Impacto de las alteracionesImpacto de las alteracionesen el metabolismo del hierroen el metabolismo del hierro

en el en el neurodesarrolloneurodesarrollo

Impacto de las alteracionesImpacto de las alteracionesen el metabolismo del hierroen el metabolismo del hierro

en el en el neurodesarrolloneurodesarrollo

2º Congreso Bioquímico de Córdoba - 2013

Prof. Dr. Alberto LazarowskiProf. Dr. Alberto LazarowskiHematologíaHematología

Facultad de Farmacia y BioquímicaFacultad de Farmacia y BioquímicaUBAUBA

en el en el neurodesarrolloneurodesarrolloy las enfermedades y las enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativas

en el en el neurodesarrolloneurodesarrolloy las enfermedades y las enfermedades neurodegenerativasneurodegenerativas

El Fe está ampliamente distribuido en la naturaleza El Fe está ampliamente distribuido en la naturaleza Es esencial para la vidaEs esencial para la vida : : Participa como:Participa como: Cofactor en numerosos procesos enzimáticosCofactor en numerosos procesos enzimáticos

Transporte de OTransporte de O 22 (Hb)(Hb)Transferencia de electrones (Mitocondria)Transferencia de electrones (Mitocondria)NADPH oxidasa (PMN) NADPH oxidasa (PMN) Duplicación del DNA (Rinbonucleótido reductasa)Duplicación del DNA (Rinbonucleótido reductasa)Neurotransmisión (Dopamina)Neurotransmisión (Dopamina)Neurotransmisión (Dopamina)Neurotransmisión (Dopamina)

Paradójicamente, a pesar de su amplia distribución, Paradójicamente, a pesar de su amplia distribución, y su valor como nutriente esencial, su incorporació ny su valor como nutriente esencial, su incorporació na los organismos vivos está altamente limitada.a los organismos vivos está altamente limitada.

La deficiencia de Fe (nutricional) es la enfermedad más prevalente La deficiencia de Fe (nutricional) es la enfermedad más prevalente en el mundo (en el mundo ( ~~3.000. millones de personas)3.000. millones de personas)

Deficiencia de HierroDeficiencia de Hierro TalasemiasTalasemias

Aplasia MedularAplasia Medular

EnzimopatEnzimopatíasías

ANEMIAS: Distribución por frecuenciaANEMIAS: Distribución por frecuenciaANEMIAS: Distribución por frecuenciaANEMIAS: Distribución por frecuencia

Trastorno en el metabolismo del FeTrastorno en el metabolismo del Fe

Deficiencia de HierroDeficiencia de Hierro TalasemiasTalasemiasαααααααα ββββββββ

APCAPC

DrepanocíticaDrepanocítica

Defic. Vit BDefic. Vit B 1212

Defic. Ac. FolicoDefic. Ac. Folico

Anem. Hemol. Autoinm.Anem. Hemol. Autoinm.OtrasOtras

La principal causa de deficiencia La principal causa de deficiencia de Fe es NUTRICIONALde Fe es NUTRICIONAL

Más que un trastorno clínico Más que un trastorno clínico es una patología sociales una patología social

(≈ (≈ 1.000 Millones)1.000 Millones)

NO EXISTE UN SISTEMA EFICIENTE DE EXCRECION DE Fe

LA ABSORCION INTESTINAL ES EL UNICO PUNTO

REGULATORIO PARA FRENAR EL INGRESO EN LA

SOBRECARGA O INCREMENTARLO EN LA DEFICIENCIA

Anemia, en niños menores de 5 años

Anemia, en el embarazoAnemia, en el mujeres no embarazadasWHO 2005WHO 2005

Anemia, en niños menores de 5 años

64,6%64,6%

47,7%47,7%

Niños menores de 5 años Niños menores de 5 años con BAJO pesocon BAJO peso

Kwashiorkor

EdemaEdemaEdemaEdemaAnemia,Anemia,

HepatomegaliaHepatomegaliaLetargiaLetargia,,

Severa Severa immunodeficimmunodefic..Muerte tempranaMuerte temprana

From UN Millennium Project Task Force on Hunger. 20 00From UN Millennium Project Task Force on Hunger. 20 00--20032003

Causas de muerte en niños menores de 5 años

DIARREA

INFECCIONESRESPIRATORIAS

AGUDAS4%

OTRAS12%

MUERTES PERINATALES

MALNUTRICIONMALNUTRICION53%53%

HIV-AIDS3%

SARAMPION4%

MALARIA8%

DIARREA17%

PERINATALES37%

53%53%Niños con BAJO pesoNiños con BAJO peso

Casi 4.000.000 de muertes en el año 2000Casi 4.000.000 de muertes en el año 2000

En países subdesarrolladosEn países subdesarrolladosPrevalencia de la anemia poblacional Prevalencia de la anemia poblacional 20%20%Deficiencia de FeDeficiencia de Fe 50%50%

Prevalencia de la anemia poblacional Prevalencia de la anemia poblacional >40%>40%Deficiencia de FeDeficiencia de Fe 100%100%

No es válido para regiones con altos % de anemias p or otras causas No es válido para regiones con altos % de anemias p or otras causas como Malaria, Talasemias, Drepanocitosis, como Malaria, Talasemias, Drepanocitosis, etcetc

Anemia (Prevalencia)Anemia (Prevalencia)Indicador del nivel de la Salud Pública Indicador del nivel de la Salud Pública

FetoFeto

Ferritina <50 Ferritina <50 ugug/l/l

Req

uerim

ient

os d

e F

eR

eque

rimie

ntos

de

Fe

VolemiaVolemia

LactanciaLactancia

MenstruaciónMenstruaciónMenstruaciónMenstruación

Req

uerim

ient

os d

e F

eR

eque

rimie

ntos

de

Fe

Pérdidas basales de FePérdidas basales de Fe

Un valor de ferritina <50 Un valor de ferritina <50 ugug/l en el inicio del /l en el inicio del embarazo, es predictivo de deficiencia de Fe embarazo, es predictivo de deficiencia de Fe

durante la gestacióndurante la gestación

Que parámetro es útil en la predicción de la evoluc ión de la anemiaQue parámetro es útil en la predicción de la evoluc ión de la anemia

EMBARAZO

1) La ferritina < 15 ug/l

2) La ferritina < 30 ug/l

3) La saturación de transferrina

4) Los reticulocitos

Agotamiento de depósitosAgotamiento de depósitos

Deficiencia de Fe en los Deficiencia de Fe en los depósitosdepósitos

Y si me da 40 Y si me da 40 ugug/l?????/l?????

NEURODESARROLLO postnatal

•. ORGANIZACIÓN : Arborización axonal

y dendrítica

Sinaptogénesis

Poda axonal y dendrítica

Apoptosis

Formación de espículas

Síntesis proteica

• MIELINIZACIÓN

Multiplicación glial

a)a) OligodendrocitosOligodendrocitos y y mielinizaciónmielinizaciónLa def. de Fe La def. de Fe impideimpide la la síntesissíntesis de de mielinamielina. .

bb ) ) MetabolismoMetabolismo de de laslas MonoaminasMonoaminasAlteraciónAlteración en en TranspTransp electroneselectrones, y en , y en síntesissíntesis, , captacióncaptación y y degradacióndegradación de NT.de NT.CitocromoCitocromo C: C: muymuy dismdism en en hipocampohipocampo de de ratasratasneonatasneonatas def. Fedef. Feneonatasneonatas def. Fedef. Fe

cc )) MetabolismoMetabolismo del GABAdel GABA�������� GlutGlut--DC; GlutDC; Glut--DH y GABA DH y GABA transaminasatransaminasa

..

añosaños

Los Los dañosdaños producidosproducidos porpor la la deplecióndepleciónde Fe prenatal son de Fe prenatal son irreversiblesirreversibles ..Pico Pico máximomáximo de de mielinizaciónmielinización y y necesidadnecesidad máximamáxima de Fe: 8 a 15 de Fe: 8 a 15 mesesmeses

Depósitos de FeDepósitos de Fe

CrecdimientoCrecdimientoMuscularMuscular

((MioglobinaMioglobinaCitocromosCitocromos))

ChildrenChildren WithWith AutismAutism : : EffectEffect of of IronIron SupplementationSupplementationonon SleepSleep and and FerritinFerritin

DosmanDosman C. et al C. et al Pediatr Neurol (2007);36:152-158

Mejoraron el trastorno del sueño y elevaron la FS d e 16 g/L a 29 g/LMejoraron el trastorno del sueño y elevaron la FS d e 16 g/L a 29 g/L

CSF iron, CSF iron, ferritinferritin and and transferrintransferrin levels in Restless syndrome. levels in Restless syndrome. Mizuno S and col. Mizuno S and col. J Sleep Res. (2005) 14 (1): 43J Sleep Res. (2005) 14 (1): 43 --77..Mizuno S and col. Mizuno S and col. J Sleep Res. (2005) 14 (1): 43J Sleep Res. (2005) 14 (1): 43 --77..

Las concentraciones de Fe cerebral son bajas en pac ientes con la enfermedad. Las concentraciones de Fe cerebral son bajas en pac ientes con la enfermedad.

Se demostró una disfunción del transporte de Fe de sde el suero hacia el SNC.Se demostró una disfunción del transporte de Fe de sde el suero hacia el SNC.

100:1 (plasma/LCR)100:1 (plasma/LCR)

Sobrecarga

Hierro y SNC en PediatríaHierro y SNC en Pediatría

Deficiencia

Sobrecarga

Deficiencia de hierroDeficiencia de hierro

2-3 mil millones de personas alrededor del mundo

El 50% de los niños latinoamericanos son deficientes de hierro

Iron and learning potential in childhood.

Minimal brain damage induced by early iron deficien cy: modified dopaminergic neurotransmission .Youdim MB, Ben-Shachar D.Isr J Med Sci. 1987;23(1-2):19-25.

Deficiencia de hierro y SNC en PediatríaDeficiencia de hierro y SNC en Pediatría

Iron and learning potential in childhood.Lozoff B.Cleveland Hospital, Ohio.Bull N Y Acad Med. 1989;65(10):1050-66.

A guide to primary care of iron-deficiency anemia.Bushnell FK.Codman Square Neighborhood Health Center, Dorchester, Mass.Nurse Pract. 1992;17(11):68, 71-4.

Poorer behavioral and developmental outcome more th an 10 years after treatment for iron deficiency in infancy.Lozoff B . et al.Pediatrics 2000;105(4)

Behavioral and developmental effects of preventing iron-deficiency anemiain healthy full -term infants.

A review of studies on the effect of iron deficienc y on cognitive development in children.Grantham-McGregor S, Ani C.J Nutr. 2001; 131(2S-2):649S-666S

in healthy full -term infants.Lozoff B . et al.Pediatrics 2003; 112 (4):846-54.

Iron status and neural functioning. Iron status and neural functioning. John L. Beard and - James R. Connor John L. Beard and - James R. Connor AnnualAnnual ReviewReview of of NutritionNutrition (2003) Vol. 23: 41(2003) Vol. 23: 41--5858

IronIron deficiencydeficiency in in childrenchildren withwith attentionattention--deficitdeficit//hiperactivityhiperactivity disorderdisorderKonofalKonofal E.; E.; LecendreuxLecendreux M.; M.; arnulfarnulf I; I; MourenMouren M. M. ArchArch PediatrPediatr AdolescAdolesc MedMed (2004) 158:1113(2004) 158:1113--1515. .

AssociationAssociation betweenbetween ironiron --deficiencydeficiency anemia anemia and and strokestroke in in youngyoung childrenchildren

MaguireMaguire JL, JL, deVeberdeVeber G, G, ParkinParkin PCPC ..

PediatricsPediatrics (2007) 120:1053(2007) 120:1053--7.7.

¿Cual sería la solución a ¿Cual sería la solución a ¿Cual sería la solución a ¿Cual sería la solución a todas estas complicaciones?todas estas complicaciones?

¿La fortificación con ¿La fortificación con Fe de los alimentos?Fe de los alimentos?

¿Qué alimentos?¿Qué alimentos?

Cual es el costo de una fortificación con Fe Cual es el costo de una fortificación con Fe en los alimentos como medidaen los alimentos como medida

preventiva del desarrollo de la anemiapreventiva del desarrollo de la anemia

Costo Económico (en dólares)Costo Económico (en dólares)

0,1 0,1 -- 1,0 por persona por año1,0 por persona por año

Beneficio 6:1 en adultos y 9:1 en niños Beneficio 6:1 en adultos y 9:1 en niños Beneficio 6:1 en adultos y 9:1 en niños Beneficio 6:1 en adultos y 9:1 en niños

Costo social (inesperado)Costo social (inesperado)

HemocromatosisHemocromatosisTrastornos por sobrecarga de FeTrastornos por sobrecarga de Fe

Impacto de la asignación universal por hijo y embar azo

FeFe3+3+

FeFe2+2+

DietaDieta

Narmp2/DMT1Narmp2/DMT1Narmp2/DMT1Narmp2/DMT1DcytbDcytb

Absorción intestinal de FeAbsorción intestinal de Fe

MOMO

2 3

HefaestinaHefaestina

Trf-mono-FeTrf-mono-Fe

Trf-di-FeTrf-di-Fe

ApotransferrinaApotransferrina

% de sat% de sat

++

FeFe2+2+

FerritinaFerritina

ApoApo--Trf HoloTrf Holo--TrfTrfApoApo--Trf HoloTrf Holo--TrfTrf

HemHemHemHem HCP1HCP1

HemHemOxigenasaOxigenasa

BCRPBCRP

FLVRFLVR

ParaferritnaParaferritna

HígadoHígadoMacrófagosMacrófagos

FeFe

HipoxiaHipoxia

CitoquinasCitoquinasinflamatoriasinflamatorias

2 3

FerroportinaFerroportinaFerroportinaFerroportina

La administración de Hepcidina inhhibe la liberació n La administración de Hepcidina inhhibe la liberació n de Fe por parte de los enterocitos y dede Fe por parte de los enterocitos y de

los macrófagos por bloqueo de la ferroportinalos macrófagos por bloqueo de la ferroportina

FerroportinaFerroportina FerroportinaFerroportina

MacrófagoMacrófago

Situación que se observa en la IBD Situación que se observa en la IBD

HefaestinaHefaestina HefaestinaHefaestina

Fe en plasma

Aumentan los depósitos deFe en los macrófagos y los

enterocitos

Induce HIPOFERREMIA

yANEMIA

Es una anemia por deficiencia de Fe?Es una anemia por impedimento

de la utilización del Fe de depósito(APC)?

EritropoyesisEritropoyesis

HipoxiaHipoxia CitoquinasCitoquinasinflamatoriasinflamatorias

FeFe

Depósitos de Fe

GRGR

Epo/EpoEpo/Epo--rr

VEGFVEGFFalta O 2

HIF-1ααααHIF-1αααα• Angiogénesis• Crecimiento• Sobrevida

HipoxiaHipoxia

FeFe

Falta ATPGlucGluc--trtr

IGFIGF--22

Enz glicolít: Aldolasa, Enolasa, Hexoquinasa, LDH, PFK, PK, FosfogliceratoK

• Sobrevida• Metabolismo

HipoxiaHipoxia HepcidinaHepcidina??

VEGFVEGFTranspTransp --GluGlu

HIFHIF--11αααααααα

IntronIntron IntronIntronExonExon ExonExon55´́ 33´́

TranspTransp --GluGluEpoEpoEpoEpo--RRTrnsf.Trnsf.TrsnfTrsnf--RRFerroportinaFerroportina

HipoxiaHipoxia HepcidinaHepcidina??Reprime la síntesisReprime la síntesis

de Hepcidinade Hepcidina

HIFHIF--11αααααααα

IntronIntron IntronIntronExonExon ExonExon55´́ 33´́

HepcidinaHepcidina

ββββββββ MM α3α3α3α3α3α3α3α3

α2α2α2α2α2α2α2α2α1α1α1α1α1α1α1α1

HFEHFE

BMPBMP

HJVHJV

TrfTrf--R1R1 TrfTrf--R2R2

ApoApo--transferrinatransferrina

Deficiencia de FeDeficiencia de Fe

ββββββββ22MM α3α3α3α3α3α3α3α3

tmtm

citcitBMPBMP--RR

BMPBMP

HJVHJVTrfTrf--R1R1

TrfTrf--R2R2

HoloHolo--transferrinatransferrinaSobrecarga de FeSobrecarga de Fe

HFEHFE

citcitBMPBMP--RR

Incorporación del FeIncorporación del FeHepcidina

BMPBMP

BMPBMP--RR

HJVHJV

ILIL--66

ILIL--66RR

TrfTrf--R2R2HFEHFE

Estimulación Estimulación BasalBasal

Estimulación por Estimulación por sobrecarga de Fesobrecarga de Fe

Estimulación por Estimulación por inflamacióninflamación

HepcidinaHepcidina

STATSTAT33

SMADSMADRR

SMADSMAD44

Por qué la Hepcidina juega un rol en la inflamación ?

?HipoxiaHipoxia

EritropoyesisEritropoyesis

?HepcidinaHepcidina

CitoquinasCitoquinasinflamatoriasinflamatorias

HipoxiaHipoxia

FeFe

Depósitos de Fe

Habiamos dicho que la Hepcidina bloquea la Ferroportina en los macrófagos

LipocalinaLipocalina

24p3R24p3R

Trf

BacteriaBacteria

BacteriaBacteria BacteriaBacteria

PMNPMN

HepcidinaHepcidina

SideróforosSideróforos

TrfTrf--R1R1

BacteriaBacteria

FagosomaFagosoma

TMDTMD--11 LactoferrinaLactoferrina

Lisosoma

MacrófagoMacrófago

Fe: Fe: CitoquinasCitoquinasiNOSiNOSROSROS

CC NN

GGUUGG

AA

CitratoCitrato

IsocitratoIsocitrato

Fe Fe ��������

FeFe��������

IRPIRPIRPIRPIRPIRPIRPIRP

[4Fe[4Fe--4S]4S]

CAPCAP

AUGAUG

CC

CC

IRFIRF--AconitasaAconitasa

IsocitratoIsocitratoFeFe��������

IREIRE mRNAmRNA

FeFeFeFe

A A AA AA AA AA--33´́55´́

IRPIRP

IREIRETransferrinaTransferrina

Estabilización del mensajeroEstabilización del mensajeroAumento de síntesisAumento de síntesis

PolimerasaPolimerasa

Deficiencia de FeDeficiencia de Fe

IREIREReceptor deReceptor deTransferrinaTransferrina

55´́ A A AA AA AA AA--33´́IREIRE FerritinaFerritina

PolimerasaPolimerasa

Inhibición de la síntesisInhibición de la síntesis

FeFeFeFe

A A AA AA AA AA--33´́55´́

IRFIRF

IREIRETransferrinaTransferrinaReceptor deReceptor deTransferrinaTransferrina

Inestabilidad del mensajeroInestabilidad del mensajerodegradado por la polimerasadegradado por la polimerasa

(pérdida de síntesis)(pérdida de síntesis)

PolimerasaPolimerasa

Sobrecarga de FeSobrecarga de Fe

FeFeFeFe

FeFeFeFe

FeFeFeFeFeFeFeFe

TransferrinaTransferrina

55´́ A A AA AA AA AA--33´́IREIRE FerritinaFerritina

PolimerasaPolimerasa

FeFeFeFe

FeFeFeFe

FeFeFeFe

FeFeFeFe

Desinhibición de la síntesisDesinhibición de la síntesis

FeFeFeFe

??

Se ha descripto una mayorestabilidad del mensajero del

Trf-R1 en el Alzheimer

TIBC & UIBCTIBC & UIBC

400

300

ug/dl

% Saturación de la % Saturación de la TransferrinaTransferrina

Ferritinas altasFerritinas altas

Normal Normal DefDef de Fe Embarazo Infección HH Nefrosis Tala Mayorde Fe Embarazo Infección HH Nefrosis Tala MayorInflamación NecrosisInflamación NecrosisTumores Tumores PorfiriasPorfirias

FeFe

UIBCUIBC200

100

TIBCTIBC

11--¿Los niveles de Ferritina sérica durante la inf lamación ¿Los niveles de Ferritina sérica durante la inflama ción son independientes de los depósitos de Fe?son independientes de los depósitos de Fe?

FERRITINAFERRITINAFe de depósito o reactante de fase agudaFe de depósito o reactante de fase aguda

22-- Los niveles más altos de Ferritina representan una Los niveles más altos de Ferritina representan una “tasa de Fe” disponible para la eritropoyesis, o “tasa de Fe” disponible para la eritropoyesis, o representan un estado de sobrecarga excesiva del Fe representan un estado de sobrecarga excesiva del Fe de depósito?de depósito?

Se puede transferir Fe a un órgano Se puede transferir Fe a un órgano en ausencia de transferrina y/oen ausencia de transferrina y/o

sin la regulación de la Hepcidina?sin la regulación de la Hepcidina?

Detection and isolation of a hepatic membrane recep tor for ferritin. Detection and isolation of a hepatic membrane recep tor for ferritin. Mack U, Powell LW, Halliday JW. J Biol Chem 258: 46 72Mack U, Powell LW, Halliday JW. J Biol Chem 258: 46 72––4675, 19834675, 1983

2005

??

Cuánto Fe cabe dentro de la Ferritina Cuánto Fe cabe dentro de la Ferritina

2 2 atómosatómos4 átomos4 átomos

L

HH

40004000??

¿Quien da más?¿Quien da más?

10 10 atómosatómos100 átomos100 átomos

40004000

IRON STATUS AND NEURAL FUNCTIONING IRON STATUS AND NEURAL FUNCTIONING TrfTrf--RR

ExprerimentoExprerimento con ratas con ratas hipóxicashipóxicas SsnSsn deficiencia de Fedeficiencia de Fe

Beard J. and Connors J. Beard J. and Connors J. AnnualAnnual ReviewReview of of NutritionNutrition; 23: 41; 23: 41--58 (2003) 58 (2003)

Descarga de Fe en diferentes órgagnosFerritina H >>> Ferritina L

TIM-2

Ferritina H

Ferritina L

TIM-2

TrfTrf--R1R1

Fe (II) HFe (II) H OO �������� Fe (III)+ OH + HO* Fe (III)+ OH + HO* FentonFenton

Especies reactivas de OEspecies reactivas de O 2 2 (ROS)(ROS)

Exceso de FeExceso de Fe

Fe (II) HFe (II) H22OO2 2 �������� Fe (III)+ OH + HO* Fe (III)+ OH + HO* FentonFenton

Fe (III) + OFe (III) + O2 2 �������� Fe (II) + OFe (II) + O22

HH22OO2 2 + O+ O2 2 �������� OHOH + OH* + R+ OH* + R HaverHaver--WeissWeiss

Fe (II) + ROOH Fe (II) + ROOH �������� Fe (III) + OH + RO*Fe (III) + OH + RO*Fe (II) + ROOHFe (II) + ROOH �������� Fe (II) + HFe (II) + H++ + ROO*+ ROO*

Citocromo oxidasa (4eCitocromo oxidasa (4e --))

OO22

ee--

OO22..--

ee--

HH22OO22

ee--

..OHOH HH22OOee--

2H2H++ HH++ HH22OO HH++

SODSOD CAT, GP, PrxCAT, GP, Prx

Anión superóxido

SODSOD CAT, GP, PrxCAT, GP, Prx

OO22..--+ 4Fe + 4Fe -- 4S4S--ππππππππ 4Fe4Fe2+2+ + disfunción proteica+ disfunción proteica

NO + ONO + O22..-- ONOOONOO--

HH22OO22 + NO + NO ONOOONOO-- + 2H+ 2H++

ONOOONOO-- + H+ H++ ONOOHONOOHONOOHONOOH OHOH-- + NO+ NO22NONO22 + OH+ OH-- NONO33 + H+ H++

NO + OxiNO + Oxi--HbHb NONO 33 + met+ met--HbHb

Procesos patológicos

O2- H2O2

Fe2+

Superóxido dismutasa

FERRITINA

Fe/S-ππππ HO

GlutationPeroxidasa

Catalasa

Estrés OxidativoEstrés Oxidativo

Fe/S-ππππ HO

Lipoperoxidación

Vit. E Vit C

Injuria y Muerte Celular

Fosfolípidos(Hidroperóxidos)

Glutatión Peroxidasa

FeFe

APP

APP funciona como APP funciona como ferroxidasaferroxidasa similar a la similar a la ceruloplasminaceruloplasmina y la ferritina Hy la ferritina Hy se asocia a FPN1 para exportar Fey se asocia a FPN1 para exportar Fe

AAT,: AAT,: alphaalpha 1 1 antitrypsinantitrypsin APOAPO--J: J: apolipoproteinapolipoprotein--J/J/clusterinclusterinIGFIGF--1/2: 1/2: insulininsulin--likelike growthgrowth factor ½factor ½ PP--gp,:Pgp,:P--glycoproteinglycoproteinPTGDS:prostaglandinPTGDS:prostaglandin D2 D2 synthasesynthase TTR: TTR: transthyretintransthyretinLRPLRP--1/2: 1/2: lowlow densitydensity lipoproteinlipoprotein receptorreceptor--relatedrelated proteinprotein--1/21/2

PNAS | February 23, 2010 | vol. 107 | no. 8 | 3505–3510

HIPOXIA con sobrecarga de FeHIPOXIA con sobrecarga de Fe

TrfTrf--R1R1 Ferritinas cargadas de FeFerritinas cargadas de Fe

Estrés Estrés oxidativooxidativoy muerte celulary muerte celular

EstresEstres oxidativooxidativo(Fe (Fe –– Cu)Cu)

Exceso de FeExceso de Fe

CáncerCáncer

InflamaciónInflamaciónInfecciónInfección

NeurodegeneraciónNeurodegeneración

Meneghini, R. Iron homeostasis, oxidative stress, a nd Meneghini, R. Iron homeostasis, oxidative stress, a nd DNA damage. Free Radic. Biol. Med. 23:783DNA damage. Free Radic. Biol. Med. 23:783––792; 199 7.792; 1997.

BossyBossy--Wetzel, E.; Schwarzenbacher,Wetzel, E.; Schwarzenbacher,R.; Lipton, S. A. Molecular pathways R.; Lipton, S. A. Molecular pathways to neurodegeneration. to neurodegeneration. Nat. Med. 10 (Suppl.):S2Nat. Med. 10 (Suppl.):S2 ––S9; 2004.S9; 2004.

AutoinmunidadAutoinmunidadVirosisVirosis

AlzheimerAlzheimer

ParkinsonParkinson

InfecciónInfección

StrokeHereditaryHereditary hemochromatosishemochromatosis

genotypesgenotypes and and riskrisk of of ischemicischemic strokestrokeC. C. EllervikEllervik, MD et al. , MD et al.

NEUROLOGY 2007;68:1025NEUROLOGY 2007;68:1025--10311031

Nat. Med. 10 (Suppl.):S2Nat. Med. 10 (Suppl.):S2 ––S9; 2004.S9; 2004.

Andersen, J. K. Oxidative stress Andersen, J. K. Oxidative stress in neurodegeneration: cause orin neurodegeneration: cause orconsequence? Nat. Med. 10consequence? Nat. Med. 10:S18:S18––S25; 2004S25; 2004

Siderosis Siderosis CardìacaCardìaca

Sullivan JL. Are menstruatingSullivan JL. Are menstruatingwomen protected from heart women protected from heart

disease because of, or in spite of, disease because of, or in spite of, estrogen? Relevance to the ironestrogen? Relevance to the iron

hypothesis.hypothesis.Am Heart J 145:190Am Heart J 145:190––194, 2003194, 2003

ArterioesclerosisArterioesclerosis

DiabetesDiabetes

Esclerosis Esclerosis AmiotróficaAmiotrófica LateralLateralEpilepsiaEpilepsiaPKANPKANetcetc