22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother

PRINCÍPIOSPRINCÍPIOS & &

FUNDAMENTOSFUNDAMENTOSdada

2222222222222222aaaaaaaa SemanaSemanaSemanaSemanaSemanaSemanaSemanaSemana dadadadadadadada QuímicaQuímicaQuímicaQuímicaQuímicaQuímicaQuímicaQuímica –––––––– IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ abrilabrilabrilabrilabrilabrilabrilabril 20142014201420142014201420142014

PARTE 2PARTE 2

Eliezer J. BarreiroProfessor Titular

P e r g u n t a s ??P e r g u n t a s ??

D ú

D

ú v

i d

a

v i

d a

D

ú

D ú

CH3

A invenção do propranolol

1924-2010 –Sir James W. Black

Premio Nobel 1988

O NH

CH3

OH

ICI, Inglaterra (1965)

Propranolol (InderalR)

J. Black J. Black et alet al., ., Br. J. Br. J. PharmacolPharmacol. .

ChmotherChmother. . 19651965, , 2525, 577, 577

A A invençãoinvenção do propranololdo propranolol

RationalRational

drug designdrug design

História do propranololHistória do propranolol

James W. BlackJames W. Black, 1988 , 1988 -- ""PronethalolPronethalol always seemed to us to be a always seemed to us to be a prototype prototype drug…” “The most fruitful basis to discovery of a new drug drug…” “The most fruitful basis to discovery of a new drug is to start from an old drug”is to start from an old drug”

Cl

Cl

HN

OH

CH3

CH3

1957 - DCIββββ-bloqueador

Irwin H Slater & C. E. PowellEli Lilly

AnalogueAnalogue--basedbased

drug designdrug design

Centro

estereogênicoEutômero

Distômero

estereoespecificidadeestereoespecificidade

QuiralidadeQuiralidade

A A quiralidadequiralidade e e osos fármacosfármacos

Modelo dos três pontosModelo de Easson-Stedman

Prof. Stephen Matlin Prof. Stephen Matlin Executive DirectorExecutive Director

Global Forum for Health ResearchGlobal Forum for Health Research

World Health OrganizationWorld Health Organization

GossipolGossipol

GossypiumGossypium

hyrsutumhyrsutumG. G. autumnaleautumnale

1929 1929 –– regiãoregião de Jiangxi (China)de Jiangxi (China)

ContraceptivoContraceptivo masculinomasculino oraloral

1972 1972 -- MissãoMissão diplomáticadiplomática EUAEUA

S

O

N

N

CH3

O

R

CH3

A A quiralidadequiralidade e e osos fármacosfármacos

*

sulfóxidosulfóxido diastereoisômerosdiastereoisômeros

N

Cl

Cl

ZD-6021 R = H

ZD-4974 R = OCH3

J. S. Albert et al., Structural analysis & optimization of NK1 receptor antagonists through modulation

of atropisomer interconversion properties, J. Med. Chem. 2004, 47, 519

ImpedimentoImpedimentoestéricoestérico

wwwwww. scielo.org.. scielo.org.brbr

J J ClaydenClayden, WJ Moran, PJ Edwards, SR , WJ Moran, PJ Edwards, SR LaPlanteLaPlante, , The Challenge of The Challenge of AtropisomerismAtropisomerism in in

Drug Discovery, Drug Discovery, AngewAngew ChemChem IntInt Ed Ed 20092009, , 4848, 6398, 6398

SR SR LaPlanteLaPlante, PJ Edwards, LD , PJ Edwards, LD FaderFader, A , A JakalianJakalian, O , O HuckeHucke, , Revealing Revealing AtropisomerAtropisomer

Axial Chirality in Drug Discovery, Axial Chirality in Drug Discovery, ChemMedChemChemMedChem 20112011, , 66, 505, 505

A A gênesegênese da da cimetidinacimetidina

C Robin C Robin GanellinGanellin

N

NH

NH2HN

N

NH2

N

NH

NH2

CH3

histamina histamina

5-metil-histamina

tautômeros

SK&FSK&F

N

NH CH3

HN

S

HN

CH3 N

NH

S

CH3

HN

S

HN

CH3

burinamida metiamida

N

NH

S

CH3

HN

N

HN

CH3

NO2

N

NH

S

CH3

HN

N

HN

CH3

CNcimetidina

CO2H

OCOCH3

Schistosoma mansoni

lucantonalucantona

Miracil Bhihicantonacantona

S

O

CH3

HNN

CH3

CH3

O HNN

CH3

CH3

140 - 60 µm

M Berriman et al., The genome of the blood fluke

Schistosoma mansoni, Nature 2009, 460, 352.

hihicantonacantona

oxamniquinaoxamniquina

KayeKaye & & WoolhouseWoolhouse, 1972, 1972

Pfizer, Pfizer, SandwichSandwich, UK, UK

S

H2COH

NH

HN

CH3

CH3

HO

O2N

Efeito-orto na clonidinaagonista α-2A adrenérgico

imidazolidinaimidazolidina

ReceptorReceptor KKii ((nMnM))

α1A >300

ED50 indica atividade in vivo

1A

α1B >300

α1D >100

α2A 42,92

α2B 106,31

α2C 233,1

tautômerostautômeros

19611961

LASSBioLASSBio--785785LASSBioLASSBio--294294

A A metilinhametilinha do do LASSBioLASSBio......

ConformaçãoConformação ““grampogrampo--dede--cabelocabelo””ConformaçãoConformação emem “U”“U”

* A. E. Kümmerle et al., Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of N-Acylhydrazones and Novel Conformationally Constrained Compounds as Selective and Potent Orally Active PDE-4 Inhibitors, J Med Chem2012, 55, 7525

*

F I (2011) = 40,19F I (2011) = 40,19

AS de Miranda, AS de Miranda, Rev. Virtual Rev. Virtual QuimQuim. . 20112011, , 33, 228, 228

AntinociceptivoAntinociceptivo

AntitrombóticoAntitrombótico

LM Lima LM Lima etet alal., ., Eur. J. Med. Eur. J. Med. ChemChem. . 20082008, 43, 348, 43, 348

Efeito Efeito ortoorto

AntinociceptivoAntinociceptivo AntiinflamatórioAntiinflamatório

JM Figueiredo JM Figueiredo etet alal., ., BioorgBioorg. Med. . Med. ChemChem. . 20082008, , 4343, 187, 187

AB Lopes, Diss. Mestrado, Instituto de Química/UFRJ 2011AB Lopes, Diss. Mestrado, Instituto de Química/UFRJ 2011



A B Lopes et al., A B Lopes et al., MoleculesMolecules 20132013, , 1818, 11683, 11683

**

* 07/03/2014* 07/03/2014

Planejamento estruturalPlanejamento estrutural

AS de Miranda, Diss. Mestrado, Instituto de Química/UFRJ 2012AS de Miranda, Diss. Mestrado, Instituto de Química/UFRJ 2012

Síntese dos novos derivados Síntese dos novos derivados NN--acilidrazônicosacilidrazônicos

análogos ao análogos ao piroxicampiroxicam

SN

O

O OCH3

OH O

SN

NH

NH2

O OCH3

OH O

SN

NH

O OCH3

OH O

N

H

Arila ouheteroarila

NH2NH2.H2O20 eq.

etanol refluxo90°C, 2h

ArCHO 1 eq.,HCl cat.

68%69-92%

CH3

rendimentoglobal: 48-63%

EtOH, t. a., 30 min.

OH O OH O N OH O OH O SS

SN

NH

O OCH3

OH O

N

HS

N

NH

O OCH3

OH O

N

H

N

SN

NH

O OCH3

OH O

N

HS

N

NH

O OCH3

OH O

N

H

SN

NH

O OCH3

OH O

N

HS

N

NH

O OCH3

OH O

N

H

SN

NH

O OCH3

OH O

N

HS

N

NH

O OCH3

OH O

N

H

CH3

CH3

NCH3

CH3

N

S

H3C CH3

CH3

CH3

H3CCH3

OH

LASSBio-1606

S

LASSBio-1617 LASSBio-1604 LASSBio-1637

LASSBio-1605 LASSBio-1607

LASSBio-1638 LASSBio-1639

AS de Miranda et al., Molecules 2012, 17, 14126

Volume 13, 167-198, 2006

In this article we provide an overview on the medicinal chemistry of new

bioactive N-acylhydrazone (NAH) derivatives designed through the structural

Carlos A.M. Fraga and Eliezer J. Barreiro

bioactive N-acylhydrazone (NAH) derivatives designed through the structural

optimization of N-arylhydrazone precursors, originally planned by molecular

hybridization of two known 5-lipoxygenase inhibitors, i.e. CBS-1108 and

BW-755c. The analgesic, antiedematogenic and platelet anti-aggregating

profile of several isosteric NAH compounds was investigated by using

classical in vivo and ex-vivo pharmacological assays, which allowed the

identification of new potent centrally and peripherically-acting analgesic

leads, new antiinflammatory agents and new antithrombotic prototypes.

During this study, dozens of active NAH compounds were discovered,

clarifying the structure-activity relationships for this series of derivatives

and indicating the pharmacophoric character of the N-acylhydrazone

moiety for its biological profile.

furoxanafuroxana

LASSBioLASSBio--206206


FuroxanylFuroxanyl--NN--acylhydrazonesacylhydrazones

42 42 newnew compoundscompounds


Novo derivado Novo derivado furoxanilfuroxanil--NN--acilidrazônicoacilidrazônico

Atividade AI no CIRPEAtividade AI no CIRPE

ICIC5050 (LOX) 35,0 (LOX) 35,0 µµMM

ILIL--8 < 50% (3008 < 50% (300µµM)M)

P. Hernandez P. Hernandez etet al., Discovery al., Discovery ofof newnew orallyorally effectiveeffective analgesicanalgesic andand antianti--inflammatoryinflammatory hybridhybrid furoxanylfuroxanyl

NN--acylhydrazonesacylhydrazones derivativesderivatives, , BioorgBioorg MedMed ChemChem 20122012, , 2020, 2158, 2158

H H CerecettoCerecetto

Química Medicinal na WebBanco de Dados (finalidade)& Hyperlink

ChEBI (Estruturas químicas de interesse

biológico)http://www.ebi.ac.uk/chebi/

ChemBank (Quimioinformática) http://chembank.broadinstitute.org/

ChemSpider (RSC; estruturas químicas e

propriedades)http://www.chemspider.com/*

ChEMBL (banco de dados de moléculas

bioativas)https://www.ebi.ac.uk/chembl/*

DISEASOME (Variações genéticas em

doenças;109715 registros)http://diseasome.kobic.re.kr/

PubChem/PubMed (Banco de dados de

moléculas pequenas)a)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed*

2P2ls (informações estruturais sobre PPI's) http://2p2idb.cnrs-mrs.fr/

STITCH (prediz interações entre estruturas) http://stitch.embl.de/

IniPro (sequência de proteínas & classificação) http://www.ebi.ac.uk/interpro/

& Outros sites uteis: PDB; IUPHAR; Zinc;* REACTOME; Supertarget; Sideeffects; WikiPathways (Beta); MetaCyc;

* Exemplos

Sune K. BergströmSune K. Bergström

John R. VaneJohn R. Vane

Os fármacos Os fármacos e o Nobel !e o Nobel !

CO2H

19821982

(1927(1927--2004)2004)http://nobelprize.org/nob

el_prizes/medicine/laurea

tes/1982/vane-

autobio.html

Sune K. BergströmSune K. Bergström

Bengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson

CO2H

O

O

CH3

C9H8O4

(1916(1916--2004)2004)

((19341934-- ))

ProstaglandinaProstaglandina FF22αα

http://nobelprize.org/nobel_

prizes/medicine/laureates/1

982/bergstrom-autobio.html http://nobelprize.org/nobel_

prizes/medicine/laureates/19

82/samuelsson-autobio.html

AASAAS

1889 19821889 1982

O

O

O

OH3C

H

O

O

O

OH3C

O

O

O

OH3C

O

O

O

OH3C

B:

ÁÁcido carboxílicocido carboxílico

FFenilaenila

Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)

AA

AASAAS

ÉÉstersterFFenilaenila

Interações Interações ππ--ππ

CC

LigaçãoLigação--HH

BB PontosPontos farmacfarmacofóricosofóricos

EE intint =A >=A >B >>B >> CC

O

O

N

N

H

H

H

H

NH

N

H

O

N Hδδδδ-

H

O

H

δδδδ+

δδδδ-

δδδδ-

δδδδ+

δδδδ+

δδδδ+

Tipos de interações FTipos de interações F--RR

∆∆G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol

∆∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol

∆∆G = 2 kJ/molG = 2 kJ/mol

Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)

CargaCarga--dipolodipolo

Dipolo induzidoDipolo induzido--dipolodipolo

Dispersão (Van der Waals)Dispersão (Van der Waals)

δδδδ+

N

O

N

H

δδδδ-

δδδδ+

N

HH

H

δδδδ-δδδδ+

δδδδ+

δδδδ-

N H Oδδδδ-

δδδδ-

δδδδ+

∆∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol

∆∆G = 4G = 4--12 kJ/mol12 kJ/mol

∆∆G = 2G = 2--10 kJ/mol10 kJ/mol

∆∆G = 2G = 2--4 kJ/mol4 kJ/mol

∆∆G = 4G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol

DipoloDipolo--dipolodipolo

CargaCarga--dipolodipoloinduzidoinduzido

LigaçãoLigação--HH

doadordoador

aceptoraceptor

O

O

H

O

O CH

PGHSPGHS--11

COXCOX--11

PGHS-2 (COX-2): Kurumbail, R. G. et. al., Nature 1996, 384, 644

O CH3

C9H8O4

Sítio de

reconhecimento

molecular

Alvo terapêutico dos Alvo terapêutico dos AINEAINE´́ss ((NSAINSAI´́ss))

Cascata do AACascata do AA

Documents

22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother