de padres

biolgicos sanos tienden a desarrollarla lo quiere decir que el riesgo

es de un 80-100% mayor. La comparacin de las tasas de


11/15

enfermedad entre la descendencia de padres afectados con la de no

afectados hace una gran diferencia entre la carga gentica entre

diferentes individuos.

Los estudios de adopcin tienen varios conceptos:

- La influencia de la historia prenatal tiene un efecto a largo

plazo.

- Los nios adoptados con cierta edad, tienen una influencia

ambiental significativa en ellos. Adems de que las casas de

adopcin tienden a escoger los padres con ciertas

caractersticas que hagan que se parezcan a los padres

biolgicos.

Entonces los estudios de gemelos nos ayudan a ver ms que todo el

componente ambiental, sobre una carga de una enfermedad. Y los de

adopcin nos ayudan a valorar el impacto ambiental sobre esas

enfermedades.

Ejemplo:

Riesgo de infarto para persona entre los 35-55 aos de edad, si tiene

un pariente que ya tuvo infarto y es hombre 1 de cada 12, pero si es

mujer 1 de cada 10.

Si hay historia familiar de hipercolesterolemia que causa cardiopata

congnita en el hombre a los 30 aos es de 5% y en la mujer de 0%,

pero a los 30-39 aos es en el hombre de 24%. Si fuera a mi mam laque le dio sera de 57% el infarto y si adems le sumamos

hipercolesterolemia, es an peor.

En cncer de mama, si se tiene un paciente con CA de mama que fue

diagnosticado despus de los 50 aos el riesgo a lo largo de la vida

sera un 12%, y en la poblacin general es 1,6%. Si fue un pariente de

primer grado y fue diagnosticado antes de los 55 aos el riesgo es 1 a

6(18%), si se diagnostico antes de los 45 aos el riesgo es 1 de cada


12/15

3 por lo que sube a 30% y si fue diagnosticado de forma bilateral es

del 50%.

En DM en poblacin general es 1 de cada 300, pero si se tiene un

hermano con tipo I aislado es 1 de cada 14 ya no es tan al azar, si

tiene 2 hermanos y se comparte el HLA es 1 en cada 6.

Alzheimer, el riesgo relativo en poblacin general antes de los 75

aos. Si tiene un hermano que comenz despus de los 65 entonces

el riesgo es de 2%, si fue antes de los 65 es de un 4-12%, si tiene un

padre y un hermano que lo presentaron luego de los 65 aos es un 4-

5%. Si fue antes de los 65 es de un 16-22%. Entonces el riesgo va

subiendo exponencialmente con la severidad de la presentacin y la

anticipacin de la aparicin, lo cercano de los individuos.

Trastornos psiquitricos: si tiene 2 paps con esquizofrenia es de

45%, si tiene un pap afectado el riesgo de desarrollarla es un 13%,

de desarrollar enfermedad progresiva es un 15%, si tienen un

hermano es un 9%.

DIJO QUE NOS IBA A DAR UNAS TABLAS CON LOS DATOS DEL RIESGO

DE CADA ENFERMEDAD PARA PREGUNTARLA EN EL EXAMEN.

Cardiopatas congnitas

Defecto ventricularSi tene un hermano afectado 3Si el pap est afectado 2,5%Si es la mam 9,5%

Es menos frecuente en mujeres que en hombres por lo que el riesgo esmayor.

Tetraloga de FallotSi tene un hermano afectado 2,5%Si el pap est afectado 1,5%Si es la mam 2,5%

Coartacin de aortaSi tene un hermano afectado 2,5%Si el pap est afectado 5%

Si es la mam 18%


13/15

Hay que saberse los nmeros de las tablas. Esto es importante porque selogran muchas veces diagnosticar en etapas tempranas y as poderintervenir a tiempo y dar consejo gentico al respecto.En el caso de las cardiopatas los riesgos varan y vean que estninfluenciados por la madre.En la poblacin general el riesgo de enfermedad cardaca es del 0,5%,teniendo un hermano que presente al azar 2-3%, medio hermano de 2-3%,padre afectado 2-3%, madre afectada 5-6%, dos hermanos afectados 10%,ms de 2 hermanos afectados 50%.

Adems de estos es muy importante recordar una causa de consulta muyfrecuente que son los abortos. Los problemas de abortos se van amanifestar:

Durante el primer trimestre del embarazo 50% ocurre relacionado a undefecto cromosmico.De las 12-20 semanassolamente un 20% , los hombres representan solo

un 5% de defectos cromosmicos.Esto porque representa un 60% de la consulta aunque la mayora no tengauna causa gentica. Ya que segn el protocolo deben hacerse estudios delas otras causas de prdida recurrente que son el 95%, mientras que lasgenticas solo un 5%.


14/15


15/15

Documents

12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica