2.7.5 参考文献（慢性閉塞性肺疾患）€¦ · 日本呼吸器学会 (2009) COPD (慢性閉塞性肺疾患) 診断と治療のためのガイドライン. 第3版; 東

ウルティブロ吸入用カプセル

2.7.5 参考文献（慢性閉塞性肺疾患）

Page 2 CTD 2.7.5 参考文献

目次目次 .................................................................................................................................................. 2

1 2.7.1 「生物薬剤学試験及び関連する分析法」で使用した参考文献 ............................................ 3 2 2.7.2 「臨床薬理試験」で使用した参考文献 .................................................................................... 3 3 2.7.3 「臨床的有効性」で使用した参考文献 .................................................................................... 3 4 2.7.4 「臨床的安全性」で使用した参考文献 .................................................................................... 4

Page 3 CTD 2.7.5 参考文献

1 2.7.1 「生物薬剤学試験及び関連する分析法」で使用した参考文

献 Dolovich MA (2000) Influence of inspiratory flow rate, particle size and airway caliber on aerosolized drug delivery to the lung. Resp Care; 45(6): 597-608.

2 2.7.2 「臨床薬理試験」で使用した参考文献該当なし

3 2.7.3 「臨床的有効性」で使用した参考文献 [Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. (1987)] Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med; 106:196-204.

[Beeh KM, Beier J, Donohue JF (2012)] Clinical trial design in chronic obstructive pulmonary disease: current perspectives and considerations with regard to blinding of tiotropium. Respir Res; 13(1):52. (In press).

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[Cazzola M, MacNee W, Martinez FJ, et al. (2008)] Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur Respir J; 31:416-69.

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[Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (2011)] Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Revised 2011 (Internet) Available from: < http://www.goldcopd.org/guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html> (Accessed 18 October 2012)

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Page 4 CTD 2.7.5 参考文献 [Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, et al. (1992)] A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis; 145:1321-7.

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[Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. (2011)] Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med; 364:1093-103.

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日本呼吸器学会 (2009) COPD (慢性閉塞性肺疾患) 診断と治療のためのガイドライン. 第 3版; 東京:メディカルレビュー社. (available upon request)

4 2.7.4 「臨床的安全性」で使用した参考文献該当なし

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2.7.6 個々の試験のまとめ（慢性閉塞性肺疾患）

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ

目次目次 .................................................................................................................................................. 2 略号一覧 ................................................................................................................................................ 4 用語の定義一覧 .................................................................................................................................... 7

1 生物薬剤学試験 .................................................................................................................................... 8 1.1 バイオアベイラビリティ（BA）試験 .................................................................................. 8

1.1.1 QAB149B2106 試験（参考資料）....................................................................... 8 1.2 比較 BA試験及び生物学的同等性（BE）試験 ................................................................. 21

1.2.1 A2101 試験（参考資料） ................................................................................... 21 1.2.2 A2103 試験（参考資料） ................................................................................... 33 1.2.3 A2106 試験（評価資料） ................................................................................... 44

2 臨床薬物動態（PK）試験 ................................................................................................................. 59 2.1 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験 .................................................................. 59

2.1.1 A1101 試験（評価資料） ................................................................................... 59 2.2 患者における PK 及び初期忍容性試験 .............................................................................. 73 2.3 内因性要因を検討した PK 試験 .......................................................................................... 73 2.4 外因性要因を検討した PK 試験 .......................................................................................... 74

2.4.1 QAB149B2107 試験（参考資料）..................................................................... 74 3 臨床薬力学（PD）試験 ..................................................................................................................... 85

3.1 健康被験者における PD 試験及び PK/PD 試験 ................................................................. 85 3.1.1 A2105 試験（参考資料） ................................................................................... 85 3.1.2 NVA237A2110 試験（評価資料） .................................................................. 102

3.2 患者における PD 試験及び PK/PD 試験 ........................................................................... 112 4 有効性及び安全性試験..................................................................................................................... 113

4.1 申請する適応症に関する比較対照試験 ........................................................................... 113 4.1.1 A2303 試験（評価資料） ................................................................................. 113 4.1.2 A2304 試験（評価資料） ................................................................................. 193 4.1.3 A1301 試験（評価資料） ................................................................................. 277 4.1.4 A2313 試験（参考資料） ................................................................................. 314 4.1.5 A2307 試験（評価資料） ................................................................................. 341 4.1.6 A2305 試験（参考資料） ................................................................................. 370 4.1.7 A2203 試験（参考資料） ................................................................................. 388 4.1.8 A2204 試験（参考資料） ................................................................................. 406 4.1.9 A2326 試験（参考資料） ................................................................................. 423

4.2 非対称試験 ........................................................................................................................... 437 4.3 その他の臨床試験 ............................................................................................................... 437

Page 2

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ 5 死亡及びその他の重篤な有害事象の叙述 ..................................................................................... 438

Page 3


略号一覧略号略していない表現（英）略していない表現（日）

AF atrial fibrillation 心房細動 ALP alkaline phosphatase アルカリホスファターゼ ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ ANCOVA analysis of covariance 共分散分析 ANOVA analysis of variance 分散分析 AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ AUC area under the curve 曲線下面積 AUC0-24h area under the drug plasma (serum/blood)

concentration-time curve (time 0 to 24h) 血漿（血清/血液）中薬物濃度-時間曲線下面

積（0～24 時間） AUCinf area under the drug plasma (serum/blood)

concentration-time curve (time 0 to infinity) 血漿（血清/血液）中薬物濃度-時間曲線下面

積（0～無限大） AUClast area under the drug plasma (serum/blood)

concentration-time curve (time 0 to the last measurable concentration sampling time)

血漿（血清/血液）中薬物濃度-時間曲線下面

積（0～最終定量可能時点）

b.i.d. bis in die 1 日 2 回 BDI baseline dyspnea index ― BMI body mass index 体格指数［体重 kg / (身長 m)2］ BUN blood urea nitrogen 血液尿素窒素 Cav,ss mean or average steady state drug plasma

(serum/blood) concentration 定常状態における平均血漿（血清/血液）中薬

物濃度 CCV cardio- or cerebrovascular 心血管系・脳血管系 CI confidence interval 信頼区間 CK creatine kinase クレアチンキナーゼ CL clearance クリアランス CL/F apparent clearance 見かけのクリアランス Cmax maximal drug plasma (serum/blood) concentration 最高血漿（血清/血液）中薬物濃度 Cmax,ss steady state maximal drug plasma (serum/blood)

concentration 定常状態における最高血漿中（血清/血液）薬

物濃度 COPD chronic obstructive pulmonary disease 慢性閉塞性肺疾患 CRF case report form 症例報告書 CTC common terminology criteria 有害事象共通用語規準 CV coefficient of variation 変動係数（%） CYP3A cytochrome P450 3A チトクローム P450 3A eCRF electronic case report form 電子症例報告書 EU European Union 欧州連合 FAS full analysis set 最大の解析対象集団 FEV1 forced expiratory volume in 1 second 1 秒量 FEV1 AUC area under the forced expiratory volume in 1

second-time curve (time 0 to 12h) 1 秒量-時間曲線下面積（0～12 時間）

Fluc degree of fluctuations 変動度

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略号略していない表現（英）略していない表現（日）

Flut fluticasone フルチカゾン FPM fine particle mass 空気力学的微粒子投与量 FVC forced vital capacity 努力（性）肺活量 GCP good clinical practice 医薬品の臨床試験の実施の基準 GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung

Disease —

HbA1c hemoglobin A1c ヘモグロビン A1c HIV human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウィルス IC inspiratory capacity 最大吸気量 ICH International Conference on Harmonization of

Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

日米 EU医薬品規制調和国際会議

ICS inhaled corticosteroid 吸入ステロイド IgE immunoglobulin E 免疫グロブリン E Ind indacaterol インダカテロール ITT intention-to-treat ― IVRS interactive Voice Response System 双方向電話自動応答システム IWRS interactive web response system 双方向ウェブ応答システム Lambda_z elimination rate constant 消失速度定数 LOCF last observation carried forward ― LSmean least squares mean 最小二乗平均 MACE major adverse cardiovascular event 主要な心血管系イベント MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities

Terminology ICH 国際医薬用語集

mFAS modified full analysis set ― MID minimal important difference 意味のある最小の差 mITT modified intention-to-treat ― mSAF modified safety analysis population ― NYHA New York Heart Association ニューヨーク心臓学会 o.d. omni die 1 日 1 回 Pbo placebo プラセボ PD pharmacodynamics 薬力学 P-gp P-glycoprotein P-糖蛋白 PK pharmacokinetics 薬物動態（学） PPS per protocol set 治験実施計画書に適合した対象集団 PR PR interval PR 間隔 PT preferred term 基本語 PVC premature ventricular contraction 心室性期外収縮 QOL quality of life 生活の質 QRS QRS interval QRS 間隔 QT QT interval QT 間隔 QTc QT interval corrected for heart rate 心拍数補正 QT 間隔

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略号略していない表現（英）略していない表現（日）

QTcB QT interval corrected for heart rate according to Bazett’s formula

―

QTcF QT interval corrected for heart rate according to Fridericia’s formula

―

RAN randomized population ランダム化された対象集団 RR RR interval RR 間隔 RV reserve volume 残気量 SAE serious adverse event 重篤な有害事象 SAF safety analysis population 安全性解析対象集団 Salm salmeterol サルメテロール SD standard deviation 標準偏差 SDDPI single dose dry powder inhaler 単容量型ドライパウダー吸入器 SE standard error 標準誤差 SGaw specific airways conductance 特異的気道コンダクタンス SGRQ St. George’s Respiratory Questionnaire — SGRQ-C St. George’s Respiratory Questionnaire for chronic

obstructive pulmonary disease patients ―

SMETT sub-maximal constant-load cycle ergometry test 亜最大一定負荷自転車エルゴメトリー試験 SOC system organ class 器官別大分類 SVC slow vital capacity 肺活量 SVT supraventricular tachycardia 上室性頻脈 T1/2 elimination half life 消失半減期 TDI transitional dyspnea index ― Tio tiotropium チオトロピウム Tmax time to reach the maximum drug plasma

(serum/blood) concentration following drug administration

最高血漿（血清/血液）中薬物濃度到達時間

Tmax,ss steady state time to reach the maximum drug plasma (serum/blood) concentration following drug administration

定常状態における最高血漿（血清/血液）中薬

物濃度到達時間

TOST Two One-Sided Test ― ULN upper limit normal 基準値上限 Vss distribution volume at steady state 定常状態における分布容積 VT ventricular tachycardia 心室性頻脈 Vz distribution volume during terminal elimination

phase 消失相での分布容積

Vz/F apparent distribution volume 見かけの分布容積 W Work rate (Watt) 仕事率 WBC white blood cell counts 白血球数 γ-GTP gamma-glutamyl-transpeptidase γ-グルタミルトランスペプチダーゼ

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用語の定義一覧用語定義

QAB149 インダカテロールマレイン酸塩（製剤は QAB149，有効成分はインダカテロールと

表記） NVA237 グリコピロニウム臭化物（製剤は NVA237，有効成分はグリコピロニウムと表記）

喫煙歴の単位 pack-years = 1日喫煙本数 ÷ 20 × 喫煙年数 1 日にタバコ 1 箱（20 本）を 1 年間吸った場合，1 pack-year となる。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ試験方法

試験デザインをFigure 1-1に示す。

本試験は，健康被験者を対象とし，Part 1 及び Part 2 から構成された，ランダム化，非盲検，

単回投与，クロスオーバー（Part 1 のみ）試験である。本試験は，スクリーニング期，ベースラ

イン期，投与期，ウォッシュアウト期，及び後観察期からなる。治験薬の投与期は，各 1 日間

（Part 1 では第 I～III 期の合計で 3 日間，Part 2 では第 I～II 期の合計で 2 日間）で，投与期の間

に 14～28日間のウォッシュアウト期を設けた。

被験者を Part 1 の 2 つの投与配列又は Part 2 に，1：1：1 の割合で割り付けた。Part 1 に割り付

けられた被験者は，第 I 期及び第 II 期に QAB149 300 µgを単回吸入投与又は QAB149 200 µgを単

回静脈内投与された。また，Part 2に割り付けられた被験者は，第 I 期に活性炭とともに QAB149

600 µgを単回経口投与された。

Part 2 の第 I 期で QAB149 経口投与時のインダカテロールの吸収が活性炭により阻害された場

合にのみ，Part 1 の第 III 期で活性炭とともに QAB149 600 µgを単回吸入投与することとした。ま

た，Part 2 の第 I 期で連続 3 点以上の評価時点でインダカテロールが定量可能であった場合にの

み，Part 2の第 II 期で QAB149 600 µgを単回経口投与することとした。しかし，Part 2の第 I 期で

すべての被験者でいずれの測定時点でもインダカテロール濃度が定量下限未満であったため，

Part 2 の第 II 期での投与は実施しなかった。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Figure 1-1 試験デザイン（QAB149B2106 試験）

Source：QAB149B2106試験-Figure 9-1 Period 1，Period 2，Period 3はそれぞれ第 I期，第 II期，第 III期投与 A：QAB149 300 µg単回吸入投与投与 B：QAB149 200 µg単回静脈内投与投与 C：活性炭 + QAB149 600 µg単回吸入投与投与 D：活性炭 + QAB149 600 µg単回経口投与投与 E：QAB149 600 µg単回経口投与

目標被験者数

ランダム化被験者数：12 名

対象疾患及び主要な組入れ基準

選択基準

• 18～45 歳の健康な男女。妊娠の可能性がある女性は，試験期間中，適切な避妊方法により避

妊することができる者

• 非喫煙者

• 体重が 50 kg以上，BMI が 18～30 kg/m2の者

用量及び投与方法

• 吸入投与：QAB149 300 µg又は 600 µgを単容量型ドライパウダー吸入器（SDDPI）を用いて

単回吸入投与したのち，240 mLの水を摂取した

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• QAB149 200 µg単回静脈内投与：QAB149 液剤を輸液バックに混注し，インダカテロール

200 µg分の輸液（60 mL）を輸液ポンプを用いて 120 分かけて静脈内投与した

• QAB149 600 µg単回経口投与：2 つの QAB149 300 µg吸入用カプセルから採取したドライパ

ウダー製剤をスプーンにのせて経口投与したのち，240 mLの水を摂取した

• 活性炭投与：活性炭 50 gを 400 mLの水に懸濁し，5 つに均等に分割した。分割した活性炭懸

濁液は，QAB149の投与前 2 分，投与直後，投与後 45，90，及び 180 分に摂取した

いずれの投与も午前 7 時 30 分～午前 9 時 30 分に絶食下で行われた。

投与（観察）期間

• Part 1

スクリーニング期：13 日間

ベースライン期（Day −1）：1 日間 × 3 期

投与期：1日間 × 3 期

ウォッシュアウト期：投与期の間に 14～28 日間

後観察期：薬物動態（PK）用採血後 0～5 日間

• Part 2


ベースライン期（Day −1）：1 日間 × 2 期 a)

投与期：1日間 × 2 期 a)

a) 第 II 期を実施しなかったため，1 日間 × 1期のみであった。

後観察期：PK 用採血後 0～5日間

評価項目

有効性

該当なし

安全性

以下の項目により安全性及び忍容性を確認する。

• 有害事象

• 臨床検査値

• バイタルサイン

• 心電図

• 診察

• 体重

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ PK/PD

血清中インダカテロール濃度

統計手法

（1）解析対象集団

各解析対象集団の定義を以下に示す。

安全性解析対象集団（SAF）：治験薬を 1回以上投与された被験者

PK 解析対象集団：各投与につき，治験薬が投与され，評価可能な PK パラメータが 3 回以上得

られた被験者

（2）有効性

該当なし

（3）安全性

• 有害事象

有害事象は ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を用いて読み替え，器官別大分類（SOC）別，基

本語（PT）別，投与別に集計した。

• 臨床検査値，バイタルサイン，及び心電図

すべての測定値を Part 別，被験者別，評価時点別に一覧で示し，投与別，評価時点別に要約統

計量を求めた。

（4）PK/PD

ノンコンパートメント法を用いてインダカテロールの PK パラメータを算出し，その要約統計

量を求めた。

用量で標準化した AUClast 及び AUCinf の投与間の比を算出し，インダカテロールの絶対的バ

イオアベイラビリティ及び投与間の相対的バイオアベイラビリティを評価した。絶対的バイオア

ベイラビリティは，AUC の対数変換値について，投与及び投与期を固定効果，被験者を変量効

果とした線形混合効果モデルを用いて解析した。モデルから得られた対数変換値を逆変換し，

QAB149 を単回吸入投与したときのインダカテロールの絶対的バイオアベイラビリティの推定値

及び信頼区間を算出した。QAB149 300 µgを単回吸入投与したとき又は QAB149 200 µgを単回静

脈内投与したときに対して，活性炭とともに QAB149 600 µgを吸入投与したときのインダカテロ

ールの相対的バイオアベイラビリティは，絶対的バイオアベイラビリティを求めたときと同様に

解析した。

試験成績

被験者の内訳

被験者の内訳をTable 1-1に示す。

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合計 12 名がランダム化された。Part 1 では 8 名がランダム化され，ランダム化されたすべての

被験者が第 I～III 期を完了した。Part 2 では 4 名がランダム化され，ランダム化されたすべての

被験者が第 I 期を完了した。

Table 1-1 被験者の内訳（QAB149B2106 試験） Part 1 Part 2 投与配列 1

N = 4 n (%)

投与配列 2 N = 4 n (%)

Total N = 8 n (%)

Total N = 4 n (%)

ランダム化 4 4 8 4

完了 4 (100) 4 (100) 8 (100) 4 (100)

中止 0 0 0 0

Source：QAB149B2106試験-Table 14.1-1.1，Table 14.1-2.1 割合はランダム化された被験者を分母として算出

解析したデータセット

ランダム化された全被験者（12 名）を SAF 及び PK 解析対象集団に含めた。ただし，QAB149

300 µg を単回投与された被験者 1 名のデータは，吸入後の吸入器に薬剤が残っていたため PK 解

析対象から除外した。

人口統計学的データ及び他の基準値の特性

SAF 12 名（Part 1 で 8 名，Part 2 で 4 名）の年齢（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は，Part 1で

22.6 ± 6.80 歳，Part 2 で 25.8 ± 2.36 歳であり，Part 1 及び Part 2 の体重はそれぞれ 71.1 ± 12.04 kg

及び 78.3 ± 5.00 kg ，身長はそれぞれ 179 ± 7.2 cm 及び 185 ± 4.0 cm， BMI はそれぞれ

22.1 ± 2.38 kg/m2及び 23.0 ± 0.91 kg/m2であった。いずれの Part でも全被験者が男性であり，人種

別では白人が Part 1 で 87.5%，Part 2 で 100%を占めた（QAB149B2106 試験-Table 14.1-3.1）。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果

（1）治験薬の曝露状況

Part 1 では，ランダム化された全被験者（8 名）が第 I～III 期の治験薬投与を完了した。Part 2

では，ランダム化された全被験者（4名）が第 I 期の治験薬のみを投与された。

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（2）有害事象

有害事象の要約をTable 1-2に示す。

Table 1-2 有害事象の要約（QAB149B2106 試験，SAF） Part 1 Part 2 QAB149 inh

N = 8 n (%)

QAB149 iv N = 8 n (%)

QAB149 inh + 活性炭

N = 8 n (%)

Total N = 8 n (%)

QAB149 po + 活性炭

N = 4 n (%)

有害事象 5 (63) 2 (25) 3 (38) 7 (88) 4 (100)

副作用 2 (25) 0 3 (38) 4 (50) 2 (50)

死亡 0 0 0 0 0

重篤な有害事象 0 0 0 0 0

投与中止に至った有害事象 0 0 0 0 0

Source：QAB149B2106試験-Table 14.3.1-1.1，Listing 16.2.5-1.1，Listing 16.2.7-1.1 inh：吸入投与， iv：静脈内投与， po ：経口投与

1）有害事象

投与別の有害事象発現被験者数及び発現率をTable 1-3に示す。

有害事象発現率は，Part 1 では 88%（7 / 8 名），Part 2 では 100%（4 / 4 名）であった。も多

くみられた有害事象は，鼻咽頭炎（Part 1 で 3 名，Part 2 で 1 名）であり，次いで咽喉刺激感

（Part 1で 3 名）及び頭痛（Part 1 で 1名，Part 2 で 2 名）であった。

QAB149 を静脈内投与したときに発現した有害事象は，鼻咽頭炎（25%，2 / 8 名）のみであっ

た。

Page 14

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 1-3 有害事象発現被験者数・発現率（QAB149B2106 試験，SAF） Part 1 Part 2

SOC

QAB149 inh

N = 8

QAB149 iv

N = 8

QAB149 inh + 活性炭 N = 8

Total

N = 8

QAB149 po + 活性炭 N = 4

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 5 (63) 2 (25) 3 (38) 7 (88) 4 (100)

胃腸障害 0 0 0 0 1 (25) 腹部不快感 0 0 0 0 1 (25)

感染症および寄生虫症 1 (13) 2 (25) 0 3 (38) 1 (25) 鼻咽頭炎 1 (13) 2 (25) 0 3 (38) 1 (25)

神経系障害 1 (13) 0 0 1 (13) 2 (50) 頭痛 1 (13) 0 0 1 (13) 2 (50)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 2 (25) 0 3 (38) 4 (50) 1 (25) 口腔咽頭痛 0 0 1 (13) 1 (13) 1 (25) 咽喉刺激感 2 (25) 0 2 (25) 3 (38) 0

皮膚および皮下組織障害 1 (13) 0 0 1 (13) 0 接触性皮膚炎 1 (13) 0 0 1 (13) 0

Source：QAB149B2106試験-Table 14.3.1-1.1 inh：吸入投与， iv：静脈内投与， po ：経口投与同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント

2）副作用

副作用は，咽喉刺激感（QAB149 を単回吸入投与したときに 2 名，活性炭とともに QAB149 を

単回吸入投与したときに 2 名），口腔咽頭痛（活性炭とともに QAB149 を単回吸入投与したとき

に 1 名），頭痛（活性炭とともに QAB149 を経口投与したときに 1 名），及び腹部不快感（活性

炭とともに QAB149を経口投与したときに 1 名）であった（QAB149B2106 試験-Listing 16.2.5-1.1，

Listing 16.2.7-1.1）。

3）重症度別の有害事象

すべての有害事象は軽度であった（QAB149B2106試験-Table 14.3.1-1.2）。

（3）死亡及び重篤な有害事象

1）死亡

本試験では，死亡の報告はなかった。

2）重篤な有害事象

本試験では，重篤な有害事象の報告はなかった。

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（4）投与中止に至った有害事象

本試験では，投与中止に至った有害事象の報告はなかった。

（5）臨床検査

1）血液学的検査

本試験では，検査値の臨床的に意味のある変動は認められなかった。

2）血液生化学検査

Part 1 では，第 I 期のベースラインで 4 名，第 II 期のベースラインで 5 名，第 III 期のベースラ

インで 2 名，後観察期で 1 名にクレアチンキナーゼの高値が認められたが，臨床的に意味のある

ものではなく，有害事象と判断されなかった。

その他の検査項目では，検査値の臨床的に意味のある変動は認められなかった。

（6）その他の安全性評価項目

1）バイタルサイン

本試験では，バイタルサインの臨床的に意味のある変動は認められなかった。

2）心電図

本試験では，心電図に臨床的に意味のある変動は認められなかった。

PK/PD の結果

（1）PK

1）QAB149を単回吸入投与したときのインダカテロールの絶対的バイオアベイラビリティ

QAB149 を単回吸入投与又は単回静脈内投与したときのインダカテロールの PK パラメータ及

び血清中インダカテロール濃度-時間推移をそれぞれTable 1-4及びFigure 1-2に示す。

QAB149 を単回吸入投与したとき，インダカテロールは速やかに吸収された。血清中インダカ

テロール濃度は，すべての被験者において初回評価時点（投与 5 分後）で定量可能であり，投与

後 15 分で高値に達した。

QAB149 を吸入投与したときのインダカテロールの絶対的バイオアベイラビリティ［90%信頼

区間］は，用量で標準化した AUClast 及び AUCinf に基づいて算出したとき，それぞれ 0.45

［0.37, 0.55］及び 0.49［0.40, 0.60］であった（QAB149B2106 試験-Table 14.2-1.1）。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 1-4 QAB149 を単回静脈内投与又は単回吸入投与したときのインダカテロール

の PK パラメータ（QAB149B2106 試験，PK 解析対象集団）

PK パラメータ QAB149 200 µg iv

N = 8 QAB149 300 µg inh

N = 7 Cmax (pg/mL) mean (CV) 1650 (7.6) 637 (29.2) Cmax/Dose (pg/mL/µg) mean (CV) 8.25 (7.6) 2.13 (29.2) AUClast (pg·h/mL) mean (CV) 9110 (14.6) 6327 (28.4) AUClast /Dose (pg h/mL/µg) mean (CV) 45.6 (14.6) 21.1 (28.4) AUCinf (pg·h/mL) mean (CV) 11090 (19.3) 8114 (24.7) a) AUCinf /Dose (pg h/mL/µg) mean (CV) 55.4 (19.3) 27.1 (24.7) a) T1/2 (h) mean (CV) 92.5 (34.1) 91.8 (23.1) a) CL (L/h) mean (CV) 18.8 (23.4) 39.4 (29.8) a),b) Vz (L) mean (CV) 2361 (18.0) 5242 (36.9) a),c) Vss (L) mean (CV) 1362 (28.9) ―

Source：QAB149B2106試験-Table 14.2-1.4，Table 14.2-1.7 iv：静脈内投与，inh：吸入投与，CV：変動係数（%） a) n = 6 b) CL/F (L/h) c) Vz/F (L)

Figure 1-2 QAB149 を単回吸入投与又は単回静脈内投与したときの血清中インダカテ

ロール濃度-時間推移（QAB149B2106 試験，PK 解析対象集団）

Source：QAB149B2106試験-Table 14.2-1.11 平均値 ± 標準偏差 △：QAB149 300 µg単回吸入投与 □：QAB149 200 µg単回静脈内投与静脈内投与後の血清中インダカテロール濃度-時間推移は投与開始時からの推移を示す

Page 17


2）QAB149 を単回吸入投与したときに対して，活性炭とともに QAB149 を単回吸入投与したと

きの相対的バイオアベイラビリティ

QAB149 を単回吸入投与又は活性炭とともに QAB149 を単回吸入投与したときのインダカテロ

ールの PK パラメータ及び血清中インダカテロール濃度-時間推移をそれぞれTable 1-5及びFigure

1-3に示す。

インダカテロールは，いずれの投与においても速やかに吸収された。血清中インダカテロール

濃度は，すべての被験者において初回評価時点（投与後 5 分）で定量可能であり，投与後 15 分

で高値に達した。

QAB149 を単回吸入投与したときに対して，活性炭とともに QAB149 を単回吸入投与したとき

の相対的バイオアベイラビリティ［90%信頼区間］は，用量で標準化した AUClast 及び AUCinf

に基づいて算出したとき，0.74［0.67, 0.81］及び 0.75［0.70, 0.82］であった（QAB149B2106 試験

-Table 14.2-1.2）。

Table 1-5 QAB149 を単回吸入投与又は活性炭とともに QAB149 を単回吸入投与した

ときのインダカテロールの PK パラメータ（QAB149B2106 試験，PK 解

析対象集団）

PK パラメータ

QAB149 300 µg inh

N = 7

QAB149 600 µg inh + 活性炭

N = 8 Tmax (h) Median (Min; Max) 0.25 (0.25; 0.25) 0.25 (0.25; 0.25) Cmax (pg/mL) mean (CV) 637 (29.2) 1043 (23.3) Cmax/Dose (pg/mL/µg) mean (CV) 2.13 (29.2) 1.74 (23.3) AUClast (pg·h/mL) mean (CV) 6327 (28.4) 9276 (20.5) AUClast /Dose (pg·h/mL/µg) mean (CV) 21.1 (28.4) 15.5 (20.5) AUCinf (pg·h/mL) mean (CV) 8114 (24.7) a) 12140 (20.6) AUCinf /Dose (pg·h/mL/µg) mean (CV) 27.1 (24.7) a) 20.2 (20.6) T1/2 (h) mean (CV) 91.8 (23.1) a) 95.6 (25.3)

Source：QAB149B2106試験-Table 14.2-1.5，Table14.2-1.8 inh：吸入投与， CV：変動係数（%） a) n = 6

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Figure 1-3 QAB149 を単回吸入投与又は活性炭とともに QAB149 を単回吸入投与した

ときの血清中インダカテロール濃度-時間推移（QAB149B2106 試験，PK解析対象集団）

Source：QAB149B2106試験-Table 14.2-1.11 平均値 ± 標準偏差 △：QAB149 300 µg単回吸入投与 □：活性炭 + QAB149 600 µg単回吸入投与

3）活性炭とともに QAB149を経口投与したときの血清中インダカテロール濃度

活性炭とともに QAB149 を経口投与したときの血清中インダカテロール濃度は，すべての被験

者でいずれの測定時点でも定量下限未満であった。したがって，活性炭は QAB149 を経口投与し

たときのインダカテロールの吸収を阻害することが示された。

4）QAB149 200 µg を単回静脈内投与したときに対して，活性炭とともに QAB149 600 µg を単回

吸入投与したときの相対的バイオアベイラビリティ

Part 2 の第 I 期で QAB149 経口投与時のインダカテロールの吸収が活性炭により阻害されるこ

とが確認されたため，Part 1 の第 III 期で活性炭とともに QAB149 600 µgを単回吸入投与した。そ

して，QAB149 200 µgを単回静脈内投与したときに対して，活性炭とともに QAB149 600 µgを吸

入投与したときの相対的バイオアベイラビリティを求めた。

QAB149 を単回静脈内投与したときに対して，活性炭とともに QAB149 を単回吸入投与したと

きの相対的バイオアベイラビリティ［90%信頼区間］は，用量で標準化した AUClast 及び

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AUCinf に基づいて算出したとき， 0.34［ 0.30, 0.37］及び 0.36［ 0.32, 0.42］であった

（QAB149B2106 試験-Table 14.2-1.3）。

（2）PD

該当なし

Page 20


• QAB149 300 µg又は NVA237 100 µgを単剤，併用，又は QVA149 300/100 µgとして単回投与

したときの安全性及び忍容性を評価する。

試験方法

本試験は，健康被験者を対象としたランダム化，非盲検，4 期クロスオーバー試験である。本

試験は，スクリーニング期，ベースライン期，第 I～IV 期の投与期，ウォッシュアウト期，及び

後観察期からなる。治験薬の投与期は，各 1 日（第 I～IV 期の合計で 4 日間）で，投与期の間に

少なくとも 14 日間のウォッシュアウト期間を設けた。

本試験では，被験者を 4 つの投与配列に割り付け，各投与期に QAB149 300 µg 又は NVA237

100 µgの単剤，併用，又は QVA149 300/100 µgを単回投与した。

目標被験者数



選択基準

• 18～45 歳の健康な男女。女性の場合は，外科的に不妊手術を行った者，閉経後の者，又は試

験期間中，適切な避妊方法により避妊することができる者

• Body Mass Index（BMI）が 18.5～27 kg/m2の者

• 体重が男性では 50 kg以上，女性では 45 kg以上の者

治験薬，用量及び投与方法，ロット（バッチ）番号

治験薬及びロット（バッチ）番号

治験薬及びロット（バッチ）番号をTable 1-1に示す。

Table 1-1 治験薬及びロット（バッチ）番号（A2101 試験）治験薬バッチ番号

QAB149 300 µg X261GC NVA237 100 µg X0110107 QVA149 300/100 µg X1530307

Source：A2101 試験-9.4.2 項


午前 8 時～午前 9 時に，QAB149 300 µg，NVA237 100 µg，及び QVA149 300/100 µg を，単容

量型ドライパウダー吸入器（SDDPI）を用いて単回吸入投与した。QAB149 300 µg 及び NVA237

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100 µg 併用投与時では，NVA237 100 µg を先に吸入した。投与前に 10 時間以上，投与後に 4 時

間以上絶食した。



ベースライン期（Day -1）：1 日間 × 4 期

投与期：4日間（単回投与）

ウォッシュアウト期：投与間に少なくとも 14日間

後観察期：治験薬の終投与から 14～17 日間

評価項目

有効性

該当なし

安全性


• 有害事象

• 臨床検査値


• 心電図

• 診察

• 体重

薬物動態（PK）/薬力学（PD）

• 血漿中インダカテロール濃度

• 血漿中グリコピロニウム濃度

統計手法



安全性解析対象（SAF）：治験薬を 1 回以上投与され，ベースライン期以降の安全性評価項目

の測定値を 1 つ以上有する被験者

PK 解析対象：評価可能な PKデータを有する被験者

（2）有効性

該当なし

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（3）安全性

• 有害事象

有害事象は日米 EU 医薬品規制調和国際会議（ICH）国際医薬用語集（MedDRA）を用いて読

み替え，器官別大分類（SOC）別，基本語（PT）別に，投与別に集計した。先の投与期に発現し

た有害事象が次の投与期に継続した場合には，発現時の投与期でのみカウントした。同一の被験

者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOC の合計では 1 名とカウントした。


投与別，測定時点別に要約統計量を算出した。

（4）PK/PD

ノンコンパートメント法を用いて PK パラメータを算出し，その要約統計量を投与別に算出し

た。

AUClast，AUC0-24h，及び Cmax は対数変換後に，投与配列，投与期，及び投与を固定効果，

被験者を変量効果として含めた線形混合効果モデルを用いて解析した。このモデルから投与間の

PK パラメータの差及び 90%信頼区間を求め，逆対数変換することにより，以下の各投与間の比

及びその 90%信頼区間を求めた。

• QVA149 300/100 µg 対 QAB149 300 µg又は NVA237 100 µg単剤

• QAB149 300 µg及び NVA237 100 µg併用対 QAB149 300 µg又は NVA237 100 µg単剤

• QVA149 300/100 µg 対 QAB149 300 µg及び NVA237 100 µg併用

試験成績

被験者の内訳


合計 28 名がランダム化された。ランダム化されたすべての被験者に 1 回以上治験薬が投与さ

れ，中止した 1 名を除く 27 名が試験を完了した。中止した被験者の理由は同意撤回であり，中

止時期は第 II 期終了後であった。

Table 1-2 被験者の内訳（A2101 試験）

Total n (%)

ランダム化 28

完了 27 (96.4)

中止 1 (3.6)

中止理由同意撤回 1 (3.6)

Source：A2101 試験-10.1項，Listing 16.2.1-1.1 割合%はランダム化された被験者を分母として算出

Page 24

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ解析したデータセット

ランダム化された全被験者（28 名）を SAF 及び PK解析対象に含めた。


SAF 28 名の年齢（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は 27.4 ± 7.23 歳，体重は 69.0 ± 13.9 kg，及

び BMI は 22.9 ± 2.54 kg/m2であった。28 名のうち，男性が 18名，女性が 10 名であった。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果


ランダム化された 28 名のうち中止した 1 名を除く 27 名が，各投与期 1 日，合計 4 回の治験薬

投与を完了した。中止した 1 名は，第 I 期の QAB149 300 µg，第 II 期の NVA237 100 µgの投与後

に試験を中止し，第 III 期以降の治験薬は投与されなかった。

（2）有害事象


Table 1-3 有害事象の要約（A2101 試験，SAF） QAB149 単剤

N = 28 n (%)

NVA237 単剤

N = 28 n (%)

QAB149 / NVA237 併用

N = 27 n (%)

QVA149

N = 27 n (%)

有害事象 3 (10.7) 0 3 (11.1) 2 (7.4)

死亡 0 0 0 0

重篤な有害事象 0 0 0 0

投与中止に至った有害事象 0 0 0 0

Source：A2101 試験-Table 12-2，12.3.1項

1）有害事象


投与別の有害事象発現率は，QAB149 単剤投与で 10.7%（3 / 28 名），NVA237 単剤投与で 0%，

QAB149 及び NVA237 併用投与で 11.1%（3 / 27 名），及び QVA149 投与で 7.4%（2 / 27 名）であ

った。2 名以上みられた有害事象は頭痛（2名）であった。

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Table 1-4 有害事象発現被験者数・発現率（A2101 試験，SAF）

SOC

QAB149 単剤

N = 28

NVA237 単剤

N = 28

QAB149 / NVA237 併用

N = 27

QVA149

N = 27 PT n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 3 (10.7) 0 3 (11.1) 2 (7.4)

胃腸障害 0 0 1 (3.7) 0

裂肛 0 0 1 (3.7) 0

全身障害および投与局所様態 0 0 0 1 (3.7)

インフルエンザ様疾患 0 0 0 1 (3.7)

感染症および寄生虫症 2 (7.1) 0 1 (3.7) 0

鼻咽頭炎 0 0 1 (3.7) 0

咽頭炎 1 (3.6) 0 0 0

鼻炎 1 (3.6) 0 0 0

神経系障害 1 (3.6) 0 1 (3.7) 0

頭痛 1 (3.6) 0 1 (3.7) 0

皮膚および皮下組織障害 0 0 0 1 (3.7)

皮膚嚢腫 0 0 0 1 (3.7)

Source：A2101 試験- Table 14.3.1-1.1 同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント各投与の有害事象は，有害事象が発現する直前に投与された治験薬により分類した。


すべての有害事象は軽度又は中等度であった。


1）死亡





本試験では，有害事象により投与中止した被験者は認められなかった。

（5）臨床検査


本試験では，いずれの投与でも血液学的検査の臨床検査値に問題となる変動は報告されなかっ

た。

Page 26



本試験では，いずれの投与でも血液生化学検査の臨床検査値に問題となる変動は報告されなか

った。



本試験では，バイタルサインの明らかな異常変動は報告されなかった。

2）心電図

本試験では，各測定時点の心電図パラメータに臨床的に明らかな変動はみられなかった。

PK/PD の結果

（1）PK

1）血漿中インダカテロール

QAB149 300 µg単剤，QAB149 300 µg及び NVA237 100 µg併用，並びに QVA149 300/100 µgを

単回投与したときのインダカテロールの血漿中濃度-時間推移をFigure 1-1，PK パラメータを

Table 1-5に示す。

インダカテロールの血漿中濃度-時間推移は，いずれの投与でも類似していた。インダカテロ

ールの Tmax の中央値はいずれの投与でも 0.25 時間であった。それぞれの投与の消失半減期の平

均値は 88.0～94.5 時間であり，その個体間変動は大きかった。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Figure 1-1 QAB149 単剤，QAB149 及び NVA237 併用，並びに QVA149 を単回投与

したときのインダカテロールの血漿中濃度-時間推移（A2101 試験，PK 解

析対象）

Source：A2101 試験-Figure 11-1 幾何平均値を示す ○：QAB149及び NVA237 併用投与，△：QAB149単剤投与，●：QVA149 投与

Table 1-5 QAB149 単剤，QAB149 及び NVA237 併用，並びに QVA149 を単回投与

したときのインダカテロールの PK パラメータ（A2101 試験，PK 解析対

象）

PK パラメータ

QAB149 単剤

N = 28

QAB149 及び NVA237併用

N = 27

QVA149 N = 27

AUClast (pg·h/mL) mean ± SD 3417 ± 2267 3783 ± 2273 4149 ± 2357 AUC0-24h (pg·h/mL) mean ± SD 1642 ± 954 1826 ± 1013 2028 ± 1052 Cmax (pg/mL) mean ± SD 414 ± 194 498 ± 260 639 ± 307 Tmax (h) median (min~max) 0.25 (0.25~0.50) 0.25 (0.25~0.50) 0.25 (0.25~0.50) T1/2 (h) mean ± SD 88.0 ± 38.4 a) 93.7 ± 62.0 b) 94.5 ± 45.8 c)

Source：A2101 試験-Table 14.2-1.2，Table 14.2-1.3 a) n = 17 b) n = 19 c) n = 18

Page 28


2）血漿中グリコピロニウム

NVA237 100 µg単剤，QAB149 300 µg及び NVA237 100 µg併用，並びに QVA149 300/100 µgを

単回投与したときのグリコピロニウムの血漿中濃度-時間推移をFigure 1-2，PK パラメータを


グリコピロニウムの血漿中濃度-時間推移は，いずれの投与でも類似していた。グリコピロニ

ウムはいずれも投与後速やかに全身に曝露し，Tmax の中央値は 0.08 時間であった。それぞれの

投与の消失半減期の平均値は 33.4～40.0 時間であり，その個体間変動は大きかった。

Figure 1-2 NVA237 単剤，QAB149 及び NVA237 併用，並びに QVA149 を単回投与

したときのグリコピロニウムの血漿中濃度-時間推移（A2101 試験，PK 解

析対象）

Source：A2101 試験-Figure 11-1 幾何平均値を示す ○：QAB149及び NVA237 併用投与，△：NVA237単剤投与，●：QVA149 投与

Page 29

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 1-6 NVA237 単剤，QAB149 及び NVA237 併用，並びに QVA149 を単回投与

したときのグリコピロニウムの PK パラメータ（A2101 試験，PK 解析対

象）

PK パラメータ

NVA237 単剤

N = 28


N = 27

QVA149 N = 27

AUClast (pg·h/mL) mean ± SD 532 ± 171 563 ± 195 504 ± 198 AUC0-24h (pg·h/mL) mean ± SD 409 ± 104 430 ± 144 407 ± 132 Cmax (pg/mL) mean ± SD 249 ± 121 316 ± 202 261 ± 207 Tmax (h) median (min~max) 0.08 (0.08~1.00) 0.08 (0.08~0.13) 0.08 (0.08~0.13) T1/2 (h) mean ± SD 33.4 ± 22.9 a) 37.2 ± 11.7 b) 40.0 ± 41.7 c)

Source：A2101 試験-Table 14.2-1.2，Table 14.2-1.3 a) n= 9 b) n = 11 c) n = 13

3）相対的バイオアベイラビリティ

QAB149 300 µg又は NVA237 100 µgの単剤投与時に対する QVA149 300/100 µg投与時のインダ

カテロール及びグリコピロニウムの相対的バイオアベイラビリティをTable 1-7に示す。

QVA149 300/100 µg 投与時では，QAB149 300 µg 単剤投与時と比べ，インダカテロールの

AUClast，AUC0-24h，Cmax の幾何平均比はそれぞれ 1.25，1.25，1.49 であり，QVA149

300/100 µg 投与時の血漿中曝露量は QAB149 300 µg 単剤投与時と比較して高かった。一方，

NVA237 100 µg 単剤投与時との比較では，グリコピロニウムのいずれの PK パラメータでも同程

度であった。

Table 1-7 QAB149 又は NVA237 の単剤投与時に対する QVA149 投与時のインダカ

テロール及びグリコピロニウムの相対的バイオアベイラビリティ（A2101試験，PK 解析対象）

評価対象 PK パラメータ幾何平均比 [90%CI] QVA149／QAB149 又は NVA237 単剤

インダカテロール AUClast (pg·h/mL) 1.25 [1.13 , 1.37] AUC0-24h (pg·h/mL) 1.25 [1.18 , 1.32] Cmax (pg/mL) 1.49 [1.37 , 1.62] グリコピロニウム AUClast (pg·h/mL) 0.92 [0.78 , 1.10] AUC0-24h (pg·h/mL) 0.98 [0.85 , 1.12] Cmax (pg/mL) 0.93 [0.78 , 1.11]

Source：A2101 試験-Table 14.2-1.1 CI：信頼区間

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QAB149 300 µg又は NVA237 100 µgの単剤投与時に対する QAB149 300 µg及び NVA237 100 µg

併用投与時のインダカテロール及びグリコピロニウムの相対的バイオアベイラビリティを


QAB149 300 µg及び NVA237 100 µg併用投与時では，QAB149 300 µg単剤投与時と比べ，イン

ダカテロールの AUClast，AUC0-24h，Cmax の幾何平均比はそれぞれ 1.14，1.12，1.18 であり，

併用投与時のインダカテロールの血漿中曝露量は単剤投与時と比較して高かった。NVA237

100 µg 単剤投与時との比較では，グリコピロニウムの AUClast 及び AUC0-24h に同程度であった

が，Cmax は 15%増加した。インダカテロール及びグリコピロニウムの幾何平均比の 90%信頼区

間は，すべて 0.7～1.43 の範囲内であった。

Table 1-8 QAB149 又は NVA237 の単剤投与時に対する QAB149 及び NVA237 併用

投与時のインダカテロール及びグリコピロニウムの相対的バイオアベイラ

ビリティ（A2101 試験，PK 解析対象）評価対象 PK パラメータ幾何平均比 [90%CI]QAB149 及び NVA237 併用

／QAB149 又は NVA237単剤


Source：A2101 試験-Table 14.2-1.1

QAB149 300 µg及び NVA237 100 µg併用投与時に対する QVA149 300/100 µg投与時のインダカ

テロール及びグリコピロニウムの相対的バイオアベイラビリティをTable 1-9に示す。

QVA149 300/100 µg投与時では，QAB149 300 µg及び NVA237 100 µg 併用投与時に対するイン

ダカテロールの AUClast，AUC0-24h，及び Cmax の幾何平均比はそれぞれ 1.09，1.11，及び 1.26

であり，QVA149 投与時のインダカテロールの血漿中曝露量は併用投与時と比較して高かった。

一方，グリコピロニウムの AUClast 及び AUC0-24h は同程度であったが，Cmax は 19%減少した。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 1-9 QAB149 及び NVA237 併用投与時に対する QVA149 投与時のインダカテ

ロール及びグリコピロニウムの相対的バイオアベイラビリティ（A2101 試

験，PK 解析対象）評価対象 PK パラメータ幾何平均比 [90%CI]

QVA149／QAB149 及び NVA237 併用



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後観察期からなる。治験薬の投与期は，各 14 日間（第 I～III 期の合計で 42 日間）で，投与期の

間に少なくとも 7 日間のウォッシュアウト期間を設けた。

本試験では，被験者を 6 つの投与配列に割り付け，各投与期に QAB149 150 µg，NVA237 50 µg，

又は QVA149 110/50 µgを反復投与した。

目標被験者数



選択基準



• Body Mass Index（BMI）が 18.5～30 kg/m2の者






QAB149 150 µg X358JD NVA237 50 µg X0880408 QVA149 110/50 µg X1010408

Source：A2103 試験-9.4.2 項


QAB149 150 µg，NVA237 50 µg，及び QVA149 110/50 µg を単容量型ドライパウダー吸入器

（SDDPI）を用いて吸入投与した。いずれの治験薬も朝のほぼ同時刻に 1 日 1 回 14 日間反復投与

した。Day 14 では少なくとも 10 時間の絶食後の空腹時に投与した。




投与期：14 日間 × 3 期

ウォッシュアウト期：投与期間に少なくとも 7 日間

後観察期：治験薬の終投与から 7日間

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ評価項目

有効性

該当なし

安全性


• 有害事象

• 臨床検査値


• 心電図

• 診察

• 体重

薬物動態（PK）/薬力学（PD）



統計手法



安全性解析対象（SAF）：治験薬を 1 回以上投与された被験者

PK 解析対象：1 つ以上の投与期で主要 PK パラメータが 1 回以上得られた被験者のうち，PK の

評価に影響を与える治験実施計画書からの重大な逸脱がない被験者

（2）有効性

該当なし

（3）安全性

• 有害事象



た有害事象が次の投与期に継続した場合には，発現時の投与期でのみカウントした。


すべての測定値を投与配列別，被験者別，測定時点別に一覧で示し，投与別，測定時点別に要

約統計量を求めた。

（4）PK/PD

ノンコンパートメント法を用いて PK パラメータを算出し，その要約統計量を求めた。主要

PK パラメータを Day 14 の AUC0-24h，副次的 PK パラメータを Cmax,ss とした。

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PK パラメータは対数変換後に，投与配列，投与期，及び投与を固定効果，被験者を変量効果

として含めた分散分析モデルを用いて解析した。投与間の小二乗平均の差及び 90%信頼区間を

逆対数変換することにより，以下の各投与間の全身曝露量の比及びその 90%信頼区間を求めた。

• QVA149 110/50 µg 対 QAB149 150 µg単剤

• QVA149 110/50 µg 対 NVA237 50 µg単剤

試験成績

被験者の内訳


合計 43 名の被験者がランダム化され，そのうち治験薬投与前に中止した 1 名を除く 42 名に 1

回以上治験薬が投与された。ランダム化された被験者のうち，中止した 6 名を除く 37 名が試験

を完了した。中止理由の内訳は，有害事象が 2 名，治験実施計画書からの逸脱が 2 名，検査値異

常が 1 名，及び同意撤回が 1 名であった。有害事象で中止した 2名のうち，1 名は第 I 期 Day 1の

治験薬投与後に中止し，もう 1 名は第 I 期終了後に中止した。治験実施計画書からの逸脱で中止

した 2名のうち，1 名は第 I 期投与前に中止し，もう 1 名は第 I 期終了後に中止した。検査値の異

常又は同意撤回で中止した被験者は，それぞれ第 I期終了後又は第 III 期治験薬投与期間中に中止

した。


Total n (%)

ランダム化 43 治験薬投与 42 (97.7) 完了 37 (86.0) 中止 6 (14.0)

中止理由

有害事象 2 (4.7) 治験実施計画書からの逸脱 2 (4.7)

検査値異常 1 (2.3) 同意撤回 1 (2.3)

Source：A2103 試験-Table 14.1-1.1，Table 14.1-2.1 割合%はランダム化された被験者を分母として算出


解析対象集団をTable 1-3に示す。

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ランダム化された全被験者（43 名）のうち，治験薬が 1 回以上投与された 42 名を SAF に含め

た。いずれの投与期でも治験薬投与後の PK データが得られなかった被験者 1 名を SAF から除い

た 41 名を，PK 解析対象に含めた。

Table 1-3 解析対象集団（A2103 試験）

Total n (%)

ランダム化された対象集団 43 SAF 42 (97.7) PK 解析対象 41 (95.3)

Source：A2103 試験-Table 14.1-2.1 割合%はランダム化された被験者を分母として算出


SAF 42 名の年齢（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は 36.9 ± 6.21 歳，体重は 73.5 ± 12.3 kg，

BMI は 24.4 ± 2.90 kg/m2であった。42 名のうち，男性が 24 名，女性が 18 名であった。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果


ランダム化された 43 名のうち中止した 6 名を除く 37 名が，各投与期 14 日間，合計 42 日間の

治験薬投与を完了した。中止した 6 名のうち，1 名は第 I 期投与前に試験を中止したため治験薬

は投与されず，1 名は第 I 期 Day 1 の NVA237 投与後に試験を中止し，以降の治験薬は投与され

なかった。残りの 4 名のうち，3 名は第 I 期の治験薬（それぞれ QAB149，NVA237，及び

QVA149）投与終了後に試験を中止し，1 名は第 III 期の QVA149 投与期間中に試験を中止した。

（2）有害事象


Table 1-4 有害事象の要約（A2103 試験，SAF） QAB149

N = 39 n (%)

NVA237 N = 40 n (%)

QVA149 N = 39 n (%)

Total N = 42 n (%)

有害事象 7 (17.9) 11 (27.5) 11 (28.2) 23 (54.8) 死亡 0 0 0 0 重篤な有害事象 0 0 0 0 投与中止に至った有害事象 0 1 (2.5) 1 (2.6) 2 (4.8)

Source：A2103 試験-Table 12-1，12.3.1項，Listing 16.2.7-1.1

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1）有害事象


投与別の有害事象発現率は，QAB149 投与で 17.9%（7 / 39 名），NVA237 投与で 27.5%

（11 / 40 名），及び QVA149 投与で 28.2%（11 / 39名）であった。PT別で全体に 2 名以上にみら

れた有害事象は頭痛（8 / 42 名，19.0%），鼻咽頭炎及び咳嗽（各 4 / 42 名，9.5%），鼻炎及び口

内乾燥（各 3 / 42 名，7.1%），歯痛及び口腔咽頭痛（各 2 / 42 名，4.8%）であった。


SOC QAB149 N = 39

NVA237 N = 40

QVA149 N = 39

Total N = 42

PT n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 7 (17.9) 11 (27.5) 11 (28.2) 23 (54.8)

神経系障害 4 (10.3) 3 (7.5) 4 (10.3) 9 (21.4) 頭痛 3 (7.7) 3 (7.5) 4 (10.3) 8 (19.0) 浮動性めまい 1 (2.6) 0 0 1 (2.4)

感染症および寄生虫症 2 (5.1) 3 (7.5) 2 (5.1) 7 (16.7) 鼻咽頭炎 1 (2.6) 2 (5.0) 1 (2.6) 4 (9.5) 鼻炎 1 (2.6) 1 (2.5) 1 (2.6) 3 (7.1) 歯髄炎 0 1 (2.5) 0 1 (2.4)

胃腸障害 1 (2.6) 3 (7.5) 3 (7.7) 7 (16.7) 口内乾燥 0 1 (2.5) 2 (5.1) 3 (7.1) 歯痛 0 1 (2.5) 1 (2.6) 2 (4.8) 下痢 0 1 (2.5) 0 1 (2.4) 悪心 1 (2.6) 0 0 1 (2.4)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 2 (5.1) 1 (2.5) 4 (10.3) 7 (16.7) 咳嗽 2 (5.1) 0 2 (5.1) 4 (9.5) 口腔咽頭痛 0 1 (2.5) 1 (2.6) 2 (4.8) 発声障害 0 0 1 (2.6) 1 (2.4)

皮膚および皮下組織障害 1 (2.6) 1 (2.5) 1 (2.6) 3 (7.1) アレルギー性皮膚炎 0 0 1 (2.6) 1 (2.4) そう痒症 0 1 (2.5) 0 1 (2.4) 発疹 1 (2.6) 0 0 1 (2.4)

心臓障害 0 1 (2.5) 0 1 (2.4) 僧帽弁逸脱 0 1 (2.5) 0 1 (2.4) 心室性期外収縮 0 1 (2.5) 0 1 (2.4)

全身障害および投与局所様態 1 (2.6) 0 0 1 (2.4) 疲労 1 (2.6) 0 0 1 (2.4)

生殖系および乳房障害 0 0 1 (2.6) 1 (2.4) 月経困難症 0 0 1 (2.6) 1 (2.4)

Source：A2103 試験-Table 14.3.1-1.1 同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント各投与の有害事象は，有害事象が発現する直前に投与された治験薬により分類した。

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本試験でみられた有害事象のほとんどが軽度であり，中等度の有害事象は頭痛，疲労，歯痛，

アレルギー性皮膚炎，及び口腔咽頭痛が報告された。高度の有害事象の報告はなかった。


1）死亡





投与中止に至った有害事象は 2 名で発現した。内訳は，QVA149 投与 1 名の中等度のアレルギ

ー性皮膚炎，及び NVA237 投与 1 名の軽度の心室性期外収縮であった。アレルギー性皮膚炎は，

治験薬との関連は否定されず，心室性期外収縮は治験薬との関連は否定された。

その他，1 名の被験者が第 II 期のベースライン時に血圧が治験実施計画書で規定した基準値を

超えたため，試験を中止した。本事象は有害事象として報告されず，本被験者の中止理由は検査

値の異常とした。

（5）臨床検査


試験期間中に基準値を逸脱した検査値がみられたが，これらの異常値は有害事象と判断されな

かった。



かった。

3）尿検査


かった。



本試験では，バイタルサインの明らかな変動は報告されなかった。1 名の被験者が第 II 期のベ

ースライン時に，収縮期及び拡張期血圧が，それぞれ 152 mmHg 及び 87 mmHg となり，治験実

施計画書で規定した基準値を超えたため，試験を中止した。

2）心電図

1 名の被験者で第 I 期の Day 1 の NVA237 の投与 2 時間後，QTcB の延長（457 msec）がみられ，

心室性期外収縮が認められたため，被験者は試験を中止した。心電図の再検査では，心室性期外

収縮は認められなかった。その他の被験者では，試験期間中に心電図パラメータの臨床的に重要

な変動は報告されなかった。

Page 39

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ PK/PD の結果

（1）PK


QAB149 150 µg及び QVA149 110/50 µgを 14 日間反復投与したときのインダカテロールの血漿

中濃度-時間推移をFigure 1-1，PK パラメータをTable 1-6に示す。

QAB149 150 µg 投与時及び QVA149 110/50 µg 投与時で，血漿中濃度-時間推移は類似していた。

AUC0-24h 及び Cav,ss の平均値はそれぞれの投与間で同程度であったが，Cmax,ss 及び Cmin,ss の

平均値は QAB149 150 µg 投与時と比べ QVA149 110/50 µg 投与時でわずかに大きかった。インダ

カテロールの Tmax,ss の中央値は，いずれの投与でも投与後 15 分（0.25 時間）であった。

Figure 1-1 QAB149 及び QVA149 を 14 日間反復投与したときのインダカテロールの

血漿中濃度-時間推移（A2103 試験，PK 解析対象）

Source：A2103 試験-Figure 14.2-1.1 対数スケール ○：QAB149投与，△：QVA149 投与算術平均値を示す

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 1-6 QAB149 及び QVA149 を 14 日間反復投与したときのインダカテロールの

PK パラメータ（A2103 試験，PK 解析対象） PK パラメータ

QAB149 N = 39

QVA149 N = 38

AUC0-24h (h·pg/mL) mean ± SD 2007 ± 547.81 2164 ± 528.34 Cmax,ss (pg/mL) mean ± SD 321.5 ± 106.16 393.9 ± 100.39 Cmin,ss (pg/mL) mean ± SD 51.38 ± 17.93 59.77 ± 17.75 Cav,ss (pg/mL) mean ± SD 83.63 ± 22.83 90.16 ± 22.02 Tmax,ss (h) median (min~max) 0.25 (0.25~0.50) 0.25 (0.25~0.25)



NVA237 50 µg 及び QVA149 110/50 µg を 14 日間反復投与したときのグリコピロニウムの血漿

中濃度-時間推移をFigure 1-2，PK パラメータをTable 1-7に示す。

NVA237 50 µg投与時に比べ QVA149 110/50 µg投与時で血漿中濃度がやや高かった。グリコピ

ロニウムの AUC0-24h，Cmax,ss，Cmin,ss，及び Cav,ss の平均値は NVA237 50 µg 投与時と比べ

QVA149 110/50 µg投与時で大きかった。グリコピロニウムの Tmax,ss の中央値は，いずれの投与

でも投与後 5 分（0.08 時間）であった。

Page 41

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Figure 1-2 NVA237 及び QVA149 を 14 日間反復投与したときのグリコピロニウムの

血漿中濃度-時間推移（A2103 試験，PK 解析対象）

Source：A2103 試験-Figure 14.2-1.1 対数スケール ○：NVA237投与，△：QVA149 投与算術平均値を示す

Table 1-7 NVA237 及び QVA149 を 14 日間反復投与したときのグリコピロニウムの

PK パラメータ（A2103 試験，PK 解析対象） PK パラメータ

NVA237 N = 39

QVA149 N = 38

AUC0-24h (h·pg/mL) mean ± SD 396.1 ± 144.47 525.4 ± 128.54 Cmax,ss (pg/mL) mean ± SD 117.1 ± 57.29 166.6 ± 75.59 Cmin,ss (pg/mL) mean ± SD 10.14 ± 4.56 13.60 ± 3.79 Cav,ss (pg/mL) mean ± SD 16.50 ± 6.02 21.89 ± 5.35 Tmax,ss (h) median (min~max) 0.08 (0.08~0.25) 0.08 (0.08~0.08)


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3）QAB149単剤又は NVA237単剤投与時と QVA149 投与時の PK パラメータの比較

QAB149 150 µg，NVA237 50 µg，及び QVA149 110/50 µgを 14 日間反復投与したときのインダ

カテロール及びグリコピロニウムの PK パラメータの投与間の幾何平均比をTable 1-8に示す。

QAB149 150 µg投与に対する QVA149 110/50 µg投与時の血漿中曝露量は増加し，AUC0-24h及

び Cmax,ss の幾何平均比は，それぞれ 1.08 及び 1.24 であった。また，AUC0-24h の幾何平均比の

90%信頼区間は，0.80～1.25 の範囲内であった。

NVA237 50 µg投与時に対する QVA149 110/50 µg投与時のグリコピロニウムの血漿中曝露量は

増加し，AUC0-24h及び Cmax,ss の幾何平均比は，それぞれ 1.34 及び 1.42 であった。

Table 1-8 インダカテロール及び NVA237 の PK パラメータの投与間の幾何平均比

（A2103 試験，PK 解析対象）評価対象 PK パラメータ幾何平均比 [90%CI]

QVA149／QAB149 又は NVA237

インダカテロール AUC0-24h 1.08 [1.04 , 1.13] Cmax,ss 1.24 [1.16 , 1.32] グリコピロニウム AUC0-24h 1.34 [1.26 , 1.42] Cmax,ss 1.42 [1.26 , 1.61]


Page 43


本試験は，健康被験者を対象としたランダム化，非盲検，4 期クロスオーバー試験である。本

試験は，スクリーニング期，ベースライン期，第 I～IV 期の投与期，ウォッシュアウト期，及び

後観察期からなる。治験薬の投与期は，各 14 日間（第 I～IV 期の合計で 56 日間）で，投与期の

間に少なくとも 7 日間のウォッシュアウト期間を設けた。

被験者を 4 つの投与配列に割り付け，各投与期に QAB149 150 µg又は NVA237 50 µgを単剤投

与，併用投与，又は QVA149 110/50 µgとして反復投与した。

目標被験者数


被験者数設定の根拠

本試験では，全身曝露量の評価に基づいて被験者数を設定した。QAB149 及び NVA237 を単剤

投与，並びに QVA149 を投与した先行試験（QVA149A2103 試験）の結果から，グリコピロニウ

ムの AUC0-24h の対数変換値の被験者内標準偏差を 0.156 と推定した。グリコピロニウムはイン

ダカテロールと比べて変動が大きかったことから，グリコピロニウムの AUC0-24h の変動を考慮

した。より保守的とするため，被験者内標準偏差を 0.20 と仮定して被験者数を算出した。

AUC0-24h の対数変換値の 2 つの平均値の差の両側 90%信頼区間が，90%の信頼確率で，測定

値から算出した差の平均値から 0.131 を超えないために必要な被験者数は，20 名（各投与配列に

5 名）であった。この条件で，AUC0-24h の測定値の NVA237（又は QAB149）単剤投与と

QVA149 投与の比（単剤投与／配合剤投与）が 1.05 の場合，オリジナルスケールに逆対数変換し

た場合の比の 90%信頼区間は 0.92～1.20 を超えないと算出された。また，AUC0-24h の測定値の

比が 1.2 の場合は，比の 90%信頼区間は 1.05～1.37に含まれると算出された。

「単剤投与／配合剤投与」及び「配合剤投与／単剤投与」の AUC0-24h の比は，その予測され

る信頼区間の範囲が近似している。

被験者数を 20 名とした場合，AUC0-24hの真の比が 1.05 のときに，90%の信頼確率では，比の

90%信頼区間は 0.8～1.28 に含まれると算出された。試験を完了する被験者 20 名を得るため，脱

落率 20%を考慮し，目標登録被験者数の合計を 24名とした。


選択基準



• BMI が 18～30 kg/m2の者


Page 45

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ治験薬，用量及び投与方法，ロット（バッチ）番号




QAB149 150 µg X262KE NVA237 50 µg X288ME QVA149 110/50 µg X136EF

Source：A2106 試験-Table 9-2


QAB149 150 µg，NVA237 50 µg，及び QVA149 110/50 µg を単容量型ドライパウダー吸入器

（SDDPI）を用いて吸入投与した。QAB149 150 µg及び NVA237 50 µg併用投与時では，NVA237

50 µg を先に吸入した。いずれの治験薬も朝のほぼ同時刻に 1 日 1 回 14 日間反復投与した。

Day 14 では，投与前に 10 時間絶食し，投与後も 4時間絶食した。

用法・用量の設定根拠

本試験の QAB149，NVA237，及び QVA149 の用量は，それぞれ 150 µg，50 µg，及び

110/50 µg に設定した。これは，QVA149 の第 III 相試験で使用予定の用量である。先行試験

（QVA149A2101 試験）で，QVA149 製剤の QAB149 の空気力学的微粒子投与量（FPM）は，

QAB149 製剤の QAB149 の FPM に比べ大きかった。QVA149 製剤と QAB149 製剤の FPM を合わ

せるため，QVA149 製剤の QAB149の用量を 110 µgとした。




投与期：14 日間 × 4 期

ウォッシュアウト期：投与期間に少なくとも 7 日間

後観察期：治験薬の終投与から 5～9 日間

本試験の検査・観察スケジュールをTable 1-2に示す。

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Table 1-2 検査・観察スケジュール（A2106 試験）スクリー

ニングベース

ライン

第 I～IV 期

Visit Numbers第 I期 V1 V2 V3 V4 V5 第 II期 V9 V10 V11 V12

第 III期 V16 V17 V18 V19

第 IV 期 V23 V24 V25 V26

測定時点（時間） Day -21 ~ -2

Day -1 Day 1 Day2 ~ 6

Day 7 Day 8 ~ 11

Day 12

Pre 0 1 2 Pre 0 1 2 Pre 0入院 Xg)

来院 X Xg) X X X X X

選択／除外基準 X Xa)

既往歴／合併症 X Xa)

人口統計学的特性 X

診察 X X

肝炎及びヒト免疫不全

ウィルス（HIV）検査 X

アルコール検査，薬物

検査，尿中コチニン X X

妊娠検査 c) X X

食事の記録

薬剤投与記録 d) X X X X X

試験終了時調査

コメント適宜

SDDPIトレーニング X .

バイタルサイン／身体

計測

身長 X

体重 X X

口内体温 X X

血圧／脈拍数 Xb) Xb) X X X X X X

心電図 X X X X X X X X

臨床検査 X X X

有害事象 f) 適宜

併用薬／併用療法適宜

PK 用採血：インダカ

テロール Xe) X

PK 用採血：グリコピ

ロニウム Xe) X

Page 47

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ第 I～IV 期後観

察期

Visit Numbers第 I期 V6 V7 V8

V 777

第 II期 V13 V14 V15

第 III期 V20 V21 V22

第 IV 期 V27 V28 V29

測定時点（時間） Day 13 Day 14 D 15

Pre 0 Pre 0 5 min 0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 12 24

入院 Xh) X

来院 Xh) X

選択／除外基準

既往歴／合併症

人口統計学的特性

診察 X

肝炎及び HIV 検査

アルコール検査，薬物

検査，尿中コチニン

妊娠検査 c) X

食事の記録 Day 13 は夕食時，Day 14 は昼食，夕食，及び間食時に記録

薬剤投与記録 d) X X

試験終了時調査 X

コメント適宜

SDDPIトレーニング

バイタルサイン／身体

計測

身長

体重 X

口内体温 X

血圧／脈拍数 X X X X X

心電図 X X X X X

臨床検査 X

有害事象 f) 適宜


PK 用採血：インダカ

テロール X X X X X X X X X X X X X X

PK 用採血：グリコピ

ロニウム X X X X X X X X X X X X X X

Source：A2106 試験-Table 9-3 Pre：投与前 a) 選択基準／除外基準及び合併症の確認は各投与期のベースライン時にも行う b) 血圧及び脈拍数は立位及び仰臥位にて測定する c) 妊娠血清検査はスクリーニング時，妊娠尿検査は各投与期のベースライン時及び後観察期に行う

Page 48

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ d) 薬剤投与記録は PK 用採血と異なる時期に行う e) Day 1 の PK 用採血は第 I期のみ行う f) 有害事象は初回投与時から，重篤な有害事象は同意取得時から試験終了後 4週間まで収集する g) 被験者はベースライン期から Day 1まで入院するか，又はベースライン期に来院する h) 被験者は Day 13 の朝の投与後，午後 8 時までに帰院し，Day 14 まで絶食状態を維持する

評価項目

有効性

該当なし

安全性


• 有害事象

• 臨床検査値


• 心電図

• 診察

• 体重

PK/薬力学（PD）



統計手法




PK 解析対象：1 つ以上の投与期で主要 PK パラメータが 1 回以上得られた被験者のうち，PK の

評価に影響を与える治験実施計画書からの重大な逸脱がない被験者

（2）有効性

該当なし

（3）安全性

• 有害事象


本語（PT）別に，投与別に集計した。先の投与期に発現した有害事象が次の投与期に継続した場

合には，発現時の投与期でのみカウントした。

Page 49



すべての測定値を投与配列別，被験者別，測定時点別に一覧で示し，投与別，測定時点別に要


（4）PK/PD

ノンコンパートメント法を用いて PK パラメータを算出し，その要約統計量を求めた。主要

PK パラメータを Day 14 の AUC0-24h，副次的 PK パラメータを Cmax,ss とした。

PK パラメータは対数変換後に，投与配列，投与期，及び投与を固定効果，被験者を変量効果

として含めた混合効果モデルを用いて解析した。投与間の小二乗平均の差及び 90%信頼区間を

逆対数変換することにより，以下の各投与間のインダカテロール又はグリコピロニウムの全身曝

露量の比及びその 90%信頼区間を求めた。

• QVA149 110/50 µg 対 QAB149 150 µg又は NVA237 50 µg単剤

• QAB149 150 µg及び NVA237 50 µg併用対 QAB149 150 µg又は NVA237 50 µg単剤

• QVA149 110/50 µg 対 QAB149 150 µg及び NVA237 50 µg併用

試験成績

被験者の内訳


合計 24 名の被験者がランダム化された。ランダム化されたすべての被験者に 1 回以上治験薬

が投与され，中止した 2 名を除く 22 名が試験を完了した。中止した被験者の中止理由は，臨床

検査値の異常及び追跡不能が各 1 名であり，それぞれの中止時期は，第 III 期の初回投与前及び

第 III 期終了後であった。

Table 1-3 被験者の内訳（A2106 試験） Total

n (%)

ランダム化 24

完了 22 (91.67)

中止 2 (8.33)

中止理由臨床検査値の異常 1 (4.17) 追跡不能 1 (4.17)

Source：A2106 試験-Table 14.1-1.1 割合%はランダム化された被験者を分母として算出


ランダム化された全被験者（24 名）を SAF 及び PK解析対象に含めた。

Page 50

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ人口統計学的データ及び他の基準値の特性

SAF の主な人口統計学的特性をTable 1-4に示す。

SAF 24 名の年齢（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は 30.5 ± 6.27 歳，体重は 74.5 ± 11.9 kg，身

長は 174.8 ± 6.96 cm，BMI は 24.3 ± 3.11 kg/m2であった。24 名の被験者のうち，男性が 20 名，女

性が 4 名であった。

Table 1-4 主な人口統計学的特性（A2106 試験，SAF） Demographic variable

Total N = 24

Age (years) mean ± SD 30.5 ± 6.27 median 28.0 min~max 22~45 Weight (kg) mean ± SD 74.48 ± 11.868 median 72.30 min~max 54.9~102.9 Height (cm) mean ± SD 174.8 ± 6.96 median 176.0 min~max 158~188 BMI (kg/m2) mean ± SD 24.309 ± 3.107 median 23.785 min~max 19.46~29.75 Gender - n (%) male 20 (83.3) female 4 (16.7) Race - n (%) Caucasian 20 (83.3) Black 2 (8.3) Asian 1 (4.2) Other 1 (4.2) Ethnicity - n (%) Hispanic/Latino 5 (20.8) Mixed ethnicity 1 (4.2) Other 18 (75)


有効性の結果

該当なし

安全性の結果


ランダム化された 24 名のうち中止した 2 名を除く 22 名が，各投与期 14 日間，合計 56 日間の

治験薬投与を完了した。中止した 2 名のうちの 1 名は，第 III 期の初回投与前に試験を中止した

ため，第 III 期の QAB149 及び NVA237 併用，及び第 IV 期の QVA149 は投与されなかった。その

Page 51


他の 1 名は，第 III 期の NVA237 単剤投与終了後に追跡不能となったため，第 IV 期の QAB149 及

び NVA237 併用は投与されなかった。

（2）有害事象


Table 1-5 有害事象の要約（A2106 試験，SAF） QAB149 単剤

N = 24 n (%)

NVA237 単剤

N = 24 n (%)

QAB149 / NVA237併用

N = 22 n (%)

QVA149

N = 23 n (%)

Total

N = 24 n (%)

有害事象 12 (50.0) 11 (45.8) 15 (68.2) 14 (60.9) 23 (95.8)

死亡 0 0 0 0 0

重篤な有害事象 0 0 0 0 0

投与中止に至った有害事象 0 0 0 0 0

Source：A2106 試験-Table 14.3.1-1.1, Listing 14.3.2

1）有害事象


投与別の有害事象発現率は，QAB149 単剤投与で 50.0%（12 / 24 名），NVA237 単剤投与で

45.8%（11 / 24 名），QAB149 及び NVA237 併用投与で 68.2%（15 / 22 名），並びに QVA149 投

与で 60.9%（14 / 23 名）であり，QAB149 及び NVA237 併用投与並びに QVA149 投与では，

NVA237 又は QAB149 の単剤投与に比べやや高かった。PT別で全体に 5 名以上みられた有害事象

は，頭痛（10 / 24 名，41.7%），鼻炎（8 / 24 名，33.3%），上気道感染（7 / 24 名，29.2%），及

び口腔咽頭痛（5 / 24名，20.8%）であった。


SOC QAB149 単剤

N = 24 NVA237 単剤

N = 24 QAB149 / NVA237 併用

N = 22 QVA149N = 23

Total N = 24

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 12 (50.0) 11 (45.8) 15 (68.2) 14 (60.9) 23 (95.8)

感染症および寄生虫症 5 (20.8) 3 (12.5) 5 (22.7) 4 (17.4) 12 (50.0) 鼻炎 0 2 (8.3) 4 (18.2) 3 (13.0) 8 (33.3) 上気道感染 5 (20.8) 1 (4.2) 1 (4.5) 0 7 (29.2) 咽頭炎 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.2)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 3 (12.5) 5 (20.8) 3 (13.6) 3 (13.0) 11 (45.8) 口腔咽頭痛 2 (8.3) 1 (4.2) 2 (9.1) 1 (4.3) 5 (20.8) 咳嗽 1 (4.2) 2 (8.3) 1 (4.5) 0 3 (12.5) 鼻閉 0 2 (8.3) 0 2 (8.7) 3 (12.5) 鼻出血 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 鼻漏 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) くしゃみ 1 (4.2) 0 0 0 1 (4.2)

Page 52


SOC QAB149 単剤

N = 24 NVA237 単剤

N = 24 QAB149 / NVA237 併用

N = 22 QVA149N = 23

Total N = 24

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

神経系障害 2 (8.3) 2 (8.3) 4 (18.2) 5 (21.7) 10 (41.7) 頭痛 2 (8.3) 2 (8.3) 4 (18.2) 4 (17.4) 10 (41.7) 灼熱感 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.2) 浮動性めまい 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2) 味覚異常 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 顔面痙攣 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 感覚鈍麻 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2) 嗜眠 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.2)

胃腸障害 3 (12.5) 1 (4.2) 4 (18.2) 3 (13.0) 9 (37.5) 悪心 1 (4.2) 1 (4.2) 2 (9.1) 2 (8.7) 4 (16.7) 口腔内潰瘍形成 2 (8.3) 0 0 0 2 (8.3) 下腹部痛 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2) 上腹部痛 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2) 下痢 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.2) 消化不良 1 (4.2) 0 0 0 1 (4.2)

筋骨格系および結合組織障害 1 (4.2) 1 (4.2) 3 (13.6) 1 (4.3) 5 (20.8) 関節痛 0 1 (4.2) 1 (4.5) 0 2 (8.3) 背部痛 0 0 1 (4.5) 1 (4.3) 2 (8.3) 筋骨格系胸痛 1 (4.2) 0 1 (4.5) 0 2 (8.3) 筋痙縮 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2)

皮膚および皮下組織障害 1 (4.2) 1 (4.2) 2 (9.1) 1 (4.3) 5 (20.8) ざ瘡 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 0 3 (12.5) そう痒症 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.2) 発疹 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2)

全身障害および投与局所様態 0 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.3) 3 (12.5) 胸部不快感 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2) 倦怠感 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.2) 血管穿刺部位疼痛 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2)

眼障害 0 1 (4.2) 1 (4.5) 0 2 (8.3) 眼瞼痙攣 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 変視症 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2)

生殖系および乳房障害 0 1 (4.2) 1 (4.5) 0 2 (8.3) 月経困難症 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 勃起不全 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2)

耳および迷路障害 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.2) 耳閉 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.2)

傷害，中毒および処置合併症 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.2) 擦過傷 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.2)

臨床検査 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2) 精子異常 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2)

Page 53


SOC QAB149 単剤

N = 24 NVA237 単剤

N = 24 QAB149 / NVA237 併用

N = 22 QVA149N = 23

Total N = 24

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

精神障害 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2) 失見当識 0 0 1 (4.5) 0 1 (4.2)

Source：A2106 試験-Table 14.3.1-1.1 同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント各投与の有害事象は，有害事象が発現する直前に投与された治験薬により分類した。

2）副作用

PT別で全体に 2 名以上みられた副作用は頭痛（10 / 24 名，41.7%），口腔咽頭痛及び悪心（各

4 / 24 名，16.7%），上気道感染及び咳嗽（各 3 / 24 名，12.5%），口腔内潰瘍形成（2 / 24 名，

8.3%）であった。


高度の有害事象が QVA149 投与の 1 名（倦怠感，悪心），並びに QAB149 及び NVA237併用投

与の 1 名（失見当識，変視症，感覚鈍麻）にみられたが，いずれも処置を必要とせず回復した。

いずれの有害事象も治験薬との関連を疑われた。NVA237 単剤投与の 1 名及び QVA149 投与の 2

名で発現した頭痛は中等度であったが，それ以外の有害事象はすべて軽度であった。


1）死亡






（5）臨床検査


試験期間中に基準値を逸脱した臨床検査値がみられたが，これらの異常値は有害事象と判断さ

れなかった。


試験期間中に基準値を逸脱した臨床検査値がみられたが，これらの異常値は有害事象と判断さ

れなかった。



本試験では，バイタルサインの臨床上問題となる変動は報告されなかった。

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2）心電図

本試験では，心電図パラメータの臨床的上問題となる変動は報告されなかった。

PK/PD の結果

（1）PK


QAB149 150 µg単剤，QAB149 150 µg及び NVA237 50 µg併用，並びに QVA149 110/50 µgを 14

日間反復投与したときのインダカテロールの血漿中濃度-時間推移をFigure 1-1，PK パラメータを


インダカテロールの血漿中濃度-時間推移は，単剤投与時及び併用投与時では類似していたが，

QVA149 投与時では血漿中濃度の平均値がそれらと比べすべての時点で低かった。AUC0-24h，

Cmax,ss，Cmin,ss，及び Cav,ss の平均値も，単剤投与時及び併用投与時で同程度であったが，

QVA149 投与時では若干低かった。Tmax,ss の中央値はいずれの投与でも 15 分（0.25 時間）であ

った。

Figure 1-1 QAB149 単剤，QAB149 及び NVA237 併用，並びに QVA149 を 14 日間反

復投与したときのインダカテロールの血漿中濃度-時間推移（A2106 試験，

PK 解析対象）

Source：A2106 試験-Figure 14.2-1.1 算術平均値 ± 標準偏差を示す ○：QAB149単剤投与，△：QAB149 及び NVA237併用投与，*：QVA149投与

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 1-7 QAB149 単剤，QAB149 及び NVA237 併用，並びに QVA149 を 14 日間反

復投与したときのインダカテロールの PK パラメータ（A2106 試験，PK解析対象）

PK パラメータ

QAB149 単剤 N = 24


N = 22

QVA149 N = 23

AUC0-24h (pg·h/mL) mean ± SD 2616 ± 656.78 2568 ± 648.74 2024 ± 591.87 Cmax,ss (pg/mL) mean ± SD 454.6 ± 131.69 477.8 ± 156.40 371.4 ± 118.90 Cmin,ss (pg/mL) mean ± SD 65.55 ± 16.45 67.02 ± 15.68 54.65 ± 14.97 Cav,ss (pg/mL) mean ± SD 108.9 ± 27.35 107.0 ± 27.06 85.67 ± 23.50 Tmax,ss (h) median (min~max) 0.25 (0.25~0.25) 0.25 (0.23~0.53) 0.25 (0.08~0.27)



NVA237 50 µg単剤，QAB149 150 µg及び NVA237 50 µg併用，並びに QVA149 110/50 µgを 14

日間反復投与したときのグリコピロニウムの血漿中濃度-時間推移をFigure 1-2，PK パラメータを


グリコピロニウムの血漿中濃度-時間推移は，単剤投与時，併用投与時，及び QVA149 投与時

で類似しており，AUC0-24h，Cmax,ss，Cmin,ss，及び Cav,ss の平均値は，いずれの投与でも同程

度であった。グリコピロニウムはいずれの投与でも投与後速やかに全身に曝露し，Tmax,ss の中

央値は 5 分（0.08時間，初回測定時点）であった。

Figure 1-2 NVA237 単剤，QAB149 及び NVA237 併用，並びに QVA149 を 14 日間反

復投与したときのグリコピロニウムの血漿中濃度-時間推移（A2106 試験，

PK 解析対象）

Source：A2106 試験-Figure 14.2-1.1 算術平均値 ± 標準偏差を示す ○：NVA237単剤投与，△：QAB149 及び NVA237併用投与，*：QVA149投与

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 1-8 NVA237 単剤，QAB149 及び NVA237 併用，並びに QVA149 を 14 日間反

復投与したときのグリコピロニウムの PK パラメータ（A2106 試験，PK解析対象）

PK パラメータ

NVA237 単剤 N = 24


N = 22

QVA149 N = 23

AUC0-24h (pg·h/mL) mean ± SD 557.9 ± 227.51 585.2 ± 217.56 566.8 ± 246.13 Cmax,ss (pg/mL) mean ± SD 216.2 ± 148.15 237.8 ± 144.19 212.3 ± 133.96 Cmin,ss (pg/mL) mean ± SD 14.90 ± 5.24 14.24 ± 4.52 14.21 ± 6.39 Cav,ss (pg/mL) mean ± SD 23.39 ± 9.14 24.37 ± 9.07 23.82 ± 10.12 Tmax,ss (h) median (min~max) 0.08 (0.08~0.18) 0.08 (0.07~0.17) 0.08 (0.08~0.25)


3）QAB149又は NVA237の単剤，併用，並びに QVA149投与時の PK パラメータの比較

QAB149 150 µg 及び NVA237 50 µg の単剤，併用，並びに QVA149 110/50 µg の 14 日間反復投

与時に得られたインダカテロール及びグリコピロニウムの PK パラメータの投与間の幾何平均比

をTable 1-9に示す。

NVA237 50 µg単剤投与時と QVA149 110/50 µg投与時のグリコピロニウムの血漿中曝露量はほ

ぼ同等であった。一方，QAB149 150 µg 単剤投与時に対する QVA149 110/50 µg 投与時のインダ

カテロールの AUC0-24h 及び Cmax,ss の幾何平均比はそれぞれ 0.77 及び 0.81 であり，QVA149

110/50 µg 投与時のインダカテロールの血漿中曝露量は QAB149 150 µg 単剤投与時と比較して低

かった。

QAB149 150 µg 又は NVA237 50 µg の単剤投与と併用投与を比較したとき，インダカテロール

及びグリコピロニウムいずれも血漿中曝露量はほぼ同等であった。

QAB149 150 µg及び NVA237 50 µg併用投与時と QVA149 110/50 µg投与時のグリコピロニウム

の血漿中曝露量はほぼ同等であった。一方，併用投与時に対する QVA149 投与時のインダカテロ

ールの AUC0-24h 及び Cmax,ss の幾何平均比はいずれも 0.78 であり，QVA149 投与時のインダカ

テロールの血漿中曝露量は併用投与時と比較して低かった。

Page 57

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 1-9 インダカテロール及びグリコピロニウムの PK パラメータの投与間の幾何

平均比（A2106 試験，PK 解析対象）評価対象 PK パラメータ幾何平均比 [90%CI]

QVA149／ QAB149 又は NVA237

単剤

QAB149 及び NVA237併用／

QAB149 又は NVA237単剤

QVA149／ QAB149 及び NVA237

併用

インダカテロール AUC0-24h 0.77 [0.72 , 0.82] 0.98 [0.92 , 1.05] 0.78 [0.73 , 0.83] Cmax,ss 0.81 [0.74 , 0.90] 1.04 [0.94 , 1.14] 0.78 [0.71 , 0.86]

グリコピロニウム AUC0-24h 1.01 [0.94 , 1.09] 1.05 [0.98 , 1.14] 0.96 [0.89 , 1.04] Cmax,ss 1.00 [0.85 , 1.17] 1.10 [0.93 , 1.29] 0.91 [0.78 , 1.07]


Page 58


本試験は，日本人及び白人健康被験者を対象とした，単施設，ランダム化，二重盲検，プラセ

ボ対照，単回投与用量漸増試験である。本試験は，スクリーニング期，ベースライン期，投与期，

及び後観察期からなる。

本試験では，被験者を投与量の異なる 2 つのコホート（コホート 1 及びコホート 2）に各民族

12 名ずつ，各コホートで QVA149 群又はプラセボ群のいずれかに，それぞれ 2：1（QVA149群 8

名，プラセボ群 4 名）の比でランダム化した。日本人と白人の年齢，性別，及び体重をペアワイ

ズで合わせ，白人の年齢を日本人の± 5 歳以内，白人の体重を日本人の± 20% [kg]以内とした。コ

ホート 1 には QVA149 110/50 µg 又はプラセボ，コホート 2 には QVA149 220/100 µg 又はプラセ

ボを単回投与した。コホート 1 での安全性結果に基づき，コホート 2 への投与の移行を判断した。

目標被験者数

ランダム化被験者数：48 名（日本人及び白人各 24名）


本試験の主要目的は，2 つの用量での QVA149 の安全性及び忍容性を評価することであった。

二項分布に基づき，発現率 18%以上の有害事象を 80%以上の確率で検出するために必要な被験者

数は，QVA149 の各用量群で 8 名と算出された。


選択基準

• 20～45 歳の健康な日本人又は白人

• 日本人は両親及び祖父母が日本人である者（白人は両親及び祖父母が白人であることが望ま

しいこととした。）

• 体重が 50 kg以上，Body Mass Index（BMI）が 18～29 kg/m2の者

• スクリーニング期及びベースライン期のバイタルサインが以下の範囲内である者

1. 口内体温：35.0～37.5°C

2. 収縮期血圧：90～140 mmHg

3. 拡張期血圧：50～90 mmHg

4. 脈拍数：40～90 bpm

• 本試験の計画に従い，文書により試験参加に同意する意思のある者




Page 60

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 2-1 治験薬及びロット（バッチ）番号（A1101 試験）治験薬ロット（バッチ）番号

QVA149 110/50 µg J09001 (X101 0408) プラセボ J09002 (X160 0207)

Source：A1101 試験-Table 9-1


QVA149 110/50 µg又はプラセボ（コホート 1）及び QVA149 220/100 µg又はプラセボ（コホー

ト 2）を，単容量型ドライパウダー吸入器（SDDPI）を用いて単回吸入投与した。投与は午前 7

時 30 分～午前 10 時に行い，投与の少なくとも 10 時間前から 4 時間後まで絶食することとした。

被験者は，ベースライン期（Day -1）にプラセボで吸入練習を行った。


インダカテロール及びグリコピロニウムの AUC0-24h 及び Cmax を算出するために適切であり，

かつ，安全性，忍容性，治療上，及び PK の観点から適切であると考えられる用量を設定した。



ベースライン期（Day -1）：1 日間

投与期：9日間（単回投与）

後観察期（Day 10）：1 日間


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Table 2-2 検査・観察スケジュール（A1101 試験）スクリ

ーニン

グ

ベース

ライン投与期後観

察期

Visit Numbers Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 Visit 6 Visit 7 Visit

777 測定時点（時間） Day

-28 ~ -2 Day -1

投与

前 0 0.083 0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 12 24 48 72 96 Day

10

入院 - 入院 - - -

選択／除外基準 X X a)

既往歴／合併症 X X a)


診察 X X X X X

肝炎及びヒト免疫

不全ウィルス検査 X

アルコール検査，

薬物検査，尿中コ

チニン

X X

薬剤投与記録 X X

妊娠検査 b) X X X

胸部 X線検査 X

眼圧検査 X

甲状腺機能 X

食事の記録 Day -1 は夕食時，Day 1 はすべての食事の時に記録

終了時調査 X

コメント適宜

SDDPIトレーニング X

Page 62

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめスクリ

ーニン

グ

ベース

ライン投与期後観

察期

Visit Numbers Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 Visit 6 Visit 7 Visit

777 測定時点（時間） Day

-28 ~ -2 Day -1

投与

前 0 0.083 0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 12 24 48 72 96 Day

10

バイタルサイン／

身体計測

身長 X

体重 X X X

体温 X X X

血圧／脈拍数 X c) X c) X X X X X X X X X X X X

心電図 X X X X X X X X X X X X X X

臨床検査 X X X

血清カリウム／血

糖 X X X X X X X

有害事象 d) 適宜


PK 用採血

インダカテロー

ル X X X X X X X X X X X X X X X X

グリコピロニウ

ム X X X X X X X X X X X X X

Source：A1101 試験-Table 9-3 a) 選択，除外基準，既往歴，及び合併症は，ベースライン期にも確認を行う b) 女性被験者のみ c) 血圧及び脈拍数は，仰臥位及び立位 3 分後に測定する d) 重篤な有害事象は，試験終了後 30日まで確認を行う

Page 63


評価項目

有効性

該当なし

安全性


• 有害事象

• 臨床検査値


• 心電図

• 診察

• 体重




統計手法




PK 解析対象：治験薬投与後の PK データが 1回以上得られた被験者

（2）有効性

該当なし

（3）安全性

• 有害事象

有害事象は，日米 EU 医薬品規制調和国際会議（ICH）国際医薬用語集（MedDRA）を用いて

読み替え，器官別大分類（SOC）別及び基本語（PT）別に，投与別，民族別に集計した。先の投

与期に発現した有害事象が次の投与期に継続した場合には，発現時の投与期でのみカウントした。

同一の被験者が，投与期間中，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOC の合計

では 1 名とカウントした。

• 臨床検査，バイタルサイン，及び心電図

投与別，民族別，及び測定時点別に要約統計量を算出した。

Page 64


（4）PK/PD

ノンコンパートメント法を用いてインダカテロール及びグリコピロニウムの PK パラメータを

算出し，その要約統計量を投与別，民族別，測定時点別に算出した。主要 PK パラメータを

AUClast，AUC0-24h，Cmax，及び Tmax とし，副次 PK パラメータを AUCinf，Lambda_z，T1/2，

CL/F，及び Vz/F とした。

PK パラメータは，対数変換後に，民族，コホート，及び投与量を固定効果とし，被験者を変

量効果として含めた混合効果モデルを用いて解析した。各投与量で，インダカテロール及びグリ

コピロニウムの PK パラメータ（AUClast，AUC0-24h，及び Cmax）について幾何平均の民族間

の比（日本人／白人）及びその両側 90%信頼区間を求めた。

試験成績

被験者の内訳


合計 48 名（日本人 24 名及び白人 24 名）がランダム化され，ランダム化されたすべての被験

者が試験を完了した。


日本人白人 Total QVA149 110/50 µg

n (%)

QVA149 220/100 µg

n (%)

Pbo

n (%)

QVA149 110/50 µg

n (%)

QVA149 220/100 µg

n (%)

Pbo

n (%)

n (%)

ランダム化 8 8 8 8 8 8 48

治験薬投与 8 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 48 (100.0)

完了 8 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 48 (100.0)

Source：A1101 試験-Table 14.1-1.1 Pbo：プラセボ割合%はランダム化された被験者を分母として算出


ランダム化された全被験者（48 名）を SAF 解析対象に含め，QVA149 を投与された全被験者

（32 名）を PK 解析対象に含めた。


SAF の主な人口統計学的特性をTable 2-4に示す。

日本人被験者の年齢（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は 27.1 ± 3.87 歳，体重は 67.0 ± 6.76 kg，

身長は 170 ± 5.43 cm，BMI は 23.2 ± 1.60 kg/m2 であった。白人被験者の年齢は，27.8 ± 3.49 歳，

Page 65


体重は 72.5 ± 8.92 kg，身長は 179 ± 5.43 cm，BMI は 22.5 ± 2.39 kg/m2であった。被験者はすべて

男性であった。

Table 2-4 主な人口統計学的特性（A1101 試験，SAF）

Demographic variable

日本人白人 QVA149 110/50 µg

N = 8

QVA149220/100 µg

N = 8

Pbo

N = 8

All

N = 24

QVA149110/50 µg

N = 8

QVA149 220/100 µg

N = 8

Pbo

N = 8

All

N = 24 Age (years)

mean ± SD

26.9 ± 3.40

28.3 ± 4.80

26.1 ± 3.44

27.1 ± 3.87

28.1 ± 3.14

26.8 ± 3.85

28.4 ± 3.70

27.8 ± 3.49

median 26.0 27.5 26.0 26.0 27.5 27.0 29.0 28.0 min~max 23~33 23~39 22~33 22~39 23~34 22~34 22~33 22~34 Gender - n (%)

male 8 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 24 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 8 (100.0) 24 (100.0)

Weight (kg)

mean ± SD

63.81 ± 6.919

68.29 ± 5.123

68.91 ± 7.642

67.00 ± 6.761

71.34 ± 8.996

72.54 ± 9.496

73.50 ± 9.369

72.46 ± 8.922

median 63.75 67.95 70.80 66.85 68.80 71.05 70.05 70.05 min~max 55.6~

76.8 62.0~ 76.9

59.0~ 76.9

55.6~ 76.9

61.6~ 84.0

60.0~ 87.1

60.9~ 86.0

60.0~ 87.1

Height (cm)

mean ± SD

166.84 ± 5.212

170.61 ± 3.297

172.10 ± 6.468

169.85 ± 5.425

180.29 ± 6.726

180.28 ± 4.844

177.91 ± 4.900

179.49 ± 5.433

median 165.95 170.80 170.90 170.10 179.85 180.45 177.55 178.20 min~max 157.3~

175.2 165.1~ 175.3

162.0~ 183.6

157.3~ 183.6

172.3~ 191.5

172.6~ 186.1

168.8~ 184.6

168.8~ 191.5

BMI (kg/m2)

mean ± SD

22.880 ± 1.6071

23.468 ± 1.7791

23.213 ± 1.5613

23.187 ± 1.5974

21.934 ± 2.3232

22.288 ± 2.4413

23.195 ± 2.5444

22.472 ± 2.3919

median 22.556 23.184 22.811 22.852 22.378 21.969 23.022 22.628 min~max 20.55~

25.02 21.38~ 26.63

20.71~ 25.43

20.55~ 26.63

18.73~ 25.11

19.37~ 25.15

19.66~ 27.42

18.73~ 27.42

Source：A1101 試験-Table 14.1-3.1 Pbo：プラセボ

有効性の結果

該当なし

安全性の結果


ランダム化された 48 名のうち，日本人及び白人の各 8 名が QVA149 110/50 µg を，各 8 名が

QVA149 220/100 µgを，各 8 名がプラセボを単回投与された。

（2）有害事象


Page 66


Table 2-5 有害事象の要約（A1101 試験，SAF）日本人白人 QVA149

110/50 µg QVA149

220/100 µgPbo Total QVA149

110/50 µgQVA149

220/100 µg Pbo Total

N = 8 N = 8 N = 8 N = 24 N = 8 N = 8 N = 8 N = 24 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

有害事象 0 1 (12.5) 0 1 (4.2) 0 2 (25.0) 1 (12.5) 3 (12.5) 死亡 0 0 0 0 0 0 0 0 重篤な有害事象 0 0 0 0 0 0 0 0 投与中止に至っ

た有害事象 0 0 0 0 0 0 0 0

Source：A1101 試験-Table 14.3.1-1.1, Listing 14.3.2 Pbo：プラセボ

1）有害事象

民族別，投与別の有害事象発現被験者数及び発現率をTable 2-6に示す。

有害事象発現率は，日本人で 4.2%（1 / 24 名），白人で 12.5%（3 / 24 名）であった。QVA149

220/100 µg を投与した被験者 3 名（日本人 1 名，白人 2 名）及びプラセボを投与した被験者 1 名

（白人）で有害事象が認められた。すべての有害事象は，血液学的検査値及び血液生化学検査値

の異常に関連していた。

Table 2-6 有害事象発現被験者数・発現率（A1101 試験，SAF）日本人白人 QVA149

110/50 µg QVA149

220/100 µgPbo Total QVA149

110/50 µgQVA149

220/100 µg Pbo Total

SOC N = 8 N = 8 N = 8 N = 24 N = 8 N = 8 N = 8 N = 24 PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 0 1 (12.5) 0 1 (4.2) 0 2 (25.0) 1 (12.5) 3 (12.5)

臨床検査 0 1 (12.5) 0 1 (4.2) 0 2 (25.0) 1 (12.5) 3 (12.5) リパーゼ増加 0 0 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (4.2) 白血球数増加 0 1 (12.5) 0 1 (4.2) 0 1 (12.5) 1 (12.5) 2 (8.3)

Source：A1101 試験-Table 14.3.1-1.1 Pbo：プラセボ同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント

2）副作用

日本人 1 名及び白人 3 名にみられた有害事象は，4 件とも治験薬との関連を疑われた（Listing

16.2.7-1.1）。

Page 67



すべての有害事象は軽度であった。


1）死亡






（5）臨床検査


本試験では，日本人及び白人ともに検査値の臨床的に意味のある変動は認められなかった。


血液生化学検査では，QVA149 110/50 µg及び QVA149 220/100 µgを投与した白人被験者で，試

験終了時に総蛋白の平均値が基準値から逸脱する低値を示したが，個々の被験者の値では臨床的

に意味のある異常値は認められなかった。その他の臨床検査値の平均値は，日本人及び白人とも

に基準値の範囲内であった。



本試験では，日本人及び白人ともにバイタルサインの臨床的に意味のある変動は認められなか

った。

2）心電図

本試験では，日本人及び白人ともに心電図パラメータの臨床的に意味のある変動は認められな

かった。

PK/PD の結果

（1）PK

1）血漿中インダカテロール濃度

QVA149 110/50 µg 及び 220/100 µg を単回投与したときのインダカテロールの血漿中濃度-時間

推移をFigure 2-1に示し，PK パラメータをTable 2-7に示す。

インダカテロールは QVA149 投与後速やかに全身に移行し，Tmax の中央値は，QVA149

110/50 µg投与及び 220/100 µg投与の日本人及び白人ともに 0.25 時間であった。Cmax の平均値は，

QVA149 110/50 µg 投与及び 220/100 µg 投与で，それぞれ，日本人が 308.9 pg/mL 及び

620.0 pg/mL，白人が 256.6 pg/mL 及び 510.6 pg/mL であり，白人に比べ日本人でわずかに高かっ

た。血漿中インダカテロール濃度は Cmax に到達後に低下し，投与後 1 時間から 4 時間での濃度

Page 68


は日本人と白人で同様な経時的推移を示した。血漿中インダカテロール濃度は，QVA149

110/50 µgを投与した日本人被験者で投与後 12時間から 48時間まで検出可能であり，白人被験者

で投与後 8 時間から 96 時間まで検出可能であった（Listing 16.2.5-1.4）。QVA149 220/100 µg を

投与した被験者では，日本人及び白人で，それぞれ投与後 48 時間及び 24 時間まで検出可能であ

った（Listing 16.2.5-1.4）。

Figure 2-1 QVA149 110/50 mcg 及び 220/100 mcg を単回投与したときの血漿中イン

ダカテロール濃度-時間推移（A1101 試験，PK 解析対象）

Source：A1101 試験-Figure 14.2-1.6 算術平均値を示す

Page 69

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 2-7 QVA149 110/50 mcg 及び 220/100 mcg を単回投与したときのインダカテ

ロールの血漿中 PK パラメータ（A1101 試験，PK 解析対象）

PK パラメータ


N = 8

QVA149 220/100 µg

N = 8

QVA149 110/50 µg

N = 8

QVA149 220/100 µg

N = 8 Tmax (h)

median (min~max)

0.25 (0.25~0.25)

0.25 (0.25~0.25)

0.25 (0.25~0.25)

0.25 (0.25~0.50)

Cmax (pg/mL) mean ± SD 308.9 ± 75.435 620.0 ± 157.94 256.6 ± 101.44 510.6 ± 149.15

AUClast (pg·h/mL) mean ± SD 731.4 ± 242.97 2440 ± 589.42 747.5 ± 486.80 1861 ± 600.49

AUC0-24h (pg·h/mL) mean ± SD 702.9 ± 177.06 1565 ± 311.63 613.7 ± 234.05 1451 ± 493.36


2）血漿中グリコピロニウム濃度

QVA149 110/50 µg 及び 220/100 µg を単回投与したときのグリコピロニウムの血漿中濃度-時間

推移をFigure 2-2に示し，PK パラメータをTable 2-8に示す。

グリコピロニウムは QVA149 投与後速やかに全身に移行し，Tmax の中央値は，QVA149

110/50 µg 投与及び 220/100 µg 投与の日本人及び白人ともに 0.083 時間であった。Cmax の平均値

は，QVA149 110/50 µg 投与及び 220/100 µg 投与で，それぞれ日本人が 186.3 pg/mL 及び

388.5 pg/mL，白人が 101.4 pg/mL 及び 202.6 pg/mL であり，白人に比べ日本人で高かった。血漿

中グリコピロニウム濃度は Cmax に到達後に低下し，投与後 1.5 時間から 4 時間の濃度は日本人

と白人で同様な経時的推移を示した。血漿中グリコピロニウム濃度は，QVA149 110/50 µgを投与

した被験者で，日本人及び白人ともに投与後 8 時間まで検出可能であり，QVA149 220/100 µg を

投与した被験者では，日本人及び白人ともに投与後 24 時間（終測定時）まで検出可能であっ

た（Listing 16.2.5-1.4）。

Page 70

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Figure 2-2 QVA149 110/50 mcg 及び 220/100 mcg を単回投与したときの血漿中グリ

コピロニウム濃度-時間推移（A1101 試験，PK 解析対象）

Source：A1101 試験-Figure 14.2-1.8 算術平均値を示す

Table 2-8 QVA149 110/50 mcg 及び 220/100 mcg を単回投与したときのグリコピロ

ニウムの血漿中 PK パラメータ（A1101 試験，PK 解析対象）

PK パラメータ


N = 8

QVA149 220/100 µg

N = 8

QVA149 110/50 µg

N = 8

QVA149 220/100 µg

N = 8 Tmax (h)

median (min~max)

0.083 (0.083~0.083)

0.083 (0.083~0.083)

0.083 (0.083~0.083)

0.083 (0.083~0.083)

Cmax (pg/mL) mean ± SD 186.3 ± 83.407 388.5 ± 166.08 101.4 ± 46.796 202.6 ± 106.19

AUClast (pg·h/mL) mean ± SD 196.2 ± 70.556 419.1 ± 106.29 139.0 ± 53.259 352.3 ± 88.614

AUC0-24h (pg·h/mL) mean ± SD 199.7 ± 65.641 419.1 ± 106.29 147.2 ± 48.016 352.3 ± 88.614


3）インダカテロール及びグリコピロニウムの血漿中曝露量の日本人と白人の比較

白人に対する日本人のインダカテロール及びグリコピロニウムの PK パラメータの幾何平均の

比をTable 2-9に示す。

Page 71


インダカテロール及びグリコピロニウムの AUClast，AUC0-24h，及び Cmax の白人に対する日

本人の幾何平均の比は，それぞれインダカテロールが 1.14～1.34，1.11～1.22，及び 1.22～1.26 で

あり，グリコピロニウムが 1.19～1.39，1.19～1.33，及び 1.78～1.92であった。インダカテロール

及びグリコピロニウムの AUClast，AUC0-24h，及び Cmax の幾何平均の比は，いずれも 1 を超え

たが，比の 90%信頼区間は 1 を含んだ。

Table 2-9 QVA149 110/50 mcg 及び 220/100 mcg を単回投与したときのインダカテ

ロール及びグリコピロニウムの血漿中曝露量の幾何平均の比（A1101 試験，

PK 解析対象）評価対象 PK パラメータ幾何平均の比 [90%CI]

QVA149 110/50 µg

QVA149 220/100 µg

インダカテロール AUClast 1.14 [0.57, 2.27] 1.34 [0.67, 2.68] AUC0-24h 1.22 [0.73, 2.05] 1.11 [0.66, 1.86] Cmax 1.26 [0.77, 2.07] 1.22 [0.75, 2.01] グリコピロニウム AUClast 1.39 [0.80, 2.41] 1.19 [0.68, 2.08] AUC0-24h 1.33 [0.80, 2.21] 1.19 [0.72, 1.98] Cmax 1.78 [0.77, 4.11] 1.92 [0.83, 4.45]

Source：A1101 試験-Table 14.2-1.4 白人に対する日本人の比

Page 72


2.2 患者における PK 及び初期忍容性試験該当なし

2.3 内因性要因を検討した PK 試験該当なし

Page 73


本試験では，第 I 期に QAB149 300 µgを単回投与し，第 II 期では Day 1 からリトナビル 300 mg

を 1 日 2 回投与し，Day 2 の朝のリトナビル投与後に QAB149 300 µgを単回投与した。第 II 期の

試験デザインをTable 2-1に示す。

Table 2-1 第 II 期の試験デザイン（QAB149B2107 試験） Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7 Day 8

朝 Rit Rit + QAB149 Rit Rit Rit Rit Rit Rit

夜 Rit Rit Rit Rit Rit Rit Rit

Source：QAB149B2107試験-Table 9-1 Rit：リトナビル 300 mg，QAB149：QAB149 300 µg

目標被験者数

登録被験者数：18名


選択基準

• 18～45 歳の健康な男女。女性の場合は妊娠の可能性がない者



第 I 期では，Day 1 の午前 7 時 30 分～午前 9 時 30 分に QAB149 300 µg を単容量型ドライパウ

ダー吸入器（SDDPI）を用いて単回吸入投与した。第 II 期では，リトナビル 300 mg を 1 日 2 回

Day 1～Day 8 の朝まで経口投与し，Day 2 の午前 7 時 30 分～午前 9 時 30 分（リトナビルの投与

後 1 時間）に QAB149 300 µgを SDDPI を用いて単回吸入投与した。いずれも，QAB149 は絶食下

で投与した。




投与期：2期 a)

a) QAB149単独投与：Day 1 に QAB149 を単回投与

QAB149 とリトナビルの併用投与：Day 2 の朝に QAB149 を単回投与，Day 1～Day 8 の朝

までリトナビルを朝及び夜投与（7.5日間投与）

ウォッシュアウト期：各投与期の間に少なくとも 15 日間（大で 21日間）

後観察期：1 日間

Page 75


有効性

該当なし

安全性


• 有害事象

• 臨床検査値


• 心電図

PK/PD

血清中インダカテロール濃度

統計手法




PK 解析対象集団：評価可能な PK データが得られた被験者

（2）有効性

該当なし

（3）安全性

• 有害事象


本語（PT）別，投与別に集計した。


すべての測定値を投与別，被験者別，評価時点別に一覧で示し，投与別，評価時点別に要約統


（4）PK/PD

ノンコンパートメント法を用いてインダカテロールの PK パラメータを算出し，その要約統計

量を求めた。

インダカテロールの対数変換した Cmax，AUC0-24h，AUClast，及び AUCinf は，投与を固定

効果，被験者を変量効果とする線形混合効果モデルを用いて解析した。投与間の比（QAB149 と

リトナビルの併用投与 ⁄ QAB149 単独投与）の推定値及びその 90%信頼区間を算出した。

Page 76


帰無仮説は「リトナビルとの併用はインダカテロールの PK に影響がない」，対立仮説は「リ

トナビルとの併用はインダカテロールの PK に影響がある」とした。仮説検定は両側有意水準

10%とした。

試験成績

被験者の内訳


合計 18 名の被験者が登録され，14 名が本試験を完了した。中止した 4 名の中止理由は，臨床

検査の異常（2 名），同意撤回（1名），及び治験実施計画書からの逸脱（1 名）であった。

Table 2-2 被験者の内訳（QAB149B2107 試験） Total

n (%)

登録 18

完了 14 (77.8)

中止 4 (22.2)

中止理由臨床検査の異常 2 (11.1) 同意撤回 1 (5.6) 治験実施計画書からの逸脱 1 (5.6)

Source：QAB149B2107試験-Table 14.1-1.1 割合は登録された被験者を分母として算出


登録された全被験者（18 名）を SAF 及び PK 解析対象集団に含めた。


SAF 18 名の年齢（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は 29 ± 5.6 歳，体重は 79.9 ± 8.02 kg，身長は

176 ± 7.3 cm，BMI は 25.7 ± 2.29 kg/m2であった。18 名の被験者のうち，男性が 94.4%を占めてお

り，人種別では全被験者が白人であった（QAB149B2107 試験-Table 14.1-3.1）。

有効性の結果

該当なし

Page 77

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ安全性の結果


登録された全被験者（18 名）が，第 I 期に QAB149 300 µgを投与された。2 名が第 II 期のベー

スライン期に試験を中止したため，第 II 期では 16名が QAB149 300 µgを投与された。

（2）有害事象


Table 2-3 有害事象の要約（QAB149B2107 試験，SAF） QAB149 単独

N = 18 n (%)

QAB149 + Rit 併用 N = 16 n (%)

Total N = 18 n (%)

有害事象 10 (55.6) 10 (62.5) 14 (77.8)

副作用 1 (5.6) 9 (56.3) 9 (50.0)

死亡 0 0 0

重篤な有害事象 0 0 0

投与中止に至った有害事象 0 0 0

Source：QAB149B2107試験-Table 14.3.1-1.1，Listing 16.2.7-1.1 Rit：リトナビル

1）有害事象


有害事象発現率は，全体で 77.8%（14 / 18 名），QAB149 単独投与で 55.6%（10 / 18 名），

QAB149 とリトナビルの併用投与で 62.5%（10 / 16 名）であった。全体でも発現率が高かった

有害事象は頭痛（33.3%，6 / 18 名）であり，QAB149 単独投与及び QAB149 とリトナビルの併用

投与で各 3 名に発現した。次いで発現率が高かった有害事象は下痢（22.2%，4 / 18 名）であり，

QAB149 とリトナビルの併用投与でのみ発現した。他に，QAB149 とリトナビルの併用投与での

み発現した有害事象で 3 名以上に認められたものは，悪心，アラニン・アミノトランスフェラー

ゼ（ALT）増加，及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）増加（各 3 名）であっ

た。また，下痢及び悪心以外の「胃腸障害」の有害事象も，上腹部痛を除き，すべて QAB149 と

リトナビルの併用投与でのみ発現した。咳嗽，口腔内損傷，及び鼻閉（各 2 名）は QAB149 単独

投与でのみ発現した。

Page 78

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 2-4 有害事象発現被験者数・発現率（QAB149B2107 試験，SAF）

SOC

QAB149 単独 N = 18

QAB149 + Rit 併用 N = 16

Total N = 18

PT n (%) n (%) n (%)

合計 10 (55.6) 10 (62.5) 14 (77.8)

胃腸障害 1 (5.6) 6 (37.5) 7 (38.9) 上腹部痛 1 (5.6) 1 (6.3) 2 (11.1) 呼気臭 0 1 (6.3) 1 (5.6) 下痢 0 4 (25.0) 4 (22.2) 消化不良 0 1 (6.3) 1 (5.6) 悪心 0 3 (18.8) 3 (16.7) 嘔吐 0 1 (6.3) 1 (5.6)

全身障害および投与局所様態 0 4 (25.0) 4 (22.2) 悪寒 0 1 (6.3) 1 (5.6) 疲労 0 1 (6.3) 1 (5.6) 熱感 0 2 (12.5) 2 (11.1)

傷害，中毒および処置合併症 2 (11.1) 1 (6.3) 2 (11.1) 節足動物咬傷 0 1 (6.3) 1 (5.6) 口腔内損傷 2 (11.1) 0 2 (11.1)

臨床検査 0 3 (18.8) 3 (16.7) アラニン・アミノトランスフェラーゼ

増加 0 3 (18.8) 3 (16.7)

アスパラギン酸アミノトランスフェラ

ーゼ増加 0 3 (18.8) 3 (16.7)

筋骨格系および結合組織障害 1 (5.6) 1 (6.3) 2 (11.1) 関節痛 1 (5.6) 0 1 (5.6) 背部痛 0 1 (6.3) 1 (5.6) 関節腫脹 1 (5.6) 0 1 (5.6) 四肢痛 0 1 (6.3) 1 (5.6)

神経系障害 3 (16.7) 4 (25.0) 7 (38.9) 浮動性めまい 0 1 (6.3) 1 (5.6) 頭痛 3 (16.7) 3 (18.8) 6 (33.3)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 4 (22.2) 1 (6.3) 5 (27.8) 咳嗽 2 (11.1) 0 2 (11.1) 鼻閉 2 (11.1) 0 2 (11.1) 口腔咽頭痛 1 (5.6) 1 (6.3) 2 (11.1) 鼻漏 0 1 (6.3) 1 (5.6)

Source：QAB149B2107試験-Table 14.3.1-1.1 Rit：リトナビル同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント治験薬投与後に発現した有害事象のみを示した。

Page 79


2）副作用

副作用は，QAB149 単独投与では 1 名に発現した鼻閉のみであり，他はすべて QAB149 とリト

ナビルの併用投与での発現であった。QAB149 とリトナビルの併用投与では，ALT 増加及び AST

増加（各 3 名）が発現した。そのうち 1 名は，第 II 期（QAB149 とリトナビルの併用投与）の

Day 5 の朝のリトナビル投与後に気分が悪化し，同意を撤回したため投与を中止した。この被験

者は第 II 期の Day 5 に ALT 増加及び AST 増加がみられた（QAB149B2107 試験-Listing 16.2.7-

1.1）。


すべての有害事象は軽度又は中等度であった（QAB149B2107 試験-Table 14.3.1-1.2）。


1）死亡





本試験では，治験薬の投与中止に至った有害事象の報告はなかった。

（5）臨床検査


本試験での検査値の変動は生理的変動の範囲内であった。検査値の変動に特定の傾向は認めら

れなかった（QAB149B2107 試験-Table 14.3-2.1，Table 14.3-2.2）。


本試験での検査値の変動は，ほとんどが生理的変動の範囲内であった。検査値の変動に特定の

傾向は認められなかった。第 II 期（QAB149 とリトナビルの併用投与）の Day 6 で AST 及び

ALT（平均値）の高値が認められ，終評価時まで持続した。これは，QAB149 とリトナビルの

併用投与で 3 名に AST 及び ALT の高値が認められたためであった。γ-GTP の平均値は第 II 期の

Day 6 まで約 20 U/L であったが，終評価時に 31.1 U/L に上昇した（QAB149B2107 試験-Table

14.3-1.1～Table 14.3-1.4）。

カリウムは試験期間を通して著しい変動は認められなかった。血糖は，第 I 期及び第 II 期の

QAB149 投与後 2 時間，並びに第 II 期の Day 3 及び Day 4 のリトナビル投与後 2 時間に高値が認

められたが，第 II 期の Day 1 では認められなかった。血糖の高値は，治験薬投与と採血の間の食

事の影響によるものと考えられた（QAB149B2107試験-Table 14.3-1.5）。

Page 80




本試験では，バイタルサインの異常値が認められた被験者はほとんどいなかった。バイタルサ

インの変動は，ほとんどが生理的変動の範囲内であった。

2）心電図

本試験では，心電図パラメータの臨床的に意味のある変動は認められなかった。

PK/PD の結果

（1）PK

QAB149 単独投与及び QAB149 とリトナビルを併用投与したときのインダカテロールの PK パ

ラメータをTable 2-5，血清中濃度-時間推移をFigure 2-1，PK パラメータの幾何平均及び幾何平均

の比をTable 2-6に示す。

血清中インダカテロール濃度は，初回評価時点（投与後 5 分）ですべての被験者で定量可能で

あった。Tmax の中央値（小値～大値）は，QAB149 単独投与で 0.25 時間（0.25～0.5 時間），

QAB149 とリトナビルの併用投与で 0.53 時間（0.28～1.5 時間）であった。投与後 0.5 時間以降の

血清中インダカテロール濃度は，QAB149 単独投与に比べ，QAB149 とリトナビルの併用投与で

高かった。インダカテロールの T1/2 の平均値は，QAB149 単独投与で 70.5 時間，QAB149 とリト

ナビルの併用投与で 64.0 時間であった。

QAB149 単独投与時に対する QAB149 とリトナビルの併用投与時の Cmax 及び AUC（AUC0-

24h，AUClast，AUCinf）の幾何平均の比は，それぞれ 1.08 及び 1.58～1.77 であった。

Page 81

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 2-5 QAB149 を単独投与及び QAB149 とリトナビルを併用投与したときのイン

ダカテロールの PK パラメータ（QAB149B2107 試験，PK 解析対象集

団） Cmax

(pg/mL) AUC0-24h (pg·h/mL)

AUClast (pg·h/mL)

AUCinf (pg·h/mL)

Tmax (h)

T1/2 (h)

QAB149 単独 n 18 18 18 17 18 17 mean ± SD 491.2 ± 84.130 2183 ± 472.75 4259 ± 1338.2 5556 ± 1602.8 0.2629 ± 0.054919 70.48 ± 21.148 CV mean 17.13 21.66 31.42 28.85 20.89 30.01 幾何平均 484.1 2133 4034 5305 0.2593 67.11 CV の幾何平均 18.06 22.60 36.69 33.78 15.62 34.75 median 489.5 2157 4281 5820 0.2500 73.68 min~max 320~617 1320~3030 1750~6330 2400~7730 0.250~0.483 32.0~115 QAB149 + Rit 併用

n 16 16 15 15 16 15 mean ± SD 531.3 ± 119.68 3624 ± 853.34 7141 ± 1590.0 8249 ± 1489.4 0.6646 ± 0.30001 64.01 ± 8.5269 CV mean 22.52 23.55 22.27 18.06 45.14 13.32 幾何平均 517.9 3533 6954 8113 0.6143 63.47 CV の幾何平均 24.17 23.73 25.14 19.54 41.08 13.59 median 529 3637 7593 8745 0.5330 64.08 min~max 301~724 2190~5880 4010~9370 5390~10200 0.283~1.48 46.6~83.6

Source：QAB149B2107試験-Table 14.2-1.2，Table 14.2-1.3 Rit：リトナビル，SD：標準偏差，CV：変動係数（%）

Page 82

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Figure 2-1 QAB149 を単独投与及び QAB149 とリトナビルを併用投与したときのイン

ダカテロールの血清中濃度-時間推移（QAB149B2107 試験，PK 解析対象

集団）

Source：QAB149B2107試験-Figure 14.2-1 Reference：QAB149 単独投与，Test：QAB149とリトナビルの併用投与平均値 ± 標準偏差上図：標準スケール下図：対数スケール

Page 83

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 2-6 QAB149 を単独投与及び QAB149 とリトナビルを併用投与したときのイン

ダカテロールの PK パラメータの幾何平均及び幾何平均の比

（QAB149B2107 試験，PK 解析対象集団）幾何平均幾何平均の比 [90%CI]

PK パラメータ QAB149 + Rit 併用 QAB149 単独 QAB149 + Rit 併用 ⁄ QAB149単独

Cmax (pg/mL) 522.5 484.1 1.08 [0.99, 1.18] AUC0-24h (pg·h/mL) 3567 2133 1.67 [1.55, 1.80] AUClast (pg·h/mL) 7157 4034 1.77 [1.60, 1.97] AUCinf (pg·h/mL) 8308 5275 1.58 [1.43, 1.74]

Source：QAB149B2107試験-Table 14.2-1.1 Rit：リトナビル，CI：信頼区間

（2）PD

該当なし

Page 84


• 各投与時におけるインダカテロール，グリコピロニウム，及びサルメテロールの血漿中曝露

量を評価する。

• QVA149 投与，QAB149 投与，NVA237 投与，及びサルメテロール投与の安全性及び忍容性を

評価する。

試験方法

本試験は，健康被験者を対象としたランダム化，二重盲検，プラセボ及び実薬対照，3 期クロ

スオーバー試験である。本試験は，スクリーニング期，ベースライン期，第 I～III 期の投与期，

ウォッシュアウト期，及び後観察期からなる。各投与期の間に 14～21 日間のウォッシュアウト

期を設けた。

被験者を 10 の投与配列に割り付け，各投与期に QVA149 440/200 µg，QAB149 600 µg，

NVA237 200 µg，サルメテロール 200 µg，及びプラセボを投与した。

なお，本試験は当初の計画では QVA149 880/400 µg，QAB149 1200 µg，NVA237 400 µg，サル

メテロール 400 µg，及びプラセボを投与することとしていた。6 名の被験者に第 I 期の治験薬を

投与し，そのうち 2 名（サルメテロール投与 1 名及びプラセボ投与 1 名）に血清カリウムの低下

が認められたため，治験実施計画書の中止基準に従い試験を中止した。その後，各治験薬の用量

を変更し試験を実施した。

投与配列をTable 3-1に示す。

Page 86

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 3-1 投与配列（A2105 試験）投与期第 I期第 II期第 III期

1 QVA149 NVA237 QAB149 ディスカス Pbo ディスカス Pbo ディスカス Pbo 2 SDDPI Pbo QVA149 NVA237 ディスカス Pbo ディスカス Pbo ディスカス Pbo 3 NVA237 Salm QVA149 ディスカス Pbo SDDPI Pbo ディスカス Pbo 4 QVA149 QAB149 SDDPI Pbo ディスカス Pbo ディスカス Pbo ディスカス Pbo 5 Salm QVA149 QAB149 SDDPI Pbo ディスカス Pbo ディスカス Pbo 6 SDDPI Pbo Salm QVA149 ディスカス Pbo SDDPI Pbo ディスカス Pbo 7 NVA237 QAB149 SDDPI Pbo ディスカス Pbo ディスカス Pbo ディスカス Pbo 8 QAB149 NVA237 Salm ディスカス Pbo ディスカス Pbo SDDPI Pbo

9 Salm SDDPI Pbo NVA237 SDDPI Pbo ディスカス Pbo ディスカス Pbo 10 QAB149 SDDPI Pbo Salm ディスカス Pbo ディスカス Pbo SDDPI Pbo

Source：A2105 試験-Table 9-1 Salm：サルメテロール，Pbo：プラセボ，SDDPI：単容量型ドライパウダー吸入器

目標被験者数



選択基準

• 18～45 歳の健康な男女。妊娠の可能性がある女性の場合は，試験期間中，適切な避妊方法に

より避妊することができる者。



各治験薬の用量，吸入器をTable 3-2に示す。

治験薬投与は午前 8 時～午前 10 時に開始し，60 分間隔で 4 回に分けて吸入投与（投与後 0 時

間，1 時間，2 時間，3 時間）を行った。

Page 87

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 3-2 各治験薬の用量及び吸入器（A2105 試験）治験薬の種類及び用量 1 回あたりの投与量吸入器

QVA149 440/200 µg + Pbo QVA149 110/50 µg SDDPI（QVA149） + ディスカス（Pbo） QAB149 600 µg + Pbo QAB149 150 µg SDDPI（QAB149） + ディスカス（Pbo） NVA237 200 µg + Pbo NVA237 50 µg SDDPI（NVA237） + ディスカス（Pbo） Salm 200 µg + Pbo Salm 50 µg ディスカス（Salm） + SDDPI（Pbo）

Source：A2105 試験-Table 9-1，9.1 項，9.4項 Pbo：プラセボ， Salm：サルメテロール，SDDPI：単容量型ドライパウダー吸入器




投与期：1日間 × 3 期

ウォッシュアウト期：各投与期の間に 14～21日間

後観察期：治験薬の終投与から 1～5 日後

評価項目

有効性

該当なし

安全性


• 有害事象

• 臨床検査値


• 12 誘導心電図

• ホルター心電図

PK（薬物動態）/PD

（1）PK



• 血漿中サルメテロール濃度

（2）PD

• 心拍数及び QTcF（ホルター心電図）

• 血清カリウム及び血糖

Page 88

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ統計手法




PK 解析対象集団：1 つ以上の投与期で主要 PK パラメータが 1 回以上得られた被験者のうち，

PK の評価に影響を与える治験実施計画書からの重大な逸脱がない被験者

PD 解析対象集団：1 つ以上の投与期で主要 PD パラメータが 1 回以上得られた被験者のうち，

PD の評価に影響を与える治験実施計画書からの重大な逸脱がない被験者

（2）有効性

該当なし

（3）安全性

• 有害事象

有害事象は日米国際医薬品規制調和国際会議（ICH）国際医薬用語集（MedDRA）を用いて読


た有害事象が次の投与期に継続した場合には，発現時の投与期でのみカウントした。

• 臨床検査値

すべての測定値を投与配列別，被験者別，評価時点別に一覧で示し，投与別，評価時点別に要


• バイタルサイン及び心電図

すべての測定値を投与別，被験者別，評価時点別に一覧で示し，投与別，評価時点別に要約統


（4）PK/PD

ノンコンパートメント法を用いて PKパラメータを算出し，その要約統計量を求めた。

評価時点を一致させた心拍数のベースラインからの変化量の大値及び 24 時間の平均値は，

投与配列，投与期，及び投与を固定効果，ベースライン値を共変量，被験者を変量効果とした共

分散分析モデルを用いて解析した。QVA149 投与とプラセボ投与の差の小二乗平均を，その

90%信頼区間とともに算出した。また，QVA149 投与と QAB149 投与，NVA237 投与，及びサル

メテロール投与の差についても同様の方法で解析した。

評価時点を一致させた QTcF のベースラインからの変化量の大値及び平均値，並びに血清カ

リウム及び血糖のベースラインからの変化量の投与間の差についても，心拍数と同様の方法で解

析した。

また，PK パラメータと評価時点を一致させた心拍数のベースラインからの平均変化量の関係

を図示した。

Page 89

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ試験成績

被験者の内訳


合計 50 名の被験者がランダム化され，43 名が試験を完了した。中止した 7 名の被験者の中止

理由は，臨床検査以外の検査値の異常が 3 名，治験管理上の問題が 2 名，臨床検査の異常及び同

意撤回が各 1 名であった。


Total

n (%)

ランダム化 50

完了 43 (86.0)

中止 7 (14.0)

中止理由

臨床検査の異常 1 (2.0)

臨床検査以外の検査値の異常 3 (6.0)

同意撤回 1 (2.0)

治験管理上の問題 2 (4.0)

Source：A2105 試験-Table 14.1-1.1a 割合はランダム化された被験者を分母として算出




QVA149 N = 26 n (%)

QAB149 N = 29 n (%)

NVA237 N = 29 n (%)

Salm N = 26 n (%)

Pbo N = 29 n (%)

Total N = 50 n (%)

SAF 26 (100.0) 29 (100.0) 29 (100.0) 26 (100.0) 29 (100.0) 50 (100.0) PK 解析対象集団 26 (100.0) 29 (100.0) 29 (100.0) 26 (100.0) 0 50 (100.0)

PD 解析対象集団 26 (100.0) 29 (100.0) 28 (96.6) 26 (100.0) 29 (100.0) 49 (98.0)

Source：A2105 試験-Table 14.1-2.1b Salm：サルメテロール，Pbo：プラセボ割合はランダム化された被験者を分母として算出

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SAF 50 名の年齢（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は 28 ± 7.0 歳，体重は 76.9 ± 10.59 kg，身長

は 173 ± 7.8 cm，BMI は 25.5 ± 2.46 kg/m2 であった。50 名の被験者のうち，男性が 70%，人種別

では白人が 90%を占めた（A2105 試験-Table 14.1-3.1b）。

有効性の結果

該当なし

安全性の結果


ランダム化された 50 名のうち中止した 7 名を除く 43 名が試験を完了した。QVA149 及びサル

メテロールを投与された被験者は各 26 名，NVA237，QAB149，及びプラセボを投与された被験

者は各 29名であった。

（2）有害事象


Table 3-5 有害事象の要約（A2105 試験，SAF） QVA149

N = 26 n (%)

QAB149 N = 29 n (%)

NVA237 N = 29 n (%)

Salm N = 26 n (%)

Pbo N = 29 n (%)

Total N = 50 n (%)

有害事象 4 (15.4) 8 (27.6) 6 (20.7) 7 (26.9) 3 (10.3) 21 (42.0)

副作用 0 1 (3.4) 0 0 0 0

死亡 0 0 0 0 0 0

重篤な有害事象 0 0 0 0 0 0

投与中止に至った有害事象 0 0 0 0 0 0

Source：A2105 試験-Table 14.3.1-1.1，Listing 16.2.7-1.1 Salm：サルメテロール，Pbo：プラセボ

1）有害事象


投与別の有害事象発現率は，QVA149 投与で 15.4%（4 / 26 名），QAB149 投与で 27.6%（8 / 29

名），NVA237 投与で 20.7%（6 / 29 名），サルメテロール投与で 26.9%（7 / 26 名），プラセボ

投与で 10.3%（3 / 29 名）であった。全体でも発現率が高かった有害事象は，頭痛（26.0%，

13 / 50 名）であった。その他の事象は，QAB149 投与で 2 名に発現した浮動性めまいを除き，各

投与で 1 名のみの発現であった。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 3-6 有害事象発現被験者数・発現率（A2105 試験，SAF）

SOC QVA149N = 26

QAB149N = 29

NVA237N = 29

Salm N = 26

Pbo N = 29

Total N = 50

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 4 (15.4) 8 (27.6) 6 (20.7) 7 (26.9) 3 (10.3) 21 (42.0)

神経系障害 3 (11.5) 5 (17.2) 3 (10.3) 4 (15.4) 3 (10.3) 13 (26.0) 頭痛 3 (11.5) 3 (10.3) 3 (10.3) 4 (15.4) 3 (10.3) 13 (26.0) 浮動性めまい 0 2 (6.9) 0 0 0 2 (4.0)

胃腸障害 1 (3.8) 1 (3.4) 2 (6.9) 1 (3.8) 0 5 (10.0) 歯痛 1 (3.8) 0 1 (3.4) 0 0 2 (4.0) 口内乾燥 0 0 1 (3.4) 0 0 1 (2.0) 口唇痛 0 0 0 1 (3.8) 0 1 (2.0) 悪心 0 1 (3.4) 0 0 0 1 (2.0)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 0 1 (3.4) 0 1 (3.8) 1 (3.4) 3 (6.0) 口腔咽頭痛 0 0 0 1 (3.8) 1 (3.4) 2 (4.0) 咳嗽 0 1 (3.4) 0 0 0 1 (2.0) 鼻漏 0 0 0 1 (3.8) 0 1 (2.0)

臨床検査 0 1 (3.4) 1 (3.4) 0 0 2 (4.0) 血中クレアチンホスホキナーゼ

（CK）増加 0 1 (3.4) 1 (3.4) 0 0 2 (4.0)

アスパラギン酸アミノトランスフェラ

ーゼ増加 0 1 (3.4) 0 0 0 1 (2.0)

感染症および寄生虫症 0 0 0 1 (3.8) 0 1 (2.0) 軟部組織感染 0 0 0 1 (3.8) 0 1 (2.0)

傷害，中毒および処置合併症 0 1 (3.4) 0 0 0 1 (2.0) 裂傷 0 1 (3.4) 0 0 0 1 (2.0)

筋骨格系および結合組織障害 0 1 (3.4) 0 0 0 1 (2.0) 筋肉痛 0 1 (3.4) 0 0 0 1 (2.0)

皮膚および皮下組織障害 0 0 0 1 (3.8) 0 1 (2.0) 発疹 0 0 0 1 (3.8) 0 1 (2.0)

Source：A2105 試験-Table 14.3.1-1.1 Salm：サルメテロール，Pbo：プラセボ同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント各投与の有害事象は，有害事象が発現する直前に投与された治験薬により分類した。

2）副作用

副作用は，QAB149 投与で 1 名に発現した咳嗽のみであった（A2105試験-Listing 16.2.7-1.1）。


QVA149 投与，QAB149 投与，及び NVA237 投与の各 1 名に中等度の頭痛が発現したが，それ

以外はいずれも軽度の有害事象であった（A2105 試験-Table 14.3.1-1.2）。

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1）死亡





本試験では，投与中止に至った有害事象の報告はなかった。

（5）臨床検査




4 名に CK の高値が認められ，そのうち 2 名が血中 CK 増加の有害事象として報告された。血

中 CK 増加が報告された 2名のうち 1名は，第 I 期及び第 III 期のベースライン並びに後観察期で

CK の高値，第 III 期のベースラインで AST の高値が認められ，いずれも臨床的に重要ではない

とは判断されたが，試験を中止した。もう 1 名は第 II 期のベースライン及び後観察期に CK の高

値が認められた。また，1 名に第 II 期のベースラインでカリウムの高値が認められ，臨床的に重

要ではないと判断されたが，本被験者は試験を中止した。

その他の検査値では，臨床的に意味のある変動は認められなかった。



本試験では，バイタルサインの臨床的に意味のある変動は認められなかった。1 名は血圧の

30 mmHg超の上昇により試験を中止した。

2）心電図

12 誘導心電図では，心電図パラメータの臨床的に意味のある変動は認められなかった。

ホルター心電図では，プラセボ投与を含むすべての投与で，洞性徐脈，洞性不整脈，第一度又

は第二度房室ブロックが認められた。1 名は，第 I 期の治験薬（プラセボ）を投与されたが，ベ

ースライン時に心室性頻脈を発現していたことが判明し，試験を中止した。本被験者はスクリー

ニング期には心室性頻脈はみられなかった。

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（1）PK

QVA149 440/200 µg，QAB149 600 µg，又は NVA237 200 µgを 60 分間隔で 4回に分けて投与し

たときの PKパラメータをTable 3-7に，血漿中濃度-時間推移をFigure 3-1に示す。

QVA149 投与，QAB149 投与，及び NVA237 投与のいずれの投与時でも，インダカテロール又

はグリコピロニウムの血漿中濃度は各回投与後に上昇し，4 回目の投与後に Cmax に到達した。

QVA149 及び QAB149 投与時のインダカテロールの Tmax の中央値は，いずれも投与開始後 3.25

時間（4 回目の投与後 15 分），QVA149 及び NVA237 投与時のグリコピロニウムの Tmax の中央

値は，いずれも投与開始後 3.08 時間（4 回目の投与後 5 分）であった。

インダカテロールの全身曝露量（AUClast，AUC0-24h，及び Cmax）は QAB149 投与時に比べ

QVA149 投与時で 11%～14%低く，グリコピロニウムの全身曝露量（AUClast，AUC0-24h，及び

Cmax）は NVA237 投与時に比べ QVA149 投与時で 7%～11%高かった。

Table 3-7 QVA149，QAB149，又は NVA237 を投与（4 回に分けて投与）したとき

のインダカテロール及びグリコピロニウムの PK パラメータ（A2105 試験，

PK 解析対象集団）

PK パラメータ

QVA149 投与 QAB149 投与 NVA237 投与インダカテロ

ール N = 26

グリコピロニ

ウム N = 25

インダカテロー

ル N = 29

グリコピロニウ

ム N = 29

AUClast (pg·h/mL) mean ± SD 2680 ± 598 1090 ± 214 3100 ± 845 1020 ± 209 CV 22.3 19.5 27.3 20.5 Cmax (pg/mL) mean ± SD 458 ± 102 355 ± 85.9 515 ± 118 321 ± 90.2 CV 22.3 24.2 22.9 28.1 Tmax (h) median 3.25 3.08 3.25 3.08 min~max 2.25~3.27 1.08~3.18 2.25~3.30 1.08~3.12 AUC0-24h (pg·h/mL) mean ± SD 2550 ± 571 1050 ± 207 2950 ± 804 970 ± 200 CV 22.4 19.8 27.3 20.6

Source：A2105 試験- Table 14.2-1.2.1，Table 14.2-1.2.2，Table 14.2-1.2.3 CV：変動係数（%）

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Figure 3-1 QVA149，QAB149，又は NVA237 を投与（4 回に分けて投与）したとき

のインダカテロール及びグリコピロニウムの血漿中濃度-時間推移（A2105試験，PK 解析対象集団）

Source：A2105 試験-Table 14.2-1.1.1，Table 14.2-1.1.2，Table 14.2-1.1.3

サルメテロールを 60 分間隔で 4 回に分けて投与したときのサルメテロールの PKパラメータを

Table 3-8に，血漿中濃度-時間推移をFigure 3-2に示す。

サルメテロール投与時の血漿中サルメテロール濃度は各回投与後に上昇し，4 回目の投与後に

Cmax に到達した。Tmax の中央値は投与開始後 3.08 時間（4 回目の投与後 5 分）であった。サル

メテロールの CL/F は 270 L/h，Vz/F は 3840 L，T1/2 は 9.85 時間であった。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 3-8 サルメテロールを投与（4 回に分けて投与）したときのサルメテロールの

PK パラメータ（A2105 試験，PK 解析対象集団）

PK パラメータ Salm

N = 26

AUClast (pg·h/mL) mean ± SD 731 ± 217 CV 29.7 Cmax (pg/mL) mean ± SD 213 ± 56.9 CV 26.7 Tmax (h) median 3.08 min~max 2.08~3.08 AUC0-24h (pg·h/mL) mean ± SD 708 ± 210 CV 29.7 T1/2 (h) a) mean ± SD 9.85 ± 1.29 CV 13.1 CL/F (L/h) a) mean ± SD 270 ± 89.5 CV 33.2 Vz/F (L) a) mean ± SD 3840 ± 1340 CV 35.0

Source：A2105 試験-Table 14.2-1.2.4 Salm：サルメテロール，CV：変動係数（%） a) n = 22

Figure 3-2 サルメテロールを投与（4 回に分けて投与）したときのサルメテロールの

血漿中濃度-時間推移（A2105 試験，PK 解析対象集団）

Source：A2105 試験-Table 14.2-1.1.4

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（2）PD

1）心拍数

各評価時点での心拍数のベースラインからの変化量について，QVA149 投与とプラセボ投与と

の差（QVA149 投与−プラセボ投与）をTable 3-9に示す。

投与開始後 3 時間 55 分まではプラセボ投与に比べ QVA149 投与でベースラインからの心拍数

の変化量は大きかった。心拍数のベースラインからの変化量の QVA149 投与とプラセボ投与の差

について，その 90%信頼区間は，ほとんどの評価時点で 0 を含んでいた。投与間の差の大値は

投与開始後 1 時間 10 分の 5.69（90%信頼区間：2.71, 8.66） bpm であり，小値は投与開始後 4

時間 10 分の−2.51（90%信頼区間：−5.48, 0.47） bpmであった。

評価時点を一致させた心拍数のベースラインからの変化量の 24 時間の平均値について，

QVA149 投与とプラセボ投与との差（QVA149 投与−プラセボ投与）は，0.62（90%信頼区間：

−0.95, 2.18） bpmであり，投与間で大きな差はなかった（A2105 試験-Table 14.2-2.1.1）。

Table 3-9 心拍数のベースラインからの変化量の投与間の差（QVA149−プラセボ）

（A2105 試験，PD 解析対象集団）評価時点小二乗平均の差 90% CI

投与開始後 10分 2.16 (−0.84, 5.16) 投与開始後 55分 0.52 (−2.45, 3.50) 投与開始後 1 時間 10 分 5.69 a) (2.71, 8.66) 投与開始後 1 時間 30 分 4.00 (1.02, 6.97) 投与開始後 1 時間 55 分 1.16 (−1.81, 4.14) 投与開始後 2 時間 10 分 1.67 (−1.31, 4.64) 投与開始後 2 時間 30 分 0.77 (−2.20, 3.75) 投与開始後 2 時間 55 分 0.45 (−2.55, 3.45) 投与開始後 3 時間 10 分 2.48 (−0.52, 5.48) 投与開始後 3 時間 30 分 0.61 (−2.37, 3.58) 投与開始後 3 時間 55 分 1.79 (−1.21, 4.79) 投与開始後 4 時間 10 分 −2.51 b) (−5.48, 0.47) 投与開始後 4 時間 35 分 −1.15 (−4.13, 1.82) 投与開始後 5 時間 5分 −1.03 (−4.01, 1.94) 投与開始後 5 時間 35 分 −2.34 (−5.32, 0.63) 投与開始後 6 時間 5分 −1.08 (−4.06, 1.89) 投与開始後 8 時間 5分 −0.79 (−3.77, 2.18) 投与開始後 12時間 5 分 −1.40 (−4.37, 1.58) 投与開始後 16時間 5 分 0.30 (−2.69, 3.29) 投与開始後 24時間 1.59 (−1.41, 4.58) 投与開始後 27時間 0.05 (−2.94, 3.04)

Source：A2105 試験-Table 14.2-2.2.1 単位：bpm CI：信頼区間 a) 差（QVA149−プラセボ）の大値 b) 差（QVA149−プラセボ）の小値

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心拍数のベースラインからの平均変化量の投与別の推移をFigure 3-3に示す。また，評価時点を

一致させた心拍数のベースラインからの変化量について，QVA149 投与と QAB149 投与，

NVA237 投与，及びサルメテロール投与との差の大値及び小値をTable 3-10に示す。なお，心

拍数のベースラインからの変化量の差は，QVA149 投与の変化量から対照薬の変化量を差し引い

た値である。差が正の値であれば心拍数が QVA149 投与の方が対照薬投与に比べ大きく，差が負

の値であれば対照薬投与の方が QVA149 投与に比べ大きいことを意味する。

心拍数のベースラインからの変化量は，すべての評価時点で，QAB149 投与及びサルメテロー

ル投与に比べ QVA149 投与で小さかった。心拍数のベースラインからの変化量について，

QVA149 投与と QAB149 投与との差（QVA149 投与−QAB149 投与）の小値は投与開始後 4 時間

10 分の−5.76 bpm であり，QVA149 投与とサルメテロール投与との差（QVA149 投与−サルメテロ

ール投与）の小値は投与開始後 5 時間 35 分の−11.34 bpm であった。QVA149 投与と NVA237

投与との比較では，心拍数のベースラインからの変化量は，多くの評価時点で NVA237 投与に比

べ QVA149 投与で大きく（A2105 試験-Table 14.2-2.3.3），QVA149 投与と NVA237 投与との差

（QVA149 投与−NVA237 投与）の大値は投与開始後 1 時間 10 分の 5.20 bpmであった。

Figure 3-3 心拍数のベースラインからの平均変化量の推移（A2105 試験，PD 解析対

象集団）

Source：A2105 試験-Figure 11-1

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 3-10 評価時点を一致させた心拍数のベースラインからの変化量の投与間の差

（A2105 試験，PD 解析対象集団）比較評価時点小二乗平均の差 90%CI

QVA149− QAB149（大値）投与開始後 1 時間 10 分 −0.19 (−3.17, 2.79)

QVA149− QAB149（小値）投与開始後 4 時間 10 分 −5.76 (−8.75, −2.76)

QVA149−NVA237（大値）投与開始後 1 時間 10 分 5.20 (2.20, 8.21)

QVA149−NVA237（小値）投与開始後 12時間 5 分 −1.56 (−4.56, 1.45)

QVA149−Salm（大値）投与開始後 27時間 −2.07 (−5.15, 1.00)

QVA149−Salm（小値）投与開始後 5 時間 35 分 −11.34 (−14.42, -8.27)

Source：A2105 試験-Table 14.2-2.3.2 単位：bpm Salm：サルメテロール，CI：信頼区間

評価時点を一致させた心拍数のベースラインからの変化量の 24 時間の平均値について，

QVA149 投与と QAB149 投与，NVA237 投与，及びサルメテロール投与との差をTable 3-11に示す。

QVA149 投与での心拍数のベースラインからの変化量の 24 時間の平均値は，QAB149 投与及び

サルメテロール投与に比べ小さく，NVA237 投与に比べて大きかった。

Table 3-11 評価時点を一致させた心拍数のベースラインからの変化量の 24 時間の平

均値の投与間の差（A2105 試験，PD 解析対象集団）比較小二乗平均の差 90%CI

QVA149− QAB149 −3.33 (−4.89, −1.76) QVA149−NVA237 1.78 (0.20, 3.37) QVA149−Salm −6.83 (−8.47, −5.20)

Source：A2105 試験- Table 14.2-2.3.1 単位：bpm Salm：サルメテロール，CI：信頼区間

2）QTcF

評価時点を一致させた QTcF のベースラインからの変化量について，QVA149 投与とプラセボ

投与，QAB149 投与，NVA237 投与，及びサルメテロール投与との差の大値及び小値をTable

3-12に示す。

QTcF のベースラインからの変化量について，QVA149 投与とプラセボ投与との差（QVA149

投与−プラセボ投与）の大値は投与開始後 1 時間 30 分の 4.62 ms（90%信頼区間：0.40, 8.85），

QVA149 投与と QAB149 投与との差（QVA149 投与−QAB149 投与）の大値は投与開始後 3 時間

55 分の 4.88 ms（90%信頼区間：0.59, 9.17），QVA149 投与と NVA237 投与との差（QVA149 投

与−NVA237 投与）の大値は投与開始後 3 時間 55 分の 6.42 ms（90%信頼区間：2.05, 10.79），

並びに QVA149 投与とサルメテロール投与との差（QVA149 投与−サルメテロール投与）の大

値は，投与開始後 12 時間 5 分の 2.12 ms（90%信頼区間：−2.28, 6.51）であった。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 3-12 評価時点を一致させた QTcF のベースラインからの変化量の投与間の差

（A2105 試験，PD 解析対象）比較評価時点小二乗平均の差 90%CI

QVA149−Pbo（大値）投与開始後 1 時間 30 分 4.62 (0.40, 8.85)

QVA149−Pbo（小値）投与開始後 16時間 5 分 −2.71 (−6.97, 1.54)

QVA149− QAB149（大値）投与開始後 3 時間 55 分 4.88 (0.59, 9.17)

QVA149− QAB149（小値）投与開始後 05時間 5 分 −2.66 (−6.91, 1.59)

QVA149−NVA237（大値）投与開始後 3 時間 55 分 6.42 (2.05, 10.79)

QVA149−NVA237（小値）投与開始後 24時間 −1.37 (−5.67, 2.93)

QVA149−Salm（大値）投与開始後 12時間 5 分 2.12 (−2.28, 6.51)

QVA149−Salm（小値）投与開始後 8 時間 5分 −5.86 (−10.23, −1.50)

Source：A2105 試験-Table 14.2-2.4.3 単位：ms Salm：サルメテロール，Pbo：プラセボ，CI：信頼区間

3）血清カリウム

評価時点を一致させた血清カリウムのベースラインからの変化量について，QVA149 投与とプ

ラセボ投与，QAB149 投与，NVA237 投与，及びサルメテロール投与との差を評価した。

血清カリウムの小二乗平均は，すべての投与のすべての評価時点でベースラインを下回った

（A2105 試験-Table 14.2-2.5）。血清カリウムのベースラインからの変化量について，QVA149 投

与とプラセボ投与との差（QVA149 投与−プラセボ投与）の小値は投与開始後 4 時間 10 分の

−0.14 mmol/L（90%信頼区間：−0.26, −0.01），QVA149 投与と QAB149 投与との差（QVA149 投

与−QAB149 投与）の小値は投与開始後 4 時間 10 分の−0.01 mmol/L（90%信頼区間：−0.13,

0.12），QVA149 投与と NVA237 投与との差（QVA149 投与−NVA237 投与）の小値は投与開始

後 4 時間 10 分の−0.12 mmol/L（90%信頼区間：−0.25, 0.01），並びに QVA149 投与とサルメテロ

ール投与との差（QVA149 投与−サルメテロール投与）の小値は，投与開始後 4 時間 10 分の

−0.01 mmol/L（90%信頼区間：−0.14, 0.12）であった。

4）血糖

評価時点を一致させた血糖のベースラインからの変化量について，QVA149 投与とプラセボ投

与，QAB149 投与，NVA237 投与，及びサルメテロール投与との差を評価した。

血糖は，QVA149 投与及び NVA237 投与の投与開始後 4 時間 10 分にベースラインからわずか

に低下したが，それ以外の評価時点のすべての投与でベースラインから増加した（A2105 試験-

Table 14.2-2.6）。血糖のベースラインからの変化量について，QVA149 投与とプラセボ投与との

差（QVA149 投与−プラセボ投与）の大値は投与開始後 8時間 10分の 0.67 mmol/L（90%信頼区

間：0.30, 1.03），QVA149 投与と QAB149 投与との差（QVA149 投与−QAB149 投与）の大値は

投与開始後 8 時間 10 分の 0.06 mmol/L（90%信頼区間：−0.30, 0.43），QVA149 投与と NVA237

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投与との差（QVA149 投与−NVA237 投与）の大値は投与開始後 6 時間 10 分の 1.13 mmol/L

（90%信頼区間：0.77, 1.49），並びに QVA149 投与とサルメテロール投与との差（QVA149 投与

−サルメテロール投与）の大値は，投与開始後 4 時間 10 分の−0.35 mmol/L（90%信頼区間：

−0.72, 0.02）であった。

（3）PK/PD

QVA149 投与の血漿中インダカテロール濃度及び血漿中グリコピロニウム濃度と心拍数のベー

スラインからの変化量に関連はなかった（A2105 試験-Figure 14.2-3.1）。また，QAB149 投与又

は NVA237 の心拍数の変化量と血漿中インダカテロール濃度又は血漿中グリコピロニウム濃度も

関連はなかった。サルメテロール投与の心拍数のベースラインからの変化量は他の投与に比べ

も大きかったが，血漿中サルメテロール濃度との関連もなかった。

QTcF はサルメテロール投与でベースラインからのわずかな延長，NVA237 投与でベースライ

ンからのわずかな短縮がみられたが，血漿中サルメテロール濃度又は血漿中グリコピロニウム濃

度との関連はみられなかった（A2105 試験-Figure 14.2-3.2）。QVA149 投与及び QAB149 投与で

は，QTcF に明らかな変化はみられなかった。

Page 101


本試験は，健康被験者を対象としたランダム化，部分盲検，単回投与，プラセボ及び実薬対照，

3 期クロスオーバー試験である。本試験は，スクリーニング期，ベースライン期，第 I～III 期の

投与期，ウォッシュアウト期，及び後観察期からなる。治験薬の投与期は，各 1 日間（第 I～III

期の合計で 3 日間）で，各投与期の間に少なくとも 14 日間のウォッシュアウト期を設けた。試

験デザインをFigure 3-1に示す。

本試験では，被験者を 6 つの投与配列に割り付け，各投与期に NVA237 400 µg，モキシフロキ

サシン 400 mg，又はプラセボを単回投与した。

Figure 3-1 試験デザイン（NVA237A2110 試験）

Source：NVA237A2110 試験-Figure 9-1

目標被験者数

目標ランダム化被験者数：72 名


選択基準

• 18～45 歳の健康な男女。妊娠の可能性がある女性の場合は，試験期間中，適切な避妊方法に

より避妊することができる者

• 体重 50 kg以上の者

• Body Mass Index（BMI）が 18～34 kg/m2の者

Page 103

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ用量及び投与方法

NVA237 400 µg 及びプラセボは，盲検下で単容量型ドライパウダー吸入器（SDDPI）を用いて

単回吸入投与した。モキシフロキサシン 400 mgは，非盲検下で単回経口投与した。




投与期：1日間 × 3 期（単回投与）

ウォッシュアウト期：各投与期の間に少なくとも 14 日間（大で 21日間）

後観察期：治験薬の終投与 2～5 日後

評価項目

有効性

該当なし

安全性


• 有害事象

• 臨床検査値


• 心電図

• 診察

• 体重


（1）PK


（2）PD

• QTcF，QTcB，心拍数，QRS 間隔，RR 間隔，PR 間隔，QT間隔（ホルター心電図）

統計手法




PK 解析対象：1 つ以上の投与期でグリコピロニウムの PK パラメータが 1 回以上得られた被験

者のうち，PK の評価に影響を与える治験実施計画書からの重大な逸脱がない被験者

Page 104


PD 解析対象：1 つ以上の投与期で PD パラメータが 1 回以上得られた被験者のうち，PD の評

価に影響を与える治験実施計画書からの重大な逸脱がない被験者

（2）有効性

該当なし

（3）安全性

• 有害事象


み替え，器官別大分類（SOC）別，基本語（PT）別に，投与別に集計した。各投与の有害事象は，

有害事象が発現する直前に投与された治験薬により分類した。


すべての測定値を投与配列別，被験者別，評価時点別に一覧で示し，投与別，評価時点別に要


（4）PK/PD

QTcF の各評価時点でのベースラインからの変化量は，投与，投与期，及び投与配列を固定効

果，投与配列の入れ子となる被験者を変量効果とする線形混合効果モデルを用いて解析し，

NVA237 投与とプラセボ投与の差を，その 90%信頼区間及び p 値とともに算出した。ベースライ

ン値は，各投与期の Day 1 の投与 60，45，30，15分前，及び投与直前の QTcF の平均値とした。

また，モキシフロキサシン投与とプラセボ投与の差についても同様の方法で解析した。

QTcF のベースラインからの変化量について，評価時点を一致させた NVA237 投与とプラセボ

投与の差の大値（∆ ）を以下の帰無仮説（H0）及び対立仮説（HA）で検定した。

H0：QTcF のベースラインからの変化量のプラセボ投与に対する NVA237 投与の差の大値

（∆ ）は 10 ms 以上である。

HA：QTcF のベースラインからの変化量のプラセボ投与に対する NVA237 投与の差の大値

（∆ ）は 10 ms 未満である。

検定は，有意水準 5%で実施した。また，差の大値（∆ ）の両側 90%信頼区間を求め，信頼

区間上限を 10 ms として NVA237 投与とプラセボ投与を比較した。

QTcF のベースラインからの変化量の平均値及び評価時点を一致させた差の大値についても，

同様のモデルを用いて，NVA237 投与とプラセボ投与又はモキシフロキサシン投与とプラセボ投

与を比較した。

QTcB 及び心拍数の投与間の比較についても，QTcF と同様の方法で解析した。

各心血管パラメータ（QTcF，QTcB，PR 間隔，QRS 間隔，RR 間隔，心拍数，及び血圧）につ

いて，各評価時点での測定値及びベースラインからの変化量の要約統計量を求めた。

ノンコンパートメント法を用いてグリコピロニウムの PK パラメータを算出した。グリコピロ

ニウムの全身曝露量と心血管パラメータ（QTcF，QTcB，及び心拍数）のベースラインからの変

化量との関係を評価した。

Page 105


被験者の内訳


合計 73 名の被験者がランダム化され，69 名が試験を完了した。中止した 4 名の中止理由は，

臨床検査値の異常（1 名）及び同意撤回（3名）であった。

Table 3-1 被験者の内訳（NVA237A2110 試験）

Total n (%)

ランダム化 73

完了 69 (94.5)

中止 4 (5.5)

中止理由臨床検査値の異常 1 (1.4) 同意撤回 3 (4.1)

Source：NVA237A2110 試験- Table 14.1-1.1 割合はランダム化された被験者を分母として算出



Table 3-2 解析対象集団（NVA237A2110 試験）

NVA237 400 µg N = 71 n (%)

モキシフロキサシン400 mg N = 71 n (%)

Pbo

N = 71 n (%)

Total

N = 73 n (%)

SAF 71 (100.0) 71 (100.0) 71 (100.0) 73 (100.0) PK 解析対象 a) 70 (98.6) 0 0 70 (95.9)

PD 解析対象 71 (100.0) 71 (100.0) 69 (97.2) 73 (100.0)

Source：NVA237A2110 試験- Table 14.1-2.1 Pbo：プラセボ a) PK解析は，NVA237投与でのみ実施


SAF 73 名の年齢（平均値 ± 標準偏差，以下同様）は 28.3 ± 6.76 歳，体重は 74.4 ± 12.51 kg，身

長は 168.4 ± 10.81 cm，BMI は 26.2 ± 3.36 kg/m2であった。73 名の被験者のうち，男性が 47.9%，

人種別では白人が 71.2%を占めた（NVA237A2110 試験-Table 14.1-3.1）。

Page 106

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ有効性の結果

該当なし

安全性の結果


ランダム化された 73 名のうち中止した 4 名を除く 69 名が，第 I～III 期の治験薬投与を完了し

た。NVA237 400 µg，モキシフロキサシン 400 mg，及びプラセボを投与された被験者は，それぞ

れ 71 名であった。第 I 期の投与後に 2名，第 II 期の投与後に 2名が治験薬の投与を中止した。

（2）有害事象


Table 3-3 有害事象の要約（NVA237A2110 試験，SAF） NVA237

400 µg N = 71 n (%)

モキシフロキサシン 400 mg N = 71 n (%)

Pbo

N = 71 n (%)

Total

N = 73 n (%)

有害事象 8 (11.3) 9 (12.7) 4 (5.6) 17 (23.3)

副作用 1 (1.4) 5 (7.0) 1 (1.4) 6 (8.2)

死亡 0 0 0 0

重篤な有害事象 0 0 0 0

投与中止に至った有害事象 0 0 0 0

Source：NVA237A2110 試験-Table 14.3.1-1.1，Listing 16.2.7-1.1 Pbo：プラセボ

1）有害事象


投与別の有害事象発現率は，NVA237 400 µg 投与で 11.3%（8 / 71 名），モキシフロキサシン

400 mg 投与で 12.7%（9 / 71 名），プラセボ投与で 5.6%（4 / 71 名）であった。全体でも発現

率が高かった有害事象は，頭痛（12 / 73 名，16.4%）であった。頭痛の投与別の発現率は，

NVA237 400 µg投与で 5.6%（4 / 71名），モキシフロキサシン 400 mg投与で 8.5%（6 / 71 名），

プラセボ投与で 5.6%（4 / 71 名）であった。

Page 107

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 3-4 有害事象発現被験者数・発現率（NVA237A2110 試験，SAF）

SOC PT

NVA237 400 µg N = 71 n (%)

モキシフロキサシン400 mg N = 71 n (%)

Pbo

N = 71 n (%)

Total

N = 73 n (%)

合計 8 (11.3) 9 (12.7) 4 (5.6) 17 (23.3)

胃腸障害 3 (4.2) 4 (5.6) 0 6 (8.2) 便秘 1 (1.4) 0 0 1 (1.4) 悪心 1 (1.4) 3 (4.2) 0 4 (5.5) 嘔吐 2 (2.8) 2 (2.8) 0 3 (4.1)

感染症および寄生虫症 0 1 (1.4) 0 1 (1.4) 鼻咽頭炎 0 1 (1.4) 0 1 (1.4)

神経系障害 4 (5.6) 7 (9.9) 4 (5.6) 12 (16.4) 浮動性めまい 1 (1.4) 1 (1.4) 0 1 (1.4) 頭痛 4 (5.6) 6 (8.5) 4 (5.6) 12 (16.4)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 3 (4.2) 2 (2.8) 0 5 (6.8) 鼻出血 0 1 (1.4) 0 1 (1.4) 口腔咽頭痛 2 (2.8) 1 (1.4) 0 3 (4.1) 咽喉刺激感 1 (1.4) 0 0 1 (1.4)

Source：NVA237A2110 試験-Table 14.3.1-1.1 Pbo：プラセボ同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント各投与の有害事象は，有害事象が発現する直前に投与された治験薬により分類した。

2）副作用

副作用は，モキシフロキサシン 400 mg 投与で多くみられた。NVA237 400 µg 投与で副作用を

発現した被験者は 1 名で，悪心，嘔吐，浮動性めまい，及び頭痛が見られた（NVA237A2110 試

験-Listing 16.2.7-1.1）。


すべての有害事象は，Common Terminology Criteria（CTC）グレード 1 又は 2 であった

（NVA237A2110 試験-Table 14.3.1-1.2）。


1）死亡




Page 108



本試験では，治験薬の投与中止に至った有害事象の報告はなかった。

（5）臨床検査







本試験では，バイタルサインの臨床的に意味のある変動は認められなかった。

2）心電図

本試験では，心電図パラメータの臨床的に意味のある変動は認められなかった。

PK/PD の結果

（1）PK

NVA237 投与後，グリコピロニウムは速やかに吸収された（NVA237A2110 試験-Figure 14.2-

1.1）。Tmax の中央値は 7 分であった（NVA237A2110 試験-Table-14.2-1.2）。1 名の被験者を除

き，すべての被験者で投与後 24 時間まで血漿中グリコピロニウム濃度が定量可能であった。

（2）PD

1）QTcF

各評価時点での QTcF のベースラインからの変化量について，プラセボ投与に対する NVA237

投与及びモキシフロキサシン投与の投与間の差をTable 3-5に示し，プラセボ投与に対する

NVA237 投与及びモキシフロキサシン投与の投与間の差の推移をFigure 3-2に示す。

NVA237 投与とプラセボ投与との比較では，投与後 5 分を除くすべての評価時点で，QTcF の

有意差は認められなかった。投与後 5 分では QTcF の投与間の差に有意差が認められたが，差の

推定値は 5 ms を下回り，差の 90%信頼区間の上限も 10 ms を下回った。モキシフロキサシン投

与とプラセボ投与との比較では，投与後 15 分を除くすべての評価時点で QTcF の有意差が認めら

れた。差の推定値は，投与後 15 分を除くすべての評価時点で 5 ms を超え，差の 90%信頼区間の

上限も，ほとんどの評価時点で 10 ms を超えた。以上より，本試験の分析感度は確認された。

Page 109

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 3-5 QTcF のベースラインからの変化量の投与間の差（NVA237A2110 試験，

PD 解析対象）

評価時点

NVA237 − Pbo モキシフロキサシン − Pbo 差の推定値

（SE） 90% CI p 値差の推定値

（SE） 90% CI p 値

投与後 5 分 2.97 (1.10) 1.13, 4.80 0.0090 9.02 (0.99) 7.36, 10.67 <0.0001 投与後 15分 −0.32 (0.98) −1.95, 1.31 0.7452 0.24 (0.81) −1.12, 1.59 0.7728 投与後 30分 0.17 (0.98) −1.47, 1.82 0.8603 5.39 (1.12) 3.52, 7.25 <0.0001 投与後 1 時間 1.22 (0.93) −0.32, 2.75 0.1928 10.46 (0.99) 8.81, 12.10 <0.0001 投与後 1.5 時間 1.71 (0.96) 0.11, 3.31 0.0787 9.55 (1.07) 7.77, 11.33 <0.0001 投与後 2 時間 1.63 (1.00) −0.04, 3.29 0.1074 11.35 (1.15) 9.45, 13.26 <0.0001 投与後 3 時間 0.69 (1.01) −1.00, 2.38 0.4977 10.64 (1.09) 8.82, 12.46 <0.0001 投与後 4 時間 1.07 (1.13) −0.81, 2.94 0.3464 10.96 (1.24) 8.88, 13.03 <0.0001 投与後 5 時間 −2.04 (1.44) −4.44, 0.36 0.1608 8.55 (1.20) 6.54, 10.56 <0.0001 投与後 6 時間 1.14 (1.11) −0.72, 3.00 0.3105 10.40 (1.11) 8.56, 12.25 <0.0001 投与後 8 時間 0.74 (1.05) −1.01, 2.49 0.4817 9.67 (1.29) 7.52, 11.82 <0.0001 投与後 12時間 −0.14 (1.18) −2.10, 1.82 0.9063 8.92 (1.15) 7.00, 10.83 <0.0001 投与後 24時間 0.07 (1.12) −1.79, 1.94 0.9467 6.46 (1.10) 4.62, 8.30 <0.0001

Source：NVA237A2110 試験-Table 14.2-2.1.1，Table 14.2-2.1.2 Pbo：プラセボ，SE：標準誤差，CI：信頼区間単位：ms ベースラインからの変化量について，1つ以上のデータが得られたすべての被験者を分散分析（ANOVA）モデル

に含めたベースラインからの変化量は，投与，投与期，及び投与配列を固定効果，投与配列の入れ子となる被験者を変量

効果とする混合効果モデルを用いて解析した

Figure 3-2 QTcF のベースラインからの変化量のプラセボとの投与間の差の推移

（NVA237A2110 試験，PD 解析対象）

Source：NVA237A2110 試験-Figure 14.2-2.3.1，Figure 14.2-2.3.2 平均値 ± SE 実線：NVA237 投与点線：モキシフロキサシン投与

Page 110


2）QTcB

各評価時点での QTcB のベースラインからの変化量について，NVA237 投与とプラセボ投与と

の差の推定値は投与後 5 分で 2.10 ms（90%信頼区間：−0.50，4.70）であった。その後の評価時

点では，QTcB の変化量はプラセボ投与に比べ NVA237 投与で小さかった（NVA237A2110 試験-

Table 14.2-2.1.1）。QTcB のモキシフロキサシン投与とプラセボ投与との比較では，QTcF と同様

の結果が得られた（NVA237A2110 試験-Table 14.2-2.1.2）。

3）心拍数

各評価時点での心拍数のベースラインからの変化量は，すべての評価時点でプラセボ投与に比

べ NVA237 投与で小さく，NVA237 投与とプラセボ投与の差の大値は，投与後 5 時間の

−5.87 bpm（90%信頼区間：−3.92, −7.82；p < 0.0001，ANOVA）であった（NVA237A2110 試験-

Table 14.2-2.1.1）。モキシフロキサシン投与とプラセボ投与との比較では，ほとんどの評価時点

でプラセボ投与に比べモキシフロキサシン投与で心拍数の変化量がわずかに大きく，モキシフロ

キサシン投与とプラセボ投与の差の大値は投与後 1 時間の 4.84 bpm（90%信頼区間：3.45,

6.22；p < 0.0001，ANOVA）であった（NVA237A2110 試験-Table 14.2-2.1.2）。

4）その他の心電図パラメータ

PR 間隔は，NVA237 投与，モキシフロキサシン投与，及びプラセボ投与のいずれも，すべて

の評価時点でベースラインからの短縮が認められた。QRS 間隔は，すべての投与で大きな違いは

認められなかった。RR 間隔は，NVA237 投与の投与後 30 分～4 時間（6 時点）及びプラセボ投

与の投与後 1～1.5 時間後（2 時点）でベースラインからの延長が認められたが，それ以外のすべ

ての評価時点ではベースラインからの短縮が認められた（NVA237A2110 試験-Table 14.2-2.5）。

QT 間隔，PR 間隔，又は QRS 間隔の異常値が認められた被験者はいなかった。モキシフロキ

サシン投与及びプラセボ投与の各 2 名に，RR 間隔の 25%超の短縮（心拍数 100 bpm 超）が認め

られ，NVA237 投与及びモキシフロキサシン投与の各 1 名に，RR 間隔の 25%超の延長（心拍数

50 bpm未満）が認められた（NVA237A2110 試験-Table 14.2-2.6，Table 14.2-2.7）。

（3）PK/PD

NVA237 投与時に，グリコピロニウムの Cmax と Cmax 到達時の QTcF（ベースラインからの変

化量及びベースラインからの変化量のプラセボ投与との差，以下同様）の関係性は認められなか

った。同様に，Cmax 到達時の QTcB 及び心拍数への影響と Cmax の関係性は認められなかった

（NVA237A2110 試験-Figure 14.2-2.6.1，Figure 14.2-2.6.2）。

Page 111


3.2 患者における PD 試験及び PK/PD 試験該当なし

Page 112


4 有効性及び安全性試験

4.1 申請する適応症に関する比較対照試験

4.1.1 A2303 試験（評価資料） 5.3.5.1-1-A2303 試験

試験の標題

A 26-week treatment multi-center, randomized, doubleblind, parallel-group, placebo and active

controlled (open label) study to assess the efficacy, safety and tolerability of QVA149 (110/50 µg q.d.) in

patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

治験依頼者

ノバルティス社

治験責任医師

Bateman ED, et al.

治験実施医療機関

University of Cape Town, et al.，計 301医療機関（アルゼンチン，オーストラリア，ブルガリア，

カナダ，中国，フィンランド，フランス，ドイツ，グアテマラ，ハンガリー，インド，日本，メ

キシコ，オランダ，パナマ，フィリピン，ポーランド，ルーマニア，ロシア，スロバキア，南ア

フリカ，スペイン，スイス，台湾，トルコ，イギリス，米国）

試験期間

2010 年 9 月 21 日（初の被験者の初回来院日）～2012 年 2 月 10 日（後の被験者の終来院

日）

開発の相

第 III 相

目的

主要目的

中等症又は重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に，投与 26 週間後のトラフ FEV1

（投与 23 時間 15 分後と 23 時間 45 分後の FEV1の平均値）を指標として，QAB149 150 µg 及び

NVA237 50 µgに対する QVA149 110/50 µgの優越性を検証する。

Page 113


副次目的

（1）主要な副次目的

投与 26 週間後の以下の項目を指標として，プラセボに対する QVA149 の優越性を検証する。

• Transitional dyspnea index（TDI）を用いて評価した呼吸困難の程度

• St. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）を用いて評価した健康関連の生活の質

（QOL）

• 電子患者日誌を用いて評価したレスキュー薬の吸入数（パフ数）

（2）重要な副次目的

• 投与 26 週間後のトラフ FEV1に基づく呼吸機能を指標として，プラセボに対する

QVA149，QAB149，及び NVA237 の優越性を評価する。

• 投与 26 週間後のトラフ FEV1に基づく呼吸機能を指標として，QVA149 が非盲検下投与

でのチオトロピウムに対する非劣性を評価する。

（3）その他の副次目的

• QVA149 の効果を，すべての評価時点での以下の項目を指標として，QAB149，NVA237，

チオトロピウム，及びプラセボと比較する。

• Baseline dyspnea index（BDI）/ TDI を用いて評価した呼吸困難の程度

• SGRQ を用いて評価した健康関連の QOL

• 電子患者日誌を用いて報告された 26週間の投与期間中の臨床症状

• 電子患者日誌より収集されたレスキュー薬の使用状況

• 標準化 AUC を用いて評価した呼吸機能

• 12 / 24 時間連続スパイロメトリーを用いて評価した呼吸機能（一部の被験者のみ）

• 早期の反応，ピーク反応，及びトラフ反応を含むあらかじめ規定したすべての評価時点

の呼吸機能

• 24 時間ホルター心電図のデータ（チオトロピウム群にランダム化された被験者を除く一

部の被験者のみ）を含む心血管系の安全性

• 26 週間の投与期間中の安全性及び忍容性

• 26 週間の投与期間中の COPD 増悪

試験方法

本試験は，中等症又は重症の COPD 患者を対象とした多施設共同，ランダム化，二重盲検，プ

ラセボ及び実薬対照，並行群間比較試験である。本試験は，プレスクリーニング期，導入期，及

び投与期からなる。

喫煙状況（喫煙中／過去に喫煙）及び吸入ステロイド（ICS）使用の有無を層別因子とし，被

験者を QVA149 群，QAB149 群，NVA237 群，チオトロピウム群，又はプラセボ群のいずれかに

2：2：2：2：1 の比でランダム化し，いずれかの治験薬を 1日 1 回 26 週間投与した。

Page 114



Figure 4-1 試験デザイン（A2303 試験）


目標被験者数

ランダム化被験者数：2138名


2138 名のランダム化被験者数（QVA149 群 475 名，QAB149 群 475 名，NVA237 群 475 名，チ

オトロピウム群 475 名，プラセボ群 238 名）は，Week 26 までの脱落率を 20%と想定し，主要な

評価項目に関して許容可能な検出力が得られる被験者数として算出した。実薬の各投与群：プラ

セボ群の比を 2：2：2：2：1，δ（FEV1）= 120 mL（実薬群−プラセボ群）（MID；重要な小の

差），δ（FEV1）= 60 mL（QVA149 群−単剤群）（1/2 MID），26 週間の QAB149 の試験結果に

基づいて標準偏差（FEV1）を 245 mL とし，さらにTable 4-1に示したその他の設定を用いて算出

した。チオトロピウムに対する QVA149 の非劣性の検定については， 1/3 MID = 40 mL（トラフ

FEV1）の非劣性限界を使用することを計画した。なお，QVA149 のトラフ FEV1 はチオトロピウ

ムより 15 mL大きいと予測した。

階層的な検定手順内で実施する 3 つの主要な副次評価項目（Week 26 の TDI 総スコア，SGRQ

総スコア，及び 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数のベースラインからの変化量）の比較につい

ても，適切な検出力が得られる。

Page 115


Week 26 までの脱落率を 20%，Week 26 の TDI 総スコアの標準偏差を 2.95 と仮定すると，

QVA149 群で 380 名，プラセボ群で 190 名の評価可能被験者数があれば，Bonferroni 法で調整し

た有意水準 1.67%の両側検定で，Week 26 の TDI 総スコアの 1 以上の臨床的に重要な改善を，

92%の検出力で検出することができる。

QVA149 群での Week 26 の SGRQ 総スコアの平均値はプラセボ群より 3.5 低く，標準偏差は

11.9 であると仮定した。Week 26 までの脱落率を 20%とすると，QVA149 群 380 名，プラセボ群

190 名の評価可能被験者数があれば，Bonferroni 法で調整した有意水準 1.67%の両側検定で 81%の

検出力が得られる。

Week 26 のレスキュー薬の平均吸入数（パフ数）に関するプラセボとの差を−1，標準偏差を 2

と仮定すると，QVA149 群 344 名，プラセボ群 172 名の評価可能被験者数（通常の電子患者日誌

を使用する被験者数の予測）があれば，Bonferroni 法で調整した有意水準 1.67%の両側検定で

99%を超える検出力が得られる。

Table 4-1 予定被験者数（A2303 試験）階層仮説集合 1a) 仮説集合 2 仮説集合 3-A 仮説集合 3-B

評価項目 Week 26のトラフ FEV1

Week 26のトラフ FEV1

Week 26のトラフ FEV1

TDI SGRQ レスキュー薬

比較 QVA149 vs. Pbo

QAB149 vs. Pbo

NVA237 vs. Pbo

QVA149 vs. QAB149

QVA149 vs. NVA237

QVA149 vs. Tio QVA149 vs. Pbo

QVA149 vs. Pbo

QVA149 vs. Pbo

有意水準 α = 0.05/3 α = 0.05/2 α = 0.025/2(片側) α = 0.05/3 α = 0.05/3 α = 0.05/3

想定される投与群間の

差

δ = 120 mL δ = 60 mL ∆ = 15 mL(想定)非劣性限界

= 40 mL

δ = 1 δ = 3.5 δ = 1

SD SD = 245 mL SD = 245 mL SD = 245 mL SD = 2.95 SD = 11.9 SD = 2.0 検出力 >99% 87% 80% 92% 81% > 99%

各対比較の

必要被験者

数

380:190 380:380 380:380 380:190 380:190 344:172

Source：A2303 試験-Table 9-7 Pbo：プラセボ，SD：標準偏差 a）分析感度を示すための仮説集合 QVA149 vs. Pbo，QAB149 vs. Pbo，NVA237 vs. Pboを設定し，有意差を検出し

やすい仮説であるため初に検定する仮説集合 1 とした。試験全体の必要被験者数：2138 名（QVA群 475名，QAB149 群 475名，NVA237 群 475 名，チオトロピウム群

475名，プラセボ群 238 名）（Week 26の脱落率を 20%と仮定）


選択基準

• 40 歳以上の男女

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• GOLD ガイドライン（2008年）で，中等症又は重症と診断された COPD 患者

• 10 pack-years 以上の喫煙歴を有する患者

• Visit 2（Day −14）での気管支拡張薬投与後の FEV1が予測正常値の 30%以上 80%未満，かつ

気管支拡張薬投与後の FEV1 / FVC が 0.7 未満である患者

• Visit 2～Visit 3（Day −14～Day 1）で記録した電子患者日誌データの総スコアが 1 以上の日が

Visit 3（Day 1）前の 7 日間に 4 日間以上ある患者

主な除外基準

• QT延長症候群の既往があるか，Visit 2（Day −14）の測定で心電図の中央判定により QTcF 延

長（男女とも QTc が 450 ms 超）が確認された患者

• 1 型糖尿病又はコントロール不良な 2 型糖尿病を有する患者

• 狭隅角緑内障，臨床症状のある前立腺肥大症，膀胱頸部閉塞，中等度又は重度の腎機能障害，

又は尿閉（経尿道的前立腺切除術を受けた患者は本試験から除外する。前立腺全切除術を受

けた患者及び前立腺肥大症に対する薬理学的治療を受けていて臨床症状がなく安定している

患者は本試験への組入れを検討してもよい。）を有する患者

• 過去 5 年間にいずれかの臓器系に悪性腫瘍（肺癌を含む）の既往歴がある患者。治療の有無，

局所再発又は転移の徴候の有無を問わない。ただし，局所的な皮膚の基底細胞癌を除く。

• 臨床的に重要な臨床検査値異常又は臨床的に問題となる病態を有し，治験担当医師が試験参

加を不適切と判断した患者。これらの病態には以下が含まれる（ただしこれらに限定しな

い）：

• 不安定虚血性心疾患，左室不全（NYHA クラス III 及び IV），心筋梗塞の既往歴，不整

脈（安定した慢性心房細動を除く）。治験担当医師により臨床的に問題ないと判断され

た場合は，本試験への組入れを検討してもよい。

• コントロール不良な甲状腺機能低下症又は亢進症，低カリウム血症，又は高アドレナリ

ン作動性の状態

• 患者の安全性又は試験の遵守に影響を及ぼしたり，試験の評価や完了を妨げる可能性が

あるあらゆる病態

• 慢性低酸素血症の治療のために長時間の酸素療法（1 日あたり 15 時間超）を連日受ける必要

がある患者

• Visit 1（Day −21～Day −15）前 6 週間以内又は Visit 1～Visit 3（Day −21～Day 1）の間に抗菌

薬投与，全身性ステロイド（経口又は静脈内）投与，又は入院を要する COPD 増悪を発現し

た患者。Visit 1～Visit 3 の期間中に COPD 増悪を発現した患者は適格例とはみなさないが，

COPD 増悪が消失してから 6週間以上後にスクリーニングを再度実施してもよい。

Page 117


• Visit 1（Day −21～Day −15）前 4 週間以内に気道感染を発現した患者。スクリーニング期間

中（Day −21～Day 1）に上気道又は下気道感染を発現した患者は適格例とはみなさないが，

気道感染が消失してから 4週間後にスクリーニングを再度実施してもよい。

• 肺疾患［例：肺結核（既に活動性ではないことが胸部 X 線検査により確認されている場合を

除く）又は臨床的に重要な気管支拡張症，サルコイドーシス，間質性肺疾患，肺高血圧症］

を合併している患者

• Visit 2（Day −14）の時点で 600/mm3を超える血中好酸球数又は 40 歳未満での喘息症状の発

症（ただしこれらに限定しない）により定義される喘息の既往を有する患者。喘息症状がな

く，600/mm3を超える血中好酸球数を示す患者も除外する。

• 湿疹（アトピー性）を有する患者，IgE 値が高いことが既知である患者，又は過去 5 年以内

に皮膚プリックテスト陽性の既往を有する患者

• α1アンチトリプシン欠損症の既往及び診断を有する患者

• 専門家の指導の下での呼吸リハビリテーションプログラムの導入期に参加している患者


QVA149 110/50 µg，QAB149 150 µg，NVA237 50 µg，及びプラセボは，盲検下で単容量型ドラ

イパウダー吸入器（SDDPI）を用い投与された。チオトロピウム 18 µg は，非盲検下でハンディ

ヘラーを用い投与された。いずれの治験薬も 1 日 1回投与された。


本試験に用いた QVA149 の用量は，インダカテロール（QAB149）及び NVA237 の単独治療の

臨床開発データに基づき QAB149 150 µg o.d.，NVA237 50 µg o.d.を選択した。しかし，配合剤に

おける QAB149 の肺に到達可能な空気力学的微粒子投与量（fine particle mass，FPM）は，

QAB149 単剤と比較し増加することが確認された。この結果を踏まえ，QAB149 の FPM を配合剤

と単剤で合わせるため，QAB149 の用量を調節して 110 µg とし，QVA149 110/50 µg を使用した。

対照薬選択の根拠

本試験では，米国の規制要件で必要とされるプラセボ対照，欧州の規制要件で必要とされる実

薬対照を設定した。プラセボは，各被験者で有効性が確認されている COPD 背景治療下で投与し

た。配合剤（QVA149）が許容可能な安全性プロファイルを維持しながら，いずれの単独療法よ

りも優れた効果を発揮することを示すため，NVA237 及び QAB149 を対照薬として使用した。ま

た，承認されている薬剤で，COPD の標準治療薬のひとつのチオトロピウムを実薬対照として選

択した。


プレスクリーニング期：長 7 日間

導入期：14 日間

投与期：26 週間

Page 118



投与期間の設定根拠

26 週間の投与期間は，複数の規制当局により新たな COPD 治療薬の有効性及び安全性を確立

する上で適切であるとみなされている。

レスキュー薬の使用

試験期間中，短時間作用性 β2 刺激薬（サルブタモール／albuterol）のレスキュー薬の使用を許

容した。来院の 6 時間前からは，可能な限りレスキュー薬を使用しないこととした。Visit 2

（Day −14）のスパイロメトリー実施又は各来院日の投与前 6 時間以内にレスキュー薬を使用し

た場合は，当該来院を延期することとした。


Table 4-2 検査・観察スケジュール（A2303 試験） Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 及び

SDD 又

は PSW

後観

察期/SC

Week 1 1 2 4 8 12 12 16 20 26 26 30 Day −21～

−15 −14 1 2 15 29 57 85 86 113 141 183 184 214

同意取得# X

人口統計学的特

性 X

使用中の薬剤の

確認／変更 X

選択基準／除外

基準# X X X

喫煙歴 X

喫煙状況の確認 X X X X*

既往歴 a) X X X

心血管系危険因

子の既往歴 X

妊娠検査（尿検

査） X X X*

診察# X X b) X

医療資源消費量

の記録 X X X X X X X X X X X X

24 時間ホルター

心電図 c) X X X

心電図 X X X*

バイタルサイン

（収縮期及び拡

張期血圧，坐位

X X X X X X*

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Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 及び

SDD 又

は PSW

後観

察期/SC

Week 1 1 2 4 8 12 12 16 20 26 26 30 Day −21～

−15 −14 1 2 15 29 57 85 86 113 141 183 184 214

脈拍数）

身長，体重 d) X d) X X X*

β2刺激薬使用の

確認／記録 X X X X X X X X X X X X

可逆性検査（抗

コリン薬，β2刺

激薬）

X

スパイロメトリ

ー X X X X X X X X X X X h)

12 / 24時間連続

スパイロメトリ

ーc)

X X

尿検査 X X X*

血液学的検査／

血液生化学検査 X X X*

PK 用採血 c) X X

薬理遺伝学的検

討用の採血 e) X

吸入器の練習# X X

電子患者日誌の

提供# X g)

電子患者日誌デ

ータのダウンロ

ード及び確認

X X X X X X X X X X X

探索的な電子患

者日誌の提供# X g)

探索的な電子患

者日誌データの

ダウンロード及

び確認 g)


SGRQ X X X X* BDI X TDI X X X* IVRS への連絡# X X X X X X X X X

治験薬の交付# X X X X X X

ランダム化# X

来院時の治験薬

投与 X X X X X X X X X X

SDDPI吸入器の X X X X X X X*

Page 120


Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 及び

SDD 又

は PSW

後観

察期/SC

Week 1 1 2 4 8 12 12 16 20 26 26 30 Day −21～

−15 −14 1 2 15 29 57 85 86 113 141 183 184 214

評価

前回の交付来院

以降の治験薬投

与の遵守状況の

記録

X X X X X X X*

レスキュー薬の

交付（必要に応

じて）#

X X X X X X X X X X X X

併用薬の確認 X X X X X X X X X X X X

有害事象の記録

（COPD 増悪を含

む）


投与終了時の

eCRF 入力 X

生存状況の追跡

調査 f) X

Source：A2303 試験-Table 9-5 SDD：治験薬投与中止（又は投与終了），PSW：被験者の早期脱落，SC：試験終了 X：臨床データベースに記録された評価 *：脱落した被験者のみで実施した追加評価 #：これらの評価項目は原資料にのみ記載し，eCRFには入力しなかった。 a) 既往歴は Visit 1～Visit 3（Day −21～Day 1）の治験薬投与時まですべての被験者で収集した。 b) スクリーニング時（Day −14）及び投与終了時（Day 184）に完全な診察を実施し，Visit 8（Day 12）に簡略化

した診察［全身状態及びバイタルサイン（血圧及び脈拍数）の測定］を実施した。 c) 一部の被験者で 24時間ホルター心電図を実施した。また，一部の被験者で PK 評価を実施した。さらに，一

部の被験者で Visit 3（Day 1）に 12時間連続スパイロメトリーを実施し，Visit 12/13（Day 183/184）に同じ被験

者で 24 時間連続スパイロメトリーを実施した。 d) 身長は Visit 2（Day −14）にのみ測定した。 e) Visit 3（Day 1）に，同意が得られた被験者から薬理遺伝学検討用の検体を採取した。 f) 終来院日の 30 日後に電話ですべての被験者の生存状況に関する情報を収集した。 g) 一部の被験者は Visit 2～Visit 3（Day −14～Day 1）のランダム化時まで通常の電子患者日誌と探索的な電子患

者日誌の両方に記録することとした。ランダム化後，これらの被験者は Visit 13（Day 184）まで探索的な電子患

者日誌にのみ記録した。 h) 試験を中止した被験者に対して，1回のスパイロメトリーを実施した。

評価項目

有効性

（1）主要評価項目

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• Week 26 のトラフ FEV1

（2）副次評価項目

• TDI

• SGRQ

• レスキュー薬の吸入数（パフ数）

• FEV1，FVC，及び IC

• 中等度又は重度の COPD 増悪

• 臨床症状

安全性


• 有害事象

• 臨床検査


• 標準 12 誘導心電図

• 24 時間ホルター心電図

PK/PD

QAB149 及び NVA237 の血漿中濃度（一部の被験者のみ）

統計手法



Randomized population（RAN）：治験薬投与の有無にかかわらず，ランダム化されたすべての

被験者とし，解析はランダム化された投与群に従って実施した。

Full analysis set（FAS）：治験薬を 1 回以上投与されたすべてのランダム化された被験者とし，

解析は intention-to-treat（ITT）の原則に従いランダム化された投与群に基づき実施した。

Per protocol set（PPS）：FAS のうち，治験実施計画書からの重大な逸脱がない又は PPS からの

除外基準に該当しないすべての被験者とし，解析はランダム化された投与群に従って実施した。

治験実施計画書からの重大な逸脱は，データベースの固定前に定義した。

安全性解析対象集団（SAF）：治験薬を 1 回以上投与されたすべての被験者とし，解析は実際

に投与された投与群に従って実施した。誤って複数の治験薬を投与した場合は，ランダム化され

た投与群に従って解析した。

PK 解析対象集団：PK 部分集団の参加に同意し，評価可能な薬物濃度データが得られたすべて

の被験者とし，解析は実際に投与された投与群に従って実施した。

Page 122


（2）有効性

トラフ FEV1

FAS を対象に，LOCF により補完した Week 26 のトラフ FEV1（投与 23 時間 15 分後と 23 時間

45 分後の FEV1 の平均値）を投与群別に要約し，混合効果モデルを用いて以下の仮説検定を実施

した。

帰無仮説（H0）：QVA149 群 vs. QAB149 群及び QVA149 群 vs. NVA237 群で COPD 患者の

Week 26 のトラフ FEV1に差はない

対立仮説（Ha）：QVA149 群 vs. QAB149 群及び QVA149 群 vs. NVA237 群で COPD 患者の

Week 26 のトラフ FEV1に差がある

モデルには，投与群，ベースラインの喫煙状況（喫煙中／過去に喫煙），ベースライン ICS 使

用の有無，及び地域を固定効果，ベースライン FEV1，可逆性検査（Day −14）における 2 種類の

短時間作用性気管支拡張薬吸入前の FEV1及び吸入 60 分後の FEV1を共変量，地域の入れ子とな

る治験実施医療機関を変量効果として含めた。

ゲートキーピング法を用いて多重性を調整した。片側 p 値が多重性を調整済みの有意水準を下

回った場合に，QAB149 に対する QVA149 の優越性，NVA237 に対する QVA149 の優越性が示さ

れるとした。

レスキュー薬の使用後 6 時間以内又は全身性ステロイドの使用後 7 日以内に測定された FEV1

は欠測値とした。また，中止日及び未規定来院日の LOCF，Day 29 より前の測定値の LOCF 及び

測定から 11 週を超えた評価時点への LOCF は実施しなかった。

Week 26 のトラフ FEV1（LOCF で補完）について，プラセボに対する QVA149，QAB149，及

び NVA237 の優越性を主要評価項目と同様の混合効果モデルを用いて解析した。片側 p 値が多重

性を調整済みの有意水準を下回った場合，プラセボに対する実薬の優越性が示されるとした。

Week 26 のトラフ FEV1（LOCF で補完）について，QVA149 がチオトロピウムに対して非劣性

であることを，PPS を対象に主要評価項目と同様の混合効果モデルを用いて評価した。片側 p 値

が多重性を調整済みの有意水準を下回った場合，チオトロピウムに対する QVA149 の非劣性が示

されるとした。非劣性は，以下の仮説検定を実施した：

帰無仮説（H6）：非劣性限界を 40 mL としたとき，QVA149 群の Week 26 のトラフ FEV1の平

均値はチオトロピウム群より 40 mL劣っている

TDI Week 26 の TDI 総スコア（LOCF で補完）について，主要評価項目と同様の混合効果モデル

（ベースライン FEV1 の替わりに BDI を使用）を用いて解析した。投与群間の差の推定値及びそ

の 95%信頼区間を算出した。片側 p 値が多重性を調整済みの有意水準を下回った場合，プラセボ

に対する QVA149 の優越性が示されるとした。Visit 3（Day 1）から 4週以内の測定値の LOCF 及

び測定から 14 週を超えた評価時点への LOCF は実施しなかった。

SGRQ

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Week 26 の SGRQ 総スコア（LOCF で補完）について，主要評価項目と同様の混合効果モデル

（ベースライン FEV1 の替わりにベースラインの SGRQ 総スコアを使用）を用いて解析した。投

与群間の差の推定値及びその 95%信頼区間を算出した。片側 p 値が多重性を調整済みの有意水準

を下回った場合，プラセボに対する QVA149 の優越性が示されるとした。Visit 3（Day 1）から 4

週以内の測定値の LOCF 及び測定から 14 週を超えた評価時点への LOCF は実施しなかった。

レスキュー薬の吸入数（パフ数）

1 日あたりのレスキュー薬の吸入数（パフ数）の 26 週間の合計を算出し，データが欠測してい

ない日の総日数で割ることにより，各被験者の 1 日あたりのレスキュー薬の平均吸入パフ数を求

めた。1 日の吸入数（パフ数）が部分的（朝又は夜）に欠測している場合は，半日を分母とした。

導入期の 14 日間に使用したレスキュー薬のデータを，ベースラインの計算のために使用した。

ベースライン期に 7日以上，ベースライン後に 14日以上評価可能な場合，解析の対象とした。

1 日あたりのレスキュー薬の平均吸入数（パフ数）のベースラインからの変化量について，主

要評価項目と同様の混合効果モデル（ベースライン FEV1 の替わりにベースラインの 1 日あたり

のレスキュー薬の吸入数を使用）を用いて解析した。投与群間の差の推定値及びその 95%信頼区

間を算出した。片側 p 値が多重性を調整した有意水準を下回った場合，プラセボに対する

QVA149 の優越性が示されるとした。

多重性を調整するための検定手順

主要評価項目，主要な副次評価項目及び重要な副次評価項目の比較では，多重性を調整するた

めに以下の階層的な仮説集合に対して統計学的なゲートキーピング法を適用した：

• 仮説集合 1. Week 26 のトラフ FEV1

• QVA149 vs. プラセボ（H1）

• QAB149 vs. プラセボ（H2）

• NVA237 vs. プラセボ（H3）

• 仮説集合 2. Week 26 のトラフ FEV1

• QVA149 vs. QAB149 （H4）

• QVA149 vs. NVA237 （H5）

• 仮説集合 3-A. Week 26 のトラフ FEV1

• QVA149 vs. チオトロピウム（非劣性）（H6）

• 仮説集合 3-B. QVA149 vs. プラセボ（3つの主要な副次評価項目に対して Hochberg法を適

用）

• Week 26 の TDI （H7）

• Week 26 の SGRQ （H8）

• Week 26 のレスキュー薬の使用（H9）

Page 124


仮説集合 1 は，QVA149，QAB149，及び NVA237 の分析感度を示すための仮説であり，有意

差を検出しやすい仮説であるため，仮説集合 1 を初に検定した。主要評価項目である QAB149

及び NVA237 に対する QVA149 の優越性に関する仮説は，上記の階層構造の仮説集合 2 に含んだ。

Week 26 のトラフ FEV1 に関する QVA149 のチオトロピウムに対する非劣性に関する仮説を仮

説集合 3-Aとした。

仮説集合 3-B は，本試験の主要な副次評価項目に関する 3 つの両側仮説検定の集合（Week 26

に評価した TDI，Week 26 に評価した SGRQ 総スコア及び Week 26 のレスキュー薬の使用に関す

る QVA149 のプラセボに対する優越性）で構成した。この仮説集合では第 I 種の過誤率を制御す

るために Hochbergの調整法を用いた（仮説集合 3-B）。

全体の第 I 種の過誤率を 5%未満に抑えるため，棄却された仮説に割り当てられていた第 I 種の

過誤率をあらかじめ規定したルールに従って再分配する柔軟なゲートキーピング法（Bretz et al,

2009）を使用した。種々の仮説集合の検定順序を表すため，4 つの集合に仮説を分類した。第 I

種の過誤率の初期の割り当て及び再分配のルールを含む多重検定計画の詳細をTable 4-3に示す。

H7，H8，及び H9 からなる仮説集合 3-B では，Hochberg 法を用いて多重性を調整した。仮説集合

3-B のすべての仮説が棄却されたとき，第 I 種の過誤率を再分配することとした。

Table 4-3 多重検定計画の詳細仮説仮説

集合初期の

割り当て棄却時に再分配する第 I種の過誤率の割合

H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7H8H9

H1 1 α/3 1/2 1/2 H2 1 α/3 1/2 1/2 H3 1 α/3 1/2 1/2 H4 2 3/4 1/8 1/8 H5 2 3/4 1/8 1/8 H6 3-A 1

H7H8H9 (Hochberg)

3-B 1/3 1/3 1/3

Page 125


• ステージ 1：QVA149 vs. プラセボ，QAB149 vs. プラセボ，及び NVA237 vs. プラセボ（すべ

て Week 26 のトラフ FEV1）

• 第 I 種の過誤率を制御し，他の仮説に関する検定において第 I 種の過誤率の再分配に柔

軟性をもたせるため，Bonferroni の調整（α/3）を用いた。

• 仮説が棄却された場合，それぞれ検定での第 I 種の過誤率でステージ 2に進んだ。

• ステージ 2（主要評価項目）：QVA149 vs. QAB149，QVA149 vs. NVA237（いずれも Week 26

のトラフ FEV1）

ステージ 2でも，第 I 種の過誤率を制御し，他の仮説に関する検定において第 I 種の過誤率の

再分配に柔軟性をもたせるため，Bonferroni の調整を用い，以下に従って実施した。

• いずれの検定でも帰無仮説が棄却された場合，すべての第 I 種の過誤率はステージ 3と

ステージ 4に均等に分配する。

• いずれの検定でも帰無仮説が棄却されなかった場合，検定を終了する。

• いずれかの検定で帰無仮説が棄却され，もう一方の検定で帰無仮説が棄却されなかった

場合，帰無仮説が棄却された検定での第 I 種の過誤率の 3/4 を帰無仮説が棄却されなか

った検定に割り当て，再検定を行う。この再検定で帰無仮説が棄却された場合，すべて

の第 I 種の過誤率をステージ 3 とステージ 4 に均等に分配する。この再検定で帰無仮説

Page 126


が棄却されなかった場合は，帰無仮説が棄却された検定での第 I 種の過誤率の 1/4 をス

テージ 3 とステージ 4 に均等に分配する。

• ステージ 3（非劣性）：QVA149 vs. チオトロピウム（Week 26 のトラフ FEV1）

• 帰無仮説が棄却された場合，すべての第 I 種の過誤率でステージ 4 に進む。

• ステージ 4（重要な副次評価項目）：QVA149 vs. プラセボ（SGRQ，TDI，及びレスキュー

薬）

• 検定は，ステージ 2とステージ 3 に割り当てられた第 I 種の過誤率を用いて行う。

Hochbergの調整を用い，すべての検定で帰無仮説がが棄却された場合，残りの第 I 種の

過誤率でステージ 1に戻り，すべての検定で帰無仮説がが棄却されるか又は第 I 種の過

誤率が保たれなくなるまで繰り返す。

中等度又は重度の COPD増悪

本試験では，COPD 増悪について以下の通り定義した。

• 以下に示す主症状のうち 2つ以上の症状の悪化が 2日以上継続して認められた場合

• 呼吸困難

• 痰量

• 濃性痰

• 上記の主症状のいずれか 1つ，及び以下の副症状のいずれか 1つの悪化が 2 日以上継続して

認められた場合

• 咽喉痛

• 感冒（鼻汁又は鼻閉，あるいはその両方）

• 他に原因のない発熱

• 咳嗽

• 喘鳴

COPD 増悪の重症度は，上記の症状の悪化に加えて，全身性ステロイド又は抗菌薬の投与，あ

るいはその両方を要する場合に中等度と判定し，中等度の COPD 増悪に対する治療に加えて，入

院（救急外来室での 24 時間以上の集中治療を含む）を要した場合を重度，被験者が自己管理で

全身性ステロイド又は抗菌薬の投与を有しない場合を軽度とした。

中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間について，Kaplan-Meier 曲線を用いて投与

群別に示した。中等度又は重度の COPD 増悪を発現しなかった被験者は，治験薬の終投与日を

もって打ち切りとした。

地域で層別化した Cox 回帰モデルを用いて，中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期

間について解析した。モデルには，投与群，ベースラインの喫煙状況，ベースライン ICS の使用

の有無を固定効果，ベースラインの総臨床症状スコア，ベースラインの COPD 増悪歴（試験組入

れ前 1 年間の COPD 増悪回数），可逆性検査（Day −14）における 2 種類の短時間作用性気管支

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拡張薬吸入前の FEV1及び吸入 60 分後の FEV1を共変量として含めた。ベースラインの総臨床症

状スコアは，14 日間の導入期に記録された夜間及び日中の臨床症状スコアの合計とした。

すべての対比較での調整済みハザード比の推定値をその 95%信頼区間及び両側 p 値とともに算

出した。

全身性ステロイド及び抗菌薬の投与を要した COPD 増悪の初回発現までの期間について，

Kaplan-Meier 曲線を用いて示し，上記と同様の共変量を用いた Cox 回帰モデルにより解析した。

中等度又は重度の COPD増悪回数

Week 26 の投与期間中の中等度又は重度の COPD 増悪回数は，投与群，ベースラインの喫煙状

況，ベースライン ICS の使用の有無，及び地域を固定効果，ベースラインの総臨床症状スコア，

ベースラインの COPD 増悪歴（試験組入れ前 1 年間の COPD 増悪回数），可逆性検査

（Day −14）における 2 種類の短時間作用性気管支拡張薬吸入前の FEV1及び吸入 60 分後の FEV1

を共変量とする負の二項分布を想定した一般化線形モデルを用いて解析した。各被験者において

リスクに曝されている期間を試験期間の長さと定義し，試験期間の長さの対数値をオフセット変

数としてモデルに用いた。

7 日以内に複数回の COPD 増悪を発現した場合，継続した 1 回の発現とした。

投与群間の増悪回数の推定値は，両側 95%信頼区間とともに算出した。

（3）安全性

• 有害事象


本語（PT）別，投与群別に要約した。有害事象は初回投与から終投与の 7 日後まで，重篤な有

害事象は初回投与から終投与の 30 日後までに発現した事象を要約した。注目すべき有害事象

として，CCV イベント（脳血管系イベント，不整脈，及び心房細動），糖尿病及び高血糖，QTc

延長，奇異性気管支痙攣，口内乾燥，緑内障／眼圧上昇，尿の流出障害／尿閉，便秘，消化管運

動低下，及び頻出性不整脈について要約した。また，心房細動及び心房粗動の発現頻度について

要約した。

• 判定委員会

すべての死亡例は，独立した判定委員会（以下，判定委員会）により死因を判定された。

初回投与から終投与の 30 日後までに発現した重篤な CCV イベントは，判定委員会により，

主要な心血管系イベント（MACE）（非致死性心筋梗塞，不安定狭心症，非致死性脳卒中，入院

を要する心不全，冠動脈再建）又は非 MACE の分類を判定された。

有害事象及び重篤な有害事象として報告された又は心電図所見で報告された心房細動及び心房

粗動は，判定委員会により適格性と新たな発現又は再発が判定された。

Page 128


• 臨床検査

臨床検査項目について，連続変数の測定項目は，測定値及びベースラインからの変化量を評価

時点別，投与群別に要約した。特定の臨床検査については，重要な異常値の基準（新たな発現又

は悪化）に該当する被験者数及び被験者の割合を臨床検査項目別，投与群別に要約した。


バイタルサインについて，測定値及びベースラインからの変化量を評価時点別，投与群別に要

約した。バイタルサインの重要な異常値の基準を以下のように定義し，それぞれに該当する被験

者数及び割合を要約した。

• 収縮期血圧

「低値」の基準：75 mmHg未満，又は 90 mmHg以下かつベースラインからの低下が

20 mmHg以上

「高値」の基準：200 mmHg超，又は 180 mmHg以上かつベースラインからの上昇が

20 mmHg以上

• 拡張期血圧


15 mmHg以上


15 mmHg以上

• 脈拍数

「低値」の基準：40 bpm未満，又は 50 bpm以下かつベースラインからの減少が 15 bpm

以上

「高値」の基準：130 bpm超，又は 120 bpm以上かつベースラインからの増加が 15 bpm

以上

• 心電図

心電図パラメータ（心拍数，QT，RR，PR，QRS，QTcF，及び QTcB）の測定値及びベースラ

インからの変化量について，評価時点別，投与群別に要約した。

QTcF について，450 ms 超，480 ms 超，及び 500 ms 超の QTc を重要な異常値と定義し，要約

した。また，ベースラインからの QTc の異常変動は，30～60 ms 及び 60 ms 超と定義し，要約し

た。

• ホルター心電図

一部の被験者を対象にホルター心電図を実施した。ホルター心電図パラメータのベースライン

は，Day −14 の測定値（又は Day 1 の初回投与直前の測定値）とした。ホルター心電図パラメー

タ（平均心拍数，心室性期外収縮の数，上室性期外収縮の数，心房細動，心停止，心室性頻脈の

数，上室性頻脈の数，中央判定による評価）の測定値及びベースラインからの変化量について，

評価時点別に要約した。

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（4）PK/PD

該当なし

試験成績

被験者の内訳


合計 3625 名の被験者がスクリーニングされた。そのうち 2144 名がランダム化され，QVA149

群に 475 名，QAB149 群に 477 名，NVA237 群に 475 名，チオトロピウム群に 483 名，プラセボ

群に 234 名が割り付けられた。ランダム化された被験者のうち 1910 名（89.1%）が試験を完了し

た。試験を中止した被験者は，QVA149 群で 38 名（8.0%），QAB149 群で 56 名（11.7%），

NVA237 群で 53 名（11.2%），チオトロピウム群で 42 名（8.7%），プラセボ群で 45 名

（19.2%）であった。

全体の中止理由でも多かったのは，同意撤回（3.3%）であり，次いで有害事象（2.8%），治

験実施計画書からの逸脱（2.6%）であった。


QVA149

n (%) QAB149

n (%) NVA237

n (%) Tio

n (%) Pbo

n (%) Total n (%)

スクリーニング 3625

ランダム化 475 477 475 483 234 2144

完了 437 (92.0) 421 (88.3) 422 (88.8) 441 (91.3) 189 (80.8) 1910 (89.1)

中止 38 (8.0) 56 (11.7) 53 (11.2) 42 (8.7) 45 (19.2) 234 (10.9)

中止理由

治験実施計画書からの逸脱 14 (2.9) 8 (1.7) 12 (2.5) 10 (2.1) 11 (4.7) 55 (2.6)

同意撤回 12 (2.5) 13 (2.7) 22 (4.6) 11 (2.3) 13 (5.6) 71 (3.3)

有害事象 5 (1.1) 23 (4.8) 13 (2.7) 10 (2.1) 10 (4.3) 61 (2.8)

治験管理上の問題 3 (0.6) 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.9) 9 (0.4)

効果不十分 2 (0.4) 8 (1.7) 2 (0.4) 5 (1.0) 8 (3.4) 25 (1.2)

追跡不能 1 (0.2) 1 (0.2) 0 4 (0.8) 1 (0.4) 7 (0.3)

死亡 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 4 (0.2)

その他の検査値の異常 0 0 2 (0.4) 0 0 2 (0.1)

Source：A2303 試験-Table 14.1-1.1，Table 14.1-2.1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ割合はランダム化された被験者数を分母として算出した。

日本人部分集団の被験者の内訳をTable 4-5に示す。

合計 350 名の被験者がスクリーニングされた。そのうち 182 名がランダム化され，QVA149 群

に 42 名，QAB149 群に 41 名，NVA237 群に 40 名，チオトロピウム群に 40 名，プラセボ群に 19

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名が割り付けられた。ランダム化された被験者のうち 160 名（87.9%）が試験を完了した。試験

を中止した被験者は，QVA149 群で 3 名（7.1%），QAB149 群で 4 名（9.8%），NVA237 群で 6

名（15.0%），チオトロピウム群で 4 名（10.0%），プラセボ群で 5 名（26.3%）であった。試験

全体での被験者の内訳との比較では，試験を中止した被験者の割合は，全体では大きな差はなか

ったが，プラセボ群では試験全体での割合（19.2%）に比べ日本人部分集団（26.3%）で高かった。

Table 4-5 日本人部分集団の被験者の内訳（A2303 試験）

QVA149

n (%) QAB149

n (%) NVA237

n (%) Tio

n (%) Pbo

n (%) Total n (%)

スクリーニング 350 ランダム化 42 41 40 40 19 182

完了 39 (92.9) 37 (90.2) 34 (85.0) 36 (90.0) 14 (73.7) 160 (87.9)

中止 3 (7.1) 4 (9.8) 6 (15.0) 4 (10.0) 5 (26.3) 22 (12.1)

中止理由

有害事象 2 (4.8) 4 (9.8) 0 3 (7.5) 3 (15.8) 12 (6.6)

同意撤回 1 (2.4) 0 4 (10.0) 0 2 (10.5) 7 (3.8)

効果不十分 0 0 0 1 (2.5) 0 1 (0.5)

治験実施計画書からの逸脱 0 0 2 (5.0) 0 0 2 (1.1)

Source：A2303 試験-Table 14.1-1.1j，Table 14.1-2.1j Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ割合はランダム化された被験者数を分母として算出した。



ランダム化された被験者 2144 名のうち，2135 名（99.6%）を SAF 及び FAS に含め，1839 名

（85.8%）を PPS に含めた。

Table 4-6 解析対象集団（A2303 試験） QVA149

n (%) QAB149

n (%) NVA237

n (%) Tio

n (%) Pbo

n (%) Total n (%)

RAN 475 477 475 483 234 2144 SAF 474 (99.8) 476 (99.8) 473 (99.6) 480 (99.4) 232 (99.1) 2135 (99.6)SAF（ホルター心電図モニ

タリングの部分集団） 59 (12.4) 52 (10.9) 55 (11.6) 56 (11.6) 24 (10.3) 246 (11.5)

FAS 474 (99.8) 476 (99.8) 473 (99.6) 480 (99.4) 232 (99.1) 2135 (99.6)FAS（24 時間スパイロメト

リーの部分集団） 66 (13.9) 64 (13.4) 63 (13.3) 70 (14.5) 31 (13.2) 294 (13.7)

FAS（探索的な電子患者日

誌の部分集団） 43 (9.1) 50 (10.5) 48 (10.1) 46 (9.5) 24 (10.3) 211 (9.8)

PPS 412 (86.7) 428 (89.7) 403 (84.8) 405 (83.9) 191 (81.6) 1839 (85.8)PK 解析対象集団 67 (14.1) 61 (12.8) 62 (13.1) 19 (3.9)* 27 (11.5) 236 (11.0)

Page 131

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Source：A2303 試験-Table 14.1-2.1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ割合は RAN を分母として算出した。 *：チオトロピウム群の 19 名は，誤って PK解析対象集団に登録され，治験実施計画書からの逸脱として報告さ

れた。


SAF の主な人口統計学的特性をTable 4-7に，ベースライン時の疾患特性をTable 4-8に示す。

SAF 2135 名の年齢（平均値 ± 標準偏差）は 63.9 ± 8.83 歳で，男性が 75.4%を占めた。人種別で

は白人が 67.7%とも多く，次いでアジア人が 28.8%であった。BMI（平均値）は 25.9 kg/m2 で，

BMI が 30 kg/m2超であった被験者の割合は 20.2%であった。COPD 重症度は，中等症が 63.6%，

重症が 36.3%であった。NVA237 群の 2 名は，FEV1の予測値の算出のための因子の一つである生

年月日が誤って入力され，修正後の気管支拡張薬投与後の FEV1 の予測値に対する割合から軽症

に分類された COPD 患者であったため，治験実施計画書からの重大な逸脱とされ，PPS から除外

された。喫煙状況では，喫煙中の被験者の割合（39.7%）に比べ，過去に喫煙していた被験者の

割合（60.3%）が高かった。喫煙歴（平均値 ± 標準偏差）は 44.9 ± 24.54 pack-years であった。

COPD の罹病期間の中央値（小値～大値）は 4.8 年（0.0～35.6 年）であった。試験組入れ前

1 年間に COPD 増悪を発現しなかった被験者の割合は，74.6%であった。ベースライン時に ICS

を使用していた被験者の割合は 57.5%であった。気管支拡張薬投与後の FEV1 の予測値に対する

割合の平均値は 55.21%，FEV1 / FVC の平均値は 48.73%であった。

主な人口統計学的特性及びベースライン時の疾患特性に投与群間で不均衡はなかった。


Demographic variable QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

Total N = 2135

性別−n (%) Male 362 (76.4) 354 (74.4) 365 (77.2) 360 (75.0) 169 (72.8) 1610 (75.4) Female 112 (23.6) 122 (25.6) 108 (22.8) 120 (25.0) 63 (27.2) 525 (24.6)

年齢 (歳) mean ± SD 64.0 ± 8.88 63.6 ± 8.78 64.3 ± 9.04 63.5 ± 8.73 64.4 ± 8.58 63.9 ± 8.83 median 64.0 64.0 65.0 63.0 65.0 64.0 min~max 43~87 41~85 41~91 40~86 41~84 40~91

年齢カテゴリー (歳) −n (%) 65 > 250 (52.7) 249 (52.3) 233 (49.3) 262 (54.6) 110 (47.4) 1104 (51.7) 65~< 75 158 (33.3) 173 (36.3) 173 (36.6) 158 (32.9) 95 (40.9) 757 (35.5) 75 ≤ 66 (13.9) 54 (11.3) 67 (14.2) 60 (12.5) 27 (11.6) 274 (12.8)

人種−n (%) Caucasian 321 (67.7) 332 (69.7) 315 (66.6) 322 (67.1) 155 (66.8) 1445 (67.7) Black 1 (0.2) 5 (1.1) 5 (1.1) 5 (1.0) 2 (0.9) 18 (0.8) Asian 140 (29.5) 131 (27.5) 137 (29.0) 135 (28.1) 71 (30.6) 614 (28.8)

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QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

Total N = 2135

Native American 5 (1.1) 2 (0.4) 12 (2.5) 8 (1.7) 3 (1.3) 30 (1.4) Other 7 (1.5) 6 (1.3) 4 (0.8) 10 (2.1) 1 (0.4) 28 (1.3)

体重 (kg) n 474 476 473 479 232 2134 mean ± SD 73.1 ± 17.44 73.2 ± 17.80 72.7 ± 18.14 73.3 ± 17.89 72.0 ± 19.43 73.0 ± 17.99 median 71.0 71.0 70.0 72.0 70.0 70.9 min~max 33.7~133.3 38.0~135.9 36.0~170.0 37.0~147.7 38.6~136.0 33.7~170.0 身長 (cm) mean ± SD 167.4 ± 9.21 167.6 ± 8.91 167.3 ± 8.51 167.3 ± 8.89 166.6 ± 8.64 167.3 ± ± 8.85median 167.5 167.0 167.0 167.0 166.5 167.0 min~max 140.0~188.0 146.0~193.0 137.0~196.0 137.0~196.0 148.0~189.0 137.0~196.0 BMI (kg/m2) n 474 476 473 479 232 2134 mean ± SD 26.0 ± 5.33 25.9 ± 5.51 25.9 ± 5.68 26.0 ± 5.26 25.8 ± 6.02 25.9 ± 5.51 median 25.3 25.1 24.9 25.8 24.8 25.2 min~max 14.8~45.1 14.2~49.2 14.5~60.8 15.6~48.2 14.8~48.1 14.2~60.8 BMIカテゴリー (kg/m2) −n (%) ≤ 30.0 381 (80.4) 374 (78.6) 380 (80.3) 376 (78.3) 192 (82.8) 1703 (79.8) > 30.0 93 (19.6) 102 (21.4) 93 (19.7) 103 (21.5) 40 (17.2) 431 (20.2) 欠測 0 0 0 1 (0.2) 0 1 (0.05)

Source：A2303 試験-Table 14.1-3.1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，SD：標準偏差，BMI：body mass index

Table 4-8 べースライン時の疾患特性（A2303 試験，SAF） Disease characteristics

QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

Total N = 2135

COPD 重症度（GOLD 2009）−n (%) 軽症 0 0 2 (0.4) 0 0 2 (0.1)

中等症 313 (66.0) 294 (61.8) 298 (63.0) 296 (61.7) 157 (67.7) 1358 (63.6)

重症 161 (34.0) 182 (38.2) 173 (36.6) 184 (38.3) 75 (32.3) 775 (36.3)

COPD の罹病期間 (年) mean ± SD 6.0 ± 5.46 6.3 ± 5.64 6.5 ± 5.77 6.1 ± 5.55 6.4 ± 5.66 6.3 ± 5.61 median 4.7 4.6 5.2 4.3 4.8 4.8 min~max 0.0~35.6 0.0~31.4 0.0~34.7 0.0~35.4 0.0~31.0 0.0~35.6 試験組入れ前 1年間の COPD増悪回数−n (%) 0 352 (74.3) 348 (73.1) 346 (73.2) 363 (75.6) 184 (79.3) 1593 (74.6) 1 94 (19.8) 106 (22.3) 91 (19.2) 93 (19.4) 37 (15.9) 421 (19.7) 2 ≤ 28 (5.9) 22 (4.6) 36 (7.6) 24 (5.0) 11 (4.7) 121 (5.7)

ICS 使用−n (%) あり 268 (56.5) 269 (56.5) 274 (57.9) 282 (58.8) 134 (57.8) 1227 (57.5)

なし 206 (43.5) 207 (43.5) 199 (42.1) 198 (41.3) 98 (42.2) 908 (42.5)

喫煙状況−n (%)

Page 133


Disease characteristics

QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

Total N = 2135

過去に喫煙 282 (59.5) 292 (61.3) 284 (60.0) 291 (60.6) 139 (59.9) 1288 (60.3)

喫煙中 192 (40.5) 184 (38.7) 189 (40.0) 189 (39.4) 93 (40.1) 847 (39.7)

喫煙歴−pack-years mean ± SD 44.0 ± 24.00 44.8 ± 25.34 45.9 ± 24.86 43.9 ± 24.79 46.9 ± 22.78 44.9 ± 24.54 median 40.0 40.0 40.0 40.0 43.0 40.0 min~max 10.0~120.0 10.0~156.0 10.0~183.0 10.0~243.0 10.0~126.0 10.0~243.0

気管支拡張薬投与前の FEV1 (L) n 474 476 472 480 232 2134 mean ± SD 1.29 ± 0.479 1.27 ± 0.451 1.27 ± 0.465 1.28 ± 0.486 1.26 ± 0.459 1.28 ± 0.469 median 1.19 1.21 1.19 1.22 1.21 1.20 min~max 0.5~3.1 0.5~2.9 0.4~3.1 0.5~3.0 0.4~2.7 0.4~3.1 気管支拡張薬投与後の FEV1 (L) mean ± SD 1.52 ± 0.503 1.50 ± 0.480 1.49 ± 0.474 1.50 ± 0.490 1.48 ± 0.486 1.50 ± 0.487 median 1.46 1.46 1.43 1.48 1.42 1.46 min~max 0.6~2.8 0.6~3.0 0.6~3.0 0.6~3.2 0.5~3.1 0.5~3.2 気管支拡張薬投与後の FEV1の可逆性 (%) n 474 476 472 480 232 2134 mean ± SD 20.44 ± 16.777 20.51 ± 16.796 19.96 ± 17.648 20.58 ± 17.522 19.32 ± 15.905 20.26 ± 17.045median 18.00 17.50 17.00 18.00 17.00 18.00 min~max −31.0~82.0 −18.0~101.0 −32.0~92.0 −27.0~93.0 −15.0~85.0 −32.0~101.0 気管支拡張薬投与後の FEV1（予測値に対する割合%） mean ± SD 55.70 ± 13.179 54.91 ± 12.918 55.06 ± 13.426 55.13 ± 13.488 55.24 ± 12.659 55.21 ± 13.182median 56.00 54.00 56.00 55.00 56.00 55.00 min~max 30.0~79.0 30.0~79.0 30.0~97.0 30.0~79.0 30.0~79.0 30.0~97.0

気管支拡張薬投与後の FEV1 / FVC (%) mean ± SD 49.09 ± 10.104 48.40 ± 10.647 48.24 ± 10.884 49.23 ± 10.832 48.65 ± 10.367 48.73 ± 10.592median 49.25 48.40 48.24 49.50 49.15 48.96 min~max 25.4~69.3 23.3~69.4 24.4~69.0 21.8~69.5 19.9~68.3 19.9~69.5

Source：A2303 試験- Table 14.1-3.2，Table 14.1-3.3 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，SD：標準偏差気管支拡張薬投与後の FEV1 / FVC 及び FEV1の可逆性は，イプラトロピウム 4 × 21 µg及びサルブタモール

4 × 100 µg（albuterol 4 × 90 µgに相当）の吸入 1 時間後に測定した。

日本人部分集団の SAF の主な人口統計学的特性をTable 4-9に，ベースライン時の疾患特性を


日本人部分集団の SAF 182 名の年齢（平均値 ± 標準偏差）は 69.3 ± 7.61 歳で，男性が 96.2%を

占めた。BMI（平均値）は 22.7 kg/m2で，BMI が 30 kg/m2超であった被験者の割合は 2.7%であっ

た。ベースラインの疾患特性では，COPD 重症度は中等症が 76.9%，重症が 22.5%であり，投与

群別では，中等症の被験者の割合が，NVA237 群（87.5%）で他の投与群（70.0%～76.2%）と比

べて高かった。喫煙状況では，喫煙中の被験者の割合（23.6%）に比べ，過去に喫煙していた被

験者の割合（76.4%）が高かった。投与群別では，過去に喫煙していた被験者の割合がプラセボ

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群（89.5%）で他の投与群（72.5%～77.5%）と比べて高かった。喫煙歴（平均値 ± 標準偏差）は

63.4 ± 30.58 pack-year であり，投与群別での喫煙歴（平均値）は，プラセボ群（52.3 pack-years）

で他の投与群（59.9～69.8 pack-years）と比べて短かった。COPD の罹病期間の中央値（小値～

大値）は 2.8 年（0.0～26.8 年）であった。試験組入れ前 1 年間に COPD 増悪を発現しなかった

被験者の割合は，83.5%であった。試験組入れ前 1 年間に COPD 増悪を発現しなかった被験者の

割合は，77.5%～92.9%であり，投与群間に不均衡がみられた。ベースライン時に ICS を使用して

いた被験者の割合は，27.5%であった。気管支拡張薬投与後の FEV1の予測値に対する割合の平均

値は 59.87%，FEV1 / FVC の平均値は 46.56%であった。

日本人部分集団のその他の人口統計学的特性及びベースライン時の疾患特性に投与群間で不均

衡はなかった。

日本人部分集団の SAF 182 名の年齢は試験全体の平均年齢（63.9 歳）に比べて高かった。体重

の平均値は，全体集団（73.0 kg）と比べて日本人部分集団で低かった。日本人部分集団の COPD

重症度は，中等症の被験者の割合が全体集団（63.6%）より高く，重症の被験者の割合は，全体

集団（36.3%）より低かった。COPD の罹病期間の中央値は，全体集団（4.8 年）に比べ日本人部

分集団で短かった。試験組入れ前 1 年間に COPD 増悪を発現しなかった被験者の割合は，全体集

団（74.6%）に比べ日本人部分集団で高かった。ICS を使用していた被験者の割合は，全体集団

（57.5%）に比べ日本人部分集団で低かった。喫煙状況は，喫煙中の被験者の割合が，全体集団

（39.7%）に比べ日本人部分集団で低かった。日本人部分集団の気管支拡張薬投与後の FEV1の予

測値に対する割合の平均値は，全体集団（ FEV1 の予測値に対する割合 55.21% ，

FEV1 / FVC48.73%）であり，大きな差はなかった。

Table 4-9 日本人部分集団の主な人口統計学的特性（A2303 試験，SAF） Demographic variable

QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

Total N = 182

性別−n (%) Male 42 (100) 40 (97.6) 38 (95.0) 37 (92.5) 18 (94.7) 175 (96.2) Female 0 1 (2.4) 2 (5.0) 3 (7.5) 1 (5.3) 7 (3.8) 年齢 (歳) mean ± SD 71.0 ± 6.92 69.2 ± 5.96 69.0 ± 8.87 67.8 ± 9.25 68.9 ± 5.22 69.3 ± 7.61 median 73.0 69.0 71.0 69.0 69.0 70.0 min~max 56~82 55~84 49~84 41~80 61~83 41~84 年齢カテゴリー (歳) −n (%) 65 > 9 (21.4) 6 (14.6) 12 (30.0) 10 (25.0) 3 (15.8) 40 (22.0) 65~< 75 16 (38.1) 29 (70.7) 15 (37.5) 19 (47.5) 14 (73.7) 93 (51.1) 75 ≤ 17 (40.5) 6 (14.6) 13 (32.5) 11 (27.5) 2 (10.5) 49 (26.9) 体重 (kg) mean ± SD 62.1 ± 11.33 61.2 ± 10.52 59.9 ± 10.25 61.5 ± 11.54 64.8 ± 7.31 61.6 ± 10.59median 60.6 61.6 60.2 60.1 62.0 61.1 min~max 36.5~91.6 38.7~90.0 42.4~82.0 38.8~92.8 55.0~78.0 36.5~92.8

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Demographic variable

QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

Total N = 182

身長 (cm) mean ± SD 166.3 ± 6.54 164.1 ± 6.49 164.1 ± 6.13 164.0 ± 6.63 163.3 ± 6.49 164.5 ± 6.46median 168.5 164.0 163.5 164.0 162.0 164.0 min~max 150.0~179.0 146.0~180.0 151.0~176.0 149.0~176.0 152.0~175.0 146.0~180.0BMI (kg/m2) mean ± SD 22.4 ± 3.35 22.7 ± 3.17 22.2 ± 3.05 22.8 ± 3.54 24.3 ± 1.86 22.7 ± 3.19 median 22.5 22.2 22.0 22.1 23.7 22.6 min~max 16.2~31.7 16.3~31.3 16.2~31.3 16.1~30.1 20.7~27.1 16.1~31.7 BMIカテゴリー (kg/m2) −n (%) ≤ 30.0 41 (97.6) 39 (95.1) 39 (97.5) 39 (97.5) 19 (100) 177 (97.3) > 30.0 1 (2.4) 2 (4.9) 1 (2.5) 1 (2.5) 0 5 (2.7)

Source：A2303 試験-Table 14.1-3.1j1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，SD：標準偏差，BMI：body mass index

Table 4-10 日本人部分集団のべースライン時の疾患特性（A2303 試験，SAF） Disease characteristics

QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

Total N = 182

COPD 重症度（GOLD 2009）−n (%) 軽症 0 0 1 (2.5) 0 0 1 (0.5)

中等症 32 (76.2) 31 (75.6) 35 (87.5) 28 (70.0) 14 (73.7) 140 (76.9)

重症 10 (23.8) 10 (24.4) 4 (10.0) 12 (30.0) 5 (26.3) 41 (22.5)

重症 0 0 0 0 0 0

COPD の罹病期間 (年) mean ± SD 3.572 ± 3.2301 3.961 ± 5.0163 4.055 ± 3.8063 3.364 ± 2.0958 3.187 ± 2.7828 3.680 ± 3.5863median 2.915 1.910 2.820 2.820 2.290 2.800 min~max 0.04~11.95 0.00~26.77 0.05~13.64 0.62~7.62 0.00~10.04 0.00~26.77 試験組入れ前 1年間の COPD増悪回数−n (%) 0 39 (92.9) 32 (78.0) 31 (77.5) 33 (82.5) 17 (89.5) 152 (83.5) 1 2 (4.8) 9 (22.0) 8 (20.0) 7 (17.5) 1 (5.3) 27 (14.8) 2 ≤ 1 (2.4) 0 1 (2.5) 0 1 (5.3) 3 (1.6) ICS 使用−n (%) あり 11 (26.2) 11 (26.8) 12 (30.0) 11 (27.5) 5 (26.3) 50 (27.5)

なし 31 (73.8) 30 (73.2) 28 (70.0) 29 (72.5) 14 (73.7) 132 (72.5)

喫煙状況−n (%) 過去に喫煙 31 (73.8) 31 (75.6) 31 (77.5) 29 (72.5) 17 (89.5) 139 (76.4)

喫煙中 11 (26.2) 10 (24.4) 9 (22.5) 11 (27.5) 2 (10.5) 43 (23.6)

喫煙歴−pack-years mean ± SD 64.738 ±

25.2143 59.854 ± 27.7106

69.775 ± 33.3555

64.675 ± 38.2545

52.316 ± 20.2074

63.434 ± 30.5756

median 67.000 50.000 60.000 57.000 58.000 58.000 min~max 15.00~120.00 20.00~120.00 24.00~159.00 15.00~243.00 12.00~90.00 12.00~243.00

気管支拡張薬投与前の FEV1 (L)

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Disease characteristics

QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

Total N = 182

mean ± SD 1.364 ± 0.4436 1.320 ± 0.4307 1.349 ± 0.4134 1.219 ± 0.4196 1.266 ± 0.3846 1.309 ± 0.4220median 1.361 1.353 1.271 1.163 1.183 1.279 min~max 0.56~2.49 0.51~2.14 0.76~2.51 0.50~2.45 0.48~1.84 0.48~2.51

気管支拡張薬投与後の FEV1 (L) mean ± SD 1.600 ± 0.4188 1.544 ± 0.4566 1.555 ± 0.4191 1.481 ± 0.4508 1.466 ± 0.4564 1.537 ± 0.4364median 1.602 1.647 1.455 1.449 1.498 1.518 min~max 0.75~2.41 0.61~2.25 0.80~2.57 0.71~2.54 0.49~2.14 0.49~2.57 気管支拡張薬投与後の FEV1の可逆性 (%) mean ± SD 20.167 ±

13.3543 18.829 ± 13.6874

17.000 ± 12.7481

23.800 ± 15.4026

15.737 ± 9.4331

19.505 ± 13.5625

median 17.000 16.000 13.000 21.500 14.000 17.000 min~max −3.00~60.00 −2.00~72.00 −6.00~47.00 −7.00~61.00 −1.00~32.00 −7.00~72.00 気管支拡張薬投与後の FEV1（予測値に対する割合%） mean ± SD 61.357 ±

13.0941 60.268 ± 14.8594

61.300 ± 11.4672

57.600 ± 12.8797

57.474 ± 13.1376

59.868 ± 13.1003

median 64.500 62.000 61.000 55.500 57.000 60.000 min~max 33.00~79.00 33.00~79.00 33.00~82.00 31.00~78.00 30.00~78.00 30.00~82.00 気管支拡張薬投与後の FEV1 / FVC (%) mean ± SD 47.546 ±

10.0587 47.706 ± 11.5651

48.150 ± 10.4058

44.306 ± 9.7283

43.337 ± 8.5210

46.563 ± 10.3303

median 47.625 48.960 45.745 43.790 40.270 46.265 min~max 27.18~68.18 24.55~69.26 26.32~68.08 22.79~64.56 31.41~64.42 22.79~69.26

Source：A2303 試験-Table 14.1-3.2j1，Table 14.1-3.3j Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，SD：標準偏差気管支拡張薬投与後の FEV1 / FVC 及び FEV1の可逆性は，イプラトロピウム 4 × 21 µg及びサルブタモール

4 × 100 µg（albuterol 4 × 90 µgに相当）の吸入 1 時間後に測定した。

有効性の結果


Week 26 のトラフ FEV1及び投与群間の差をTable 4-11に示す。

FAS を対象とした Week 26 のトラフ FEV1の小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−プラセボ

群）は 0.20 Lであり，有意差が認められた（p <0.001，混合効果モデル）。トラフ FEV1の小二

乗平均の投与群間差（QAB149 群−プラセボ群，NVA237 群−プラセボ群）はそれぞれ 0.13 L 及び

0.12 L であり，いずれも有意差が認められた（いずれも p <0.001，混合効果モデル）。トラフ

FEV1の小二乗平均の投与群間差（チオトロピウム群−プラセボ群）は 0.13 L であり，有意差が

認められた（p <0.001，混合効果モデル）。

主要目的であるトラフ FEV1 の小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−QAB149 群，QVA149

群−NVA237 群）はそれぞれ 0.07 L 及び 0.09 L であり，いずれも有意差が認められた（いずれも

p <0.001，混合効果モデル）。

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PPS を対象とした Week 26 のトラフ FEV1の小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−チオトロ

ピウム群）は 0.07 Lであり，チオトロピウムに対する QVA149 の非劣性が示された。FAS を対象

とした Week 26 のトラフ FEV1の小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−チオトロピウム群）は

0.08 Lであり，有意差が認められた（p <0.001，混合効果モデル）。

Table 4-11 Week 26 のトラフ FEV1及び投与群間の差（LOCF）（A2303 試験，FAS及び PPS）

ベース

ライン mean (SE)

トラフ FEV1 投与群間の差

投与群 n LS

mean SE 比較 LS

mean SE 調整なし

95%CI 調整なし

p 値

調整済み

p 値（片側）

FAS 片側 QVA149 (N = 474)

442 1.28 (0.023)

1.45 0.010 QVA149 − Pbo

0.20 0.017 (0.17, 0.24) < 0.001 < 0.001*

QVA149 − QAB149

0.07 0.014 (0.05, 0.10) < 0.001 < 0.001*

QVA149 − NVA237

0.09 0.014 (0.06, 0.11) < 0.001 < 0.001*

両側 QVA149 −

Tio 0.08 0.013 (0.05, 0.10) < 0.001

片側 QAB149 (N = 476)

435 1.29 (0.022)

1.38 0.010 QAB149 − Pbo

0.13 0.017 (0.10, 0.16) 0.001 < 0.001*

NVA237 (N = 473)

424 1.28 (0.022)

1.36 0.010 NVA237 − Pbo

0.12 0.017 (0.08, 0.15) < 0.001 < 0.001*

両側 Tio (N = 480)

446 1.27 (0.024)

1.37 0.010 Tio − Pbo 0.13 0.017 (0.09, 0.16) < 0.001

Pbo (N = 232)

191 1.29 (0.035)

1.25 0.015

PPS 片側 QVA149 (N = 412)

387 1.30 (0.025)

1.46 0.011 QVA149 − Tio

0.07 0.015 (0.04, 0.10) < 0.001

Tio (N = 405)

382 1.28 (0.026)

1.39 0.011

Source：A2303 試験-Table 14.2-1.1，Table 14.2-1.1a 単位：L *：ゲートキーピング法を用いて多重性を調整した結果，統計学的に有意である。 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：トラフ FEV1 = 投与群 + ベースライン FEV1 + FEV1可逆性成分 + ベースラインの喫煙状況 + ベースライン ICS の使用の有無 + 地域 + 治験実施医療機関（地域にネスト）

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ治験実施医療機関は変量効果とした。レスキュー薬の使用後 6時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7日以内に測定された FEV1は欠測値とした。ベースライン FEV1は Day 1 の投与 45分前と 15 分前の値の平均値とした。トラフ FEV1は，投与 23時間 15分後と 23時間 45 分後の値の平均値とした。欠測値は LOCF により補完した。ただし，中止日及び未規定来院日の LOCF，Day 29 より前の測定値の LOCF 及

び測定から 11週を超えた評価時点への LOCF は実施しなかった。

日本人部分集団の Week 26 のトラフ FEV1及び投与群間の差をTable 4-12に示す。

日本人部分集団の Week 26 のトラフ FEV1の小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−プラセボ

群）は 0.28 L であり，試験全体と同様に有意差が認められた（p < 0.001，混合効果モデル）。日

本人部分集団の Week 26 のトラフ FEV1の小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−QAB149 群，

QVA149 群−NVA237 群，QVA149 群−チオトロピウム群）はそれぞれ 0.09 L，0.10 L，及び 0.09 L

であり，試験全体と同様，いずれの投与群間でも有意差が認められた（それぞれ p = 0.015，

p = 0.004，p = 0.017，混合効果モデル）。

Table 4-12 日本人部分集団の Week 26 のトラフ FEV1 及び投与群間の差（LOCF）（A2303 試験，FAS）

ベース

ラインmean (SE)

トラフ FEV1 投与群間の差

投与群 n LS

mean SE 比較 LSmean SE 95%CI p 値

QVA149 (N = 42)

40 1.36 (0.065)

1.48 0.026 QVA149 − Pbo 0.28 0.048 (0.19, 0.38) < 0.001

QVA149 − QAB149 0.09 0.035 (0.02, 0.16) 0.015 QVA149 − NVA237 0.10 0.036 (0.03, 0.18) 0.004 QVA149 − Tio 0.09 0.036 (0.02, 0.16) 0.017 QAB149 (N = 41)

39 1.28 (0.072)

1.39 0.027 QAB149 − Pbo 0.20 0.048 (0.10, 0.29) < 0.001

NVA237 (N = 40)

36 1.34 (0.082)

1.38 0.028 NVA237 − Pbo 0.18 0.048 (0.08, 0.27) 0.001

Tio (N = 40)

37 1.21 (0.075)

1.39 0.027 Tio − Pbo 0.20 0.048 (0.10, 0.29) < 0.001

Pbo (N = 19)

15 1.28 (0.084)

1.20 0.043

Source：A2303 試験-Table 14.2-1.1j 単位：L Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：トラフ FEV1 = 投与群 + ベースライン FEV1 + FEV1可逆性成分 + ベースラインの喫煙状況 + ベースライン ICS の使用の有無 + 治験実施医療機関治験実施医療機関は変量効果とした。レスキュー薬の使用後 6時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7日以内に測定された FEV1は欠測値とした。ベースライン FEV1は Day 1 の投与 45分前と 15 分前の値の平均値とした。トラフ FEV1は，投与 23時間 15分後と 23時間 45 分後の値の平均値とした。欠測値は LOCF により補完した。ただし，中止日及び未規定来院日の LOCF，Day 29 より前の測定値の LOCF 及

び測定から 11週を超えた評価時点への LOCF は実施しなかった。

Page 139



TDI Week 26 の TDI 総スコア及び投与群間の差をTable 4-13に示す。

Week 26 の TDI 総スコアの小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−プラセボ群）は 1.09 点で

あり，有意差が認められた（p < 0.001，混合効果モデル）。TDI 総スコアの小二乗平均の投与

群間差（QAB149群−プラセボ群，NVA237 群−プラセボ群）はそれぞれ 0.84点及び 0.89 点であり，

いずれも有意差が認められた（いずれも p < 0.001，混合効果モデル）。TDI 総スコアの小二乗

平均の投与群間差（チオトロピウム群−プラセボ群）は 0.58 点であり，有意差が認められた

（p = 0.017，混合効果モデル）。

TDI 総スコアの小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−QAB149 群，QVA149 群−NVA237

群）はそれぞれ 0.26 点及び 0.21 点であり，QAB149 群及び NVA237 群に比べ QVA149 群の TDI

総スコアの小二乗平均は高かったが，有意差は認められなかった。TDI 総スコアの小二乗平

均の投与群間差（QVA149 群−チオトロピウム群）は 0.51 点であり，有意差が認められた


Table 4-13 Week 26 の TDI 総スコア及び投与群間の差（LOCF）（A2303 試験，

FAS）ベース

ライン TDI総スコア投与群間の差

投与群 n mean (SE)

LS mean SE 比較

LS mean SE

調整なし95%CI

調整なし

p 値

調整済み

p 値（片側）

片側 QVA149 (N = 474)

439 6.45 (0.101)

2.72 0.170 QVA149 − Pbo 1.09 0.244 (0.61, 1.57) < 0.001 < 0.001*

両側 QVA149 −

QAB149 0.26 0.189 (−0.11, 0.63) 0.175

QVA149 − NVA237

0.21 0.191 (−0.17, 0.58) 0.283

QVA149 − Tio 0.51 0.190 (0.14, 0.88) 0.007 QAB149 (N = 476)

440 6.28 (0.097)

2.47 0.171 QAB149 − Pbo 0.84 0.244 (0.36, 1.31) < 0.001

NVA237 (N = 473)

424 6.22 (0.097)

2.52 0.172 NVA237 − Pbo 0.89 0.244 (0.41, 1.36) < 0.001

Tio (N = 480)

441 6.46 (0.095)

2.21 0.171 Tio − Pbo 0.58 0.244 (0.10, 1.06) 0.017

Pbo (N = 232)

193 6.56 (0.157)

1.63 0.230

Source：A2303 試験-Table 14.2-2.1 *：ゲートキーピング法を用いて多重性を調整した結果，統計学的に有意である。単位：点 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間

Page 140

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ混合効果モデル：TDI総スコア = 投与群 + BDI総スコア + FEV1可逆性成分 + ベースラインの喫煙状況 + ベース

ライン ICS の使用の有無 + 地域 + 治験実施医療機関（地域にネスト）治験実施医療機関は変量効果とした。 BDIは Day 1 の初回投与前に測定した。 TDIは，ベースラインからの変化とした。欠測値は LOCF により補完した。ただし，Day 1 から 4 週以内の測定値の LOCF 及び測定から 14 週を超えた評価

時点への LOCF は実施しなかった。

日本人部分集団の Week 26 の TDI 総スコア及び投与群間の差をTable 4-14に示す。

日本人部分集団の Week 26 の TDI 総スコアの小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−プラセ

ボ群）は 0.67 点であり，有意差は認められなかった。TDI 総スコアの小二乗平均の投与群間差

（QVA149 群−QAB149 群，QVA149 群−NVA237 群，QVA149 群−チオトロピウム群）はそれぞれ

0.69 点，0.03 点，及び 0.65 点であり，QAB149 群，NVA237 群，及びチオトロピウム群に比べ

QVA149 群の TDI 総スコアの小二乗平均は高かったが，いずれの投与群間でも有意差は認めら

れなかった。

Table 4-14 日本人部分集団の Week 26 の TDI 総スコア及び投与群間の差（LOCF）（A2303 試験，FAS）

ベース

ラインmean (SE)

TDI総スコア投与群間の差

投与群 n LSmean SE 比較 LSmean SE 95%CI p 値

QVA149 (N = 42)

40 7.68 (0.300)

1.59 0.467 QVA149 − Pbo 0.67 0.820 (−0.95, 2.29) 0.416

QVA149 − QAB149

0.69 0.602 (−0.50, 1.88) 0.253

QVA149 − NVA237

0.03 0.623 (−1.20, 1.26) 0.965

QVA149 − Tio 0.65 0.628 (−0.59, 1.89) 0.300QAB149 (N = 41)

40 7.33 (0.352)

0.90 0.465 QAB149 − Pbo −0.02 0.810 (−1.62, 1.58) 0.979

NVA237 (N = 40)

36 7.53 (0.315)

1.56 0.484 NVA237 − Pbo 0.64 0.823 (−0.98, 2.27) 0.437

Tio (N = 40)

37 7.08 (0.332)

0.94 0.477 Tio − Pbo 0.02 0.828 (−1.62, 1.65) 0.984

Pbo (N = 19)

15 7.40 (0.600)

0.92 0.738

Source：A2303 試験-Table 14.2-2.1j 単位：点 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：TDI総スコア = 投与群 + BDI総スコア + FEV1可逆性成分 + ベースラインの喫煙状況 + ベース

ライン ICS の使用の有無 + 治験実施医療機関治験実施医療機関は変量効果とした。 BDIは Day 1 の初回の投与前に測定した。

Page 141

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ TDIは，ベースラインからの変化とした。欠測値は LOCF により補完した。ただし，Day 1 から 4 週以内の測定値の LOCF 及び測定から 14 週を超えた評価


SGRQ Week 26 の SGRQ スコア総及び投与群間の差をTable 4-15に示す。

Week 26 の SGRQ 総スコアの小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−プラセボ群）は−3.01 点

であり，有意差が認められた（p = 0.002，混合効果モデル）。SGRQ 総スコアの小二乗平均の

投与群間差（QAB149 群−プラセボ群，NVA237 群−プラセボ群，チオトロピウム群−プラセボ

群）はそれぞれ−1.92 点，−1.83点，及び−0.88点であり，いずれも有意差は認められなかった。

SGRQ 総スコアの小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−QAB149 群，QVA149 群−NVA237

群）はそれぞれ−1.09 点及び−1.18 点であり，SGRQ 総スコアの小二乗平均は QAB149 群及び

NVA237 群に比べ QVA149 群で低かったが，いずれも有意差は認められなかった。SGRQ 総スコ

アの小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−チオトロピウム群）は−2.13 点であり，SGRQ 総ス

コアの小二乗平均はチオトロピウム群に比べ QVA149 群で低く，有意差が認められた


Table 4-15 Week 26 の SGRQ 総スコア及び投与群間の差（LOCF）（A2303 試験，

FAS）

ベース

ラインmean (SE)

SGRQ 総スコア投与群間の差

投与群 n LSmean SE 比較 LS


95%CI

調整な

し p 値

調整済み

p 値（片側）

片側 QVA149 (N = 474)

441 46.83 (0.898)

37.01 0.679 QVA149 − Pbo

−3.01 1.041 (−5.05, −0.97) 0.002 0.002*

両側 QVA149 −

QAB149 −1.09 0.810 (−2.68, 0.50) 0.179

QVA149 − NVA237

−1.18 0.817 (−2.78, 0.42) 0.149

QVA149 − Tio

−2.13 0.811 (−3.72, −0.54) 0.009

QAB149 (N = 476)

443 46.82 (0.828)

38.10 0.680 QAB149 − Pbo

−1.92 1.042 (−3.97, 0.12) 0.065

NVA237 (N = 473)

430 47.80 (0.894)

38.19 0.686 NVA237 − Pbo

−1.83 1.039 (−3.87, 0.21) 0.078

Tio (N = 480)

450 46.48 (0.862)

39.14 0.677 Tio − Pbo −0.88 1.038 (−2.92, 1.16) 0.397

Pbo (N = 232)

196 46.07 (1.201)

40.02 0.941

Source：A2303 試験-Table 14.2-3.1 単位：点 *：ゲートキーピング法を用いて多重性を調整した結果，統計学的に有意である。

Page 142

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：SGRQ 総スコア = 投与群 + ベースラインの SGRQ 総スコア + FEV1可逆性成分 + ベースライン

の喫煙状況 + ベースライン ICS の使用の有無 + 地域 + 治験実施医療機関（地域にネスト）治験実施医療機関は変量効果とした。ベースラインの総 SQRGスコアは，Day 1 の初回の投与前の値とした。欠測値は LOCF により補完した。ただし，Day 1 から 4 週以内の測定値の LOCF 及び測定から 14 週を超えた評価


日本人部分集団の Week 26 の SGRQ 総スコア及び投与群間の差をTable 4-16に示す。

日本人部分集団の Week 26 の SGRQ 総スコアの小二乗平均の投与群間差（QVA149 群−プラ

セボ群）は−1.31 点であり，プラセボ群に比べ QVA149 群の SGRQ 総スコアの小二乗平均は低

かったが，有意差は認められなかった。SGRQ 総スコアの小二乗平均の投与群間差（QVA149

群−QAB149 群，QVA149 群−NVA237 群，QVA149 群−チオトロピウム群）はそれぞれ−0.48 点，

−3.75 点，及び−0.96 点であり，QAB149 群，NVA237 群，及びチオトロピウム群に比べ QVA149

群の SGRQ 総スコアの小二乗平均は低かったが，いずれの投与群間でも有意差は認められなか

った。

Table 4-16 日本人部分集団の Week 26 の SGRQ 総スコア及び投与群の差（LOCF）（A2303 試験，FAS）

ベースラ

イン mean (SE)

SGRQ 総スコア投与群間の差

投与群 n LSmean SE 比較 LSmean SE 95%CI p 値

QVA149 (N = 42)

40 38.09 (2.784)

32.16 1.764 QVA149 − Pbo −1.31 2.953 (−7.14, 4.53) 0.658

QVA149 − QAB149

−0.48 2.162 (−4.75, 3.79) 0.824

QVA149 − NVA237

−3.75 2.257 (−8.21, 0.71) 0.099

QVA149 − Tio −0.96 2.290 (−5.49, 3.56) 0.675 QAB149 (N = 41)

40 39.27 (2.102)

32.64 1.753 QAB149 − Pbo −0.83 2.898 (−6.56, 4.90) 0.775

NVA237 (N = 40)

36 35.48 (2.731)

35.91 1.797 NVA237 − Pbo 2.44 2.953 (−3.39, 8.28) 0.410

Tio (N = 40)

37 39.87 (2.382)

33.12 1.779 Tio− Pbo −0.35 2.992 (−6.26, 5.57) 0.908

Pbo (N = 19)

15 35.26 (4.585)

33.47 2.703

Source：A2303 試験-Table 14.2-3.1j 単位：点 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：SGRQ 総スコア = 投与群 + ベースラインの SGRQ 総スコア + FEV1可逆性成分 + ベースライン

の喫煙状況 + ベースライン ICS の使用の有無 + 治験実施医療機関治験実施医療機関は変量効果とした。ベースラインの総 SQRGスコアは，Day 1 の初回投与前の値とした。

Page 143

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ欠測値は LOCF により補完した。ただし，Day 1 から 4 週以内の測定値の LOCF 及び測定から 14 週を超えた評価



Week 26 の 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数（パフ数）のベースラインからの変化量をTable

4-17に示す。

Week 26 のレスキュー薬の吸入数（パフ数）のベースラインからの変化量の小二乗平均につ

いて，投与群間差（QVA149 群−プラセボ群）は−0.96 パフ/日であり，有意差が認められた

（p < 0.001，混合効果モデル）。レスキュー薬の吸入数（パフ数）のベースラインからの変化量

の小二乗平均の投与群間差（QAB149 群−プラセボ群，NVA237 群−プラセボ群，チオトロピウ

ム群−プラセボ群）はそれぞれ−0.65，−0.30，及び−0.41 パフ/日であった。

Week 26 のレスキュー薬の吸入数（パフ数）のベースラインからの変化量の小二乗平均につ

いて，投与群間差（QVA149 群−QAB149 群，QVA149 群−NVA237 群）はそれぞれ−0.30 パフ/日

及び−0.66 パフ/日であり，QVA149 群でのベースラインからの減少は，QAB149 群及び NVA237

群と比べて有意に大きかった（それぞれ p = 0.027 及び p < 0.001，混合効果モデル）。レスキュ

ー薬の吸入数（パフ数）のベースラインからの変化量の小二乗平均の投与群間差（QVA149 群

−チオトロピウム群）は−0.54 パフ/日であり，レスキュー薬の吸入数（パフ数）の減少はチオト

ロピウム群に比べ QVA149 群で大きく，有意差が認められた（p < 0.001，混合効果モデル）。

Table 4-17 Week 26 の 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数（パフ数）のベースライン

からの変化量（A2303 試験，FAS）

ベース

ラインmean (SE)

変化量投与群間の差

投与群 n LS

mean SE 比較 LS


95%CI

調整

なし p 値

調整済み

p 値（片側）

片側 QVA149 (N = 474)

419 4.21 (0.195)

−1.88 0.105 QVA149 − Pbo

−0.96 0.171 (−1.29, −0.62) < 0.001 < 0.001*

両側 QVA149 −

QAB149 −0.30 0.137 (−0.57, −0.03) 0.027

QVA149 − NVA237

−0.66 0.138 (−0.93, −0.39) < 0.001

QVA149 − Tio

−0.54 0.137 (−0.81, −0.27) < 0.001

QAB149 (N = 476)

416 3.66 (0.164)

−1.57 0.106 QAB149 − Pbo

−0.65 0.171 (−0.99, −0.32) < 0.001

NVA237 (N = 473)

403 3.70 (0.182)

−1.22 0.107 NVA237 − Pbo

−0.30 0.171 (−0.63, 0.04) 0.081

Tio (N = 480)

424 3.83 (0.170)

−1.34 0.105 Tio − Pbo −0.41 0.171 (−0.75, −0.08) 0.015

Pbo (N = 232)

199 3.88 (0.290)

−0.92 0.147

Page 144

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Source：A2303 試験-Table 14.2-4.1 単位：パフ/日 *：ゲートキーピング法を用いて多重性を調整した結果，統計学的に有意である。 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：ベースラインからの変化量 = 投与群 + ベースラインのパフ数 + FEV1可逆性成分 + ベースライ

ンの喫煙状況 + ベースライン ICS の使用の有無 + 地域 + 治験実施医療機関（地域にネスト）治験実施医療機関は変量効果とした。ベースラインは，導入期の 14 日間のパフ数の 1 日あたりの平均値とした。

日本人部分集団の Week 26 の 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数（パフ数）のベースラインか

らの変化量をTable 4-18に示す。

日本人部分集団の Week 26 のレスキュー薬の吸入数（パフ数）のベースラインからの変化量の

小二乗平均について，投与群間差（QVA149 群−プラセボ群）は−0.43 パフ/日であり，QVA149

群でのベースラインからの減少はプラセボ群に比べ大きかったが，有意差は認められなかった。

Week 26 のレスキュー薬の吸入数（パフ数）のベースラインからの変化量の小二乗平均につい

て，投与群間差（QVA149 群−QAB149 群，QVA149 群−NVA237 群，QVA149 群−チオトロピウム

群）はそれぞれ−0.23，0.02，及び−0.46 パフ/日であり，QVA149 群での減少は QAB149 群及びチ

オトロピウム群に比べ大きく，NVA237 群に比べ小さかったが，いずれの投与群間でも有意差は

認められなかった。

Table 4-18 日本人部分集団の Week 26 の 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数（パフ

数）のベースラインからの変化量（A2303 試験，FAS）ベースラ

イン mean (SE)

変化量投与群間の差

投与群 n LSmean SE 比較 LS

mean SE 95%CI p 値

QVA149 (N = 42)

42 1.84 (0.378) −0.97 0.249 QVA149 − Pbo −0.43 0.399 (−1.21, 0.36) 0.286

QVA149 − QAB149 −0.23 0.312 (−0.85, 0.38) 0.453 QVA149 − NVA237 0.02 0.323 (−0.62, 0.66) 0.949 QVA149 − Tio −0.46 0.325 (−1.10, 0.19) 0.162QAB149 (N = 41)

41 1.98 (0.403) −0.73 0.247 QAB149 − Pbo −0.19 0.392 (−0.97, 0.58) 0.624

NVA237 (N = 40)

38 1.39 (0.323) −0.99 0.250 NVA237 − Pbo −0.45 0.396 (−1.23, 0.33) 0.260

Tio (N = 40)

39 1.84 (0.378) −0.51 0.247 Tio − Pbo 0.03 0.400 (−0.76, 0.82) 0.939

Pbo (N = 19)

19 1.19 (0.333) −0.54 0.351

Source：A2303 試験-Table 14.2-4.1j 単位：パフ/日 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：ベースラインからの変化量 = 投与群 + ベースラインのパフ数 + FEV1可逆性成分 + ベースライ

ンの喫煙状況 + ベースライン ICS の使用の有無 + 治験実施医療機関

Page 145

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ治験実施医療機関は変量効果とした。ベースラインは，導入期の 14 日間のパフ数の 1 日あたりの平均値とした。


本試験では COPD 増悪回数の投与群間の差に対する検出力を考慮しなかった。試験組入れ前 1

年間に中等度又は重度の COPD 増悪を発現しなかった被験者の割合は，全体で 74.6%であった

（A2303 試験-Table 14.1-3.2）。

中等度又は重度の COPD 増悪を 1 回以上発現した被験者の割合をTable 4-19に示す。

試験期間中に中等度又は重度の COPD 増悪を発現した被験者の割合は，QVA149 群で 17.9%で

あり，QAB149 群（21.6%），NVA237 群（18.8%），及びプラセボ群（25.9%）に比べて低く，

チオトロピウム群（17.7%）と同程度であった。試験期間中に中等度又は重度の COPD 増悪を発

現した回数が 1 回のみであった被験者が多く（QVA149 群で 15.0%，QAB149 群で 17.2%，

NVA237 群で 14.4%，チオトロピウム群で 14.2%，プラセボ群で 20.7%），2 回以上発現した被験

者は少なかった（A2303 試験-Table 14.2-6.3）。中等度又は重度の COPD 増悪回数の合計は，

QVA149 群で 104 回，QAB149 群で 132 回，NVA237 群で 116 回，チオトロピウム群で 103 回，

プラセボ群で 76 回であった。

モデルで調整した 1 人年あたりの中等度又は重度の COPD 増悪回数（回/人年）は，QVA149群

で 0.46 回/人年，プラセボ群で 0.75回/人年であった。プラセボ群に対する QVA149 群の COPD 増

悪回数の比は 0.57 であり，有意差が認められた（p < 0.001，負の二項回帰モデル）（A2303 試験

-Table 14.2-6.4）。これにより，中等度又は重度の COPD 増悪のリスクがプラセボ群に比べ

QVA149 群で 43%減少したことが示された。プラセボ群に対する QAB149 群，NVA237 群，及び

チオトロピウム群の COPD 増悪回数の比は，それぞれ 0.78（p = 0.119），0.63（p = 0.004），及

び 0.58（p < 0.001）であった。

中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間の Kaplan-Meier 曲線をFigure 4-2に示す。

中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間は，プラセボ群に比べ QVA149 群で長かっ

た。プラセボ群に対する QVA149 群のハザード比の推定値は 0.56（p < 0.001，Cox 回帰モデル）

であり，中等度又は重度の COPD 増悪のリスクがプラセボ群に比べ QVA149 群で 44%減少した

ことが示された。プラセボ群に対する QAB149 群，NVA237 群，及びチオトロピウム群のハザー

ド比は，それぞれ 0.73（p = 0.052），0.58（p = 0.001），及び 0.56（p < 0.001）であった。

Table 4-19 中等度又は重度の COPD 増悪を 1 回以上発現した被験者の割合（A2303試験，FAS）

QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

中等度又は重度の COPD増悪を発

現した被験者−n (%) 85 (17.9) 103 (21.6) 89 (18.8) 85 (17.7) 60 (25.9)

Cox 回帰分析

Page 146


QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

プラセボ群に対するハザード比 0.56 0.73 0.58 0.56

ハザード比の 95%CI (0.399, 0.779) (0.528, 1.003) (0.417, 0.810) (0.400, 0.779)

プラセボ群との比較に対する p 値 < 0.001 0.052 0.001 < 0.001

Source：A2303 試験-Table 14.2-6.1，Table 14.2-6.2 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，CI：信頼区間中等度又は重度の COPD増悪が発現しなかった被験者は，治験薬の終投与日をもって打ち切りとした。 Cox 回帰モデルは，地域で層別化し，説明変数に投与群，ベースラインの喫煙状況，ベースライン ICS の使用の

有無，ベースラインの総臨床症状スコア，ベースラインの COPD 増悪歴，及び FEV1可逆性成分を含む。ハザード比が 1未満の場合，QVA149群，QAB149 群，NVA237 群，及びチオトロピウム群の改善を示す。

Figure 4-2 中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間の Kaplan-Meier 曲線

（A2303 試験，FAS）

Source：A2303 試験-Table 14.2-6.1 中等度又は重度の COPD増悪が発現しなかった被験者は，治験薬の終投与日をもって打ち切りとした。

日本人部分集団について，試験期間中に中等度又は重度の COPD 増悪を 1 回発現した被験者が

も多く（QVA149 群で 7.1%，QAB149 群で 9.8%，NVA237 群で 5.0%，チオトロピウム群で

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7.5%，プラセボ群で 15.8%），2 回以上発現した被験者は少なかった（A2303 試験-Table 14.2-

6.3j）。試験期間中に中等度又は重度の COPD 増悪を 3 回以上発現した被験者はいなかった。1

人年あたりの中等度又は重度の COPD 増悪回数は，QVA149 群で 0.24 回/人年，プラセボ群で

0.62 回/人年であった。

安全性の結果


SAF を対象とした投与群別の治験薬曝露期間をTable 4-20に示す。

各投与群の 50%以上（56.9%～68.3%）の被験者で治験薬曝露期間が 12 週間超 26 週間以下であ

った。治験薬曝露期間の中央値は，いずれの投与群も 183.0 日であった。治験薬曝露期間が 26 週

間を超える被験者の割合は 26.1%～30.2%であった。

Table 4-20 治験薬曝露期間（A2303 試験，SAF）

QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

曝露期間 (日) mean ± SD 174.3 ± 34.78 171.0 ± 38.66 170.6 ± 41.21 173.6 ± 35.75 160.0 ± 53.49 median 183.0 183.0 183.0 183.0 183.0 min~max 1~204 1~201 1~212 1~198 1~209 曝露期間−n (%) ≤ 4 weeks 10 (2.1) 18 (3.8) 17 (3.6) 14 (2.9) 16 (6.9) > 4~12 weeks 15 (3.2) 9 (1.9) 16 (3.4) 13 (2.7) 18 (7.8) > 12~26 weeks 306 (64.6) 325 (68.3) 306 (64.7) 318 (66.3) 132 (56.9) > 26 weeks 143 (30.2) 124 (26.1) 134 (28.3) 135 (28.1) 66 (28.4)

Source：A2303 試験-Table 14.3-1.1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，SD：標準偏差

日本人部分集団の SAF を対象とした治験薬曝露期間をTable 4-21に示す。

各投与群の 50%以上（52.6%～87.5%）の被験者で治験薬曝露期間が 12 週間超 26 週間以下であ

った。治験薬曝露期間の中央値は，182.0～183.0 日であった。治験薬曝露期間が 26 週間を超える

被験者の割合は 5.0%～31.0%であった。

Table 4-21 日本人部分集団の治験薬曝露期間（A2303 試験，SAF）

QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

曝露期間 (日) mean ± SD 178.1 ± 25.57 174.4 ± 29.64 171.4 ± 46.68 170.5 ± 36.81 154.7 ± 56.96 median 183.0 183.0 183.0 182.5 182.0 min~max 58~203 29~192 3~204 8~185 14~188

曝露期間−n (%)

Page 148


QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

≤ 4 weeks 0 0 2 (5.0) 1 (2.5) 1 (5.3) > 4~12 weeks 2 (4.8) 1 (2.4) 1 (2.5) 2 (5.0) 3 (15.8) > 12~26 weeks 27 (64.3) 33 (80.5) 25 (62.5) 35 (87.5) 10 (52.6) > 26 weeks 13 (31.0) 7 (17.1) 12 (30.0) 2 (5.0) 5 (26.3)

Source：A2303 試験-Table 14.3-1.1j Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，SD：標準偏差

（2）有害事象


Table 4-22 有害事象の要約（A2303 試験，SAF） QVA149 QAB149 NVA237 Tio Pbo N = 474 N = 476 N = 473 N = 480 N = 232 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

有害事象 261 (55.1) 291 (61.1) 290 (61.3) 275 (57.3) 134 (57.8)

副作用 27 (5.7) 43 (9.0) 28 (5.9) 24 (5.0) 8 (3.4)

死亡* 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 3 (0.6) 0

死亡** 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 重篤な有害事象 22 (4.6) 26 (5.5) 29 (6.1) 19 (4.0) 13 (5.6) 投与中止に至った有害事象 6 (1.3) 24 (5.0) 14 (3.0) 10 (2.1) 10 (4.3)

投与中止に至った重篤な有害事象 3 (0.6) 11 (2.3) 6 (1.3) 5 (1.0) 3 (1.3)

投与中止に至った非重篤な有害事象 3 (0.6) 13 (2.7) 8 (1.7) 5 (1.0) 7 (3.0)

Source：A2303 試験-Table 14.3.1-1.1，Table 14.3.1-1.4，Table 14.3.1-1.5，Table 14.3.1-2.1，Table 14.3.1-2.2，Table 14.3.1-2.3，Table 14.3.1-2.6，Listing 14.3.2-1.1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ *初回投与から終投与の 30日後までの死亡 ** 終投与の 31 日以降，追跡調査期間中の死亡初回投与から終投与の 7 日後（重篤な有害事象は終投与の 30日後）までに発現したすべての有害事象を含め

た。終来院後に発現した有害事象は含めなかった。

1）有害事象

投与群別の有害事象発現被験者数及び発現率をTable 4-23に示す。

投与群別の有害事象発現率は，QVA149 群で 55.1%（261 / 474 名），QAB149 群で 61.1%

（291 / 476 名），NVA237 群で 61.3%（290 / 473 名），チオトロピウム群で 57.3%（275 / 480

名），プラセボ群で 57.8%（134 / 232 名）であり，QVA149 群がも発現率が低かった。

全体でも多く発現した有害事象は，慢性閉塞性肺疾患であり，投与群別では，QVA149 群及

びチオトロピウム群（それぞれ 28.9%及び 28.8%）で低く，プラセボ群（39.2%）でも高かった。

QAB149 群及び NVA237 群での慢性閉塞性肺疾患の発現率は 32.1%及び 31.7%であった。いずれ

Page 149


かの投与群で発現率が 3%以上の有害事象は，慢性閉塞性肺疾患，鼻咽頭炎，咳嗽，上気道感染，

口腔咽頭痛，ウイルス性上気道感染，気管支炎，細菌性上気道感染，下気道感染，背部痛，及び

下痢であった。これらの有害事象のうち，口腔咽頭痛は，QVA149 群が QAB149 群，NVA237 群，

及びチオトロピウム群に比べて発現率が高く，プラセボ群と同程度であった。咳嗽は，QVA149

群及び QAB149 群が他の投与群と比べて発現率が高かった。上気道感染及び下気道感染は，

QAB149 群でが他の投与群と比べて発現率が高かった。背部痛は，NVA237 群でも発現率が高

かった。鼻咽頭炎，気管支炎，細菌性上気道感染，下痢，及び慢性閉塞性肺疾患は，プラセボ群

でも発現率が高かった。


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 261 (55.1) 291 (61.1) 290 (61.3) 275 (57.3) 134 (57.8)

血液およびリンパ系障害 3 (0.6) 5 (1.1) 3 (0.6) 4 (0.8) 1 (0.4)

貧血 1 (0.2) 3 (0.6) 3 (0.6) 1 (0.2) 0

好酸球増加症 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 0

白血球増加症 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

鉄欠乏性貧血 0 1 (0.2) 0 0 0

リンパ節症 0 0 0 2 (0.4) 0

心臓障害 8 (1.7) 12 (2.5) 16 (3.4) 10 (2.1) 10 (4.3)

狭心症 2 (0.4) 0 0 2 (0.4) 0

心室性期外収縮 2 (0.4) 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.4) 0

心房細動 1 (0.2) 3 (0.6) 3 (0.6) 0 0

徐脈 1 (0.2) 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

拡張機能障害 1 (0.2) 0 0 0 0

動悸 1 (0.2) 0 1 (0.2) 2 (0.4) 3 (1.3)

洞性徐脈 1 (0.2) 0 0 0 0

洞性頻脈 1 (0.2) 0 0 2 (0.4) 1 (0.4)

上室性頻脈 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 1 (0.4)

急性冠動脈症候群 0 0 1 (0.2) 0 0

不安定狭心症 0 0 0 0 1 (0.4)

不整脈 0 0 0 1 (0.2) 0

冠動脈硬化症 0 1 (0.2) 0 0 0

第一度房室ブロック 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

左脚ブロック 0 0 1 (0.2) 0 0

右脚ブロック 0 1 (0.2) 0 0 0

心停止 0 0 1 (0.2) 0 0

心不全 0 4 (0.8) 0 0 0

うっ血性心不全 0 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

心肺停止 0 1 (0.2) 0 0 0

Page 150


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

心拡大 0 1 (0.2) 0 0 0

肺性心 0 1 (0.2) 0 0 0

冠動脈疾患 0 0 2 (0.4) 0 0

冠動脈不全 0 0 0 1 (0.2) 0

左室機能不全 0 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

心筋梗塞 0 0 1 (0.2) 0 0

心筋虚血 0 0 2 (0.4) 0 0

上室性期外収縮 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)

頻脈 0 0 0 0 2 (0.9)

心室性頻脈 0 2 (0.4) 0 0 0

先天性，家族性および遺伝性障害 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

心房中隔欠損症 1 (0.2) 0 0 0 0

胃腸管血管異形成 0 1 (0.2) 0 0 0

ジルベール症候群 0 0 1 (0.2) 0 0

耳および迷路障害 5 (1.1) 6 (1.3) 4 (0.8) 4 (0.8) 1 (0.4)

回転性めまい 4 (0.8) 3 (0.6) 1 (0.2) 0 0

耳痛 1 (0.2) 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

耳鳴 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

耳介腫脹 0 0 0 1 (0.2) 0

耳垢栓塞 0 0 0 1 (0.2) 0

外耳道狭窄 0 1 (0.2) 0 0 0

耳不快感 0 0 1 (0.2) 0 0

耳そう痒症 0 0 1 (0.2) 0 0

耳管機能障害 0 0 1 (0.2) 0 0

聴覚障害 0 0 0 1 (0.2) 0

聴力低下 0 0 0 0 1 (0.4)

内分泌障害 3 (0.6) 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

甲状腺機能低下症 2 (0.4) 0 0 1 (0.2) 0

甲状腺炎 1 (0.2) 0 0 0 0

甲状腺腫 0 0 1 (0.2) 0 0

眼障害 7 (1.5) 12 (2.5) 5 (1.1) 12 (2.5) 1 (0.4)

加齢黄斑変性 1 (0.2) 0 0 0 0

白内障 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.4) 5 (1.0) 0

網脈絡膜萎縮 1 (0.2) 0 0 0 0

結膜出血 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

結膜炎 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

角膜上皮欠損 1 (0.2) 0 0 0 0

網膜出血 1 (0.2) 0 0 0 0

眼精疲労 0 1 (0.2) 0 0 0

乱視 0 0 1 (0.2) 0 0

Page 151


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

アレルギー性結膜炎 0 0 0 1 (0.2) 0

複視 0 1 (0.2) 0 0 0

眼乾燥 0 0 0 1 (0.2) 0

眼刺激 0 3 (0.6) 0 0 0

眼そう痒症 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

眼部腫脹 0 0 0 0 1 (0.4)

流涙増加 0 0 1 (0.2) 0 0

黄斑変性 0 0 0 2 (0.4) 0

眼充血 0 0 0 0 1 (0.4)

網膜剥離 0 1 (0.2) 0 0 0

網膜静脈閉塞 0 0 0 1 (0.2) 0

霧視 0 2 (0.4) 0 0 0

視力低下 0 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

視力障害 0 0 0 1 (0.2) 0

硝子体剥離 0 1 (0.2) 0 0 0

胃腸障害 35 (7.4) 45 (9.5) 49 (10.4) 45 (9.4) 25 (10.8)

便秘 5 (1.1) 8 (1.7) 7 (1.5) 4 (0.8) 1 (0.4)

胃食道逆流性疾患 5 (1.1) 6 (1.3) 5 (1.1) 4 (0.8) 1 (0.4)

悪心 5 (1.1) 7 (1.5) 3 (0.6) 5 (1.0) 1 (0.4)

上腹部痛 4 (0.8) 1 (0.2) 0 1 (0.2) 1 (0.4)

下痢 4 (0.8) 6 (1.3) 6 (1.3) 2 (0.4) 7 (3.0)

口内乾燥 4 (0.8) 2 (0.4) 4 (0.8) 5 (1.0) 1 (0.4)

胃炎 3 (0.6) 3 (0.6) 3 (0.6) 3 (0.6) 1 (0.4)

嘔吐 3 (0.6) 3 (0.6) 2 (0.4) 5 (1.0) 3 (1.3)

腹痛 2 (0.4) 4 (0.8) 5 (1.1) 2 (0.4) 1 (0.4)

腹部不快感 1 (0.2) 1 (0.2) 3 (0.6) 2 (0.4) 1 (0.4)

腹部膨満 1 (0.2) 0 0 0 0

消化不良 1 (0.2) 3 (0.6) 4 (0.8) 2 (0.4) 1 (0.4)

鼓腸 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

胃酸過多 1 (0.2) 0 0 0 1 (0.4)

鼡径ヘルニア 1 (0.2) 0 0 2 (0.4) 0

過敏性腸症候群 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 1 (0.4)

メレナ 1 (0.2) 0 0 0 0

食道潰瘍 1 (0.2) 0 0 0 0

口腔障害 1 (0.2) 0 0 0 0

直腸出血 1 (0.2) 0 0 0 0

歯痛 1 (0.2) 4 (0.8) 1 (0.2) 3 (0.6) 0

腹部ヘルニア 0 0 0 1 (0.2) 0

下腹部痛 0 0 0 1 (0.2) 0

腹部圧痛 0 0 0 1 (0.2) 0

Page 152


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

痔瘻 0 0 1 (0.2) 0 0

アフタ性口内炎 0 0 0 0 2 (0.9)

大腸炎 0 0 0 0 1 (0.4)

結腸ポリープ 0 0 2 (0.4) 0 0

齲歯 0 1 (0.2) 0 0 0

憩室 0 0 0 1 (0.2) 0

腸憩室 0 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 0

十二指腸潰瘍 0 1 (0.2) 0 0 0

小腸炎 0 0 0 0 1 (0.4)

腸炎 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

心窩部不快感 0 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

びらん性十二指腸炎 0 1 (0.2) 0 0 0

びらん性食道炎 0 1 (0.2) 0 0 0

胃出血 0 1 (0.2) 0 0 0

びらん性胃炎 0 0 0 0 1 (0.4)

胃腸出血 0 0 0 1 (0.2) 0

消化器痛 0 0 0 1 (0.2) 0

歯肉炎 0 0 0 1 (0.2) 0

吐血 0 1 (0.2) 0 0 0

痔出血 0 0 1 (0.2) 0 0

痔核 0 1 (0.2) 3 (0.6) 0 0

裂孔ヘルニア 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 1 (0.4)

胃排出不全 0 0 1 (0.2) 0 0

腸間膜脂肪織炎 0 1 (0.2) 0 0 0

口腔内潰瘍形成 0 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

嚥下痛 0 0 1 (0.2) 0 0

食道痙攣 0 0 0 1 (0.2) 0

消化性潰瘍 0 0 0 0 1 (0.4)

歯周病 0 0 0 0 1 (0.4)

口内炎 0 0 0 0 1 (0.4)

歯の障害 0 0 1 (0.2) 0 0

一般・全身障害および投与部位の状態 26 (5.5) 24 (5.0) 26 (5.5) 21 (4.4) 9 (3.9)

非心臓性胸痛 9 (1.9) 3 (0.6) 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.4)

発熱 7 (1.5) 13 (2.7) 7 (1.5) 3 (0.6) 4 (1.7)

疲労 3 (0.6) 0 5 (1.1) 4 (0.8) 0

末梢性浮腫 2 (0.4) 3 (0.6) 4 (0.8) 3 (0.6) 1 (0.4)

疼痛 2 (0.4) 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

口渇 2 (0.4) 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

無力症 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 2 (0.4) 0

胸部不快感 1 (0.2) 0 4 (0.8) 2 (0.4) 0

Page 153


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

胸痛 1 (0.2) 0 0 0 0

化生 1 (0.2) 0 0 0 0

適用部位反応 0 0 0 1 (0.2) 0

薬物不耐性 0 0 0 0 1 (0.4)

歩行障害 0 0 0 1 (0.2) 0

重力性浮腫 0 0 0 1 (0.2) 0

閉塞性ヘルニア 0 0 1 (0.2) 0 0

インフルエンザ様疾患 0 2 (0.4) 0 0 0

注射部位反応 0 0 0 1 (0.2) 0

易刺激性 0 1 (0.2) 0 0 0

浮腫 0 1 (0.2) 0 0 0

製品の異味 0 0 1 (0.2) 0 0

温度変化不耐症 0 0 0 0 1 (0.4)

乾燥症 0 0 0 1 (0.2) 0

肝胆道系障害 0 3 (0.6) 3 (0.6) 4 (0.8) 1 (0.4)

アルコール性肝疾患 0 0 1 (0.2) 0 0

胆嚢炎 0 0 0 1 (0.2) 0

胆石症 0 0 2 (0.4) 2 (0.4) 0

肝硬変 0 0 0 0 1 (0.4)

肝嚢胞 0 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

脂肪肝 0 2 (0.4) 0 1 (0.2) 0

アルコール性肝炎 0 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

免疫系障害 2 (0.4) 2 (0.4) 3 (0.6) 0 2 (0.9)

食物アレルギー 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

季節性アレルギー 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 2 (0.9)

節足動物刺傷アレルギー 0 1 (0.2) 0 0 0

植物アレルギー 0 0 1 (0.2) 0 0

薬物過敏症 0 1 (0.2) 0 0 0

感染症および寄生虫症 124 (26.2) 151 (31.7) 144 (30.4) 157 (32.7) 83 (35.8)

鼻咽頭炎 31 (6.5) 35 (7.4) 46 (9.7) 40 (8.3) 23 (9.9)

上気道感染 20 (4.2) 32 (6.7) 20 (4.2) 24 (5.0) 13 (5.6)

ウイルス性上気道感染 15 (3.2) 11 (2.3) 13 (2.7) 12 (2.5) 7 (3.0)

気管支炎 11 (2.3) 12 (2.5) 11 (2.3) 8 (1.7) 7 (3.0)

細菌性上気道感染 10 (2.1) 13 (2.7) 15 (3.2) 22 (4.6) 13 (5.6)

尿路感染 10 (2.1) 7 (1.5) 6 (1.3) 3 (0.6) 1 (0.4)

下気道感染 9 (1.9) 15 (3.2) 7 (1.5) 12 (2.5) 5 (2.2)

咽頭炎 7 (1.5) 2 (0.4) 8 (1.7) 6 (1.3) 1 (0.4)

インフルエンザ 6 (1.3) 7 (1.5) 9 (1.9) 8 (1.7) 2 (0.9)

ウイルス性気道感染 5 (1.1) 4 (0.8) 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.4)

肺炎 4 (0.8) 3 (0.6) 4 (0.8) 6 (1.3) 3 (1.3)

Page 154


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

歯膿瘍 3 (0.6) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0

カンジダ症 2 (0.4) 0 0 1 (0.2) 0

真菌感染 2 (0.4) 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)

帯状疱疹 2 (0.4) 0 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.4)

口腔カンジダ症 2 (0.4) 1 (0.2) 2 (0.4) 3 (0.6) 2 (0.9)

細菌性気道感染 2 (0.4) 3 (0.6) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)

創傷感染 2 (0.4) 0 0 0 0

急性副鼻腔炎 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

細菌感染 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

細菌性鼻炎 1 (0.2) 0 0 0 0

細菌性気管支炎 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

蜂巣炎 1 (0.2) 2 (0.4) 3 (0.6) 2 (0.4) 2 (0.9)

細菌性結膜炎 1 (0.2) 0 0 0 0

ウイルス性結膜炎 1 (0.2) 0 0 0 0

丹毒 1 (0.2) 0 0 0 0

眼感染 1 (0.2) 0 2 (0.4) 0 0

せつ 1 (0.2) 0 0 0 0

胃腸炎 1 (0.2) 5 (1.1) 2 (0.4) 3 (0.6) 2 (0.9)

ウイルス性胃腸炎 1 (0.2) 0 0 2 (0.4) 1 (0.4)

ヘモフィルス感染 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

ウイルス性喉頭炎 1 (0.2) 0 0 0 0

大葉性肺炎 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

真菌性口腔咽頭炎 1 (0.2) 0 0 0 0

外耳炎 1 (0.2) 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

中耳炎 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 0 0

シュードモナス感染 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

鼻炎 1 (0.2) 7 (1.5) 4 (0.8) 3 (0.6) 1 (0.4)

歯感染 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 0 0

気管炎 1 (0.2) 0 0 0 0

ウイルス感染 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0

ウイルス性鼻炎 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

肛門膿瘍 0 0 1 (0.2) 0 0

細菌尿 0 0 1 (0.2) 0 0

体部白癬 0 1 (0.2) 0 0 0

ボレリア感染 0 0 0 1 (0.2) 0

ネコ引っかき病 0 1 (0.2) 0 0 0

クラミジア感染 0 0 1 (0.2) 0 0

膀胱炎 0 1 (0.2) 1 (0.2) 4 (0.8) 1 (0.4)

デング熱 0 0 0 1 (0.2) 0

感染性皮膚炎 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

Page 155


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

憩室炎 0 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

耳感染 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

感染性湿疹 0 0 1 (0.2) 0 0

蓄膿 0 0 1 (0.2) 0 0

感染性小腸結腸炎 0 1 (0.2) 0 0 0

ウイルス性腸炎 0 1 (0.2) 0 0 0

大腸菌性敗血症 0 0 0 1 (0.2) 0

毛包炎 0 0 1 (0.2) 0 0

皮膚真菌感染 0 0 0 1 (0.2) 1 (0.4)

消化管感染 0 0 0 0 1 (0.4)

ウイルス性消化管感染 0 1 (0.2) 0 0 0

歯肉感染 0 0 0 0 1 (0.4)

淋疾 0 0 1 (0.2) 0 0

ヘリコバクター感染 0 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

蠕虫感染 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

単純ヘルペス 0 0 1 (0.2) 0 0

ヘルペスウイルス感染 0 0 0 1 (0.2) 0

麦粒腫 0 0 0 1 (0.2) 0

注射部位膿瘍 0 0 0 0 1 (0.4)

迷路炎 0 0 1 (0.2) 0 0

喉頭炎 0 0 0 1 (0.2) 0

肝膿瘍 0 1 (0.2) 0 0 0

限局性感染 0 0 0 2 (0.4) 0

細菌性下気道感染 0 1 (0.2) 0 0 0

肺膿瘍 0 1 (0.2) 0 0 0

肺感染 0 0 0 1 (0.2) 0

マラリア 0 0 1 (0.2) 0 0

モラクセラ感染 0 1 (0.2) 0 0 0

爪感染 0 0 0 1 (0.2) 0

爪真菌症 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

口腔真菌感染 0 0 0 2 (0.4) 0

口腔ヘルペス 0 0 0 1 (0.2) 0

中咽頭カンジダ症 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

急性中耳炎 0 0 1 (0.2) 0 0

爪囲炎 0 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

細菌性咽頭炎 0 0 1 (0.2) 0 0

レンサ球菌性咽頭炎 0 1 (0.2) 0 0 0

咽頭扁桃炎 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0

肺結核 0 0 1 (0.2) 0 0

膿皮症 0 0 0 0 1 (0.4)

Page 156


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

気道感染 0 2 (0.4) 2 (0.4) 3 (0.6) 0

陰嚢膿瘍 0 0 0 1 (0.2) 0

敗血症性ショック 0 1 (0.2) 0 0 0

唾液腺炎 0 1 (0.2) 0 0 0

副鼻腔炎 0 8 (1.7) 4 (0.8) 6 (1.3) 1 (0.4)

皮膚感染 0 0 1 (0.2) 0 0

膿性痰 0 0 1 (0.2) 3 (0.6) 2 (0.9)

ブドウ球菌感染 0 0 0 1 (0.2) 0

皮下組織膿瘍 0 1 (0.2) 0 0 0

股部白癬 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

足部白癬 0 0 0 1 (0.2) 0

尿路性敗血症 0 0 1 (0.2) 0 0

細菌性腟炎 0 0 1 (0.2) 0 0

ウイルス性咽頭炎 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

傷害，中毒および処置合併症 17 (3.6) 15 (3.2) 20 (4.2) 14 (2.9) 5 (2.2)

挫傷 3 (0.6) 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.9)

眼外傷 2 (0.4) 0 0 0 0

軟部組織損傷 2 (0.4) 0 0 0 0

上顆炎 1 (0.2) 0 0 0 0

転倒 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.2) 0 0

大腿骨頚部骨折 1 (0.2) 0 0 0 0

熱中症 1 (0.2) 0 0 0 0

裂傷 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4) 0 1 (0.4)

筋損傷 1 (0.2) 0 0 0 0

肉離れ 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4) 3 (0.6) 0

処置後合併症 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 0

処置による疼痛 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

引っかき傷 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

歯牙破折 1 (0.2) 0 0 0 0

動物咬傷 0 0 1 (0.2) 0 0

足関節部骨折 0 0 2 (0.4) 0 0

節足動物咬傷 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

節足動物刺傷 0 0 0 1 (0.2) 0

脳振盪 0 0 0 1 (0.2) 0

擦過傷 0 1 (0.2) 0 3 (0.6) 0

大腿骨骨折 0 0 1 (0.2) 0 0

足骨折 0 0 1 (0.2) 0 0

手骨折 0 0 1 (0.2) 0 0

頭部損傷 0 0 0 1 (0.2) 1 (0.4)

股関節部骨折 0 0 0 0 1 (0.4)

Page 157


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

関節損傷 0 1 (0.2) 0 0 0

靱帯捻挫 0 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

四肢損傷 0 0 0 2 (0.4) 0

過量投与 0 1 (0.2) 0 0 0

肋骨骨折 0 3 (0.6) 2 (0.4) 0 0

骨格損傷 0 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

脊椎圧迫骨折 0 1 (0.2) 0 0 0

滑膜断裂 0 1 (0.2) 0 0 0

熱傷 0 0 1 (0.2) 0 0

外傷性頭蓋内出血 0 1 (0.2) 0 0 0

創傷 0 0 1 (0.2) 0 0

臨床検査 3 (0.6) 10 (2.1) 9 (1.9) 4 (0.8) 7 (3.0)

心電図 QT 延長 1 (0.2) 0 0 0 1 (0.4)

γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 (0.2) 0 2 (0.4) 0 0

体重増加 1 (0.2) 2 (0.4) 0 0 0

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 0 0 1 (0.2) 0 0

細菌検査 0 0 1 (0.2) 0 0

血中アルブミン減少 0 1 (0.2) 0 0 0

血中クレアチニン増加 0 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

血中ブドウ糖増加 0 0 0 0 1 (0.4)

血中カリウム減少 0 0 0 0 2 (0.9)

血圧上昇 0 1 (0.2) 0 3 (0.6) 0

体温上昇 0 0 2 (0.4) 0 1 (0.4)

心雑音 0 0 1 (0.2) 0 0

胸部 X線異常 0 0 1 (0.2) 0 0

ヘモフィルス検査陽性 0 0 1 (0.2) 0 0

心拍数増加 0 1 (0.2) 0 0 0

脂質異常 0 1 (0.2) 0 0 0

肝機能検査異常 0 1 (0.2) 0 0 0

前立腺特異性抗原増加 0 0 1 (0.2) 0 0

レンサ球菌検査陽性 0 0 1 (0.2) 0 0

体重減少 0 3 (0.6) 0 1 (0.2) 1 (0.4)

代謝および栄養障害 10 (2.1) 9 (1.9) 11 (2.3) 10 (2.1) 6 (2.6)

痛風 2 (0.4) 2 (0.4) 0 3 (0.6) 0

高血糖 2 (0.4) 3 (0.6) 1 (0.2) 0 2 (0.9)

食欲減退 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

耐糖能障害 1 (0.2) 0 0 0 0

高コレステロール血症 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 3 (0.6) 0

高カリウム血症 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

低カリウム血症 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.4)

Page 158


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

ビタミン欠乏症 1 (0.2) 0 0 0 0

多飲症 1 (0.2) 0 0 0 0

糖尿病 0 0 2 (0.4) 0 0

脂質異常症 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

高カルシウム血症 0 0 0 1 (0.2) 0

高脂血症 0 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

高尿酸血症 0 0 1 (0.2) 0 0

低アルブミン血症 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

低血糖症 0 0 1 (0.2) 0 0

低ナトリウム血症 0 1 (0.2) 0 0 0

代謝性アシドーシス 0 1 (0.2) 0 0 0

2 型糖尿病 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)

ビタミン D欠乏 0 0 0 0 1 (0.4)

筋骨格系および結合組織障害 37 (7.8) 37 (7.8) 37 (7.8) 35 (7.3) 18 (7.8)

背部痛 8 (1.7) 11 (2.3) 17 (3.6) 8 (1.7) 5 (2.2)

筋骨格痛 5 (1.1) 3 (0.6) 0 2 (0.4) 1 (0.4)

関節痛 4 (0.8) 5 (1.1) 3 (0.6) 5 (1.0) 3 (1.3)

筋肉痛 4 (0.8) 2 (0.4) 4 (0.8) 1 (0.2) 0

四肢痛 3 (0.6) 5 (1.1) 4 (0.8) 4 (0.8) 1 (0.4)

筋痙縮 2 (0.4) 6 (1.3) 3 (0.6) 3 (0.6) 0

筋骨格系胸痛 2 (0.4) 0 0 1 (0.2) 0

関節炎 1 (0.2) 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)

関節石灰化 1 (0.2) 0 0 0 0

骨痛 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 0

滑液包炎 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

側腹部痛 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 0

椎間板突出 1 (0.2) 0 2 (0.4) 0 0

筋骨格硬直 1 (0.2) 0 0 0 0

頚部痛 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.9)

変形性関節症 1 (0.2) 2 (0.4) 4 (0.8) 2 (0.4) 2 (0.9)

変形性脊椎症 1 (0.2) 0 0 0 1 (0.4)

骨嚢腫 0 0 0 1 (0.2) 0

骨腫脹 0 0 0 1 (0.2) 0

尾骨痛 0 0 0 1 (0.2) 0

肋軟骨炎 0 0 0 2 (0.4) 0

線維筋痛 0 0 0 0 1 (0.4)

椎間板変性症 0 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

関節可動域低下 0 0 0 1 (0.2) 0

関節腫脹 0 2 (0.4) 0 0 1 (0.4)

腰部脊柱管狭窄症 0 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

Page 159


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

中足骨痛 0 1 (0.2) 0 0 0

筋拘縮 0 0 0 0 1 (0.4)

筋力低下 0 0 1 (0.2) 0 0

筋骨格不快感 0 1 (0.2) 0 0 0

骨粗鬆症 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

骨粗鬆症性骨折 0 0 1 (0.2) 0 0

関節周囲炎 0 0 0 2 (0.4) 0

骨膜炎 0 1 (0.2) 0 0 0

足底筋膜炎 0 0 0 0 1 (0.4)

関節リウマチ 0 0 0 1 (0.2) 0

側弯症 0 1 (0.2) 0 0 0

軟部組織障害 0 0 1 (0.2) 0 0

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞お

よびポリープを含む） 6 (1.3) 9 (1.9) 6 (1.3) 1 (0.2) 5 (2.2)

肺の悪性新生物 2 (0.4) 2 (0.4) 0 0 0

基底細胞癌 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

大腸腺腫 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

結腸癌 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

脂肪腫 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

肺の良性新生物 0 0 1 (0.2) 0 0

膀胱癌 0 0 0 0 1 (0.4)

脳の悪性新生物 0 1 (0.2) 0 0 0

気管支癌 0 1 (0.2) 0 0 0

肝の悪性新生物 0 0 0 0 1 (0.4)

喉頭癌 0 1 (0.2) 0 0 0

肺新生物 0 2 (0.4) 0 0 1 (0.4)

乳頭腫 0 0 0 1 (0.2) 0

前立腺癌 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

皮膚乳頭腫 0 0 0 0 1 (0.4)

皮膚有棘細胞癌 0 1 (0.2) 0 0 0

神経系障害 28 (5.9) 24 (5.0) 25 (5.3) 24 (5.0) 10 (4.3)

頭痛 13 (2.7) 13 (2.7) 10 (2.1) 11 (2.3) 3 (1.3)

浮動性めまい 3 (0.6) 4 (0.8) 4 (0.8) 3 (0.6) 2 (0.9)

坐骨神経痛 2 (0.4) 0 0 2 (0.4) 0

三叉神経痛 2 (0.4) 0 0 0 0

脳血管発作 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 0

感覚鈍麻 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 1 (0.4)

神経圧迫 1 (0.2) 0 0 0 1 (0.4)

神経痛 1 (0.2) 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

錯感覚 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.4) 0 0

Page 160


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

神経根障害 1 (0.2) 0 0 0 0

副鼻腔炎に伴う頭痛 1 (0.2) 0 0 0 0

失神 1 (0.2) 0 2 (0.4) 0 0

健忘 0 0 1 (0.2) 0 0

失声症 0 0 0 1 (0.2) 0

運動失調 0 1 (0.2) 0 0 0

手根管症候群 0 0 0 1 (0.2) 0

脳梗塞 0 1 (0.2) 0 0 0

体位性めまい 0 0 1 (0.2) 0 0

薬物離脱性頭痛 0 1 (0.2) 0 0 0

味覚異常 0 1 (0.2) 0 2 (0.4) 1 (0.4)

知覚過敏 0 0 1 (0.2) 0 0

肋間神経痛 0 0 0 1 (0.2) 0

嗜眠 0 0 0 0 1 (0.4)

腰髄神経根障害 0 0 1 (0.2) 0 0

記憶障害 0 0 1 (0.2) 0 0

代謝性脳症 0 0 1 (0.2) 0 0

片頭痛 0 0 2 (0.4) 0 1 (0.4)

不随意性筋収縮 0 0 0 1 (0.2) 0

末梢性感覚ニューロパチー 0 0 1 (0.2) 0 0

傾眠 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

一過性脳虚血発作 0 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

振戦 0 1 (0.2) 0 0 0

精神障害 7 (1.5) 10 (2.1) 3 (0.6) 3 (0.6) 4 (1.7)

不眠症 4 (0.8) 3 (0.6) 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.9)

うつ病 2 (0.4) 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

不安 1 (0.2) 2 (0.4) 0 0 2 (0.9)

感情不安定 0 0 0 1 (0.2) 0

錯乱状態 0 1 (0.2) 0 0 0

短時間睡眠 0 1 (0.2) 0 0 0

神経過敏 0 1 (0.2) 0 0 0

広場恐怖症を伴うパニック障害 0 1 (0.2) 0 0 0

物質乱用 0 1 (0.2) 0 0 0

腎および尿路障害 8 (1.7) 7 (1.5) 6 (1.3) 5 (1.0) 1 (0.4)

排尿困難 2 (0.4) 0 2 (0.4) 0 0

間質性膀胱炎 1 (0.2) 0 0 0 0

血尿 1 (0.2) 2 (0.4) 0 0 0

高血圧性腎症 1 (0.2) 0 0 0 0

夜間頻尿 1 (0.2) 2 (0.4) 0 0 0

腎嚢胞 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0

Page 161


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

尿閉 1 (0.2) 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

高窒素血症 0 1 (0.2) 0 0 0

非感染性膀胱炎 0 0 1 (0.2) 0 0

尿意切迫 0 0 1 (0.2) 0 0

腎結石症 0 0 0 0 1 (0.4)

頻尿 0 0 1 (0.2) 0 0

蛋白尿 0 0 0 1 (0.2) 0

腎仙痛 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

急性腎不全 0 1 (0.2) 0 0 0

慢性腎不全 0 0 0 1 (0.2) 0

排尿躊躇 0 0 0 1 (0.2) 0

尿失禁 0 0 0 1 (0.2) 0

尿路痛 0 0 1 (0.2) 0 0

生殖系および乳房障害 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.2) 2 (0.9)

良性前立腺肥大症 1 (0.2) 2 (0.4) 0 1 (0.2) 0

乳房痛 1 (0.2) 0 0 0 1 (0.4)

乳房腫瘤 0 0 0 0 1 (0.4)

前立腺石灰化 0 0 1 (0.2) 0 0

前立腺炎 0 0 1 (0.2) 0 0

呼吸器，胸郭および縦隔障害 163 (34.4) 182 (38.2) 176 (37.2) 166 (34.6) 99 (42.7)

慢性閉塞性肺疾患 137 (28.9) 153 (32.1) 150 (31.7) 138 (28.8) 91 (39.2)

咳嗽 26 (5.5) 38 (8.0) 18 (3.8) 21 (4.4) 8 (3.4)

口腔咽頭痛 17 (3.6) 7 (1.5) 10 (2.1) 10 (2.1) 7 (3.0)

呼吸困難 6 (1.3) 10 (2.1) 13 (2.7) 10 (2.1) 1 (0.4)

湿性咳嗽 4 (0.8) 2 (0.4) 1 (0.2) 5 (1.0) 2 (0.9)

副鼻腔うっ血 4 (0.8) 1 (0.2) 4 (0.8) 3 (0.6) 0

呼吸不全 3 (0.6) 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

喀痰増加 3 (0.6) 3 (0.6) 6 (1.3) 1 (0.2) 1 (0.4)

鼻出血 2 (0.4) 0 3 (0.6) 4 (0.8) 0

鼻閉 2 (0.4) 4 (0.8) 3 (0.6) 4 (0.8) 1 (0.4)

アレルギー性鼻炎 2 (0.4) 0 0 3 (0.6) 0

変色痰 2 (0.4) 0 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.4)

咽喉刺激感 2 (0.4) 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 2 (0.9)

急性呼吸不全 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

労作性呼吸困難 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

喀血 1 (0.2) 3 (0.6) 2 (0.4) 3 (0.6) 1 (0.4)

気管支分泌増加 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

上気道分泌増加 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

肺高血圧症 1 (0.2) 0 0 0 0

気道うっ血 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.4)

Page 162


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

萎縮性鼻炎 1 (0.2) 0 0 0 0

鼻漏 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.2) 1 (0.2) 0

上気道咳症候群 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

喘息 0 0 0 0 1 (0.4)

無気肺 0 0 0 1 (0.2) 0

気管支痙攣 0 0 0 1 (0.2) 0

咽喉乾燥 0 0 2 (0.4) 3 (0.6) 0

発声障害 0 2 (0.4) 4 (0.8) 2 (0.4) 1 (0.4)

肺気腫 0 0 1 (0.2) 0 0

喉頭蓋嚢胞 0 1 (0.2) 0 0 0

しゃっくり 0 0 1 (0.2) 0 0

胸水症 0 0 0 1 (0.2) 0

低酸素症 0 1 (0.2) 0 0 0

下気道の炎症 0 1 (0.2) 0 0 0

肺障害 0 0 1 (0.2) 0 0

肺浸潤 0 0 1 (0.2) 0 0

鼻浮腫 0 0 1 (0.2) 0 0

副鼻腔分泌過多 0 0 1 (0.2) 0 0

咽頭ポリープ 0 0 1 (0.2) 0 0

胸水 0 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

肺胞内嚢胞 0 1 (0.2) 0 0 0

肺線維症 0 0 1 (0.2) 0 0

肺肉芽腫 0 0 1 (0.2) 0 0

季節性鼻炎 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

睡眠時無呼吸症候群 0 0 0 1 (0.2) 0

くしゃみ 0 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

上気道うっ血 0 0 0 0 1 (0.4)

上気道の炎症 0 0 0 1 (0.2) 0

声帯障害 0 0 0 1 (0.2) 0

声帯の炎症 0 0 0 1 (0.2) 0

喘鳴 0 3 (0.6) 4 (0.8) 5 (1.0) 1 (0.4)

皮膚および皮下組織障害 16 (3.4) 18 (3.8) 20 (4.2) 10 (2.1) 4 (1.7)

蕁麻疹 3 (0.6) 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

湿疹 2 (0.4) 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 0

日光性角化症 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

皮膚嚢腫 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

皮膚炎 1 (0.2) 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

ざ瘡様皮膚炎 1 (0.2) 0 0 0 0

斑状出血 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

多汗症 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 0

Page 163


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

嵌入爪 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

寝汗 1 (0.2) 0 0 0 1 (0.4)

そう痒症 1 (0.2) 2 (0.4) 3 (0.6) 0 0

発疹 1 (0.2) 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.2) 1 (0.4)

酒さ 1 (0.2) 0 0 0 0

アトピー性皮膚炎 0 1 (0.2) 0 0 0

接触性皮膚炎 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0

皮膚乾燥 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0

紅斑 0 2 (0.4) 0 1 (0.2) 0

皮下出血 0 0 1 (0.2) 0 0

爪ジストロフィー 0 0 1 (0.2) 0 0

爪破損 0 1 (0.2) 0 0 0

光線過敏性反応 0 1 (0.2) 0 0 0

色素沈着障害 0 0 1 (0.2) 0 0

ばら色粃糠疹 0 0 1 (0.2) 0 0

前癌性皮膚病変 0 0 1 (0.2) 0 0

痒疹 0 1 (0.2) 0 0 0

乾癬 0 2 (0.4) 0 0 2 (0.9)

そう痒性皮疹 0 2 (0.4) 0 0 0

脂漏性皮膚炎 0 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

皮膚病変 0 0 1 (0.2) 0 0

黄色腫 0 0 0 1 (0.2) 0

外科および内科処置 0 0 1 (0.2) 0 0

鼡径部ヘルニア修復 0 0 1 (0.2) 0 0

血管障害 16 (3.4) 14 (2.9) 13 (2.7) 10 (2.1) 5 (2.2)

高血圧 9 (1.9) 8 (1.7) 9 (1.9) 9 (1.9) 2 (0.9)

動脈硬化症 2 (0.4) 0 2 (0.4) 0 0

ほてり 1 (0.2) 0 0 0 0

高血圧クリーゼ 1 (0.2) 0 0 0 0

末梢性虚血 1 (0.2) 0 0 0 0

血栓症 1 (0.2) 0 0 0 0

静脈瘤 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

血管収縮 1 (0.2) 0 0 0 0

大動脈瘤 0 0 0 1 (0.2) 0

大動脈硬化症 0 0 1 (0.2) 0 0

大動脈狭窄 0 0 0 0 1 (0.4)

血腫 0 0 0 0 1 (0.4)

低血圧 0 3 (0.6) 0 0 0

起立性低血圧 0 1 (0.2) 0 0 0

鎖骨下動脈血栓症 0 1 (0.2) 0 0 0

Page 164


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

静脈不全 0 0 1 (0.2) 0 0

Source：A2303 試験-Table 14.3.1-1.1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント

日本人部分集団の投与群別の有害事象発現被験者数及び発現率をTable 4-24に示す。

日本人部分集団の QVA149 群で 3 名以上に発現した有害事象は，慢性閉塞性肺疾患（11.9%，

5 / 42 名）及び鼻咽頭炎（9.5%，4 / 42 名）であった。QVA149 群以外の慢性閉塞性肺疾患の発現

率は 15.0%～31.6%，鼻咽頭炎の発現率は 22.5%～26.3%であり，日本人部分集団の QVA149 群の

発現率は，他の投与群よりも低かった。

試験全体も慢性閉塞性肺疾患及び鼻咽頭炎は，QVA149 群で発現率が高かった（それぞれ

28.9%，6.5%）が，他の投与群よりも発現率は低い，又は同程度であった（それぞれ 28.8%～

39.2%，7.4%～9.9%）。

Table 4-24 日本人部分集団の有害事象発現被験者数・発現率（A2303 試験，SAF）

SOC QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 21 (50.0) 27 (65.9) 24 (60.0) 31 (77.5) 12 (63.2)

血液およびリンパ系障害 0 2 (4.9) 0 0 0

貧血 0 1 (2.4) 0 0 0

鉄欠乏性貧血 0 1 (2.4) 0 0 0

心臓障害 0 2 (4.9) 1 (2.5) 0 1 (5.3)

心房細動 0 1 (2.4) 0 0 0

徐脈 0 0 1 (2.5) 0 0

心不全 0 1 (2.4) 0 0 0

肺性心 0 1 (2.4) 0 0 0

動悸 0 0 0 0 1 (5.3)

上室性期外収縮 0 0 1 (2.5) 0 0

上室性頻脈 0 1 (2.4) 0 0 0

心室性期外収縮 0 0 1 (2.5) 0 0

耳および迷路障害 1 (2.4) 1 (2.4) 0 1 (2.5) 0

回転性めまい 1 (2.4) 0 0 0 0

外耳道狭窄 0 1 (2.4) 0 0 0

聴覚障害 0 0 0 1 (2.5) 0

眼障害 1 (2.4) 2 (4.9) 1 (2.5) 4 (10.0) 0

Page 165


SOC QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

網膜出血 1 (2.4) 0 0 0 0

眼精疲労 0 1 (2.4) 0 0 0

乱視 0 0 1 (2.5) 0 0

白内障 0 0 1 (2.5) 1 (2.5) 0

結膜炎 0 1 (2.4) 0 0 0

アレルギー性結膜炎 0 0 0 1 (2.5) 0

視力低下 0 0 0 1 (2.5) 0

視力障害 0 0 0 1 (2.5) 0

硝子体剥離 0 1 (2.4) 0 0 0

胃腸障害 4 (9.5) 8 (19.5) 6 (15.0) 6 (15.0) 4 (21.1)

便秘 2 (4.8) 2 (4.9) 3 (7.5) 0 0

下痢 1 (2.4) 1 (2.4) 0 0 1 (5.3)

嘔吐 1 (2.4) 0 0 1 (2.5) 0

結腸ポリープ 0 0 1 (2.5) 0 0

齲歯 0 1 (2.4) 0 0 0

口内乾燥 0 0 0 1 (2.5) 0

十二指腸潰瘍 0 1 (2.4) 0 0 0

小腸炎 0 0 0 0 1 (5.3)

腸炎 0 0 0 1 (2.5) 0

心窩部不快感 0 0 0 1 (2.5) 0

胃出血 0 1 (2.4) 0 0 0

胃炎 0 0 1 (2.5) 0 0

胃食道逆流性疾患 0 2 (4.9) 1 (2.5) 0 0

歯肉炎 0 0 0 1 (2.5) 0

痔核 0 0 1 (2.5) 0 0

鼡径ヘルニア 0 0 0 1 (2.5) 0

腸間膜脂肪織炎 0 1 (2.4) 0 0 0

悪心 0 1 (2.4) 0 0 0

消化性潰瘍 0 0 0 0 1 (5.3)

歯周病 0 0 0 0 1 (5.3)

一般・全身障害および投与部位の状態 3 (7.1) 1 (2.4) 2 (5.0) 2 (5.0) 0

口渇 2 (4.8) 0 1 (2.5) 0 0

発熱 1 (2.4) 1 (2.4) 1 (2.5) 0 0

歩行障害 0 0 0 1 (2.5) 0

非心臓性胸痛 0 0 0 1 (2.5) 0

乾燥症 0 0 0 1 (2.5) 0

肝胆道系障害 0 0 0 0 1 (5.3)

肝硬変 0 0 0 0 1 (5.3)

アルコール性肝炎 0 0 0 0 1 (5.3)

免疫系障害 0 0 1 (2.5) 0 1 (5.3)

Page 166


SOC QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

植物アレルギー 0 0 1 (2.5) 0 0

季節性アレルギー 0 0 0 0 1 (5.3)

感染症および寄生虫症 8 (19.0) 15 (36.6) 13 (32.5) 18 (45.0) 9 (47.4)

鼻咽頭炎 4 (9.5) 10 (24.4) 9 (22.5) 9 (22.5) 5 (26.3)

気管支炎 1 (2.4) 0 0 3 (7.5) 1 (5.3)

咽頭炎 1 (2.4) 0 0 1 (2.5) 0

肺炎 1 (2.4) 1 (2.4) 0 1 (2.5) 1 (5.3)

上気道感染 1 (2.4) 1 (2.4) 0 2 (5.0) 1 (5.3)

細菌性上気道感染 1 (2.4) 0 0 1 (2.5) 1 (5.3)

肛門膿瘍 0 0 1 (2.5) 0 0

蜂巣炎 0 0 2 (5.0) 0 0

憩室炎 0 1 (2.4) 0 0 0

感染性小腸結腸炎 0 1 (2.4) 0 0 0

胃腸炎 0 1 (2.4) 0 0 0

ヘリコバクター感染 0 0 0 0 1 (5.3)

ヘルペスウイルス感染 0 0 0 1 (2.5) 0

帯状疱疹 0 0 0 1 (2.5) 0

肝膿瘍 0 1 (2.4) 0 0 0

肺膿瘍 0 1 (2.4) 0 0 0

中耳炎 0 0 1 (2.5) 0 0

爪囲炎 0 0 0 1 (2.5) 0

細菌性咽頭炎 0 0 1 (2.5) 0 0

副鼻腔炎 0 0 0 1 (2.5) 0

ウイルス性上気道感染 0 0 1 (2.5) 0 1 (5.3)

傷害，中毒および処置合併症 2 (4.8) 1 (2.4) 3 (7.5) 1 (2.5) 0

上顆炎 1 (2.4) 0 0 0 0

熱中症 1 (2.4) 0 0 0 0

引っかき傷 1 (2.4) 0 0 0 0

挫傷 0 0 1 (2.5) 1 (2.5) 0

擦過傷 0 0 0 1 (2.5) 0

裂傷 0 0 1 (2.5) 0 0

脊椎圧迫骨折 0 1 (2.4) 0 0 0

外傷性頭蓋内出血 0 1 (2.4) 0 0 0

創傷 0 0 1 (2.5) 0 0

臨床検査 0 2 (4.9) 1 (2.5) 0 0

血中アルブミン減少 0 1 (2.4) 0 0 0

胸部 X線異常 0 0 1 (2.5) 0 0

脂質異常 0 1 (2.4) 0 0 0

代謝および栄養障害 1 (2.4) 0 2 (5.0) 1 (2.5) 0

ビタミン欠乏症 1 (2.4) 0 0 0 0

Page 167


SOC QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

糖尿病 0 0 1 (2.5) 0 0

痛風 0 0 0 1 (2.5) 0

低カリウム血症 0 0 1 (2.5) 0 0

筋骨格系および結合組織障害 2 (4.8) 3 (7.3) 6 (15.0) 2 (5.0) 2 (10.5)

関節炎 1 (2.4) 0 0 0 0

筋骨格硬直 1 (2.4) 0 0 0 0

関節痛 0 1 (2.4) 0 0 0

背部痛 0 0 3 (7.5) 0 0

骨腫脹 0 0 0 1 (2.5) 0

椎間板変性症 0 0 0 0 1 (5.3)

腰部脊柱管狭窄症 0 0 0 0 1 (5.3)

筋肉痛 0 1 (2.4) 2 (5.0) 0 0

変形性関節症 0 0 1 (2.5) 0 0

四肢痛 0 1 (2.4) 0 0 0

関節周囲炎 0 0 0 1 (2.5) 0

変形性脊椎症 0 0 0 0 1 (5.3)

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞

およびポリープを含む） 2 (4.8) 2 (4.9) 1 (2.5) 0 1 (5.3)

大腸腺腫 1 (2.4) 0 0 0 0

肺の悪性新生物 1 (2.4) 0 0 0 0

肝の悪性新生物 0 0 0 0 1 (5.3)

喉頭癌 0 1 (2.4) 0 0 0

脂肪腫 0 0 1 (2.5) 0 0

肺新生物 0 1 (2.4) 0 0 0

神経系障害 1 (2.4) 2 (4.9) 1 (2.5) 2 (5.0) 0

感覚鈍麻 1 (2.4) 0 0 0 0

脳梗塞 0 1 (2.4) 0 0 0

頭痛 0 1 (2.4) 0 0 0

知覚過敏 0 0 1 (2.5) 0 0

肋間神経痛 0 0 0 1 (2.5) 0

神経痛 0 0 0 1 (2.5) 0

末梢性感覚ニューロパチー 0 0 1 (2.5) 0 0

精神障害 0 1 (2.4) 0 0 0

不安 0 1 (2.4) 0 0 0

腎および尿路障害 1 (2.4) 1 (2.4) 1 (2.5) 0 0

夜間頻尿 1 (2.4) 1 (2.4) 0 0 0

排尿困難 0 0 1 (2.5) 0 0

尿意切迫 0 0 1 (2.5) 0 0

頻尿 0 0 1 (2.5) 0 0

生殖系および乳房障害 1 (2.4) 0 0 0 0

Page 168


SOC QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

良性前立腺肥大症 1 (2.4) 0 0 0 0

呼吸器，胸郭および縦隔障害 9 (21.4) 9 (22.0) 10 (25.0) 16 (40.0) 6 (31.6)

慢性閉塞性肺疾患 5 (11.9) 7 (17.1) 6 (15.0) 10 (25.0) 6 (31.6)

咳嗽 2 (4.8) 2 (4.9) 0 0 0

湿性咳嗽 2 (4.8) 0 0 0 0

口腔咽頭痛 1 (2.4) 0 1 (2.5) 1 (2.5) 0

鼻漏 1 (2.4) 1 (2.4) 1 (2.5) 0 0

喘息 0 0 0 0 1 (5.3)

咽喉乾燥 0 0 0 1 (2.5) 0

発声障害 0 0 1 (2.5) 0 0

呼吸困難 0 0 1 (2.5) 1 (2.5) 0

喉頭蓋嚢胞 0 1 (2.4) 0 0 0

喀血 0 0 1 (2.5) 3 (7.5) 0

下気道の炎症 0 1 (2.4) 0 0 0

肺浸潤 0 0 1 (2.5) 0 0

アレルギー性鼻炎 0 0 0 1 (2.5) 0

上気道の炎症 0 0 0 1 (2.5) 0

声帯の炎症 0 0 0 1 (2.5) 0

皮膚および皮下組織障害 3 (7.1) 1 (2.4) 4 (10.0) 3 (7.5) 1 (5.3)

湿疹 2 (4.8) 0 1 (2.5) 0 0

ざ瘡様皮膚炎 1 (2.4) 0 0 0 0

皮下出血 0 0 1 (2.5) 0 0

多汗症 0 0 0 1 (2.5) 0

痒疹 0 1 (2.4) 0 0 0

そう痒症 0 0 1 (2.5) 0 0

発疹 0 0 0 1 (2.5) 1 (5.3)

蕁麻疹 0 0 1 (2.5) 1 (2.5) 0

血管障害 1 (2.4) 0 0 0 0

高血圧 1 (2.4) 0 0 0 0

Source：A2303 試験-Table 14.3.1-1.1j Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント

投与群別の CCV に関連する有害事象の発現率は，QVA149 群で 1.5%（7 / 474 名），QAB149

群で 2.5%（12 / 476 名），NVA237 群で 3.0%（14 / 473 名），チオトロピウム群で 1.9%（9 / 480

名），プラセボ群で 2.6%（6 / 232 名）であり，QVA149 群でも発現率が低かった（A2303 試験

-Table 14.3.1-1.9）。

Page 169


日本人部分集団の QVA149 群では，CCV に関連する有害事象はなかった（A2303 試験-Table

14.3.1-1.9j）。

注目すべき有害事象発現被験者数及び発現率をTable 4-25に示す。

投与群別の注目すべき有害事象の発現率は，QVA149 群で 3.8%（18 / 474 名），QAB149 群で

4.8%（23 / 476 名），NVA237 群で 5.5%（26 / 473 名），チオトロピウム群で 5.0%（24 / 480 名），

プラセボ群で 4.3%（10 / 232 名）であり，QVA149 群でも発現率が低かった。カテゴリー別で，

プラセボ群に比べ QVA149 群で発現率が高かった注目すべき有害事象は，便秘，口内乾燥，膀胱

閉塞及び尿閉であった。便秘は，QVA149 群で 5 名（1.1%），QAB149 群で 8 名（1.7%），

NVA237 群で 7 名（1.5%），チオトロピウム群で 4 名（0.8%），プラセボ群で 1 名（0.4%）に発

現した。これらの重症度はほとんどが軽度であり，便秘により治験薬の投与を中止した被験者は

いなかった（A2303 試験-Listing 14.3.2-1.7）。便秘は，NVA237 群の 1 名，チオトロピウム群の 1

名，及びプラセボ群の 1 名を除き，いずれも治験薬との関連は否定された。口内乾燥は QVA149

群で 4 名（0.8%），QAB149 群で 2 名（0.4%），NVA237 群で 4 名（0.8%），チオトロピウム群

で 5 名（1.0%），プラセボ群で 1 名（0.4%）に発現した。これらの重症度はほとんどが軽度であ

り，口内乾燥により治験薬の投与を中止した被験者はいなかった。QVA149 群で 4 名，NVA237

群で 1 名，チオトロピウム群で 4 名，及びプラセボ群で 1 名に発現した口内乾燥は，治験薬との

関連を疑われた。膀胱閉塞及び尿閉に該当する有害事象は，QVA149 群で 3 名，QAB149 群で 1

名，NVA237 群で 2 名，チオトロピウム群で 3 名に発現し，プラセボ群ではみられなかった。こ

れらの重症度はほとんどが軽度又は中等度であった。QAB149 群で 1 名が尿閉により試験を中止

した。膀胱閉塞及び尿閉に該当する有害事象では，QAB149 群及びチオトロピウム群でに発現し

た尿閉（各 1 名），NVA237 群で発現した排尿困難（2 名），尿意切迫及び頻尿（各 1 名）は，

治験薬との関連を疑われた。

注目すべき有害事象により治験薬の投与を中止した被験者は，プラセボ群で 1 名及び QAB149

群で 2 名のみであり，QVA149 群ではいなかった。

Table 4-25 注目すべき有害事象発現被験者数・発現率（A2303 試験，SAF） QVA149

N = 474 QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 18 (3.8) 23 (4.8) 26 (5.5) 24 (5.0) 10 (4.3)

便秘 5 (1.1) 8 (1.7) 7 (1.5) 4 (0.8) 1 (0.4) 便秘 5 (1.1) 8 (1.7) 7 (1.5) 4 (0.8) 1 (0.4)

頻脈性不整脈 4 (0.8) 6 (1.3) 6 (1.3) 4 (0.8) 3 (1.3) 心室性期外収縮 2 (0.4) 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.4) 0 心房細動 1 (0.2) 3 (0.6) 3 (0.6) 0 0 洞性頻脈 1 (0.2) 0 0 2 (0.4) 1 (0.4) 上室性頻脈 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 1 (0.4)

Page 170


QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 心室性頻脈 0 2 (0.4) 0 0 0 上室性期外収縮 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)

口内乾燥 4 (0.8) 2 (0.4) 6 (1.3) 8 (1.7) 1 (0.4) 口内乾燥 4 (0.8) 2 (0.4) 4 (0.8) 5 (1.0) 1 (0.4) 咽喉乾燥 0 0 2 (0.4) 3 (0.6) 0

糖尿病/高血糖 3 (0.6) 3 (0.6) 4 (0.8) 1 (0.2) 4 (1.7) 高血糖 2 (0.4) 3 (0.6) 1 (0.2) 0 2 (0.9) 耐糖能障害 1 (0.2) 0 0 0 0 血中ブドウ糖増加 0 0 0 0 1 (0.4) 糖尿病 0 0 2 (0.4) 0 0 2 型糖尿病 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)

膀胱閉塞及び尿閉 3 (0.6) 1 (0.2) 2 (0.4) 3 (0.6) 0 排尿困難 2 (0.4) 0 2 (0.4) 0 0 尿閉 1 (0.2) 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 尿意切迫 0 0 1 (0.2) 0 0 頻尿 0 0 1 (0.2) 0 0 排尿躊躇 0 0 0 1 (0.2) 0 尿失禁 0 0 0 1 (0.2) 0

QT 延長 1 (0.2) 2 (0.4) 0 0 1 (0.4) 心電図 QT 延長 1 (0.2) 0 0 0 1 (0.4) 心室性頻脈 0 2 (0.4) 0 0 0

奇異性気管支痙攣 0 3 (0.6) 4 (0.8) 6 (1.3) 1 (0.4) 気管支痙攣 0 0 0 1 (0.2) 0 喘鳴 0 3 (0.6) 4 (0.8) 5 (1.0) 1 (0.4)

Source：A2303 試験-Table 14.3.1-1.10 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ QVA149 群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の注目すべき有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント

判定委員会により新たな発現と判定された心房細動又は心房粗動は，QVA149 群では 2 名（被

験者番号：0326-00001 及び 0065-00031）に発現した心房細動であった（A2303 試験-Listing

16.2.9-1.10）。これらの心房細動は関連する臨床症状はみられず，追加の治療を必要としなかっ

た。そのうち，1 名（被験者番号：0326-00001）に発現した心房細動は中等度の有害事象として

報告されたが，治験薬との関連は否定された（A2303 試験-Listing 16.2.7-1.1）。他の 1 名（被験

者番号：0065-00031）に発現した心房細動は，治験担当医師により臨床的に重要な異常と判断さ

れず，有害事象として報告されなかった。

QAB149 群では 3 名に心房細動又は心房粗動が新たに発現し，そのうち 1 名（被験者番号：

0726-00005）の心房粗動は有害事象として報告された。

Page 171


NVA237 群では 2 名（被験者番号：0004-00002 及び 0334-00001）に心房細動が新たに発現し，

1 名（被験者番号：0334-00001）は有害事象として報告され，1 名（被験者番号：0004-00002）は

重篤な有害事象として報告された（A2303試験-Listing 16.2.7-1.1）。

チオトロピウム群では 1 名に心房粗動が新たに発現した（A2303 試験-Listing 16.2.9-1.10）。

心房細動又は心房粗動の再発／持続は，QVA149 群の 1 名，QAB149 群の 4 名，NVA237 群の 8

名，チオトロピウム群の 6 名，プラセボ群の 2 名に認められた。NVA237 群の 1 名を除くすべて

の被験者は，スクリーニング時及び後観察期に心房細動と心房粗動が認められており，試験期間

中に症状が悪化せず，追加の治療又は入院を必要としなかった（A2303 試験-Listing 16.2.9-1.10，

Listing 16.2.9-1.3）。NVA237 群の 1 名（被験者番号：0005-00006）は，スクリーニング時に発作

性心房細動及び洞調律の既往を有しており，試験期間中に心房細動が悪化し，有害事象として報

告された（A2303試験-Listing 16.2.7-1.1）。

2）副作用

投与群別の副作用発現被験者数及び発現率をTable 4-26に示す。

投与群別の副作用発現率は，QVA149 群で 5.7%（27 / 474 名），QAB149 群で 9.0%（43 / 476

名），NVA237 群で 5.9%（28 / 473 名），チオトロピウム群で 5.0%（24 / 480 名），プラセボ群

で 3.4%（8 ⁄ 232 名）であり，プラセボ群に比べ QVA149 群で発現率が高かった。QVA149 群で

も多く発現した副作用は咳嗽であり，QVA149 群で 12 名（2.5%），QAB149 群で 26 名（5.5%），

NVA237 群で 4 名（0.8%），チオトロピウム群で 5 名（1.0%）に発現し，プラセボ群ではみられ

なかった。その他，いずれかの投与群で 5 名以上に発現した副作用はなかった。

Table 4-26 副作用発現被験者数・発現率（A2303 試験，SAF）

SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 27 (5.7) 43 (9.0) 28 (5.9) 24 (5.0) 8 (3.4)

血液およびリンパ系障害 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

好酸球増加症 1 (0.2) 0 0 0 0

貧血 0 1 (0.2) 0 0 0

心臓障害 0 1 (0.2) 5 (1.1) 0 2 (0.9)

心房細動 0 0 1 (0.2) 0 0

徐脈 0 0 1 (0.2) 0 0

心筋虚血 0 0 1 (0.2) 0 0

動悸 0 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

上室性頻脈 0 0 0 0 1 (0.4)

心室性期外収縮 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

耳および迷路障害 0 1 (0.2) 0 0 0

回転性めまい 0 1 (0.2) 0 0 0

眼障害 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 0

Page 172


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

網膜出血 1 (0.2) 0 0 0 0

眼乾燥 0 0 0 1 (0.2) 0

胃腸障害 4 (0.8) 3 (0.6) 3 (0.6) 7 (1.5) 2 (0.9)

口内乾燥 4 (0.8) 0 1 (0.2) 4 (0.8) 1 (0.4)

口腔障害 1 (0.2) 0 0 0 0

上腹部痛 0 0 0 1 (0.2) 0

便秘 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)

胃食道逆流性疾患 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

腸間膜脂肪織炎 0 1 (0.2) 0 0 0

悪心 0 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

歯痛 0 0 0 1 (0.2) 0

一般・全身障害および投与部位の状態 3 (0.6) 3 (0.6) 3 (0.6) 0 2 (0.9)

非心臓性胸痛 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

発熱 1 (0.2) 0 0 0 0

口渇 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

無力症 0 1 (0.2) 0 0 0

疲労 0 0 1 (0.2) 0 0

末梢性浮腫 0 1 (0.2) 0 0 0

製品の異味 0 0 1 (0.2) 0 0

感染症および寄生虫症 2 (0.4) 5 (1.1) 3 (0.6) 4 (0.8) 4 (1.7)

鼻咽頭炎 1 (0.2) 0 3 (0.6) 1 (0.2) 4 (1.7)

上気道感染 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

真菌感染 0 0 0 1 (0.2) 0

肝膿瘍 0 1 (0.2) 0 0 0

細菌性下気道感染 0 1 (0.2) 0 0 0

中咽頭カンジダ症 0 1 (0.2) 0 0 0

副鼻腔炎 0 0 0 1 (0.2) 0

細菌性上気道感染 0 1 (0.2) 0 0 0

ウイルス性上気道感染 0 0 0 1 (0.2) 2 (0.9)

臨床検査 0 4 (0.8) 2 (0.4) 0 3 (1.3)

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 0 0 1 (0.2) 0 0

血中アルブミン減少 0 1 (0.2) 0 0 0

血中クレアチニン増加 0 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

血中ブドウ糖増加 0 0 0 0 1 (0.4)

血中カリウム減少 0 0 0 0 1 (0.4)

血圧上昇 0 1 (0.2) 0 0 0

γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 0 0 2 (0.4) 0 0

肝機能検査異常 0 1 (0.2) 0 0 0

体重増加 0 1 (0.2) 0 0 0

代謝および栄養障害 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4) 0 0

Page 173


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

食欲減退 1 (0.2) 0 0 0 0

低カリウム血症 0 1 (0.2) 2 (0.4) 0 0

筋骨格系および結合組織障害 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

筋肉痛 1 (0.2) 0 0 0 0

筋痙縮 0 0 1 (0.2) 0 0

神経系障害 1 (0.2) 2 (0.4) 4 (0.8) 3 (0.6) 0

脳血管発作 1 (0.2) 0 0 0 0

味覚異常 0 0 0 1 (0.2) 0

頭痛 0 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 0

錯感覚 0 0 1 (0.2) 0 0

傾眠 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

振戦 0 1 (0.2) 0 0 0

精神障害 1 (0.2) 3 (0.6) 0 0 0

不眠症 1 (0.2) 0 0 0 0

短時間睡眠 0 1 (0.2) 0 0 0

神経過敏 0 1 (0.2) 0 0 0

広場恐怖症を伴うパニック障害 0 1 (0.2) 0 0 0

腎および尿路障害 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.2) 0

夜間頻尿 1 (0.2) 0 0 0 0

排尿困難 0 0 2 (0.4) 0 0

尿意切迫 0 0 1 (0.2) 0 0

頻尿 0 0 1 (0.2) 0 0

腎仙痛 0 1 (0.2) 0 0 0

急性腎不全 0 1 (0.2) 0 0 0

尿閉 0 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0

生殖系および乳房障害 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 0

良性前立腺肥大症 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 0

呼吸器，胸郭および縦隔障害 15 (3.2) 30 (6.3) 13 (2.7) 11 (2.3) 3 (1.3)

咳嗽 12 (2.5) 26 (5.5) 4 (0.8) 5 (1.0) 0

慢性閉塞性肺疾患 3 (0.6) 4 (0.8) 3 (0.6) 2 (0.4) 2 (0.9)

上気道分泌増加 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

気道うっ血 1 (0.2) 0 0 0 0

咽喉乾燥 0 0 1 (0.2) 2 (0.4) 0

発声障害 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

呼吸困難 0 0 1 (0.2) 0 0

鼻出血 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

喀血 0 0 0 2 (0.4) 0

口腔咽頭痛 0 0 1 (0.2) 0 0

湿性咳嗽 0 1 (0.2) 0 0 0

くしゃみ 0 1 (0.2) 0 0 0

Page 174


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

喀痰増加 0 0 1 (0.2) 0 0

咽喉刺激感 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)

声帯の炎症 0 0 0 1 (0.2) 0

皮膚および皮下組織障害 2 (0.4) 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

湿疹 1 (0.2) 0 0 0 0

そう痒症 1 (0.2) 0 0 0 0

発疹 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

蕁麻疹 0 0 1 (0.2) 0 0

血管障害 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

高血圧 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

Source：A2303 試験-Table 14.3.1-1.4 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の副作用を複数回発現した場合，各 PT で 1名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の副作用を発現した場合，SOC の合計では 1名とカウント

日本人部分集団の投与群別の副作用発現被験者数及び発現率をTable 4-27に示す。

QVA149 群での副作用発現率は，試験全体（5.7%，27 / 474 名）に比べ日本人部分集団（16.7%，

7 / 42 名）で高かった。

試験全体の QVA149 群でも発現率が高かった副作用は咳嗽（2.5%）であり，次いで口内乾燥

（0.8%）であった。日本人部分集団の QVA149 群で発現した副作用は，すべて 1名のみの発現で

あり，試験全体で発現率が高かった咳嗽は 1名に認められ，口内乾燥はみられなかった。

なお，日本人部分集団での他の投与群での咳嗽の発現は QAB149 群の 2 名のみ，口内乾燥の発

現はチオトロピウム群の 1名のみであった。

Table 4-27 日本人部分集団の副作用発現被験者数・発現率（A2303 試験，SAF）

SOC QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 7 (16.7) 5 (12.2) 4 (10.0) 5 (12.5) 0

血液およびリンパ系障害 0 1 (2.4) 0 0 0

貧血 0 1 (2.4) 0 0 0

心臓障害 0 0 1 (2.5) 0 0

徐脈 0 0 1 (2.5) 0 0

眼障害 1 (2.4) 0 0 0 0

網膜出血 1 (2.4) 0 0 0 0

胃腸障害 0 2 (4.9) 1 (2.5) 1 (2.5) 0

口内乾燥 0 0 0 1 (2.5) 0

Page 175


SOC QVA149 N = 42

QAB149 N = 41

NVA237 N = 40

Tio N = 40

Pbo N = 19

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

胃食道逆流性疾患 0 1 (2.4) 1 (2.5) 0 0

腸間膜脂肪織炎 0 1 (2.4) 0 0 0

一般・全身障害および投与部位の状態 2 (4.8) 0 1 (2.5) 0 0

発熱 1 (2.4) 0 0 0 0

口渇 1 (2.4) 0 1 (2.5) 0 0

感染症および寄生虫症 1 (2.4) 1 (2.4) 0 1 (2.5) 0

上気道感染 1 (2.4) 0 0 0 0

肝膿瘍 0 1 (2.4) 0 0 0

副鼻腔炎 0 0 0 1 (2.5) 0

臨床検査 0 1 (2.4) 0 0 0

血中アルブミン減少 0 1 (2.4) 0 0 0

代謝および栄養障害 0 0 1 (2.5) 0 0

低カリウム血症 0 0 1 (2.5) 0 0

腎および尿路障害 1 (2.4) 0 1 (2.5) 0 0

夜間頻尿 1 (2.4) 0 0 0 0

排尿困難 0 0 1 (2.5) 0 0

尿意切迫 0 0 1 (2.5) 0 0

頻尿 0 0 1 (2.5) 0 0

生殖系および乳房障害 1 (2.4) 0 0 0 0

良性前立腺肥大症 1 (2.4) 0 0 0 0

呼吸器，胸郭および縦隔障害 2 (4.8) 2 (4.9) 0 3 (7.5) 0

慢性閉塞性肺疾患 1 (2.4) 0 0 0 0

咳嗽 1 (2.4) 2 (4.9) 0 0 0

咽喉乾燥 0 0 0 1 (2.5) 0

喀血 0 0 0 2 (5.0) 0

声帯の炎症 0 0 0 1 (2.5) 0

皮膚および皮下組織障害 1 (2.4) 0 0 1 (2.5) 0

湿疹 1 (2.4) 0 0 0 0

発疹 0 0 0 1 (2.5) 0

血管障害 1 (2.4) 0 0 0 0

高血圧 1 (2.4) 0 0 0 0

Source：A2303 試験-Table 14.3.1-1.4j Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の副作用を複数回発現した場合，各 PT で 1名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の副作用を発現した場合，SOC の合計では 1名とカウント

Page 176



有害事象の重症度は，ほとんどが軽度又は中等度であった。高度の有害事象発現率は，

QVA149 群で 4.6%（22 / 474 名），QAB149 群で 5.7%（27 / 476 名），NVA237 群で 6.8%

（32 / 473 名），チオトロピウム群で 4.2%（20 / 480名），プラセボ群で 6.0%（14 / 232名）であ

った（A2303 試験-Table 14.3.1-1.3）。も多く発現した高度の有害事象は慢性閉塞性肺疾患であ

り，QVA149 群で 2.1%（10 / 474 名），QAB149 群で 3.2%（15 / 476 名），NVA237 群で 1.9%

（9 / 473 名），チオトロピウム群で 1.5%（7 / 480 名），及びプラセボ群で 3.0%（7 / 232 名）に

みられた。その他，4 名以上にみられた高度の有害事象はなかった。

日本人部分集団の QVA149 群で発現した高度な有害事象は，肺炎が 1 名に発現したのみであっ

た（A2303 試験-Table 14.3.1-1.3j）。


1）死亡

死亡例一覧をTable 4-28に示す。

QVA149 群，QAB149 群，NVA237 群，及びチオトロピウム群で合計 9 名が死亡した。プラセ

ボ群での死亡はなかった。

治験薬の初回投与から終投与の 30 日後までに全体で 7 名（QVA149 群及び NVA237 群で各 1

名，QAB149 群で 2 名，チオトロピウム群で 3 名）が死亡し，他に 2 名（QAB149 群及び

NVA237 群で各 1 名）が終投与 31 日以降，追跡調査期間中に死亡した。すべての死亡は，治

験担当医師により治験薬との関連を否定された（A2303 試験-Listing 16.2.7-1.1）。

日本人部分集団では，追跡調査期間中（終投与 31 日以降）に QAB149 群の 1 名（被験者番

号：0421-00008）が心不全により死亡した。

Table 4-28 死亡例一覧（A2303 試験，SAF）

被験者番号年齢/ 性別/ 人種

主たる死因 (PT)

死因 (判定委

員会による

判定）

投与期間

(日) 死亡 a)

(Day)

死亡 a) (Day) (判定委員会によ

る判定)

COPDとの

関連 b)

QVA149 0252-00001 58/F/Ca 結腸癌癌 178 179 179 77

QAB149 0067-00007 67/M/As 心肺停止心血管系 149 149 149 77

0421-00008 84/M/As 心不全呼吸器系 131 171* 171* 77

0501-00017 69/F/Ca 脳の悪性新生物癌 85 110 110 77

NVA237 0615-00004 75/M/Ca 結腸癌癌 10 59* 59* 0

0322-00009 75/M/Ca 心停止心血管系 45 46 46 0

Tio 0606-00012 78/M/Ca 肺炎呼吸器系 36 55 55 1

Page 177


被験者番号年齢/ 性別/ 人種

主たる死因 (PT)

死因 (判定委

員会による

判定）

投与期間

(日) 死亡 a)

(Day)

死亡 a) (Day) (判定委員会によ

る判定)

COPDとの

関連 b)

0608-00015 75/M/Ca 慢性閉塞性肺疾

患呼吸器系 142 161 161 1

0283-00007 62/F/Ca 直腸新生物癌 25 43 43 0

Source：A2303 試験-Listing 14.3.2-1.1 Tio：チオトロピウム，M：男性，F：女性，Ca：白人，As：アジア人 a) 投与開始日を Day 1とした。 b) 0 = 関連を否定できる，1 = 関連を否定できない，77 = 不明 * 終投与 31 日以降，追跡調査期間中の死亡


投与群別の重篤な有害事象発現被験者数及び発現率をTable 4-29に示す。

投与群別の重篤な有害事象発現率は，QVA149 群で 4.6%（22 / 474 名），QAB149 群で 5.5%

（26 / 476 名），NVA237 群で 6.1%（29 / 473 名），チオトロピウム群で 4.0%（19 / 480 名），プ

ラセボ群で 5.6%（13 / 232 名）であり，プラセボ群に比べ QVA149 群で発現率が低かった。中止

に至った重篤な有害事象は，QVA149 群で 3 名，QAB149 群で 11 名，NVA237 群で 6 名，チオト

ロピウム群で 5 名，プラセボ群で各 3 名に発現した。

も多く発現した重篤な有害事象は慢性閉塞性肺疾患であり，QVA149 群で 10 名（2.1%），

QAB149 群で 15 名（3.2%），NVA237 群で 9 名（1.9%），チオトロピウム群で 7 名（1.5%），

プラセボ群で 7 名（3.0%）に発現した。他に，チオトロピウム群の 1 名で投与期間中に重篤な有

害事象として呼吸不全が報告され，本事象はデータ固定後に重篤な有害事象として慢性閉塞性肺

疾患と判断された。慢性閉塞性肺疾患に次いで多く発現した重篤な有害事象は肺炎であり，

QVA149 群で 2 名（0.4%），QAB149 群で 2 名（0.4%），NVA237 群及びチオトロピウム群で各

3 名（0.6%），プラセボ群で 3 名（1.3%）に発現した。他に，QVA149 群及び QAB149 群で各 1

名に大葉性肺炎の重篤な有害事象が発現した。

慢性閉塞性肺疾患又は肺炎の重篤な有害事象により休薬又は投与を中止した被験者は少なく，

全体で慢性閉塞性肺疾患が 9 名，肺炎が 3 名であった（A2303 試験-Listing 14.3.2-1.2）。慢性閉

塞性肺疾患により投与を中止した被験者は，QAB149 群で 4 名，チオトロピウム群で 2 名，

QVA149 群，NVA237 群，及びプラセボ群で各 1 名であった。肺炎により投与を中止した被験者

は，NVA237 群，QAB149 群，及びチオトロピウム群で各 1 名であった。

チオトロピウム群で 1 名に発現した浮動性めまい及び QAB149 群で 1 名に発現した口腔カンジ

ダ症は，投与期間中に重篤な有害事象として報告されたが，データ固定後に治験担当医師により

非重篤と判断された。

Page 178


QVA149 群，プラセボ群，NVA237 群，及びチオトロピウム群で発現した重篤な有害事象は，

すべて治験薬との関連を否定された。QAB149 群で 5 名に発現した重篤な有害事象は，治験薬と

の関連を疑われた（A2303試験-Listing 14.3.2-1.2）。

Table 4-29 重篤な有害事象発現被験者数・発現率（A2303 試験，SAF）

SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 22 (4.6) 26 (5.5) 29 (6.1) 19 (4.0) 13 (5.6)

血液およびリンパ系障害 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0

貧血 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

リンパ節症 0 0 0 1 (0.2) 0

心臓障害 1 (0.2) 5 (1.1) 6 (1.3) 3 (0.6) 2 (0.9)

徐脈 1 (0.2) 0 0 0 0

急性冠動脈症候群 0 0 1 (0.2) 0 0

狭心症 0 0 0 1 (0.2) 0

不安定狭心症 0 0 0 0 1 (0.4)

心房細動 0 0 1 (0.2) 0 0

心停止 0 0 1 (0.2) 0 0

心不全 0 3 (0.6) 0 0 0

うっ血性心不全 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

心肺停止 0 1 (0.2) 0 0 0

心拡大 0 1 (0.2) 0 0 0

肺性心 0 1 (0.2) 0 0 0

冠動脈疾患 0 0 2 (0.4) 0 0

冠動脈不全 0 0 0 1 (0.2) 0

左室機能不全 0 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

心筋梗塞 0 0 1 (0.2) 0 0

上室性頻脈 0 0 1 (0.2) 0 0

心室性期外収縮 0 1 (0.2) 0 0 0

耳および迷路障害 1 (0.2) 0 0 0 0

回転性めまい 1 (0.2) 0 0 0 0

眼障害 1 (0.2) 0 0 0 0

加齢黄斑変性 1 (0.2) 0 0 0 0

胃腸障害 2 (0.4) 1 (0.2) 3 (0.6) 4 (0.8) 0

上腹部痛 1 (0.2) 0 0 0 0

食道潰瘍 1 (0.2) 0 0 0 0

腹部ヘルニア 0 0 0 1 (0.2) 0

痔瘻 0 0 1 (0.2) 0 0

結腸ポリープ 0 0 1 (0.2) 0 0

胃腸出血 0 0 0 1 (0.2) 0

痔出血 0 0 1 (0.2) 0 0

Page 179


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

鼡径ヘルニア 0 0 0 2 (0.4) 0

腸間膜脂肪織炎 0 1 (0.2) 0 0 0

一般・全身障害および投与部位の状態 2 (0.4) 0 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.4)

胸痛 1 (0.2) 0 0 0 0

非心臓性胸痛 1 (0.2) 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

温度変化不耐症 0 0 0 0 1 (0.4)

肝胆道系障害 0 0 0 3 (0.6) 0

胆嚢炎 0 0 0 1 (0.2) 0

胆石症 0 0 0 2 (0.4) 0

感染症および寄生虫症 7 (1.5) 11 (2.3) 9 (1.9) 6 (1.3) 5 (2.2)

肺炎 2 (0.4) 2 (0.4) 3 (0.6) 3 (0.6) 3 (1.3)

細菌性気道感染 2 (0.4) 1 (0.2) 0 0 0

気管支炎 1 (0.2) 2 (0.4) 3 (0.6) 1 (0.2) 0

大葉性肺炎 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

ウイルス性気道感染 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

蜂巣炎 0 0 1 (0.2) 0 0

デング熱 0 0 0 1 (0.2) 0

蓄膿 0 0 1 (0.2) 0 0

ウイルス性胃腸炎 0 0 0 1 (0.2) 0

帯状疱疹 0 0 1 (0.2) 0 0

注射部位膿瘍 0 0 0 0 1 (0.4)

肝膿瘍 0 1 (0.2) 0 0 0

下気道感染 0 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

細菌性下気道感染 0 1 (0.2) 0 0 0

モラクセラ感染 0 1 (0.2) 0 0 0

口腔カンジダ症 0 1 (0.2) 0 0 0

敗血症性ショック 0 1 (0.2) 0 0 0

上気道感染 0 1 (0.2) 0 0 0

細菌性上気道感染 0 1 (0.2) 0 0 0

尿路性敗血症 0 0 1 (0.2) 0 0

傷害，中毒および処置合併症 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4) 0 2 (0.9)

大腿骨頚部骨折 1 (0.2) 0 0 0 0

筋損傷 1 (0.2) 0 0 0 0

挫傷 0 0 0 0 1 (0.4)

転倒 0 0 1 (0.2) 0 0

大腿骨骨折 0 0 1 (0.2) 0 0

股関節部骨折 0 0 0 0 1 (0.4)

肋骨骨折 0 1 (0.2) 0 0 0

脊椎圧迫骨折 0 1 (0.2) 0 0 0

外傷性頭蓋内出血 0 1 (0.2) 0 0 0

Page 180


SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

臨床検査 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0

血中アルブミン減少 0 1 (0.2) 0 0 0

前立腺特異性抗原増加 0 0 1 (0.2) 0 0

代謝および栄養障害 0 2 (0.4) 0 0 0

高血糖 0 1 (0.2) 0 0 0

低カリウム血症 0 1 (0.2) 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 0 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

背部痛 0 0 0 0 1 (0.4)

骨粗鬆症 0 0 1 (0.2) 0 0

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およ

びポリープを含む） 2 (0.4) 4 (0.8) 2 (0.4) 0 2 (0.9)

結腸癌 1 (0.2) 0 1 (0.2) 0 0

肺の悪性新生物 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

膀胱癌 0 0 0 0 1 (0.4)

脳の悪性新生物 0 1 (0.2) 0 0 0

気管支癌 0 1 (0.2) 0 0 0

肝の悪性新生物 0 0 0 0 1 (0.4)

喉頭癌 0 1 (0.2) 0 0 0

前立腺癌 0 0 1 (0.2) 0 0

神経系障害 0 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

脳血管発作 0 0 0 1 (0.2) 0

浮動性めまい 0 0 0 1 (0.2) 0

失神 0 0 1 (0.2) 0 0

一過性脳虚血発作 0 0 1 (0.2) 0 0

精神障害 0 1 (0.2) 0 0 0

物質乱用 0 1 (0.2) 0 0 0

生殖系および乳房障害 0 1 (0.2) 0 0 1 (0.4)

良性前立腺肥大症 0 1 (0.2) 0 0 0

乳房腫瘤 0 0 0 0 1 (0.4)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 10 (2.1) 15 (3.2) 9 (1.9) 9 (1.9) 7 (3.0)

慢性閉塞性肺疾患 10 (2.1) 15 (3.2) 9 (1.9) 7 (1.5) 7 (3.0)

急性呼吸不全 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0

呼吸不全 1 (0.2) 0 2 (0.4) 1 (0.2) 0

胸水症 0 0 0 1 (0.2) 0

胸水 0 1 (0.2) 0 0 0

血管障害 2 (0.4) 0 1 (0.2) 0 1 (0.4)

動脈硬化症 1 (0.2) 0 0 0 0

末梢性虚血 1 (0.2) 0 0 0 0

大動脈狭窄 0 0 0 0 1 (0.4)

高血圧 0 0 1 (0.2) 0 0

Page 181

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Source：A2303 試験-Table 14.3.1-2.1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の重篤な有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の重篤な有害事象を発現した場合，SOC の合計では 1名とカウント

日本人部分集団の重篤な有害事象一覧をTable 4-30に示す。

日本人部分集団の重篤な有害事象発現率は QVA149 群で 2.4%（1 名）であり，試験全体の

QVA149 群の発現率（4.6%）と比べて低かった（A2303 試験-Table 14.3.1-2.1j）。

試験全体の QVA149 群でも発現率が高かったのは慢性閉塞性肺疾患（2.1%）であった。日本

人部分集団の QVA149 群で発現した重篤な有害事象は，慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のみであり，

いずれも同一の 1 名（被験者番号：0413-00003）での発現であった。日本人部分集団の他の投与

群では，慢性閉塞性肺疾患及び肺炎は，QAB149 群で 2 名（慢性閉塞性肺疾患が 1 名，慢性閉塞

性肺疾患及び肺炎が 1 名）及びプラセボ群で 1 名（肺炎）に発現した。

Table 4-30 日本人部分集団の重篤な有害事象の一覧（A2303 試験，SAF）投与群被験者番号年齢/

性別有害事象 (PT) 発現日

(Day) a)持続期間

(日) 重症度治験薬と

の関連 b)処置 c)

QVA149 0413-00003 74/M 慢性閉塞性肺疾患 200 －d) 高度 0 2,3,5

慢性閉塞性肺疾患 168 －d) 高度 0 2,4,5

肺炎 168 －d) 高度 0 3,4,5

QAB149 0416-00002 69/M 慢性閉塞性肺疾患 173 －d) 高度 0 3,4,5

0418-00004 72/M 肝膿瘍 121 13 軽度 1 3,5

肝膿瘍 133 －d) 中等度 1 2,3,5

腸間膜脂肪織炎 121 13 軽度 1 3,5

腸間膜脂肪織炎 133 －d) 中等度 1 2,3,5

0421-00008 84/M 慢性閉塞性肺疾患 132 －d) 高度 0 2,3,4,5

血中アルブミン減少 132 －d) 高度 1 5

貧血 132 －d) 高度 1 3

肺炎 132 －d) 高度 0 2,3,4,5

肺性心 140 －d) 高度 0 3,5

心不全 142 －d) 高度 0 3,5

0427-00012 72/M 脊椎圧迫骨折 67 －d) 高度 0 5

外傷性頭蓋内出血 67 31 中等度 0 5

0444-00003 62/M 喉頭癌 89 －d) 高度 0 2

NVA237 0411-00001 66/M 蜂巣炎 121 24 中等度 0 3,5

0413-00007 74/M 結腸ポリープ 127 67 高度 0 4,5

Tio 0403-00006 71/M 鼡径ヘルニア 86 55 中等度 0 4,5

Pbo 0435-00002 65/M 肺炎 85 7 中等度 0 3,5

0438-00004 68/M 肝の悪性新生物 63 －d) 高度 0 2

Page 182

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Source：A2303 試験-Listing 14.3.2-1.2 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，M：男性 a) 投与開始日を Day 1とした。 b) 0 = 関連を否定できる，1 = 関連を否定できない c) 1 = 治験薬の減量又は休薬，2 = 治験薬の投与中止，3 = 薬物治療あり，4 = 薬物以外の治療あり，5 = 入院又は

入院期間の延長 d) 終評価時も継続中治験薬投与開始から終来院日までに報告された重篤な有害事象

CCV に関連する重篤な有害事象発現被験者数及び発現率をTable 4-31に示す。

CCV に関連する重篤な有害事象は，QAB149 群で 4 名，NVA237 群で 6 名，チオトロピウム群

で 3 名，プラセボ群で 1 名に発現し，QVA149 群ではみられなかった。

Table 4-31 CCV に関連する重篤な有害事象発現被験者数・発現率（A2303 試験，

SAF）

SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 0 4 (0.8) 6 (1.3) 3 (0.6) 1 (0.4)

心臓障害 0 4 (0.8) 5 (1.1) 3 (0.6) 1 (0.4)

急性冠動脈症候群 0 0 1 (0.2) 0 0

狭心症 0 0 0 1 (0.2) 0

不安定狭心症 0 0 0 0 1 (0.4)

心房細動 0 0 1 (0.2) 0 0

心不全 0 3 (0.6) 0 0 0

うっ血性心不全 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

肺性心 0 1 (0.2) 0 0 0

冠動脈疾患 0 0 2 (0.4) 0 0

冠動脈不全 0 0 0 1 (0.2) 0

心筋梗塞 0 0 1 (0.2) 0 0

上室性頻脈 0 0 1 (0.2) 0 0

心室性期外収縮 0 1 (0.2) 0 0 0

神経系障害 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0

脳血管発作 0 0 0 1 (0.2) 0

一過性脳虚血発作 0 0 1 (0.2) 0 0

Source：A2303 試験-Table 14.3.1-2.4 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ同一の被験者が，同一の CCV に関連する重篤な有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の CCV に関連する重篤な有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1名とカウント

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18 名が CCV に関連する重篤な有害事象を発現し，判定委員会により判定された（A2303 試験-

Table 14.3.1-2.5）。このうち，MACE の重篤な有害事象は 8 名（QAB149 群で 2 名，NVA237 群

及びチオトロピウム群で各 3 名）に認められ，QVA149 群及びプラセボ群ではみられなかった。

非 MACE の重篤な有害事象は 14 名（QAB149 群で 4 名，NVA237 群で 6 名，チオトロピウム群

で 3 名，プラセボ群で 1 名）に認められ，QVA149 群ではみられなかった。MACE 及び非 MACE

の両方を発現した被験者は，18 名のうち 4 名（NVA237 群及びプラセボ群で各 2 名）であった

（A2303 試験-Listing 14.3.2-1.3）。


投与中止に至った有害事象の発現被験者数及び発現率をTable 4-32に示す。

投与群別の投与中止に至った有害事象の発現率は，QVA149 群で 1.3%（6 / 474 名），QAB149

群で 5.0%（24 / 476名），NVA237 群で 3.0%（14 / 473 名），チオトロピウム群で 2.1%（10 / 480

名），プラセボ群で 4.3%（10 / 232 名）であり，QVA149 群の発現率がも低かった。QVA149

群でも多く発現した投与中止に至った有害事象は咳嗽（2 名，0.4%）であり，他に QAB149 群

で 1 名（0.2%）に発現したが，NVA237 群，チオトロピウム群，及びプラセボ群ではみられなか

った。QVA149 群の 2 名は，Day 1 に咳嗽が発現し，重症度は 1 名が軽度，1 名が中等度であった。

いずれも咳嗽は消失し，治験薬との関連を疑われた。

QVA149 群以外でも多く発現した中止に至った有害事象は慢性閉塞性肺疾患であり，

QVA149 群で 0.2%（1 / 474 名），QAB149 群で 1.5%（7 / 476 名），NVA237 群で 0.6%（3 / 473

名），チオトロピウム群で 1.5%（7 / 480 名），プラセボ群で 1.7%（4 / 232 名）であった。他に，

QVA149 群では 2 名が癌（1 名が結腸癌，1 名が肺の悪性新生物），1 名がそう痒症により投与を

中止した。

Table 4-32 投与中止に至った有害事象の発現被験者数・発現率（A2303 試験，SAF）

SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

合計 6 (1.3) 24 (5.0) 14 (3.0) 10 (2.1) 10 (4.3)

血液およびリンパ系障害 0 0 0 1 (0.2) 0 リンパ節症 0 0 0 1 (0.2) 0

心臓障害 0 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.9) 急性冠動脈症候群 0 0 1 (0.2) 0 0 狭心症 0 0 0 1 (0.2) 0 心停止 0 0 1 (0.2) 0 0 うっ血性心不全 0 0 0 1 (0.2) 0 心肺停止 0 1 (0.2) 0 0 0 冠動脈疾患 0 0 1 (0.2) 0 0 左室機能不全 0 0 0 0 1 (0.4)

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SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

心筋梗塞 0 0 1 (0.2) 0 0 上室性頻脈 0 0 0 0 1 (0.4) 心室性頻脈 0 1 (0.2) 0 0 0

眼障害 0 1 (0.2) 0 0 0 霧視 0 1 (0.2) 0 0 0

胃腸障害 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 腹痛 0 0 1 (0.2) 0 0 腸間膜脂肪織炎 0 1 (0.2) 0 0 0

一般・全身障害および投与部位の状態 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 疲労 0 0 1 (0.2) 0 0 発熱 0 1 (0.2) 0 0 0

感染症および寄生虫症 0 4 (0.8) 3 (0.6) 2 (0.4) 1 (0.4) 気管支炎 0 0 0 0 1 (0.4) 肝膿瘍 0 1 (0.2) 0 0 0 下気道感染 0 0 1 (0.2) 0 0 モラクセラ感染 0 1 (0.2) 0 0 0 鼻咽頭炎 0 0 0 1 (0.2) 0 肺炎 0 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 肺結核 0 0 1 (0.2) 0 0 細菌性上気道感染 0 1 (0.2) 0 0 0

傷害，中毒および処置合併症 0 0 1 (0.2) 0 0 大腿骨骨折 0 0 1 (0.2) 0 0

臨床検査 0 1 (0.2) 0 0 0 体重増加 0 1 (0.2) 0 0 0

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞お

よびポリープを含む） 2 (0.4) 5 (1.1) 1 (0.2) 0 1 (0.4)

結腸癌 1 (0.2) 0 0 0 0 肺の悪性新生物 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 0 脳の悪性新生物 0 1 (0.2) 0 0 0 気管支癌 0 1 (0.2) 0 0 0 肝の悪性新生物 0 0 0 0 1 (0.4) 喉頭癌 0 1 (0.2) 0 0 0 前立腺癌 0 0 1 (0.2) 0 0 皮膚有棘細胞癌 0 1 (0.2) 0 0 0

神経系障害 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 味覚異常 0 1 (0.2) 0 0 0 頭痛 0 0 1 (0.2) 0 0

精神障害 0 2 (0.4) 0 0 0 広場恐怖症を伴うパニック障害 0 1 (0.2) 0 0 0 物質乱用 0 1 (0.2) 0 0 0

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SOC QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

腎および尿路障害 0 1 (0.2) 0 0 0 尿閉 0 1 (0.2) 0 0 0

呼吸器，胸郭および縦隔障害 3 (0.6) 9 (1.9) 4 (0.8) 7 (1.5) 6 (2.6) 咳嗽 2 (0.4) 1 (0.2) 0 0 0 慢性閉塞性肺疾患 1 (0.2) 7 (1.5) 3 (0.6) 7 (1.5) 4 (1.7) 喘息 0 0 0 0 1 (0.4) 呼吸困難 0 1 (0.2) 2 (0.4) 0 0 胸水 0 0 0 0 1 (0.4) 呼吸不全 0 0 1 (0.2) 0 0 喀痰増加 0 0 1 (0.2) 0 0

皮膚および皮下組織障害 1 (0.2) 0 0 0 0 そう痒症 1 (0.2) 0 0 0 0

Source：A2303 試験-Table 14.3.1-1.5 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の投与中止に至った有害事象を複数回発現した場合，各 PTで 1名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の投与中止に至った有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1名と

カウント

日本人部分集団の投与中止に至った有害事象の一覧をTable 4-33に示す。

日本人部分集団の投与中止に至った有害事象発現率は QVA149 群で 4.8%であり，試験全体

（1.3%）と比べて高かった（A2303 試験-Table 14.3.1-1.5j）。

試験全体の QVA149 群で 2 名以上に発現した投与中止に至った有害事象は，咳嗽（2 名）のみ

であった。日本人部分集団の QVA149 群で投与中止に至った有害事象は，咳嗽及び慢性閉塞性肺

疾患（各 1 名）であった。日本人部分集団の他の投与群では，慢性閉塞性肺疾患はチオトロピウ

ム群で 3 名，QAB149 群及びプラセボ群で各 1 名に発現し，NVA237 群ではみられなかった。咳

嗽は，QVA149 群以外の投与群ではみられなかった。

Table 4-33 日本人部分集団の投与中止に至った有害事象の一覧（A2303 試験，SAF）投与群被験者番号年齢/

性別 SAE 有害事象 (PT) 発現日

(Day) a)持続期間



QVA149 0413-00001 61/M No 咳嗽 1 78 中等度 1 2

0413-00003 74/M Yes 慢性閉塞性肺疾患 168 －d) 高度 0 2,4,5

Yes 慢性閉塞性肺疾患 200 －d) 高度 0 2,3,5

QAB149 0404-00005 67/M No 発熱 11 －d) 中等度 0 2,3

0418-00004 72/M Yes 肝膿瘍 133 －d) 中等度 1 2,3,5

Yes 腸間膜脂肪織炎 133 －d) 中等度 1 2,3,5

0421-00008 84/M Yes 慢性閉塞性肺疾患 132 －d) 高度 0 2,3,4,5

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投与群被験者番号年齢/性別

SAE 有害事象 (PT) 発現日 (Day) a)

持続期間



Yes 肺炎 132 －d) 高度 0 2,3,4,5

0444-00003 62/M Yes 喉頭癌 89 －d) 高度 0 2

Tio 0400-00003 68/M No 慢性閉塞性肺疾患 73 －d) 軽度 0 2

0406-00008 75/M No 慢性閉塞性肺疾患 35 43 軽度 0 2,3

0423-00001 41/M No 鼻咽頭炎 1 －d) 軽度 0 2

No 慢性閉塞性肺疾患 2 －d) 軽度 0 2

Pbo 0432-00004 71/F No 慢性閉塞性肺疾患 82 －d) 中等度 0 2,3

0438-00004 68/M Yes 肝の悪性新生物 63 －d) 高度 0 2

0444-00004 67/M No 喘息 40 －d) 中等度 0 2

Source：A2303 試験-Listing 14.3.2-1.4 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，M：男性，F：女性，SAE：重篤な有害事象 a) 投与開始日を Day 1とした。 b) 0 = 関連を否定できる，1 = 関連を否定できない c) 1 = 治験薬の減量又は休薬，2 = 治験薬の投与中止，3 = 薬物治療あり，4 = 薬物以外の治療あり，5 = 入院又は

入院期間の延長 d) 終評価時も継続中

（5）臨床検査


血液学的検査の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合をTable 4-34に示す。

血液学的検査の測定値に関して臨床的に意味のある投与群間の差又は傾向は認められなかった。

投与期間中に血液学的検査で重要な異常値の基準に該当した被験者は少なかった。ヘモグロビ

ンの低値及びヘマトクリットの低値に該当した被験者は，いずれの投与群でも男性が多く，すべ

ての投与群で認められたが，投与群間では臨床的に意味のある差は認められなかった。

Table 4-34 血液学的検査の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合（A2303 試験，

SAF）

Parameter Criteria

QVA149 N = 474

n / N' (%)

QAB149 N = 476

n / N' (%)

NVA237 N = 473

n / N' (%)

Tio N = 480

n / N' (%)

Pbo N = 232

n / N' (%)

Hemoglobin 男性 < 115 g/L 9 / 348 (2.6) 5 / 336 (1.5) 5 / 342 (1.5) 10 / 340 (2.9) 1 / 151 (0.7)

女性 < 95 g/L 1 / 106 (0.9) 0 / 115 0 / 100 0 / 113 0 / 56

合計 10 / 454 (2.2) 5 / 451 (1.1) 5 / 442 (1.1) 10 / 453 (2.2) 1 / 207 (0.5)

Hematocrit 男性 < 0.37 L/L 14 / 346 (4.0) 9 / 333 (2.7) 13 / 339 (3.8) 18 / 336 (5.4) 5 / 150 (3.3)

女性 < 0.32 L/L 2 / 106 (1.9) 0 / 113 2 / 98 (2.0) 0 / 110 0 / 55

合計 16 / 452 (3.5) 9 / 446 (2.0) 15 / 437 (3.4) 18 / 446 (4.0) 5 / 205 (2.4)

Platelets < 75 109/L 0 / 440 0 / 438 1 / 429 (0.2) 1 / 444 (0.2) 0 / 200 > 700 109/L 0 / 440 1 / 438 (0.2) 0 / 429 0 / 444 1 / 200 (0.5) < 75かつ> 700 109/L 0 / 440 0 / 438 0 / 429 0 / 444 0 / 200

WBC < 2.8 109/L 0 / 454 0 / 450 0 / 442 1 / 454 (0.2) 0 / 206

Page 187


Parameter Criteria

QVA149 N = 474

n / N' (%)

QAB149 N = 476

n / N' (%)

NVA237 N = 473

n / N' (%)

Tio N = 480

n / N' (%)

Pbo N = 232

n / N' (%) > 16.0 109/L 0 / 454 1 / 450 (0.2) 0 / 442 1 / 454 (0.2) 2 / 206 (1.0) < 2.8かつ> 16.0 109/L 0 / 454 0 / 450 0 / 442 0 / 454 0 / 206

Source：A2303 試験-Table 14.3-3.2，Listing 14.3.4-1.1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ n：重要な異常値の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者数の合計に基づいた。男性及び女性の各項目の被験者数は，男性及び女性の合計の被験者数に基づいた。


血液生化学検査の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合をTable 4-35に示す。

血液生化学検査の測定値について，γ-GTP のベースラインからの変化量の平均値が，他の投与

群と比べ NVA237 群でわずかに高かったことを除き，臨床的に意味のある投与群間の差又は傾向

は認められなかった（A2303 試験-Table 14.3-3.5）。

投与期間中に血液生化学検査で重要な異常値の基準に該当した被験者は少なく，投与群間で臨

床的に意味のある差は認められなかった。

Table 4-35 血液生化学検査の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合（A2303 試

験，SAF）

Parameter Criteria

QVA149 N = 474

n / N' (%)

QAB149 N = 476

n / N' (%)

NVA237 N = 473

n / N' (%)

Tio N = 480

n / N' (%)

Pbo N = 232

n / N' (%) Sodium < 125 mmol/L 0 / 454 0 / 449 0 / 438 0 / 453 0 / 206 > 160 mmol/L 0 / 454 0 / 449 0 / 438 0 / 453 0 / 206

< 125 かつ> 160 mmol/L

0 / 454 0 / 449 0 / 438 0 / 453 0 / 206

Potassium < 3 mmol/L 0 / 454 1 / 448 (0.2) 3 / 437 (0.7) 0 / 452 1 / 206 (0.5) > 6 mmol/L 1 / 454 (0.2) 0 / 448 2 / 437 (0.5) 1 / 452 (0.2) 0 / 206

< 3かつ> 6 mmol/L

0 / 454 0 / 448 0 / 437 0 / 452 0 /206

Blood urea nitrogen > 9.99 mmol/L 7 / 454 (1.5) 10 / 449 (2.2) 10 / 438 (2.3) 11 / 452 (2.4) 2 / 206 (1.0)Serum creatinine > 176.8 µmol/L 2 / 454 (0.4) 1 / 449 (0.2) 3 / 438 (0.7) 2 / 451 (0.4) 0 / 206 Total protein (serum) < 40 g/L 0 / 454 0 / 449 0 / 438 0 / 451 0 / 206 > 95 g/L 0 / 454 0 / 449 0 / 438 0 / 451 0 / 206 Albumin < 25 g/L 0 / 454 0 / 449 0 / 438 0 / 452 0 / 206 Total bilirubin > 34.2 µmol/L 0 / 454 1 / 449 (0.2) 1 / 438 (0.2) 0 / 452 0 / 206 AST > 3 × ULN 0 / 453 2 / 445 (0.4) 1 / 434 (0.2) 0 / 449 0 / 203 ALT > 3 × ULN 0 / 453 1 / 447 (0.2) 2 / 434 (0.5) 0 / 449 0 / 204 γ-GTP > 3 × ULN 5 / 454 (1.1) 9 / 448 (2.0) 12 / 438 (2.7) 7 / 450 (1.6) 5 / 206 (2.4)Alkaline phosphatase > 3 × ULN 0 / 454 0 / 448 0 / 438 0 / 451 0 / 206 Glucose < 2.78 mmol/L 0 / 454 1 / 449 (0.2) 2 / 438 (0.5) 0 / 452 0 / 206

Page 188


Parameter Criteria

QVA149 N = 474

n / N' (%)

QAB149 N = 476

n / N' (%)

NVA237 N = 473

n / N' (%)

Tio N = 480

n / N' (%)

Pbo N = 232

n / N' (%) > 9.99 mmol/L 17 / 454 (3.7) 10 / 449 (2.2) 16 / 438 (3.7) 12 / 452 (2.7) 6 / 206 (2.9)

< 2.78かつ> 9.99 mmol/L

0 / 454 0 / 449 0 / 438 0 / 452 0 / 206

Source：A2303 試験-Table 14.3-3.6，Listing 14.3.4-1.2 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ，ULN：基準値上限 n：重要な異常値の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者数の合計に基づいた。



脈拍数，収縮期血圧，及び拡張期血圧に臨床的に意味のある投与群間の差はほとんどみられな

かった。

脈拍数は，すべての評価時点で被験者のほとんどが 40～90 bpm の範囲内であった（A2303 試

験-Table 14.3-4.9）。NVA237 群の 1 名で Visit 8 に 39 bpmの低値がみられたが，これは一過性で

あり，同日正常値（43 bpm）に戻り，有害事象として報告されなかった（A2303 試験-Listing

16.2.7-1.1，Listing 16.2.9.1-1）。本被験者は徐脈の既往を有していた。ベースライン後の脈拍数の

高値が 90 bpm 超であった被験者の割合は，QVA149 群で 20.7%，QAB149 群で 18.1%，

NVA237 群で 22.8%，チオトロピウム群で 20.0%，プラセボ群で 19.8%であり，投与群間で大き

な差はみられなかった（A2303 試験-Table 14.3-4.9）。

脈拍数及び血圧の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合をTable 4-36に示す。

投与期間中に脈拍数及び血圧の重要な異常値の基準に該当した被験者は少なく，臨床的に意味

のある投与群間の差はみられなかった。脈拍数の低値に該当した被験者の割合は NVA237 群及び

プラセボ群に比べ，QVA149 群，QAB149 群，及びチオトロピウム群で高かった。脈拍数の高値

に該当した被験者は，QVA149 群及びプラセボ群で各 1 名であった。収縮期血圧の高値に該当し

た被験者数の割合は，プラセボ群及び NVA237 群で高く，次いで QVA149 群，チオトロピウム群，

QAB149 群の順であった。拡張期血圧の低値に該当した被験者の割合は，チオトロピウム群及び

プラセボ群に比べ，QVA149 群，QAB149 群，及び NVA237 群でわずかに高かった。

Table 4-36 脈拍数及び血圧の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合（A2303 試

験，SAF）

Parameter QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

Criterion n / N' (%) n / N' (%) n / N' (%) n / N' (%) n / N' (%)

脈拍数

低値：< 40 bpm，又は≤ 50 bpm かつベ

ースラインからの減少≥ 15 bpm 6 / 474 (1.3) 7 / 475 (1.5) 3 / 473 (0.6) 6 / 480 (1.3) 0 / 232

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Parameter QVA149 N = 474

QAB149 N = 476

NVA237 N = 473

Tio N = 480

Pbo N = 232

Criterion n / N' (%) n / N' (%) n / N' (%) n / N' (%) n / N' (%)

高値： > 130 bpm, 又は≥ 120 bpm かつベ

ースラインからの増加≥ 15 bpm 1 / 474 (0.2) 0 / 475 0 / 473 0 / 480 1 / 232 (0.4)

収縮期血圧

低値：< 75 mmHg，又は≤ 90 mmHgかつベースラインからの低下≥ 20 mmHg

8 / 474 (1.7) 2 / 475 (0.4) 5 / 473 (1.1) 7 / 480 (1.5) 3 / 232 (1.3)

高値：> 200 mmHg，又は≥ 180 mmHgかつベースラインからの上昇≥ 20 mmHg

5 / 474 (1.1) 2 / 475 (0.4) 7 / 473 (1.5) 3 / 480 (0.6) 4 / 232 (1.7)

拡張期血圧

低値：< 40 mmHg，又は≤ 50 mmHgかつベースラインからの低下≥ 15 mmHg

7 / 474 (1.5) 6 / 475 (1.3) 7 / 473 (1.5) 4 / 480 (0.8) 0 / 232

高値：> 115 mmHg，又は≥ 105 mmHgかつベースラインからの上昇≥ 15 mmHg

1 / 474 (0.2) 2 / 475 (0.4) 5 / 473 (1.1) 7 / 480 (1.5) 1 / 232 (0.4)

Source：A2303 試験-Table 14.3-4.10 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ n：重要な異常値の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者数の合計に基づいた。

2）心電図

各評価時点での QTcF で臨床的に意味のある投与群間の差はみられなかった。ベースライン後

の QTcF の大値の小二乗平均の群間差は，QAB149 群とチオトロピウム群（QAB149 群−チオ

トロピウム群）で 2.05 ms であったが，その他の投与群間ではいずれも 2 ms 未満であった

（A2303 試験-Table 14.3-5.1）。いずれの投与群でも QTc 延長の傾向はみられなかった（A2303

試験-Table AMD 14.3-5.2）。

QTcF の重要な異常値及び異常変動に該当した被験者の割合をTable 4-37に示す。

QTcF が 450 ms 超に該当した被験者の割合は，プラセボ群及び QAB149 群で高く，次いで

QAB149 群，NVA237 群，及びチオトロピウム群であった。QTcF が 480 ms 超に該当した被験者

は少なく，臨床的に意味のある投与群間の差はみられなかった。QVA149 群の 1名で 500 ms 超の

QTcF が認められた。この 1 名は，スクリーニング時に QTc 延長（490 ms）がみられ，Day 11 で

は QTc が 530.0 ms であった。本被験者は治験実施計画書からの逸脱により試験を中止した

（A2303 試験-Listing 14.3-5.1，Listing 14.1-1.1）。本被験者は，有害事象を発現しておらず，心筋

梗塞，血中コレステロール増加，及び高血圧の既往を有していた（A2303 試験-Listing 16.2.4-1.5，

Listing 16.2.7-1.1）。

QTcF の 30～60 ms の延長が認められた被験者の割合は，QVA149 群とプラセボ群で同程度で

あった。QTcF の 60 ms 超の延長が認められた被験者は，QVA149 群で 1 名，NVA237 群及びチオ

トロピウム群で各 2名であり，いずれも 500 ms 未満であった。

Page 190

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-37 QTcF の重要な異常値及び異常変動に該当した被験者の割合（A2303 試験，

SAF）

Criterion

QVA149 N = 474

n / N' (%)

QAB149 N = 476

n / N' (%)

NVA237 N = 473

n / N' (%)

Tio N = 480

n / N' (%)

Pbo N = 232

n / N' (%) QTcF > 450 ms 22 / 455 (4.8) 24 / 453 (5.3) 21 / 446 (4.7) 18 / 458 (3.9) 12 / 207 (5.8) > 480 ms 2 / 455 (0.4) 0 / 453 2 / 446 (0.4) 2 / 458 (0.4) 0 / 207 > 500 ms 1 / 455 (0.2) 0 / 453 0 / 446 0 / 458 0 / 207

QTcF のベースラインからの変化量 30~60 ms 43 / 455 (9.5) 43 / 453 (9.5) 23 / 446 (5.2) 26 / 458 (5.7) 20 / 207 (9.7) > 60 ms 1 / 455 (0.2) 0 / 453 2 / 446 (0.4) 2 / 458 (0.4) 0 / 207

Source：A2303 試験-Table 14.3-5.3，Table 14.3-5.4 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ n：重要な異常値又は異常変動の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者数の合計に基づいた。

日本人部分集団の QTcF の重要な異常値及び異常変動に該当した被験者の割合をTable 4-38に示

す。

日本人部分集団では，QTcF が 480 ms 超に該当した被験者，QTcF の 60 ms 超の延長が認めら

れた被験者はいなかった。

Table 4-38 日本人部分集団の QTcF の重要な異常値及び異常変動に該当した被験者の

割合（A2303 試験，SAF）

Criterion

QVA149 N = 42

n / N' (%)

QAB149 N = 41

n / N' (%)

NVA237 N = 40

n / N' (%)

Tio N = 40

n / N' (%)

Pbo N = 19

n / N' (%) QTcF > 450 ms 4 / 41 (9.8) 1 / 39 (2.6) 3 / 39 (7.7) 3 / 39 (7.7) 1 / 18 (5.6) > 480 ms 0 / 41 0 / 39 0 / 39 0 / 39 0 / 18 > 500 ms 0 / 41 0 / 39 0 / 39 0 / 39 0 / 18 QTcF のベースラインからの変化量 < 30 ms 40 / 41 (97.6) 36 / 39 (92.3) 38 / 39 (97.4) 39 / 39 (100.0) 16 / 18 (88.9) 30~60 ms 1 / 41 (2.4) 3 / 39 (7.7) 1 / 39 (2.6) 0 / 39 2 / 18 (11.1) > 60 ms 0 / 41 0 / 39 0 / 39 0 / 39 0 / 18

Source：A2303 試験-Table 14.3-5.3j，Table 14.3-5.4j Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ n：重要な異常値又は異常変動の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者数の合計に基づいた。

Page 191


心拍数について，ベースラインから各評価時点（Day 183 の投与 25 分前及び投与 1 時間後）ま

での変動は小さく，臨床的に意味のある投与群間の差はみられなかった（A2303 試験-Table AMD

14.3-5.9）。RR，PR，QT，及び QRS について，投与群間の差は小さく，臨床的に意味のあるも

のではなかった（A2303 試験-Table 14.3-5.10，Table AMD 14.3-5.11，Table AMD 14.3-5.12，Table

AMD 14.3-5.13）。

心電図所見は，ベースライン後のすべての評価時点で，ほとんどの被験者が正常又は臨床的に

重要でない異常であった。ベースライン後に認められた臨床的に重要な異常は，QVA149 群及び

NVA237 群で各 1 名，プラセボ群で 2 名，チオトロピウム群で 3 名であった（A2303 試験-Table

14.3-5.14）。心電図の異常について，他の投与群に比べ QVA149 群で多くみられる傾向のある項

目はなかった（A2303 試験-Table 14.3-5.16）。心電図の異常が新たに認められた被験者の割合は

投与群間で同程度であった（A2303 試験-Table 14.3-5.17）。

ホルター心電図

Week 12 及び Week 26 の 24 時間の平均心拍数について，いずれの投与群でも臨床的に意味のあ

る変動は認められなかった（A2303 試験-Table 14.3-6.1）。ホルター心電図での心房細動の新たな

発現は，いずれの投与群でも認められなかった。非持続性の心室性頻脈を発現した被験者の割合

は，投与群間で大きな差はなかった。その他，投与群間で意味のある差は認められなかった

（A2303 試験-Table 14.3-6.10）。ベースライン後に心室性期外収縮が悪化した被験者の割合に投

与群間で意味のある差は認められなかった（A2303試験-Table 14.3-6.11）。

PK/PD の結果

該当なし

Page 192


4.1.2 A2304 試験（評価資料） 5.3.5.1-2-A2304 試験

試験の標題

A 64-week treatment, multi-center, randomized, double-blind, parallel-group, active controlled study to

evaluate the effect of QVA149 (110/50 µg o.d.) vs NVA237 (50 µg o.d.) and open-label tiotropium (18 µg

o.d.) on COPD exacerbations in patients with severe to very severe chronic obstructive pulmonary disease

(COPD)

治験依頼者


治験責任医師

Wedzicha J, et. al.


Royal Free & University College London Medical School et al. 計 330 医療機関（アルゼンチン，

オーストリア，カナダ，コロンビア，チェコ，デンマーク，エストニア，フィンランド，フラン

ス，ドイツ，イギリス，ギリシャ，ハンガリー，インド，アイルランド，イスラエル，イタリア，

メキシコ，オランダ，ペルー，フィリピン，ポーランド，ロシア，スロバキア，南アフリカ，ス

ペイン，米国）

試験期間


日）

開発の相

第 III 相

目的

主要目的

重症又は重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に，投与期間中に発現した中等度又

は重度の COPD 増悪回数を指標として，NVA237 50 µgに対する QVA149 110/50 µgの優越性を検

証する。

Page 193


副次目的


• 投与期間中に発現した中等度又は重度の COPD 増悪回数を指標として，チオトロピウム

18 µgに対する QVA149 の優越性を検証する。


• 投与期間中に発現した中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間を指標として，

NVA237 に対する QVA149 の優越性を検証する。

• 投与期間中に発現した中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間を指標として，チ

オトロピウムに対する QVA149 の優越性を検証する。

• 投与期間中に発現した全身性ステロイド又は抗菌薬の投与，若しくは入院を要する COPD 増

悪回数について，QVA149 と NVA237，QVA149 とチオトロピウムを比較する。

• 投与期間中に発現した全身性ステロイド又は抗菌薬の投与，若しくは入院を要する COPD 増

悪の初回発現までの期間について，QVA149 と NVA237，QVA149 とチオトロピウムを比較

する。

• 投与期間中に発現した軽度の COPD 増悪回数について，QVA149 と NVA237，QVA149 とチ

オトロピウムを比較する。

• 何らかの理由により投与中止に至った被験者の中止に至るまでの期間について，QVA149 と

NVA237，QVA149 とチオトロピウムを比較する。

• COPD 増悪日数について，QVA149 と NVA237，QVA149 とチオトロピウムを比較する

（COPD 増悪の治療を目的として全身性ステロイド又は抗菌薬を投与した日数についてはそ

れぞれ補足的に解析する）。

• 多発性の COPD 増悪の発現までの期間について，QVA149 と NVA237，QVA149 とチオトロ

ピウムを比較する。

• Day 1，並びに投与 4，12，26，38，52，及び 64週間後の FEV1及び FVC について，QVA149

と NVA237，QVA149 とチオトロピウムを比較する。

• 64 週間の投与期間中のレスキュー薬の使用及びレスキュー薬を使用しなかった日の割合につ

いて，QVA149 と NVA237，QVA149 とチオトロピウムを比較する。

• 投与 12，26，38，52，及び 64 週間後の SGRQ スコアについて，QVA149 と NVA237，

QVA149 とチオトロピウムを比較する。

• 64～76 週間の投与期間中の安全性（特に，心電図，臨床検査，バイタルサイン，及び有害事

象）及び忍容性について，QVA149 と NVA237，QVA149 とチオトロピウムを比較する。

Page 194


本試験は，過去 1 年間に COPD 増悪を発現した重症又は重症の COPD 患者を対象とした多施

設共同，ランダム化，二重盲検，実薬対照，並行群間比較試験である。本試験は，プレスクリー

ニング期，スクリーニング／導入期，投与期，延長投与期，後観察期からなる。


験者を QVA149 群，NVA237 群，又はチオトロピウム群のいずれかに 1：1：1 の比でランダム化

し，二重盲検下で QVA149 又は NVA237，若しくは非盲検下でチオトロピウムを 1 日 1 回 64～76

週間投与した。64 週間の投与を完了した被験者は，延長投与期（長 12 週間）への移行を可能

とした。



Day -21 toDay -15

Day -14 toDay -1

Visit 3 (Day 1) to Visit 16 (Day 448)

Pre-RandomizationPeriod

Variable Double-blind Treatment

Period*

Double-blind Treatment Period*

Screen/Run-in period

Pre-screening

Visit 16(Day 448) toVisit 18 (Day 532)

Visit 1 Visit 2 Randomization (Visit 3)

Visit 16 Visit 18

QVA149 110/50 µg o.d. via SDDPI

NVA237 50 µg o.d. via SDDPI

Open-label Triotropium 18 µg o.d. via Handihaler®

Source：A2304 試験-Figure 9-1 *QVA 149 and NVA 237 were both double blind treatments and tiotropium was open label.

目標被験者数

ランダム化被験者数：2198名


治験薬投与期間中の COPD 増悪回数は一定であると仮定し，COPD 増悪回数が NVA237 群と比

べて QVA149 群で 20%少ないことを示すことができる被験者数を算出した。人年数は，

TRISTAN 試験（Keene et al. 2007）の計算式に基づき計算した。

類似試験の盲検下での中間データでは，1 年あたりの COPD 増悪回数は全体で 0.66 回/人年で

あった。季節変動を考慮し，NVA237 群の 1 年あたりの COPD 増悪回数を 0.6 回/人年と仮定した。

OPTIMAL 試験（Aaron et al. 2007）での臨床的検討及び見解によると，COPD 増悪回数が 20%減

Page 195


少した場合に治療効果とみなすと仮定している。これに従い，QVA149 の 1 年あたりの COPD 増

悪回数を 0.48 回/人年と仮定した。

被験者数の算出に用いた計算式は，ディスパージョンパラメータの推定値を見積もる必要があ

る。TRISTAN 試験（Keene et al. 2007）では，ディスパージョンパラメータの推定値は 0.46

（95%信頼区間：0.34，0.60）であった。中等症又は重症の COPD 患者を対象としたインダカテ

ロール（QAB149）の 2 試験［CQAB149B2334（52週間）及び CQAB149B2335S（6 ヵ月間）］で

は，ディスパージョンパラメータの推定値は 1.10（95%信頼区間：0.9131，1.33）であったが，

前年に COPD 増悪を 1 回以上発現した被験者でのディスパージョンパラメータの推定値は 0.329

（95%信頼区間：0.098，1.11）であり，前年に COPD 増悪を 1 回以上発現した重症の COPD 患者

では，ディスパージョンパラメータの推定値は 0.221（95%信頼区間：0.037，1.33）であった。

本試験の対象被験者は，前年に COPD 増悪を 1回以上発現した重症又は重症の COPD 患者であ

る。したがって，QAB149 の 2試験で，前年に COPD 増悪を 1 回以上発現した重症の COPD 患者

を対象として得られた推定値から，不確実性を考慮し，本試験でのディスパージョンパラメータ

の推定値を 0.625 と仮定し，被験者数を算出した。非盲検下でのチオトロピウム群の COPD 増悪

回数は，NVA273 群と同程度と仮定した。

QAB149 を 52 週間投与した 2 試験（CQAB149B2334 及び CQAB149B2335SE）では，脱落に伴

う情報の損失率が約 13%であった。情報の損失率は，計画時の総投与期間に対し，脱落のために

情報を得られなかった期間の割合［(計画時の治験薬投与期間の合計 − 実際の投与期間の合

計) ⁄ 計画時の投与期間の合計］とした。本試験では，可能性のある情報の損失率を考慮して，患

者-年の数を 15%増やした。上記のすべての仮定を用いて有意水準 5%の両側検定で差を検出でき

る被験者数を算出した。被験者 1 名あたりの治験薬投与期間の平均値を 17 ヵ月と仮定した場合，

目標ランダム化被験者数を 2198 名とすれば，84%の検出力で投与群間の差を検出できる。

盲検下での被験者数の再計算

計画時に被験者数の設定に用いた COPD 増悪回数（人年）の想定が正確であったかどうか確認

するために，盲検下で被験者数の再計算をすることを計画した。被験者数の再計算は，後の被

験者のスクリーニングが終了するまでに実施することとした。

被験者数の再計算の結果，本試験は主要評価項目において検出力不足であることが考えられた

ため，十分な検出力（80%以上）を確保するために以下の対応を行った。

1. 200 名の被験者を追加することにより被験者数を増やした。

2. 試験期間を低 15ヵ月に増やした。

3. 投与期間を大 18 ヵ月とした（各被験者の投与期間は，試験の登録時期により異なる）。

Page 196



選択基準


• GOLD ガイドライン（2008年）で，重症又は重症と診断された COPD 患者


• Visit 2（Day −14）での気管支拡張薬投与後の FEV1が予測正常値の 50%未満，かつ気管支拡

張薬投与後の FEV1 / FVC が 0.7 未満の患者

• 全身性ステロイド又は抗菌薬の投与（又はその双方）を要する COPD 増悪を過去 12 ヵ月に 1

回以上発現した患者

主な除外基準


がある患者

• Visit 1（Day −21）前 6 週間以内又は Visit 1～Visit 3（Day −21～Day 1）の間に，抗菌薬投与，

全身性ステロイド（経口又は静脈内）投与，又は入院を要する COPD 増悪を発現した患者。

Visit 1～Visit 3 の期間中に COPD 増悪を発現した患者は適格例とはみなさないが，COPD 増

悪が消失してから 6週間以上後にスクリーニングを再度実施してもよい。

• Visit 1（Day −21）前 4 週間以内に気道感染を発現した患者。スクリーニング期間中

（Day −21～Day 1）に上気道又は下気道感染を発現した患者は適格例とはみなさないが，気

道感染が消失してから 4 週間後にスクリーニングを再度実施してもよい。






い）：

• 不安定虚血性心疾患，左室不全，心筋梗塞の既往歴，不整脈（安定した慢性心房細動を

除く）。治験担当医師により臨床的に問題ないと判断された場合は，本試験への組入れ

を検討してもよい。

• 過去 5 年間にいずれかの臓器系に悪性腫瘍（肺癌を含む）の既往歴がある患者。治療の

有無，局所再発又は転移の徴候の有無を問わない。ただし，局所的な皮膚の基底細胞癌

を除く。



• 狭隅角緑内障

Page 197


• 臨床症状のある前立腺肥大症，膀胱頸部閉塞，中等度又は重度の腎機能障害，又は尿閉

（経尿道的前立腺切除術を受けた患者は本試験から除外する。前立腺全切除術を受けた

患者及び前立腺肥大症に対する薬理学的治療を受けていて臨床症状がなく安定している









• α1 アンチトリプシン欠損症の既往及び診断を有する患者






QVA149 110/50 µg 及び NVA237 50 µg は，盲検下で単容量型ドライパウダー吸入器（SDDPI）

を用い，1 日 1 回 64～76 週間投与された。チオトロピウム 18 µg は，非盲検下でハンディヘラー

を用い，1日 1 回 64～76週間投与された。


本試験に用いた QVA149 の用量は，QAB149 及び NVA237 の単独治療の臨床開発データに基づ

き，QAB149 150 µg o.d.，NVA237 50 µg o.d.を選択した。しかし，配合剤における QVA149 の肺

に到達可能な空気力学的微粒子投与量（fine particle mass，FPM）は，QAB149 単剤と比較し増加

することが確認された。この結果を踏まえ，QAB149 の FPM を配合剤と単剤で合わせるため，

QAB149 の用量を 110 µgとし，QVA149 110/50 µgを使用した。


配合剤を用いた試験では，有効性について，配合した薬剤の単独投与に対する配合剤投与の優

越性を示すことが重要である。本試験では，QVA149 と NVA237，QVA149 とチオトロピウム

（非盲検下）を比較した。QVA149 の長時間作用性抗コリン薬に対する優越性を盲検下で示すた

め，主要評価は NVA237 と QVA149 の比較とした。COPD 増悪の抑制に関する NVA237 の有効性

は試験開始時点では確立されていなかったため，試験の分析感度（データの解釈）の向上を目的

として，非盲検下でのチオトロピウムとも比較した。

Page 198

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ投与（観察）期間

プレスクリーニング期：1 週間

スクリーニング／導入期：2週間


延長投与期：12 週間（投与期と合計して 76週間）

後観察期：30 日間（76 週間投与した被験者は 4 週間）


COPD 増悪の有意な減少を指標として，NVA237 に対する QVA149 の優越性を示すために，単

独投与での結果に基づき，投与期間を 64 週間以上とした。



容した。ただし，来院日の投与前 6時間は，可能な限りレスキュー薬を使用しないこととした。

本試験の検査・観察スケジュールをTable 4-1及びTable 4-2に示す。

Page 199


Table 4-1 検査・観察スケジュール（A2304 試験） Period プレスクリー

ニングスクリーニング

／導入期投与期後観

察期

Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16，ED a)

Week −3 −2 1 2 4 8 12 16 20 26 32 38 44 52 58 64 68 Day −21 −14 1 14 28 56 84 112 140 182 224 266 308 364 406 448 478

同意取得* S


使用中の薬剤の確認／変更 X

選択基準／除外基準* S S S

既往歴 X X X

心血管系危険因子の既往歴 X

喫煙歴 X

喫煙状況の確認 X X X X b)

妊娠検査（尿検査） X X b)

併用薬の確認 X X X X X X X X X X X X X X X b)

医療資源消費量の記録 X X X X X X X X X X X X X X X

診察* S S i) S i) S i) S i) S b)

心電図 c) X X X X X b)

収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数（橈骨） X X X X X X X b)

身長（Visit 2 のみ），体重 X X X b)

β2刺激薬使用の確認／記録 X X X X X X X X b)

可逆性検査（抗コリン薬，β2刺激薬） X

スパイロメトリー X X X X X X X X b)

IVRS への連絡* S S S S b) S b)

尿検査 X X X X X b)

血液学的検査／血液生化学検査 X X X X X b)

SGRQd) X X X X X X b)

吸入器の練習* S S

Page 200

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Period プレスクリー

ニングスクリーニング

／導入期投与期後観

察期

Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16，ED a)

Week −3 −2 1 2 4 8 12 16 20 26 32 38 44 52 58 64 68 Day −21 −14 1 14 28 56 84 112 140 182 224 266 308 364 406 448 478

有害事象の記録 e) X X X X X X X X X X X X X X b)

レスキュー薬の交付 X X X X X X X X X X X X X X X X

電子患者日誌の提供* S

電子患者日誌のダウンロード及び確認 X X X X X X X X X X X X X X

IVRS / IWRS によるランダム化* S

来院時の治験薬投与 X X X X X X X X X X X X X X

IVRS / IWRS による治験薬の交付 f) X X X X X X X X X X X X X

治験薬投与の遵守状況の確認 X X X X X X X X X X X X b)

被験者への電話連絡* g) Visit 3 以降，2 週間ごとに実施 (S)

治験薬投与終了 X h)

生存状況の追跡調査 h) X h)

試験終了 X h)

Source：A2304 試験-Table 9-5 ED：早期中止，S：原資料に記録された評価項目，X：臨床データベースに記録された評価項目 *：これらの評価項目は原資料にのみ記録し，CRF には記録しなかった。 a) 試験を早期中止した被験者に対し，終 Visit の評価項目（心電図，血圧，診察，尿検査，血液学的検査／血液生化学検査，喫煙状況，β2刺激薬の使用，有害事象，併用薬の確認，

SGRQ，スパイロメトリー，妊娠検査，治験薬投与状況の確認）を実施した。また，IVRS / IWRS に早期中止について報告した。Week 64 の前に早期中止した場合，中止時期にかかわらず

Week 68 まで観察した。早期中止の後，治験担当医師は被験者に対し，残りの来院日にも来院するよう勧めることとした。これらの来院では併用薬及び有害事象についてのみ評価した。 b) 試験を早期中止した被験者でも実施した。 c) Visit 2 は，スパイロメトリーの 5～15 分前に心電図を測定した。 d) SGRQ は，他の項目を実施する前に実施した。 e) 肺炎は，胸部 X線により確認した。有害事象の報告は Visit 3 から開始した。プレスクリーニング／スクリーニング期に COPD 増悪が発現した被験者は除外したが，COPD 増悪が消失し

てから 6 週間以降に再スクリーニング可能とした。 f) Visit 9～Visit 15 は，治験薬を 2 箱交付した。延長投与期に移行する被験者には Visit 16 及び Visit 17 にも治験薬を 2 箱交付した。 g) 治験実施医療機関は，2 週間ごとに被験者へ電話連絡し，COPD症状の悪化の有無，治療の必要性，及び電子患者日誌の入力について確認した。COPD 増悪を発現した被験者は，可能な

限り治験実施医療機関に連絡し，必要な場合は来院することとした。被験者への電話連絡に際し，治験実施医療機関は，標準ガイドラインに従った。 h) 重篤な有害事象の調査は，治験薬終投与 30 日後まで実施した。Week 64 前に早期中止した被験者又は 64 週間の投与期を完了した被験者で延長投与期に移行しない被験者は，Week 68まで生存状況の追跡調査を実施した。Day 478 での生存状況は，電話で確認した。延長投与期に移行する被験者は，この時点では調査しなかった。 i) 診察は，被験者の全身状態及びバイタルサイン（血圧及び脈拍数）について行い，原資料に記録した。

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Table 4-2 延長投与期検査・観察スケジュール（A2304 試験） Period 64~76 週

投与期

後観察期

Visit 17 18 and ED a) Week 70 76 80 Day 490 532 562

喫煙状況 X b)

併用薬の確認 X X b)

医療資源消費量の記録 X X

診察* S b)

心電図 X b)

収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数（橈骨） X b)

体重 X b)

β2刺激薬使用の確認／記録 X b)

スパイロメトリー X b)

IVRS への連絡* S b)

尿検査／血液学的検査／血液生化学検査／妊娠検査（尿検査） X b)

SGRQc) X b)

有害事象の記録 d) X X b)

レスキュー薬の交付（必要に応じて） X

電子患者日誌のダウンロード及び確認 X X

来院時の治験薬投与 X X

IVRS / IWRS による治験薬の交付 e) X

治験薬投与の遵守状況の確認 X X b)

被験者への電話連絡*f) 2 週間ごとに実施

治験薬投与終了 X

生存状況の追跡調査 g) X

試験終了 X

Source：A2304 試験-Table 9-6 ED：早期中止，S：原資料に記録された評価項目，X：臨床データベースに記録された評価項目 *：これらの評価項目は原資料にのみ記録し，CRF には記録しなかった。 a)試験を早期中止した被験者に対し，終 Visit の評価項目（心電図，血圧，診察，尿検査，血液学的検査／血液生化学検査，

喫煙状況，β2刺激薬の使用，有害事象，併用薬の確認，SGRQ，スパイロメトリー，妊娠検査，治験薬投与の遵守状況の確認）

を実施した。また，IVRS / IWRS に早期中止について報告した。延長投与期に移行した被験者が Week 76（Visit 18）前に早期中止した場合は，中止後 30 日まで生存状況の追跡調査を実施した。

Week 76 まで投与完了している被験者は，Week 80 まで生存状況の追跡調査を実施した。 b) 試験を早期中止した被験者でも実施した。 c) SGRQ は，他の項目を実施する前に実施した。 d) 肺炎は，胸部 X 線により確認した。 e) Visit 17 で治験薬を 2 箱交付した。 f) 治験実施医療機関は，2 週間ごとに被験者へ電話連絡し，COPD 症状の悪化の有無，治療の必要性，及び電子患者日誌の入

力について確認した。COPD 増悪を発現した被験者は，可能な限り治験実施医療機関に連絡し，必要な場合は来院することと

した。被験者への電話連絡に際し，治験実施医療機関は，標準ガイドラインに従った。 g) 重篤な有害事象の調査は，治験薬の終投与 30 日後まで実施した。Week 64～Week 76 の間に早期中止した被験者は，

Visit 18 の項目を実施し，中止後 30 日まで生存状況の追跡調査を実施した。Week 76 まで投与完了している被験者は，Week 80まで生存状況の追跡調査を実施した。Day 562 の生存状況は，電話で確認した。

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有効性


• 投与期間中の中等度又は重度の COPD 増悪回数


• 中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間

• 全身性ステロイド又は抗菌薬の投与，あるいはその両方を要する COPD 増悪

• 重度，中等度，軽度，及びすべて（軽度，中等度，及び重度）の COPD 増悪

• pre-dose FEV1及び FVC

• 投与 30 分及び 1時間後の FEV1及び FVC

• レスキュー薬の使用

• 投与期間中の 1 日，日中，及び夜間のレスキュー薬の吸入数（パフ数）

• 4 週間ごとの 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数（パフ数）

• レスキュー薬を使用しなかった日の割合

• SGRQ

• 臨床症状

安全性


• 有害事象

• 臨床検査


• 心電図

• 体重

PK/PD

該当なし

統計手法







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Modified full analysis set（mFAS）：FAS のうち，GCP 違反に該当した治験実施医療機関の被験

者を除外したすべての被験者とした。

Per-protocol set（PPS）：mFAS のうち，治験実施計画書からの重大な逸脱がない被験者とし，

解析はランダム化された投与群に従って実施した。誤って複数の治験薬を投与された被験者は，

PPS から除外した。治験実施計画書からの重大な逸脱は，データベースの固定前に定義した。

安全性解析対象集団（SAF）：ランダム化の有無にかかわらず，治験薬を 1 回以上投与された

すべての被験者とし，解析はランダム化された投与群にかかわらず，実際に投与された投与群に

従って実施した。ただし，試験期間中に治験薬を変更した場合は，ランダム化された投与群に従

って解析した。

Modified safety analysis population（mSAF）：SAF のうち，GCP 違反に該当した治験実施医療機

関の被験者を除外したすべての被験者とした。

有効性の主要解析には mFAS を用いた。安全性の解析は mSAF を用いた。

（2）有効性

本試験の主要評価項目は，投与期間中の中等度又は重度の COPD 増悪回数（回/人年）であっ

た。本試験では，COPD 増悪について以下のとおり定義した。


• 呼吸困難

• 痰量

• 膿性痰

• 上記の主症状のいずれか 1つ，及び以下の副症状のいずれか 1つの悪化が 2 日以上継続

して認められた場合

• 咽喉痛



• 咳嗽

• 喘鳴

COPD 増悪の重症度は，上記の症状の悪化に加えて，全身性ステロイド又は抗菌薬の投与，あ

るいはその両方を要する場合に中等度と判定し，中等度の COPD 増悪に対する治療に加えて，入

院（救急外来室での 24 時間以上の集中治療を含む）を要した場合を重度，被験者が自己管理で

全身性ステロイド又は抗菌薬の投与を有しない場合を軽度とした。

主要評価項目として，投与期間中の中等度又は重度の COPD 増悪回数（回/人年）を，以下の

帰無仮説（H0）及び対立仮説（Ha）を検定（α = 0.05）することにより，QVA149 群と NVA237

群を比較した。

H0：重症又は重症の COPD 患者に QVA149 を投与した場合と NVA237 を投与した場合の，

中等度又は重度の COPD 増悪回数に差はない

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Ha：重症又は重症の COPD 患者に QVA149 を投与した場合と NVA237 を投与した場合の，

中等度又は重度の COPD 増悪回数には差がある

COPD 増悪回数（回/人年）は，負の二項回帰モデルを用いて解析した。モデルには，投与群，

ベースラインの喫煙状況，ベースライン ICS 使用の有無，及び国を固定効果，ベースラインの総

臨床症状スコア，ベースラインの COPD 増悪歴（試験組入れ前 1 年間の COPD 増悪回数），可逆

性検査（Day −14）における 2 種類の短時間作用性気管支拡張薬吸入前の FEV1 及び吸入 60 分後

の FEV1 を共変量として含めた。ベースラインでの総臨床症状スコアは，14 日間の導入期に記録

した夜間の臨床症状スコアと日中の臨床症状スコアの合計とした。

ある増悪の開始日が前回の増悪の終了日から 7 日未満である場合，これらの増悪は連続した 1

回の増悪とみなし，開始日は初の増悪の開始日，終了日は 2 回目又は後の増悪の終了日を使

用した。

QVA149 群と NVA237 群の COPD 増悪回数（回/人年）の比（QVA149 群 / NVA237 群）を，そ

の両側 95%信頼区間及び p 値とともに算出した。95%信頼区間が 1.0 を含まず，比が 1.0 未満の

場合に，NVA237 に対する QVA149 の優越性が示されるとした。

投与期間中の中等度又は重度の COPD 増悪回数（回/人年）について QVA149 群とチオトロピ

ウム群を比較した。解析は，主要評価項目で用いたモデルと同じモデルを用いて行った。

QVA149 群とチオトロピウム群の COPD 増悪回数（回/人年）の比（QVA149 群 / チオトロピウム

群）を，その 95%信頼区間及び両側 p値とともに算出した。

多重性の調整

主要評価及び主要な副次評価の解析では，検定の多重性の調整方法を治験実施計画書及び解析

計画書で事前に定義した。以下に示す階層手順に従い，主要評価及び主要な副次評価の全体の第

I 種の過誤率を 0.05 に維持した。

• Step 1：主要評価である，治験薬投与期間中の中等度又は重度の COPD 増悪回数（回/人

年）を指標とした NVA237 群に対する QVA149 群の優越性の検定を，両側有意水準 0.05

で実施した。この検定で有意差が認められない場合には，主要な副次評価は探索的な解

析として実施することとした。

• Step 2：主要評価で有意差が認められた場合に，主要な副次評価である治験薬投与期間

中の中等度又は重度の COPD 増悪回数（回/人年）を指標としたチオトロピウム群に対す

る QVA149 群の優越性の検定を，両側有意水準 0.05で実施した。

その他の副次評価に対する解析では，検定の多重性は調整しなかった。

中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間を Kaplan-Meier 曲線を用いて投与群別に示

した。投与期間中に中等度又は重度の COPD 増悪を発現しなかった被験者については，試験終了

時又は中止時（試験を中止した被験者の場合）をもって打ち切りとした。中等度又は重度の

COPD 増悪の初回発現までの期間について，国で層別した Cox 回帰モデルを用いて解析した。モ

デルには，投与群，ベースラインの喫煙状況，及びベースライン ICS 使用の有無を固定効果とし，

Page 205


ベースラインでの総臨床症状スコア，試験組入れ前 1 年間の COPD 増悪回数，可逆性検査

（Day −14）における 2 種類の短時間作用性気管支拡張薬吸入前の FEV1及び吸入 60 分後の FEV1

を共変量として含めた。NVA237 群に対する QVA149 群のハザード比を，比の 95%信頼区間及び

両側 p 値とともに算出した。チオトロピウム群に対する QVA149 群のハザード比についても，同

様の方法で算出した。

投与期間中に入院を要した重度の COPD 増悪回数を，ロジスティック回帰モデルを用いて解析

した。モデルには，投与群，ベースラインの喫煙状況，ベースライン ICS 使用の有無，及び国を

固定効果，ベースラインの総臨床症状スコア，試験組入れ前 1 年間の COPD 増悪回数，可逆性検

査（Day −14）における 2 種類の短時間作用性気管支拡張薬吸入前の FEV1 及び吸入 60 分後の

FEV1を共変量として含めた。投与群間のオッズ比（QVA149 群 vs.NVA237 群，QVA149 群 vs.チ

オトロピウム群，及び NVA237 群 vs.チオトロピウム群）を，95%信頼区間及び両側 p 値ととも

に算出した。

中等度の COPD 増悪回数を，主要解析と同様の共分散を用いた負の二項回帰モデルを用いて解

析した。投与群間の比（QVA149 群 vs.NVA237 群，QVA149 群 vs.チオトロピウム群，及び

NVA237 群 vs.チオトロピウム群）を 95%信頼区間及び両側 p値とともに算出した。

すべて（軽度，中等度，及び重度）の COPD 増悪回数を，主要解析と同様のモデルを用いて解

析した。

被験者ごとの記録されたすべての COPD 増悪の期間の合計を COPD 増悪日数と定義した。増悪

を評価した日数に対する COPD 増悪日数の割合（%）を要約した。

Week 4，12，26，38，52，64，及び 76（Visit 5，7，10，12，14，16，及び 18）の pre-dose

FEV1（投与 45 分前及び 15 分前の値の平均値）について，混合効果モデルを用いて解析した。モ

デルには，投与群，ベースラインの喫煙状況，ベースライン ICS 使用の有無，及び国を固定効果，

ベースライン FEV1，可逆性検査（Day −14）における 2 種類の短時間作用性気管支拡張薬吸入前

の FEV1及び吸入 60 分後の FEV1を共変量，国の入れ子となる治験実施医療機関を変量効果とし

て含めた。ベースライン FEV1は Day 1 の投与 45 分前及び 15 分前の値の平均値とした。レスキ

ュー薬の使用後 6 時間以内又は全身性ステロイドの使用後 7 日以内に測定された FEV1 は欠測値

とした。QVA149 群，NVA237 群，及びチオトロピウム群の群間差を，差の 95%信頼区間及び p

値とともに算出した。

Week 12，26，38，52，64，及び 76 の SGRQ 総スコアについて，pre-dose FEV1と同様の混合効

果モデル（共変量としてベースライン FEV1 の替わりにベースラインの SGRQ 総スコアを使用）

を用いて解析した。QVA149 群，NVA237 群，及びチオトロピウム群の群間差を，両側 95%信頼

区間及び p値とともに算出した。

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（3）安全性

• 有害事象

有害事象は，ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を用いて読み替え，器官別大分類（SOC）別，

基本語（PT）別，投与群別に要約した。有害事象は初回投与から終投与の 7 日後まで，重篤な

有害事象は初回投与から終投与の 30 日後までに発現した事象を要約した。

• 判定委員会


初回投与から終投与の 30 日後までに発現した重篤な心血管系・脳血管系（CCV）イベント

は，判定委員会により，主要な心疾患系イベント（MACE）（非致死性心筋梗塞，不安定狭心症，

非致死性脳卒中，入院を要する心不全，冠動脈再建）又は非 MACE の分類を判定された。



中等度又は重度の COPD 増悪について判定委員会で判定し，分類別に要約し，主要評価項目と

同様の方法で解析した。

• 臨床検査

連続変数の測定項目は，各評価時点での測定値及びベースラインからの変化量を投与群別に要

約した。すべての臨床検査項目に関して，重要な異常値，新たに発現した又は悪化した被験者数

を要約した。

• 心電図及びバイタルサイン

各評価時点での心電図パラメータ及びバイタルサインについて，投与群別に要約した。ベース

ラインの心電図パラメータは，Day 1（Visit 3）の投与 25 分前に 3 回測定した値の平均値とした。

すべての評価時点での QTcF，心拍数及びバイタルサインの測定値，初回投与後の高値（QTcF，

収縮期血圧，及び脈拍数），又は低値（拡張期血圧）について，pre-dose FEV1 の解析に用いた

モデルと同様の混合効果モデルを用いて解析した（ただし，可逆性成分は除外した）。また，ベ

ースラインからの変化量を投与群別に要約した。


約した。新たに発現した又は悪化したバイタルサインの重要な異常値の基準（ベースラインから

の異常変動を含む）に該当した被験者について要約した。

QTcF の異常値を 450 ms 超と定義し，該当した被験者について要約した。また，QTcF のベー

スラインからの変動を，30 ms 未満の延長，30～60 ms の延長，60 ms 超の延長に分類し，該当し

た被験者の割合を示した。

（4）PK/PD

該当なし

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被験者の内訳


合計 3865 名の被験者がスクリーニングされた。そのうち，2224 名がランダム化され，

QVA149 群に 741 名，NVA237 群に 741 名，及びチオトロピウム群に 742 名が割り付けられた。

ランダム化された被験者のうち 1667 名（75.0%）が試験を完了した。試験を中止した被験者は，

QVA149 群で 171 名（23.1%），NVA237 群で 203 名（27.4%），チオトロピウム群で 183 名

（24.7%）であった。

全体の中止理由でも多かったのは，有害事象（7.8%）であり，次いで同意撤回（5.7%），効

果不十分（4.0%），死亡（3.0%）であった。有害事象により中止した被験者の割合は，QVA149

群と NVA237 群で同程度であったが，QVA149 群でチオトロピウム群に比べ高かった。効果不十

分により中止した被験者の割合は，QVA149 群に比べチオトロピウム群で高かった。


QVA149 n (%)

NVA237 n (%)

Tio n (%)

Total n (%)

スクリーニング 3865 ランダム化 741 741 742 2224 完了 570 (76.9) 538 (72.6) 559 (75.3) 1667 (75.0)

中止 171 (23.1) 203 (27.4) 183 (24.7) 557 (25.0)

中止理由

有害事象 59 (8.0) 67 (9.0) 47 (6.3) 173 (7.8) 同意撤回 33 (4.5) 50 (6.7) 44 (5.9) 127 (5.7)

死亡 21 (2.8) 22 (3.0) 24 (3.2) 67 (3.0)

効果不十分 18 (2.4) 32 (4.3) 38 (5.1) 88 (4.0) 治験管理上の問題 15 (2.0) 8 (1.1) 9 (1.2) 32 (1.4) 治験実施計画書からの逸脱 13 (1.8) 12 (1.6) 12 (1.6) 37 (1.7)

追跡不能 5 (0.7) 6 (0.8) 4 (0.5) 15 (0.7)

その他の検査値の異常 3 (0.4) 2 (0.3) 1 (0.1) 6 (0.3) 被験者の吸入器の使用不能 3 (0.4) 1 (0.1) 0 4 (0.2) 臨床検査の異常 1 (0.1) 3 (0.4) 4 (0.5) 8 (0.4)

Source：A2304 試験-Table 14.1-1.1，Table 14.1-2.1 Tio：チオトロピウム割合はランダム化された被験者を分母して算出した。



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ランダム化された被験者 2224 名のうち，2205 名（99.1%）を mFAS に，2206 名（99.2%）を

mSAF に含めた。全体の 91.6%の被験者を PPS に含めた。治験実施医療機関（1 施設）で GCP 違

反があったため，本施設で組み入れられた 10 名（うち 1 名は誤ってランダム化されかつ治験薬

を投与されなかった被験者と重複）を mFAS 及び mSAF から除外した。


QVA149 n (%)

NVA237 n (%)

Tio n (%)

Total n (%)

RAN 741 741 742 2224 FAS 736 (99.3) 739 (99.7) 739 (99.6) 2214 (99.6) mFAS 729 (98.4) 739 (99.7) 737 (99.3) 2205 (99.1) SAF 736 (99.3) 740 (99.9) 739 (99.6) 2215 (99.6) mSAF 729 (98.4) 740 (99.9) 737 (99.3) 2206 (99.2) PPS 666 (89.9) 687 (92.7) 685 (92.3) 2038 (91.6)

Source：A2304 試験-Table 14.1-2.1 Tio：チオトロピウム割合は RAN を分母して算出した。


mSAF の主な人口統計学的特性をTable 4-5に，ベースライン時の疾患特性をTable 4-6に示す。

mSAF 2206 名の年齢（平均値 ± 標準偏差）は 63.3 ± 7.95 歳で，男性が 74.8%を占めた。人種別

では，白人が 82.1%とも多く，次いでアジア人が 11.8%であった。COPD 重症度は，中等症が

0.1%，重症が 79.0%，重症が 20.9%であった。QVA149 群の 1 名，NVA237 群の 1 名はスクリ

ーニング時の FEV1 が予測正常値の 50%以上であり，中等症の COPD 患者であったため，治験実

施計画書からの重大な逸脱とされた。喫煙状況では，喫煙中の被験者の割合（37.6%）に比べ，

過去に喫煙していた被験者の割合（62.4%）が高かった。喫煙歴（平均値 ± 標準偏差）は

45.1 ± 24.45 pack-years であった。COPD の罹病期間の中央値（小値～大値）は 5.8 年（0～40

年）であった。試験組入れ前 1 年間に COPD を発現しなかった被験者の割合は，1.5%であった。

ベースライン時に ICS を使用していた被験者の割合は 75.3%であった。気管支拡張薬投与後の

FEV1の予測値に対する割合の平均値は 37.22%，FEV1 / FVC の平均値は 39.30%であった。主な人

口統計学的特性及びベースライン時の疾患特性に投与群間で不均衡はなかった。

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Table 4-5 主な人口統計学的特性（A2304 試験，mSAF）


NVA237 N = 740

Tio N = 737

Total N = 2206

性別−n (%) Male 556 (76.3) 542 (73.2) 553 (75.0) 1651 (74.8) Female 173 (23.7) 198 (26.8) 184 (25.0) 555 (25.2) 年齢 (歳) mean ± SD 63.1 ± 8.07 63.1 ± 7.98 63.6 ± 7.79 63.3 ± 7.95 median 63.0 63.0 64.0 63.0 min~max 42~83 40~90 42~88 40~90 年齢カテゴリー (歳) −n (%) 65 > 417 (57.2) 415 (56.1) 387 (52.5) 1219 (55.3) 65~< 75 249 (34.2) 274 (37.0) 296 (40.2) 819 (37.1) 75 ≤ 63 (8.6) 51 (6.9) 54 (7.3) 168 (7.6) 人種−n (%) Caucasian 594 (81.5) 605 (81.8) 613 (83.2) 1812 (82.1) Black 4 (0.5) 5 (0.7) 7 (0.9) 16 (0.7) Asian 89 (12.2) 92 (12.4) 79 (10.7) 260 (11.8) Native American 8 (1.1) 4 (0.5) 7 (0.9) 19 (0.9) Other 34 (4.7) 34 (4.6) 31 (4.2) 99 (4.5) 体重 (kg) n 729 739 737 2205 mean ± SD 72.2 ± 17.41 72.4 ± 18.24 72.7 ± 18.95 72.4 ± 18.20 median 72.0 70.2 70.0 71.0 min~max 36.0~132.7 33.0~135.0 33.4~154.0 33.0~154.0 身長 (cm) n 729 739 737 2205 mean ± SD 169.0 ± 8.88 168.8 ± 8.85 168.5 ± 8.87 168.8 ± 8.86 median 169.0 169.0 169.0 169.0 min~max 145.0~195.0 143.0~196.0 143.0~195.0 143.0~196.0 BMI (kg/m2) n 729 739 737 2205 mean ± SD 25.1 ± 5.14 25.3 ± 5.43 25.4 ± 5.77 25.3 ± 5.45 median 25.0 24.6 24.7 24.8 min~max 13.7~41.9 12.9~44.3 13.7~56.2 12.9~56.2

Source：A2304 試験-Table 14.1-3.1 Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差，BMI：body mass index

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Table 4-6 ベースライン時の疾患特性（A2304 試験，mSAF）

Disease characteristics QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

Total N = 2206

COPD 重症度 (GOLD 2010) −n (%) 中等症 1 (0.1) 1 (0.1) 0 2 (0.1)

重症 578 (79.3) 584 (78.9) 581 (78.8) 1743 (79.0)

重症 150 (20.6) 155 (20.9) 156 (21.2) 461 (20.9)

COPD の罹病期間 (年) mean ± SD 7.2 ± 5.75 7.1 ± 5.30 7.2 ± 5.49 7.2 ± 5.51 median 5.6 5.9 5.8 5.8 min~max 0~40 0~33 0~36 0~40 試験組入れ前 1年間の COPD増悪回数−n (%) 0 8 (1.1) 13 (1.8) 11 (1.5) 32 (1.5) 1 557 (76.4) 572 (77.3) 552 (74.9) 1681 (76.2) ≥ 2 164 (22.5) 155 (20.9) 174 (23.6) 493 (22.3) ICS 使用−n (%) あり 546 (74.9) 557 (75.3) 559 (75.8) 1662 (75.3)

なし 183 (25.1) 183 (24.7) 178 (24.2) 544 (24.7)

喫煙状況−n (%) 過去に喫煙 452 (62.0) 457 (61.8) 467 (63.4) 1376 (62.4)

喫煙中 277 (38.0) 283 (38.2) 270 (36.6) 830 (37.6)

喫煙歴−pack-years mean ± SD 44.5 ± 22.64 44.3 ± 22.46 46.5 ± 27.82 45.1 ± 24.45 median 40 40 40 40 min~max 10~200 10~150 10~365 10~365 気管支拡張薬投与前の FEV1 (L) n 728 740 737 2205 mean ± SD 0.91 ± 0.301 0.90 ± 0.296 0.89 ± 0.295 0.90 ± 0.298 median 0.88 0.87 0.86 0.87 min~max 0.3~2.1 0.2~1.9 0.3~1.9 0.2~2.1 気管支拡張薬投与後の FEV1 (L) mean ± SD 1.04 ± 0.301 1.04 ± 0.296 1.04 ± 0.295 1.04 ± 0.297 median 1.02 1.02 1.01 1.02 min~max 0.4~2.0 0.4~2.0 0.4~1.9 0.4~2.0 気管支拡張薬投与後の FEV1の可逆性 (%) n 728 740 737 2205 mean ± SD 17.24 ± 19.621 18.80 ± 19.087 18.90 ± 19.306 18.32 ± 19.344median 14.03 16.74 16.00 15.55 min~max −35.6~98.2 −37.1~115.8 −32.9~120.4 −37.1~120.4 気管支拡張薬投与後の FEV1 （予測値に対する割合%) mean ± SD 36.98 ± 8.074 37.26 ± 8.076 37.40 ± 8.118 37.22 ± 8.088 median 37.74 37.97 38.72 38.14 min~max 12.5~51.5 14.5~52.9 12.1~49.5 12.1~52.9

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Disease characteristics QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

Total N = 2206

気管支拡張薬投与後の FEV1 / FVC (%) mean ± SD 39.31 ± 9.240 39.28 ± 9.561 39.31 ± 9.577 39.30 ± 9.457 median 38.53 38.06 38.21 38.27 min~max 15.4~68.0 18.3~67.5 14.7~68.1 14.7~68.1

Source：A2304 試験-Table 14.1-3.2，Table 14.1-3.3 Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差

有効性の結果



中等度又は重度の COPD 増悪回数をTable 4-7に示す。

mFAS を対象とした中等度又は重度の COPD 増悪回数の合計は，QVA149 群で 812 回，

NVA237 群で 900 回，チオトロピウム群で 898 回であった。モデルで調整した COPD 増悪回数

（回/人年）の比（QVA149 群 / NVA237 群）は 0.88（95%信頼区間：0.77，0.99）であり，中等度

又は重度の COPD 増悪回数は NVA237 群に比べ QVA149 群で 12%少なく，有意差が認められた

（p = 0.038，負の二項回帰モデル）。これにより，NVA237 に対する QVA149 の優越性が示され

た。

モデルで調整した COPD 増悪回数（回/人年）の比（QVA149 群 / チオトロピウム群）は 0.90

（95%信頼区間：0.79，1.02）であり，中等度又は重度の COPD 増悪回数はチオトロピウム群に

比べ QVA149 群で 10%少なかったが，有意差は認められなかった（p = 0.096，負の二項回帰モデ

ル）。1 人年あたりの中等度又は重度の COPD 増悪回数は，QVA149 群で 0.94 回/人年，NVA237

群で 1.07 回/人年，チオトロピウム群で 1.06 回/人年であり，NVA237 群及びチオトロピウム群に

比べ QVA149 群で少なかった。

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Table 4-7 中等度又は重度の COPD 増悪回数（A2304 試験，mFAS） QVA149

N = 729 NVA237 N = 739

Tio N = 737

中等度又は重度の COPD 増悪回数−n (%) 0 回 310 (42.5) 313 (42.4) 335 (45.5)

1 回 202 (27.7) 192 (26.0) 186 (25.2)

2 回 120 (16.5) 108 (14.6) 88 (11.9)

3 回 53 (7.3) 61 (8.3) 55 (7.5)

≥ 4 回 44 (6.0) 65 (8.8) 73 (9.9)

mean ± SD 1.11 ± 1.345 1.22 ± 1.483 1.22 ± 1.659 median 1 1 1 min~max 0~8 0~9 0~11

中等度又は重度の COPD 増悪回数の合計 812 900 898

投与期間の合計 (人年) 866.93 840.98 848.78

中等度又は重度の COPD 増悪回数 (回/人年) 0.94 1.07 1.06

モデルで算出した COPD 増悪回数 (回/人年) (95%CI） 0.84 (0.75, 0.94) 0.95 (0.85, 1.06) 0.93 (0.83, 1.04)

投与群間の比較 QVA149 vs. NVA237 QVA149 vs. Tio NVA237 vs. Tio

中等度又は重度の COPD 増悪回数 (回/人年) の比 0.88 0.90 1.03

95%CI (0.77, 0.99) (0.79, 1.02) (0.91, 1.16) p 値 0.038 0.096 0.676

Source：A2304 試験-Table 14.2-1.1，Table 14.2-1.7

Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差，CI：信頼区間

負の二項回帰モデル：log（増悪回数）= 投与群 + 喫煙状況 + ベースラインの ICS 使用 + ベースラインの COPD 増悪歴 + 国 + ベースラインの総症状スコア + FEV1可逆性成分

ベースラインの中等度又は重度の COPD 増悪回数は，試験組入れ前 1 年間の中等度又は重度の COPD 増悪回数とした。

中等度又は重度の COPD 増悪回数は，判定による結果のデータベースの値を用いた。

ベースラインの総臨床症状スコアは，導入期に毎日測定した総臨床症状スコアの平均値とした。

増悪回数の比が 1.0 未満の場合，比の分母の投与群より分子の投与群の結果が優れていることを示す。

中等度又は重度の COPD 増悪回数 = COPD 増悪回数の合計 ⁄ 投与期間の合計

投与期間の合計 = 治験薬の曝露期間の合計年数（日数 ⁄ 365.25）

FAS を対象とした中等度又は重度の COPD 増悪回数をTable 4-8に示す。

モデルで調整した COPD 増悪回数（回/人年）の比（QVA149 群 / NVA237 群）は 0.87（95%信

頼区間：0.769，0.988）であり，中等度又は重度の COPD 増悪回数は NVA237 群に比べ QVA149

群で 13%少なく，有意差が認められた（p = 0.031，負の二項回帰モデル）。これにより NVA237

に対する QVA149 の優越性が示された。

モデルで調整した COPD 増悪回数（回/人年）の比（QVA149 群 / チオトロピウム群）は 0.90

（95%信頼区間：0.791，1.016）であり，中等度又は重度の COPD 増悪回数はチオトロピウム群

に比べ QVA149 群で 10%少なかったが，有意差は認められなかった（p = 0.086，負の二項回帰モ

デル）。

Page 213

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-8 中等度又は重度の COPD 増悪回数（A2304 試験，FAS）

QVA149 N = 736

NVA237 N = 739

Tio N = 739

モデルで算出した COPD 増悪回数 (回/人年) (95%CI） 0.83 (0.738, 0.927) 0.95 (0.850, 1.060) 0.92 (0.827, 1.031)

投与群の比較 QVA149 vs. NVA237 QVA149 vs. Tio NVA237 vs. Tio


95%CI (0.769, 0.988) (0.791, 1.016) (0.909, 1.162) p 値 0.031 0.086 0.658


Tio：チオトロピウム，CI：信頼区間


中等度又は重度の COPD 増悪回数は，判定によるベータベースの値を用いた。



ベースラインの COPD 重症度（重症及び重症）別の中等度又は重度の COPD 増悪回数を


ベースラインの COPD 重症度が重症の被験者では，モデルで調整した COPD 増悪回数（回/人

年）の比（QVA149 群 / NVA237 群）は 0.89（95%信頼区間：0.77，1.03）であり，中等度又は重

度の COPD 増悪回数は NVA237 群に比べて QVA149 群で 11%少なかったが，投与群間に有意差

は認められなかった（p = 0.120，負の二項回帰モデル）。一方，モデルで調整した COPD 増悪回

数（回/人年）の比（QVA149 群 / チオトロピウム群）は 0.85（95%信頼区間：0.74，0.98）であ

り，中等度又は重度の COPD 増悪回数はチオトロピウム群に比べて QVA149 群で 15%少なく，

投与群間で有意差が認められた（p = 0.023，負の二項回帰モデル）。

ベースラインの COPD 重症度が重症の被験者では，モデルで調整した COPD 増悪回数（回/

人年）の比（QVA149 群 / NVA237 群）は 0.83（95%信頼区間：0.64，1.07）であり，中等度又は

重度の COPD 増悪回数は NVA237 群に比べて QVA149 群で 17%少なかったが，投与群間で有意

差は認められなかった（p = 0.145，負の二項回帰モデル）。モデルで調整した COPD 増悪回数

（回/人年）の比（QVA149 群 / チオトロピウム群）は 1.10（95%信頼区間：0.84，1.43）であり，

中等度又は重度の COPD 増悪回数はチオトロピウム群に比べて QVA149 群で 10%多く，投与群

間で有意差は認められなかった（p = 0.489，負の二項回帰モデル）。

Table 4-9 ベースラインの COPD 重症度別の中等度又は重度の COPD 増悪回数

（A2304 試験，mFAS） QVA149 NVA237 Tio

ベースラインの COPD 重症度が重症の被験者 N = 579 N = 584 N = 581

中等度又は重度の COPD 増悪回数−n (%)

0 回 263 (45.4) 266 (45.5) 274 (47.2)

1 回 161 (27.8) 149 (25.5) 142 (24.4)

2 回 88 (15.2) 80 (13.7) 65 (11.2)

Page 214

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ QVA149 NVA237 Tio

3 回 33 (5.7) 44 (7.5) 43 (7.4)

≥ 4 回 34 (5.9) 45 (7.7) 57 (9.8)

mean ± SD 1.04 ± 1.334 1.11 ± 1.410 1.19 ± 1.660 median 1 1 1 min~max 0~8 0~7 0~11


投与期間の合計 (人年) 701.55 676.71 678.83


モデルで算出した COPD 増悪回数 (回/人年) (95%CI) 0.81 (0.72, 0.92) 0.91 (0.80, 1.03) 0.96 (0.85, 1.08)

投与群の比較 QVA149 vs. NVA237 QVA149 vs.Tio NVA237 vs.Tio


95%CI (0.77, 1.03) (0.74, 0.98) (0.83, 1.09) p 値 0.120 0.023 0.468

ベースラインの COPD 重症度が重症の被験者 N = 150 N = 155 N = 156

中等度又は重度の COPD 増悪回数−n (%)

0 回 47 (31.3) 47 (30.3) 61 (39.1)

1 回 41 (27.3) 43 (27.7) 44 (28.2)

2 回 32 (21.3) 28 (18.1) 23 (14.7)

3 回 20 (13.3) 17 (11.0) 12 (7.7)

≥ 4 回 10 (6.7) 20 (12.9) 16 (10.3)

mean ± SD 1.41 (1.352) 1.61 (1.681) 1.33 (1.655) median 1 1 1 min~max 0~6 0~9 0~10


投与期間の合計 (人年) 165.38 164.27 169.95


モデルで算出した COPD 増悪回数 (回/人年) (95%CI) 0.92 (0.75, 1.14) 1.11 (0.91, 1.36) 0.84 (0.68, 1.03)

投与群の比較 QVA149 vs.NVA237 QVA149 vs.Tio NVA237 vs.Tio


95%CI (0.64, 1.07) (0.84, 1.43) (1.03, 1.72) p 値 0.145 0.489 0.029

Source：A2304 試験-Table 14.2-1.1f，Table 14.2-1.7f

Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差，CI：信頼区間

*：誤ってランダム化された，FEV1に基づく COPD 重症度が中等症の 2 名を含む。


ベースラインの中等度又は重度の COPD 増悪回数は，試験組入れ前 1 年間の中等度又は重度の COPD 増悪回数とした。




中等度又は重度の COPD 増悪回数 = COPD 増悪回数の合計 ⁄ 投与期間の合計

投与期間の合計 = 治験薬の曝露期間の合計年数（日数 ⁄ 365.25）

Page 215


投与期間中に中等度又は重度の COPD 増悪を 1 回以上発現した被験者の割合は，QVA149 群で

57.48%，NVA237 群で 57.65%，チオトロピウム群で 54.55%であった（A2304 試験-Table 14.2-

2.5a）。

中等度又は重度の COPD 増悪を発現した日数（投与期間に対する割合）の平均値は，QVA149

群で 38.48 日（9.77%），NVA237 群で 40.12 日（12.07%），チオトロピウム群で 38.30 日

（10.41%）であり，NVA237 群に比べ QVA149 群で短かった（A2304試験-Table 14.2-2.14）。

中等度又は重度の COPD 増悪の主な誘発因子を検討した結果，細菌性上気道感染が誘発因子の

20%～25%を占め，下気道感染及び胸部感染が誘発因子の 14%～16%を占めた（A2304 試験-Table

14.2-1.9）。それ以外の誘発因子は不明であった。


中等度又は重度の COPD増悪の初回発現までの期間

中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間をTable 4-10に示す。

中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間について，COPD 増悪のリスクは NVA237

群に比べ QVA149 群で 7%低く，NVA237 群に対する QVA149 群のハザード比は 0.93（95%信頼

区間：0.813，1.070）であったが，投与群間に有意差は認められなかった（p = 0.319，Cox 回帰モ

デル）。QVA149 群とチオトロピウム群との比較では，リスク低下に差はみられなかった。チオ

トロピウム群に対する QVA149 群のハザード比は 1.00（95%信頼区間：0.870，1.151）であった。

Table 4-10 中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間（A2304 試験，mFAS）

QVA149 N = 729

NVA237 N = 739

Tio N = 737

中等度又は重度の COPD 増悪を発現した被験者数−n (%) 419 (57.5) 426 (57.6) 402 (54.5)

中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間 (日)

25%値 83 83 83

25%値の 95%CI (69, 102) (67, 97) (71, 102)

Event-free rates (%) (95%CI) Month 6 60.6

(57.0, 64.2) 58.9

(55.3, 62.6) 60.3

(56.6, 63.9) Month 12 45.6

(41.9, 49.3) 44.1

(40.4, 47.9) 47.1

(43.3, 50.9) Month 15 42

(38.3, 45.7) 38.5

(34.8, 42.3) 42.9

(39.1, 46.7) Month 18 36.1

(32.0, 40.2) 36

(32.1, 39.8) 38.3

(34.2, 42.4)

投与群の比較 QVA149 vs. NVA237 QVA149 vs. Tio NVA237 vs. Tio

ハザード比 0.93 1 1.07

ハザード比の 95%CI (0.813, 1.070) (0.870, 1.151) (0.934, 1.232)

p 値 0.319 0.995 0.319

Source：A2304 試験-Table 14.2-2.1，Table 14.2-2.2

Tio：チオトロピウム，CI：信頼区間

中等度又は重度の COPD 増悪が発現しなかった被験者は，治験薬の終投与日を打ち切り日とした。

Page 216

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Event free ratesは，Life Table 法により算出した。

Cox 回帰モデル = log（ハザード比）+ 投与群 + ベーラインの喫煙状況 + ベースライン ICS 使用の有無 + ベースラインの中等度

又は重度の COPD 増悪回数 + 国 + ベースラインの総臨床症状スコア + FEV1可逆性成分


ハザード比が 1.0 未満の場合，比の分母の投与群より分子の投与群の結果が優れていることを示す。

中等度の COPD増悪

1 人年あたりの中等度の COPD 増悪回数は，QVA149 群で 0.70 回/人年，NVA237 群で 0.79 回/

人年，チオトロピウム群で 0.81 回/人年であった（A2304 試験-Table 14.2-2.9）。モデルで調整し

た COPD 増悪回数（回/人年）の比（QVA149 群 / NVA237 群）は 0.89（95%信頼区間：0.777，

1.012）であり，中等度の COPD 増悪回数は NVA237 群に比べ QVA149 群で 11%少なかったが，

有意差は認められなかった。また，モデルで調整した COPD 増悪回数（回/人年）の比（QVA149

群 / チオトロピウム群）は 0.86（95%信頼区間：0.757，0.986）であり，中等度の COPD 増悪回数

はチオトロピウム群に比べ QVA149 群で 14%少なく，有意差が認められた（p = 0.030，負の二項

回帰モデル）。

重度の COPD増悪

入院（救急外来室での 24 時間以上の集中治療を含む）を要した COPD 増悪を，重度の COPD

増悪と定義した。投与期間中の重度の COPD 増悪回数をTable 4-11に示す。

1 人年あたりの重度の COPD 増悪回数は，QVA149 群で 0.09 回/人年，NVA237 群で 0.12 回/人

年，チオトロピウム群で 0.08 回/人年であった。モデルで調整した COPD 増悪回数（回/人年）の

比（QVA149 群 / NVA237 群，QVA149 群 / チオトロピウム群）は，それぞれ 0.81（95%信頼区

間：0.597，1.104）及び 1.16（95%信頼区間：0.843，1.608）であった。

Table 4-11 重度の COPD 増悪回数（A2304 試験，mFAS）

投与群重度の COPD 増悪回数

（95%CI）比較比 95%CI p 値

QVA149 (N = 729) 0.09 (0.069, 0.128) QVA149 / NVA237 0.81 (0.597, 1.104) 0.184 QVA149 / Tio 1.16 (0.843, 1.608) 0.355

NVA237 (N = 739) 0.12 (0.086, 0.157) NVA237 / Tio 1.43 (1.045, 1.966) 0.025 Tio (N = 737) 0.08 (0.059, 0.111)

Source：A2304 試験-Table AD14.2-2.5 Tio：チオトロピウム，CI：信頼区間負の二項回帰モデル：log（重度の増悪回数）= 投与群 + 喫煙状況 + ベースラインの ICS 使用 + ベースラインの

COPD 増悪歴 + 国 + ベースラインの総症状スコア + FEV1可逆性成分重度の COPD 増悪回数は判定による結果の

データベースの値を用いた。増悪回数の比が 1.0 未満の場合，比の分母の投与群より分子の投与群の結果が優れていることを示す。

重度の COPD 増悪の初回発現までの期間について，NVA237 群に対する QVA149 群のハザード

比は 0.79（95%信頼区間：0.595，1.047）であったが，有意差は認められなかった（p = 0.101，

Page 217


Cox 回帰モデル）。チオトロピウム群に対する QVA149 群のハザード比は 1.13（95%信頼区間：

0.834，1.530）であった（p = 0.431，Cox 回帰モデル）（A2304 試験-Table 14.2-2.7）。

重度の COPD 増悪の初回発現までの期間は，試験期間を通して NVA237 群に比べ QVA149 群

で長く，全般的に QVA149 群と NVA237 群の乖離は Day 184 以降，徐々に大きくなった（A2304

試験-Table 14.2-2.8）。

重度の COPD 増悪回数の平均値は，QVA149 群で 0.17 回，NVA237 群で 0.19 回，チオトロピウ

ム群で 0.14 回であった（A2304 試験-Table 14.2-2.6）。1 人年あたりの重度の COPD 増悪回数は，

QVA149 群で 0.14回/人年，NVA237 群で 0.16回/人年，チオトロピウム群で 0.12 回/人年であった。

重度の COPD 増悪日数（投与期間に対する割合）は，QVA149 群で 24 日（7.98%），NVA237

群で 31 日（12.15%），チオトロピウム群で 29 日（9.40%）であり，NVA237 群及びチオトロピ

ウム群に比べ QVA149 群で短かった（A2304試験-Table 14.2-2.14）。

すべて（軽度，中等度，及び重度）の COPD増悪

投与期間中のすべて（軽度，中等度，及び重度）の COPD 増悪回数をTable 4-12に示す。

判定委員会で判定した中等度及び重度の COPD 増悪の主要解析結果と異なり，本解析には，判

定委員会で判定していない軽度の COPD 増悪を含めた。その結果，すべての COPD 増悪回数は，

QVA149 群で NVA237 群に比べ 15%，チオトロピウム群に比べ 14%少なく，QVA149 群と

NVA237 群及びチオトロピウム群の間に有意差が認められた（それぞれ p = 0.001 及び p = 0.002，

負の二項回帰モデル）。

Table 4-12 すべて（軽度，中等度，及び重度）の COPD 増悪回数（A2304 試験，mFAS）

投与群増悪回数 (95%CI) 比較比 95%CI p 値

QVA149 (N = 729) 3.44 (3.151, 3.752) QVA149 / NVA237 0.85 (0.773, 0.938) 0.001 QVA149 / Tio 0.86 (0.776, 0.943) 0.002

NVA237 (N = 739) 4.04 (3.711, 4.395) NVA237 / Tio 1.01 (0.913, 1.107) 0.919 Tio (N = 737) 4.02 (3.689, 4.377)

Source：A2304 試験-Table 14.2-2.11 Tio：チオトロピウム，CI：信頼区間負の二項回帰モデル：log（増悪回数）= 投与群 + 喫煙状況 + ベースラインの ICS 使用 + ベースラインの COPD増

悪歴 + 国 + ベースラインの総症状スコア + FEV1可逆性成分増悪回数の比が 1.0 未満の場合，比の分母の投与群より分子の投与群の結果が優れていることを示す。

すべて（軽度，中等度，及び重度）の COPD 増悪回数の合計は，QVA149 群で 2893 回，

NVA237 群で 3294 回，チオトロピオウム群で 3301 回であり，NVA237 群及びチオトロピウム群

に比べ QVA149 群で少なかった（A2304 試験-Table 14.2-2.12）。1 人年あたりのすべて（軽度，

中等度，及び重度）の COPD 増悪回数は，QVA149 群で 3.34 回/人年，NVA237 群で 3.92 回/人年，

チオトロピウム群で 3.89 回/人年であった。

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軽度の COPD増悪

治験実施計画書に規定した増悪の基準に従う症状の悪化であって，被験者が自己管理でき，全

身性ステロイド又は抗菌薬投与を要しないものを，軽度の COPD 増悪とした。1 人年あたりの軽

度の COPD 増悪回数は，QVA149 群で 2.51 回/人年，NVA237 群で 2.96 回/人年，チオトロピウム

群で 2.98 回 /人年であった（A2304 試験-Table AD14.2-2.10）。軽度の COPD 増悪回数は，

QVA149 群で NVA237 群に比べ 15%（95%信頼区間：0.751，0.956），チオトロピウム群に比べ

16%（95%信頼区間：0.745，0.950）少なく，QVA149 群と NVA237 群及びチオトロピウム群の間

に有意差が認められた（それぞれ p = 0.007及び p = 0.005，負の二項回帰モデル）。

pre-dose FEV1 各評価時点の pre-dose FEV1及び投与群間の差をTable 4-13に示す。

pre-dose FEV1 の小二乗平均は，試験期間中（全被験者で 64 週間，延長投与期を考慮すると

76 週間）の全評価時点で，QVA149 群と NVA237 群及びチオトロピウム群の間に有意差が認めら

れた（いずれも p < 0.001，ANCOVA モデル）。pre-dose FEV1 の小二乗平均の投与群間差

（QVA149 群−NVA237 群，QVA149 群−チオトロピウム群）は 0.06～0.08 Lであった。

Table 4-13 各評価時点の pre-dose FEV1及び投与群間の差（A2304 試験，mFAS）

投与群 n ベースライン

mean

pre-dose FEV1 比較

投与群間の差

LSmean SE LSmean SE 95%CI p 値

Week 4

QVA149 (N = 729) 656 0.90 1.08 0.009 QVA149 − NVA237 0.08 0.009 (0.07, 0.10) < 0.001

QVA149 − Tio 0.07 0.009 (0.06, 0.09) < 0.001

NVA237 (N = 739) 654 0.90 0.99 0.009 NVA237 − Tio −0.01 0.009 (−0.03, 0.01) 0.260

Tio (N = 737) 630 0.91 1.00 0.009

Week 12

QVA149 (N = 729) 666 0.91 1.08 0.010 QVA149 − NVA237 0.07 0.010 (0.05, 0.09) < 0.001

QVA149 − Tio 0.07 0.010 (0.05, 0.09) < 0.001

NVA237 (N = 739) 663 0.90 1.01 0.009 NVA237 − Tio −0.01 0.010 (−0.03, 0.01) 0.466

Tio (N = 737) 653 0.90 1.01 0.009

Week 26

QVA149 (N = 729) 604 0.92 1.07 0.010 QVA149 − NVA237 0.07 0.011 (0.05, 0.10) < 0.001

QVA149 − Tio 0.07 0.011 (0.05, 0.09) < 0.001

NVA237 (N = 739) 577 0.91 0.99 0.010 NVA237 − Tio −0.01 0.011 (−0.03, 0.01) 0.469

Tio (N = 737) 599 0.91 1.00 0.010

Week 38

QVA149 (N = 729) 593 0.92 1.08 0.011 QVA149 − NVA237 0.07 0.012 (0.05, 0.10) < 0.001

QVA149 − Tio 0.08 0.011 (0.05, 0.10) < 0.001

NVA237 (N = 739) 549 0.91 1.00 0.011 NVA237 − Tio 0.00 0.012 (−0.02, 0.02) 0.906

Tio (N = 737) 583 0.92 1.00 0.011

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mean

pre-dose FEV1 比較

投与群間の差


Week 52

QVA149 (N = 729) 557 0.93 1.05 0.011 QVA149 − NVA237 0.07 0.012 (0.05, 0.09) < 0.001

QVA149 − Tio 0.06 0.012 (0.04, 0.08) < 0.001

NVA237 (N = 739) 538 0.92 0.98 0.011 NVA237 − Tio −0.01 0.012 (−0.03, 0.02) 0.528

Tio (N = 737) 548 0.91 0.99 0.011

Week 64

QVA149 (N = 729) 549 0.93 1.05 0.011 QVA149 − NVA237 0.07 0.012 (0.05, 0.10) < 0.001

QVA149 − Tio 0.06 0.012 (0.03, 0.08) < 0.001

NVA237 (N = 739) 504 0.93 0.98 0.011 NVA237 − Tio −0.02 0.012 (−0.04, 0.01) 0.179

Tio (N = 737) 530 0.92 0.99 0.011

Source：A2304 試験-Table 14.2-3.1 単位：L Tio：チオトロピウム，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間 ANCOVA モデル：pre-dose FEV1 = 投与群 + ベースライン FEV1 + ベースライン ICS 使用の有無 + FEV1可逆性成分 + ベースライ

ンの喫煙状況 + 国 + 治験実施医療機関（国にネスト）

治験実施医療機関は変量効果とした。

レスキュー薬の使用後 6 時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7 日以内に測定された FEV1は欠測値とした。

ベースライン FEV1は Day 1 の投与 45 分前と 15 分前の値の平均値とした。

欠測値は LOCF により補完した。ただし，11 週を超えた評価時点への LOCF は実施しなかった。

76 週間の投与期間の pre-dose FEV1の小二乗平均は，一貫して NVA237 群及びチオトロピウ

ム群に比べ QVA149 群で高かった（A2304 試験-Table 14.2-3.1）。

投与期間中の pre-dose FEV1の投与群間の差及び 95%信頼区間では，全評価時点で，QVA149 群

と NVA237 群及びチオトロピウム群との間に有意差が認められ，その差は臨床的に意味のある程

度であった。

pre-dose FEV1 は，各評価時点で NVA237 群又はチオトロピウム群に比べ QVA149 群で増加の

程度が大きかった（A2304 試験-Table AMD 14.2-3.2）。増加量の範囲は，QVA149 群で 0.13～

0.18 L，NVA237 群で 0.05～0.10 L，チオトロピウム群で 0.04～0.10 Lであった。

投与期間中の各評価時点（投与 45 分前，15 分前，30 分後，及び 1 時間後）の FEV1では，全

評価時点で小二乗平均が NVA237 群及びチオトロピウム群に比べ QVA149 群で大きく，

QVA149 群と NVA237 群及びチオトロピウム群の間で有意差が認められた（いずれも p < 0.001，

混合効果モデル）（A2304 試験-Table 14.2-3.3）。全投与期間 76 週間の投与 30 分後では，FEV1

の小二乗平均の範囲は QVA149 群で 1.07～1.19 L，NVA237 群で 1.02～1.09 L，チオトロピウム

群で 1.00～1.09 Lであり，小二乗平均の投与群間の差は QVA149 群と NVA237 群との間で 0.04

～0.11 L（いずれも p < 0.001，混合効果モデル），QVA149 群とチオトロピウム群との間で 0.08

～0.12 L（いずれも p < 0.001，混合効果モデル）であった。投与 1 時間後では，FEV1の小二乗

平均の範囲は QVA149 群で 1.09～1.21 L，NVA237群で 1.03～1.10 L，チオトロピウム群で 1.01～

1.09 L であり，小二乗平均の群間の差は QVA149 群と NVA237 群との間で 0.04～0.12 L（いず

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れも p < 0.001，混合効果モデル），QVA149 群とチオトロピウム群との間で 0.08～0.14 L（いず

れも p < 0.001，混合効果モデル）であった。

SGRQ 各評価時点の SGRQ 総スコア及び投与群間の差をTable 4-14に示す。

SGRQ 総スコアの小二乗平均は，Week 64 までの全評価時点で，QVA149 群と NVA237 群及

びチオトロピウム群の間に有意差が認められた（それぞれ p ≤ 0.007 及び p ≤ 0.011，ANCOVA モ

デル）。SGRQ 総スコアの小二乗平均の投与群間差（QVA149 群 − NVA237 群，QVA149

群 − チオトロピウム群）は，それぞれ−2.81～−1.88点，−3.14～−1.71 点であった。

Table 4-14 各評価時点の SGRQ 総スコア及び投与群間の差（A2304 試験，mFAS）


mean

SGRQ 総スコア

比較

投与群間の差


Week 12 QVA149 (N = 729) 694 52.82 44.69 0.612 QVA149 − NVA237 −2.45 0.637 (−3.69, −1.20) < 0.001

QVA149 − Tio −2.94 0.639 (−4.19, −1.68) < 0.001NVA237 (N = 739) 694 52.04 47.13 0.603 NVA237 − Tio −0.49 0.640 (−1.75, 0.76) 0.443Tio (N = 737) 676 52.22 47.62 0.607 Week 26 QVA149 (N = 729) 684 52.69 44.06 0.655 QVA149 − NVA237 −1.88 0.667 (−3.19, −0.57) 0.005

QVA149 – Tio −1.71 0.669 (−3.02, −0.40) 0.011NVA237 (N = 739) 677 51.73 45.93 0.647 NVA237 − Tio 0.17 0.672 (−1.15, 1.49) 0.803Tio (N = 737) 658 52.11 45.77 0.651 Week 38 QVA149 (N = 729) 648 52.42 42.72 0.667 QVA149 − NVA237 −2.81 0.695 (−4.17, −1.44) < 0.001

QVA149 − Tio −3.14 0.690 (−4.50, −1.79) < 0.001NVA237 (N = 739) 626 51.27 45.53 0.663 NVA237 − Tio −0.33 0.697 (−1.70, 1.03) 0.632Tio (N = 737) 635 51.89 45.86 0.660 Week 52 QVA149 (N = 729) 625 52.30 43.38 0.722 QVA149 − NVA237 −2.58 0.731 (−4.01, −1.15) < 0.001

QVA149 − Tio −2.83 0.721 (−4.25, −1.42) < 0.001NVA237 (N = 739) 593 50.99 45.96 0.723 NVA237 − Tio −0.25 0.732 (−1.69, 1.18) 0.732Tio (N = 737) 613 51.62 46.21 0.714 Week 64 QVA149 (N = 729) 600 52.09 43.39 0.778 QVA149 − NVA237 −2.07 0.762 (−3.57, −0.58) 0.007

QVA149 − Tio −2.69 0.754 (−4.17, −1.21) < 0.001NVA237 (N = 739) 564 50.46 45.46 0.780 NVA237 − Tio −0.62 0.767 (−2.12, 0.89) 0.421Tio (N = 737) 579 51.30 46.08 0.778

Source：A2304 試験-Table 14.2-6.1 単位：点 Tio：チオトロピウム，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間 ANCOVA モデル：SGRQ 総スコア = 投与群 + ベースラインの SGRQ 総スコア + ベースライン ICS 使用の有無 + FEV1可逆性成

分 +ベースラインの喫煙状況 + 国 + 治験実施医療機関（国にネスト）治験実施医療機関は変量効果とした。ベースラのイン SGRQ 総スコアは Day 1 の初回投与前の値とした。欠測値は LOCF により補完した。ただし，11 週を超えた評価時点への LOCF は実施しなかった。

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mSAF を対象とした投与群別の治験薬曝露期間をTable 4-15に示す。

治験薬曝露期間の平均値は NVA237 群及びチオトロピウム群に比べ QVA149 群でわずかに長か

ったが，中央値は QVA149 群で 461 日，NVA237 群及びチオトロピウム群で 456 日であり同程度

であった。治験薬曝露期間が 52 週間以上であった被験者の割合は QVA149 群で 83.1%，NVA237

群で 77.6%，チオトロピウム群で 80.3%であった。

Table 4-15 治験薬曝露期間（A2304 試験，mSAF）

QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

曝露期間 (日) mean ± SD 434.4 ± 136.28 415.4 ± 154.62 420.6 ± 155.16 median 461.0 456.0 456.0 min~max 1.0~558.0 1.0~550.0 2.0~587.0 曝露期間−n (%) ≤ 4 weeks 14 (1.9) 22 (3.0) 35 (4.7) > 4~12 weeks 25 (3.4) 32 (4.3) 33 (4.5) > 12~26 weeks 33 (4.5) 47 (6.4) 24 (3.3) > 26~52 weeks 51 (7.0) 65 (8.8) 53 (7.2) > 52~64 weeks 98 (13.4) 87 (11.8) 103 (14.0) > 64~76 weeks 335 (46.0) 314 (42.4) 321 (43.6) > 76 weeks 173 (23.7) 173 (23.4) 168 (22.8)

Source：A2304 試験-Table 14.3-1.1 Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差

（2）有害事象


Table 4-16 有害事象の要約（A2304 試験，mSAF） QVA149

N = 729 n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%)

有害事象 678 (93.0) 694 (93.8) 686 (93.1)

副作用 57 (7.8) 56 (7.6) 40 (5.4)

死亡* 23 (3.2) 22 (3.0) 25 (3.4)

重篤な有害事象 167 (22.9) 179 (24.2) 165 (22.4)

投与中止に至った有害事象 79 (10.8) 86 (11.6) 67 (9.1)

投与中止に至った重篤な有害事象 61 (8.4) 57 (7.7) 50 (6.8)

投与中止に至った非重篤な有害事象 18 (2.5) 29 (3.9) 17 (2.3)

Source：A2304 試験-Tables 14.3.1-1.1，Table 14.3.1-1.4，Table 14.3.1-2.1，Table 14.3.1-2.3，Table 14.3.1-1.5，Listing 14.3.2-1.3 Tio：チオトロピウム *初回投与から終投与の 30 日後までの死亡

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1）有害事象

有害事象発現被験者数及び発現率をTable 4-17に示す。

投与群別の有害事象発現率は，QVA149 群で 93.0%（678 / 729 名），NVA237 群で 93.8%

（694 / 740 名），チオトロピウム群で 93.1%（686 / 737 名）であり，各投与群で同程度であった。

全体でも多く発現した有害事象は，慢性閉塞性肺疾患であり，各投与群で同程度の発現率で

あった（87.1%～88.0%）。このほか，いずれかの群で発現率が 10%以上の有害事象は，細菌性上

気道感染，鼻咽頭炎，ウイルス性上気道感染，及び下気道感染であった。咳嗽の発現率は

QVA149 群と NVA237 群で同程度であった。有害事象の発現率に，投与群間で大きな差は認めら

れなかった。

Table 4-17 有害事象発現被験者数・発現率（A2304 試験，mSAF）

SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

合計 678 (93.0) 694 (93.8) 686 (93.1)

血液およびリンパ系障害 13 (1.8) 11 (1.5) 13 (1.8)

貧血 4 (0.5) 3 (0.4) 2 (0.3) リンパ節症 3 (0.4) 0 1 (0.1) 好酸球増加症 2 (0.3) 3 (0.4) 1 (0.1)

血小板減少症 2 (0.3) 2 (0.3) 3 (0.4)

白血球増加症 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 白血球減少症 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 高グロブリン血症 1 (0.1) 0 0

凝血異常 0 1 (0.1) 0

リンパ節炎 0 1 (0.1) 0 大赤血球症 0 1 (0.1) 0 汎血球減少症 0 1 (0.1) 0

脾腫 0 1 (0.1) 1 (0.1)

特発性血腫 0 1 (0.1) 0 顆粒球減少症 0 0 1 (0.1) 特発性血小板減少性紫斑病 0 0 1 (0.1)

好中球増加症 0 0 2 (0.3)

心臓障害 44 (6.0) 62 (8.4) 50 (6.8)

心房細動 11 (1.5) 10 (1.4) 8 (1.1) 心不全 4 (0.5) 3 (0.4) 8 (1.1)

頻脈 3 (0.4) 10 (1.4) 3 (0.4)

狭心症 3 (0.4) 7 (0.9) 6 (0.8) 冠動脈疾患 3 (0.4) 2 (0.3) 4 (0.5) 動悸 2 (0.3) 4 (0.5) 0

肺性心 2 (0.3) 3 (0.4) 2 (0.3)

心筋梗塞 2 (0.3) 3 (0.4) 4 (0.5)

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SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

慢性心不全 2 (0.3) 1 (0.1) 0 うっ血性心不全 2 (0.3) 0 1 (0.1)

慢性肺性心 2 (0.3) 0 0

急性心筋梗塞 1 (0.1) 4 (0.5) 2 (0.3) 心停止 1 (0.1) 4 (0.5) 2 (0.3) 第一度房室ブロック 1 (0.1) 3 (0.4) 0

左脚ブロック 1 (0.1) 3 (0.4) 0

心肺停止 1 (0.1) 3 (0.4) 3 (0.4) 心筋虚血 1 (0.1) 3 (0.4) 1 (0.1) 不安定狭心症 1 (0.1) 2 (0.3) 0

心房粗動 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1)

洞性頻脈 1 (0.1) 2 (0.3) 0 急性冠動脈症候群 1 (0.1) 1 (0.1) 0 冠動脈硬化症 1 (0.1) 1 (0.1) 0

右脚ブロック 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

大動脈弁石灰化 1 (0.1) 0 0 心肺不全 1 (0.1) 0 0 虚血性心筋症 1 (0.1) 0 0

左室機能不全 1 (0.1) 0 0

左室肥大 1 (0.1) 0 1 (0.1) 僧帽弁疾患 1 (0.1) 0 0 右室肥大 1 (0.1) 0 0

洞性徐脈 1 (0.1) 0 0

徐脈 0 2 (0.3) 0 三尖弁閉鎖不全症 0 2 (0.3) 0 不整脈 0 1 (0.1) 0

心房頻脈 0 1 (0.1) 0

心臓瘤 0 1 (0.1) 0 心障害 0 1 (0.1) 1 (0.1) 心室拡張 0 1 (0.1) 0

心筋線維症 0 1 (0.1) 0

心嚢液貯留 0 1 (0.1) 0 心膜炎 0 1 (0.1) 0 上室性頻脈 0 1 (0.1) 2 (0.3)

心室性期外収縮 0 1 (0.1) 1 (0.1)

急性心不全 0 0 1 (0.1) 僧帽弁閉鎖不全症 0 0 1 (0.1) 右室不全 0 0 1 (0.1)

上室性期外収縮 0 0 1 (0.1)

上室性頻脈性不整脈 0 0 1 (0.1)

Page 224


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

先天性，家族性および遺伝性障害 1 (0.1) 0 2 (0.3)

α1抗トリプシン欠損症 1 (0.1) 0 0

先天性喉頭喘鳴 0 0 1 (0.1)

包茎 0 0 1 (0.1)

耳および迷路障害 15 (2.1) 12 (1.6) 7 (0.9)

回転性めまい 6 (0.8) 6 (0.8) 3 (0.4)

聴力低下 3 (0.4) 1 (0.1) 2 (0.3) 耳鳴 2 (0.3) 2 (0.3) 0 耳痛 1 (0.1) 1 (0.1) 0 急性前庭症候群 1 (0.1) 0 0

耳垢栓塞 1 (0.1) 0 0

耳出血 1 (0.1) 0 0 頭位性回転性めまい 1 (0.1) 0 1 (0.1) 耳閉 0 1 (0.1) 0

内耳の炎症 0 1 (0.1) 0

難聴 0 0 1 (0.1)

内分泌障害 5 (0.7) 5 (0.7) 7 (0.9)

甲状腺機能低下症 4 (0.5) 1 (0.1) 3 (0.4)

甲状腺腫 1 (0.1) 1 (0.1) 3 (0.4) 甲状腺機能亢進症 0 2 (0.3) 1 (0.1) 副腎機能不全 0 1 (0.1) 0

眼障害 19 (2.6) 22 (3.0) 24 (3.3)

霧視 4 (0.5) 3 (0.4) 1 (0.1) 結膜炎 2 (0.3) 7 (0.9) 5 (0.7) 白内障 2 (0.3) 6 (0.8) 8 (1.1)

網膜剥離 2 (0.3) 1 (0.1) 0

緑内障 1 (0.1) 3 (0.4) 0 結膜出血 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1) 閉塞隅角緑内障 1 (0.1) 0 0

眼瞼炎 1 (0.1) 0 0

核性白内障 1 (0.1) 0 0 霰粒腫 1 (0.1) 0 0 結膜充血 1 (0.1) 0 0

黄斑浮腫 1 (0.1) 0 0

老視 1 (0.1) 0 0 屈折障害 1 (0.1) 0 0 網膜出血 1 (0.1) 0 1 (0.1)

複視 0 1 (0.1) 1 (0.1)

眼の炎症 0 1 (0.1) 0 黄斑変性 0 1 (0.1) 0

Page 225


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

視力低下 0 1 (0.1) 0 嚢下白内障 0 0 1 (0.1)

アレルギー性結膜炎 0 0 1 (0.1)

眼乾燥 0 0 1 (0.1) 眼刺激 0 0 1 (0.1) 全眼球炎 0 0 1 (0.1)

網膜裂孔 0 0 1 (0.1)

潰瘍性角膜炎 0 0 1 (0.1)

胃腸障害 114 (15.6) 89 (12.0) 108 (14.7)

下痢 21 (2.9) 11 (1.5) 15 (2.0)

消化不良 13 (1.8) 10 (1.4) 15 (2.0)

胃炎 13 (1.8) 5 (0.7) 12 (1.6) 悪心 10 (1.4) 12 (1.6) 4 (0.5) 胃食道逆流性疾患 9 (1.2) 5 (0.7) 9 (1.2)

歯痛 9 (1.2) 4 (0.5) 6 (0.8)

便秘 8 (1.1) 13 (1.8) 4 (0.5) 上腹部痛 8 (1.1) 7 (0.9) 9 (1.2) 腹痛 7 (1.0) 12 (1.6) 10 (1.4)

口内乾燥 4 (0.5) 13 (1.8) 16 (2.2)

嘔吐 4 (0.5) 4 (0.5) 4 (0.5) 腹部不快感 4 (0.5) 3 (0.4) 0 胃潰瘍 3 (0.4) 1 (0.1) 1 (0.1)

口内炎 3 (0.4) 0 2 (0.3)

結腸ポリープ 2 (0.3) 2 (0.3) 0 腹部膨満 2 (0.3) 1 (0.1) 4 (0.5) 歯肉炎 2 (0.3) 1 (0.1) 2 (0.3)

過敏性腸症候群 2 (0.3) 1 (0.1) 0

嚥下障害 2 (0.3) 0 2 (0.3) 歯肉痛 2 (0.3) 0 1 (0.1) 鼡径ヘルニア 2 (0.3) 0 1 (0.1)

直腸出血 1 (0.1) 2 (0.3) 0

食中毒 1 (0.1) 1 (0.1) 0 血便排泄 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 痔核 1 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.3)

胃酸過多 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

メレナ 1 (0.1) 1 (0.1) 0 下腹部痛 1 (0.1) 0 0 肛門出血 1 (0.1) 0 0

齲歯 1 (0.1) 0 2 (0.3)

十二指腸炎 1 (0.1) 0 0

Page 226


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

小腸炎 1 (0.1) 0 0 心窩部不快感 1 (0.1) 0 0

鼓腸 1 (0.1) 0 1 (0.1)

胃出血 1 (0.1) 0 0 胃ポリープ 1 (0.1) 0 0 歯肉出血 1 (0.1) 0 0

裂孔ヘルニア 1 (0.1) 0 2 (0.3)

腸管うっ血 1 (0.1) 0 0 弛緩歯 1 (0.1) 0 0 口腔障害 1 (0.1) 0 0

口腔内痛 1 (0.1) 0 0

膵炎 1 (0.1) 0 0 歯周炎 1 (0.1) 0 2 (0.3) 結腸直腸ポリープ 1 (0.1) 0 0

逆流性胃炎 1 (0.1) 0 0

舌水疱形成 1 (0.1) 0 0 歯の障害 1 (0.1) 0 1 (0.1) 臍ヘルニア 1 (0.1) 0 0

腸閉塞 0 2 (0.3) 0

腹部ヘルニア 0 1 (0.1) 0 大腸炎 0 1 (0.1) 0 腸憩室 0 1 (0.1) 1 (0.1)

十二指腸ポリープ 0 1 (0.1) 0

穿孔性十二指腸潰瘍 0 1 (0.1) 0 硬便 0 1 (0.1) 0 吐血 0 1 (0.1) 0

腸管ポリープ 0 1 (0.1) 0

口唇浮腫 0 1 (0.1) 0 嚥下痛 0 1 (0.1) 0 食道炎 0 1 (0.1) 0

膵腫瘤 0 1 (0.1) 0

出血性消化性潰瘍 0 1 (0.1) 0 歯周病 0 1 (0.1) 0 唾液腺結石 0 1 (0.1) 0

歯の知覚過敏 0 1 (0.1) 0

小腸閉塞 0 1 (0.1) 1 (0.1) 舌乾燥 0 1 (0.1) 0 呼気臭 0 0 1 (0.1)

潰瘍性大腸炎 0 0 3 (0.4)

血性下痢 0 0 1 (0.1)

Page 227


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

憩室 0 0 2 (0.3) 十二指腸潰瘍 0 0 1 (0.1)

胃障害 0 0 1 (0.1)

胃腸出血 0 0 1 (0.1) 消化管運動障害 0 0 1 (0.1) 舌痛 0 0 1 (0.1)

口腔内潰瘍形成 0 0 2 (0.3)

食道潰瘍出血 0 0 1 (0.1) 消化性潰瘍 0 0 1 (0.1) 舌腫脹 0 0 1 (0.1)

一般・全身障害および投与部位の状態 82 (11.2) 86 (11.6) 72 (9.8)

発熱 27 (3.7) 25 (3.4) 24 (3.3) 末梢性浮腫 23 (3.2) 18 (2.4) 17 (2.3) 非心臓性胸痛 16 (2.2) 13 (1.8) 10 (1.4)

疲労 4 (0.5) 8 (1.1) 3 (0.4)

疼痛 4 (0.5) 2 (0.3) 2 (0.3) 無力症 2 (0.3) 7 (0.9) 3 (0.4) 倦怠感 2 (0.3) 6 (0.8) 3 (0.4)

胸痛 2 (0.3) 3 (0.4) 1 (0.1)

胸部不快感 2 (0.3) 2 (0.3) 2 (0.3) 悪寒 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1) インフルエンザ様疾患 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)

嚢胞 1 (0.1) 1 (0.1) 0

医療機器破損 1 (0.1) 0 0 医療機器機能不良 1 (0.1) 0 0 冷感 1 (0.1) 0 1 (0.1)

体温変動感 1 (0.1) 0 0

重力性浮腫 1 (0.1) 0 0 治癒不良 1 (0.1) 0 0 粘膜の炎症 1 (0.1) 0 0

突然死 1 (0.1) 0 0

医療機器関連の血栓症 1 (0.1) 0 0 医薬品副作用 0 1 (0.1) 2 (0.3) 死亡 0 1 (0.1) 0

顔面浮腫 0 1 (0.1) 0

顔面痛 0 1 (0.1) 1 (0.1) 全身性浮腫 0 1 (0.1) 1 (0.1) 多臓器不全 0 1 (0.1) 1 (0.1)

浮腫 0 1 (0.1) 0

脊椎痛 0 1 (0.1) 1 (0.1)

Page 228


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

心突然死 0 1 (0.1) 0 歩行障害 0 0 2 (0.3)

粘膜乾燥 0 0 1 (0.1)

異物感 0 0 1 (0.1) ステント機能不良 0 0 1 (0.1)

肝胆道系障害 12 (1.6) 5 (0.7) 10 (1.4)

胆石症 5 (0.7) 3 (0.4) 3 (0.4) 肝腫大 3 (0.4) 0 1 (0.1) 脂肪肝 2 (0.3) 0 1 (0.1) 胆嚢炎 1 (0.1) 0 0

慢性胆嚢炎 1 (0.1) 0 0

慢性肝炎 1 (0.1) 0 0 急性胆嚢炎 0 1 (0.1) 1 (0.1) 胆嚢障害 0 1 (0.1) 0

アルコール性肝炎 0 1 (0.1) 0

胆管閉塞 0 0 1 (0.1) 胆道仙痛 0 0 1 (0.1) 肝臓うっ血 0 0 1 (0.1)

急性肝炎 0 0 1 (0.1)

免疫系障害 6 (0.8) 3 (0.4) 2 (0.3)

薬物過敏症 3 (0.4) 2 (0.3) 0 金属アレルギー 1 (0.1) 0 0

免疫不全症 1 (0.1) 0 0 ヨウ素アレルギー 1 (0.1) 0 0 季節性アレルギー 1 (0.1) 0 1 (0.1) 過敏症 0 1 (0.1) 0

節足動物刺傷アレルギー 0 0 1 (0.1)

感染症および寄生虫症 398 (54.6) 402 (54.3) 374 (50.7)

細菌性上気道感染 132 (18.1) 133 (18.0) 115 (15.6)

鼻咽頭炎 98 (13.4) 81 (10.9) 90 (12.2)

ウイルス性上気道感染 74 (10.2) 77 (10.4) 75 (10.2) 下気道感染 58 (8.0) 83 (11.2) 77 (10.4) 気管支炎 35 (4.8) 38 (5.1) 30 (4.1)

肺炎 33 (4.5) 36 (4.9) 34 (4.6)

上気道感染 28 (3.8) 25 (3.4) 28 (3.8) 尿路感染 27 (3.7) 20 (2.7) 15 (2.0) インフルエンザ 23 (3.2) 22 (3.0) 19 (2.6)

咽頭炎 17 (2.3) 11 (1.5) 10 (1.4)

副鼻腔炎 12 (1.6) 20 (2.7) 21 (2.8) 口腔カンジダ症 11 (1.5) 10 (1.4) 12 (1.6)

Page 229


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

鼻炎 9 (1.2) 10 (1.4) 6 (0.8) 細菌性下気道感染 8 (1.1) 12 (1.6) 4 (0.5)

胃腸炎 5 (0.7) 7 (0.9) 3 (0.4)

カンジダ症 5 (0.7) 1 (0.1) 2 (0.3) 中耳炎 5 (0.7) 0 3 (0.4) 帯状疱疹 4 (0.5) 3 (0.4) 5 (0.7)

喉頭炎 4 (0.5) 3 (0.4) 4 (0.5)

大葉性肺炎 4 (0.5) 2 (0.3) 1 (0.1) 歯感染 4 (0.5) 1 (0.1) 6 (0.8) 膀胱炎 3 (0.4) 7 (0.9) 5 (0.7)

気道感染 3 (0.4) 6 (0.8) 6 (0.8)

ウイルス性気道感染 3 (0.4) 4 (0.5) 5 (0.7) ウイルス性胃腸炎 3 (0.4) 2 (0.3) 5 (0.7) 細菌性気道感染 3 (0.4) 2 (0.3) 4 (0.5)

気管支肺炎 3 (0.4) 1 (0.1) 1 (0.1)

中咽頭カンジダ症 3 (0.4) 0 2 (0.3) 外耳炎 3 (0.4) 0 3 (0.4) 蜂巣炎 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1)

ウイルス性咽頭炎 2 (0.3) 2 (0.3) 2 (0.3)

ヘリコバクター感染 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1) 皮膚感染 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1) 皮下組織膿瘍 2 (0.3) 0 0

歯膿瘍 2 (0.3) 0 3 (0.4)

気管炎 2 (0.3) 0 0 憩室炎 1 (0.1) 4 (0.5) 2 (0.3) 敗血症 1 (0.1) 4 (0.5) 0

肺結核 1 (0.1) 3 (0.4) 0

ウイルス感染 1 (0.1) 3 (0.4) 4 (0.5) 虫垂炎 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1) 丹毒 1 (0.1) 2 (0.3) 2 (0.3)

歯髄炎 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1)

陰嚢膿瘍 1 (0.1) 2 (0.3) 0 無症候性細菌尿 1 (0.1) 1 (0.1) 0 ウイルス性結膜炎 1 (0.1) 1 (0.1) 0

耳感染 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

皮膚真菌感染 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 消化管感染 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) ヘモフィルス感染 1 (0.1) 1 (0.1) 0

口腔ヘルペス 1 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.3)

細菌性肺炎 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

Page 230


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

敗血症性ショック 1 (0.1) 1 (0.1) 0 扁桃炎 1 (0.1) 1 (0.1) 0

創傷感染 1 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.3)

腸管膿瘍 1 (0.1) 0 0 ダニ皮膚炎 1 (0.1) 0 2 (0.3) α溶血性レンサ球菌感染 1 (0.1) 0 0

穿孔性虫垂炎 1 (0.1) 0 0

感染性関節炎 1 (0.1) 0 1 (0.1) 細菌感染 1 (0.1) 0 0 クロストリジウム感染 1 (0.1) 0 0

せつ 1 (0.1) 0 1 (0.1)

感染性嚢腫 1 (0.1) 0 1 (0.1) 寄生虫感染 1 (0.1) 0 0 シュードモナス菌性肺感染 1 (0.1) 0 0

乳腺炎 1 (0.1) 0 0

爪真菌症 1 (0.1) 0 1 (0.1) 口腔真菌感染 1 (0.1) 0 3 (0.4) 慢性中耳炎 1 (0.1) 0 0

会陰膿瘍 1 (0.1) 0 0

咽頭扁桃炎 1 (0.1) 0 2 (0.3) レジオネラ菌性肺炎 1 (0.1) 0 0 腎盂腎炎 1 (0.1) 0 0

急性腎盂腎炎 1 (0.1) 0 0

狂犬病 1 (0.1) 0 0 ばら疹 1 (0.1) 0 0 外陰部腟カンジダ症 1 (0.1) 0 0

膿性痰 0 3 (0.4) 0

急性副鼻腔炎 0 2 (0.3) 2 (0.3) 眼感染 0 2 (0.3) 0 歯肉感染 0 2 (0.3) 0

限局性感染 0 2 (0.3) 1 (0.1)

気管気管支炎 0 2 (0.3) 1 (0.1) 膿瘍 0 1 (0.1) 1 (0.1) 膿瘍破裂 0 1 (0.1) 0

肛門膿瘍 0 1 (0.1) 0

体部白癬 0 1 (0.1) 1 (0.1) 気管支肺アスペルギルス症 0 1 (0.1) 0 癰 0 1 (0.1) 1 (0.1)

感染性胆嚢炎 0 1 (0.1) 0

慢性副鼻腔炎 0 1 (0.1) 0

Page 231


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎 0 1 (0.1) 0 感染性下痢 0 1 (0.1) 0

C 型肝炎 0 1 (0.1) 0

単純ヘルペス 0 1 (0.1) 1 (0.1) ヘルペスウイルス感染 0 1 (0.1) 0 麦粒腫 0 1 (0.1) 0

咬傷感染 0 1 (0.1) 0

腎感染 0 1 (0.1) 1 (0.1) ウイルス性喉頭炎 0 1 (0.1) 0 真菌性下気道感染 0 1 (0.1) 0

精巣炎 0 1 (0.1) 0

骨髄炎 0 1 (0.1) 0 急性中耳炎 0 1 (0.1) 0 腹膜炎 0 1 (0.1) 0

原発性異型肺炎 0 1 (0.1) 0

処置後感染 0 1 (0.1) 1 (0.1) 前立腺感染 0 1 (0.1) 0 シュードモナス感染 0 1 (0.1) 0

ブドウ球菌感染 0 1 (0.1) 0

細菌重複感染 0 1 (0.1) 0 真菌重複感染 0 1 (0.1) 0 腟感染 0 1 (0.1) 0

外陰腟真菌感染 0 1 (0.1) 0

腹部感染 0 0 1 (0.1) 急性扁桃炎 0 0 4 (0.5) 細菌性気管支炎 0 0 1 (0.1)

毛包炎 0 0 1 (0.1)

真菌感染 0 0 1 (0.1) ウイルス性消化管感染 0 0 1 (0.1) 歯肉膿瘍 0 0 1 (0.1)

ヘリコバクター性胃炎 0 0 1 (0.1)

迷路炎 0 0 1 (0.1) ウイルス性下気道感染 0 0 2 (0.3) 肺感染 0 0 2 (0.3)

ブドウ球菌性肺炎 0 0 1 (0.1)

慢性腎盂腎炎 0 0 1 (0.1) セラチア感染 0 0 1 (0.1) 軟部組織感染 0 0 1 (0.1)

熱帯性好酸球増加症 0 0 1 (0.1)

尿道炎 0 0 1 (0.1)

Page 232


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

真菌性尿路感染 0 0 1 (0.1) ウイルス性鼻炎 0 0 1 (0.1)

傷害，中毒および処置合併症 48 (6.6) 37 (5.0) 44 (6.0)

挫傷 9 (1.2) 5 (0.7) 5 (0.7) 転倒 6 (0.8) 5 (0.7) 5 (0.7) 裂傷 5 (0.7) 3 (0.4) 4 (0.5)

肉離れ 3 (0.4) 1 (0.1) 1 (0.1) 靱帯捻挫 3 (0.4) 0 2 (0.3) 肋骨骨折 2 (0.3) 4 (0.5) 3 (0.4) 擦過傷 2 (0.3) 1 (0.1) 2 (0.3)

処置による疼痛 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)

鎖骨骨折 2 (0.3) 0 0 関節損傷 2 (0.3) 0 2 (0.3) 骨格損傷 2 (0.3) 0 4 (0.5)

四肢損傷 1 (0.1) 4 (0.5) 3 (0.4)

創傷 1 (0.1) 2 (0.3) 2 (0.3) 動物咬傷 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 頚椎骨折 1 (0.1) 1 (0.1) 0

股関節部骨折 1 (0.1) 1 (0.1) 0

アルコール中毒 1 (0.1) 0 1 (0.1) 胸部損傷 1 (0.1) 0 2 (0.3) 毒物曝露 1 (0.1) 0 0

大腿骨骨折 1 (0.1) 0 1 (0.1)

腓骨骨折 1 (0.1) 0 0 前腕骨折 1 (0.1) 0 0 人による咬傷 1 (0.1) 0 0

靱帯断裂 1 (0.1) 0 1 (0.1)

半月板障害 1 (0.1) 0 0 開放創 1 (0.1) 0 0 膝蓋骨骨折 1 (0.1) 0 0

外傷性気胸 1 (0.1) 0 1 (0.1)

外傷後疼痛 1 (0.1) 0 0 脊椎骨折 1 (0.1) 0 0 歯牙損傷 1 (0.1) 0 0

外傷性血腫 1 (0.1) 0 0

筋断裂 0 2 (0.3) 0 橈骨骨折 0 2 (0.3) 0 術後錯乱 0 1 (0.1) 0

感電 0 1 (0.1) 0

眼外傷 0 1 (0.1) 0

Page 233


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

足骨折 0 1 (0.1) 0 瘢痕ヘルニア 0 1 (0.1) 0

下肢骨折 0 1 (0.1) 0

職業性毒物曝露 0 1 (0.1) 0 術後イレウス 0 1 (0.1) 0 処置による悪心 0 1 (0.1) 0

交通事故 0 1 (0.1) 1 (0.1)

軟部組織損傷 0 1 (0.1) 0 胸骨骨折 0 1 (0.1) 0 歯牙破折 0 1 (0.1) 0

創し開 0 1 (0.1) 0

足関節部骨折 0 0 1 (0.1) 背部損傷 0 0 1 (0.1) 外耳道擦過傷 0 0 1 (0.1)

上顆炎 0 0 1 (0.1)

顔面損傷 0 0 1 (0.1) 手骨折 0 0 1 (0.1) 頭部損傷 0 0 2 (0.3)

処置による高血圧 0 0 1 (0.1)

腱損傷 0 0 1 (0.1) 腱断裂 0 0 1 (0.1) 手首関節骨折 0 0 2 (0.3)

臨床検査 16 (2.2) 25 (3.4) 15 (2.0)

γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 2 (0.3) 3 (0.4) 2 (0.3) 血圧上昇 2 (0.3) 2 (0.3) 0 体重増加 2 (0.3) 1 (0.1) 0

血中カリウム増加 2 (0.3) 0 0

血中ブドウ糖増加 1 (0.1) 1 (0.1) 0 血中ナトリウム増加 1 (0.1) 1 (0.1) 0 心電図 QT 延長 1 (0.1) 1 (0.1) 0

好酸球数増加 1 (0.1) 1 (0.1) 0

眼圧上昇 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 (0.1) 0 0 細菌検査 1 (0.1) 0 0

血中クレアチニン増加 1 (0.1) 0 0

血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 (0.1) 0 0 血中尿素増加 1 (0.1) 0 0 血沈亢進 1 (0.1) 0 0

体重減少 0 3 (0.4) 0

血中コレステロール増加 0 2 (0.3) 0

Page 234


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

血中カリウム減少 0 1 (0.1) 0 胸部コンピュータ断層撮影異常 0 1 (0.1) 0

心電図異常 T 波 0 1 (0.1) 0

心電図異常 0 1 (0.1) 0 全身健康状態異常 0 1 (0.1) 1 (0.1) ヘマトクリット減少 0 1 (0.1) 0

ヘマトクリット増加 0 1 (0.1) 0

INR 増加 0 1 (0.1) 0 平均赤血球容積増加 0 1 (0.1) 0 好中球数増加 0 1 (0.1) 1 (0.1)

血小板数増加 0 1 (0.1) 0

赤血球数減少 0 1 (0.1) 0 尿中白血球陽性 0 1 (0.1) 0 血中乳酸脱水素酵素増加 0 0 1 (0.1)

血中尿酸増加 0 0 1 (0.1)

胸部 X線異常 0 0 1 (0.1) 心電図 ST 部分下降 0 0 1 (0.1) 胃内 pH低下 0 0 1 (0.1)

心拍数不整 0 0 1 (0.1)

肝酵素上昇 0 0 2 (0.3) トランスアミナーゼ上昇 0 0 1 (0.1) ビタミン D減少 0 0 1 (0.1)

X 線異常 0 0 1 (0.1)

代謝および栄養障害 53 (7.3) 51 (6.9) 49 (6.6)

高コレステロール血症 14 (1.9) 11 (1.5) 11 (1.5) 2 型糖尿病 13 (1.8) 9 (1.2) 6 (0.8)

高脂血症 9 (1.2) 4 (0.5) 7 (0.9)

低ナトリウム血症 5 (0.7) 1 (0.1) 2 (0.3) 低カリウム血症 4 (0.5) 7 (0.9) 3 (0.4) 高血糖 3 (0.4) 6 (0.8) 2 (0.3)

脂質異常症 3 (0.4) 1 (0.1) 2 (0.3)

痛風 3 (0.4) 1 (0.1) 3 (0.4) 糖尿病 2 (0.3) 4 (0.5) 3 (0.4) 高尿酸血症 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)

栄養障害 2 (0.3) 1 (0.1) 0

コントロール不良の糖尿病 1 (0.1) 1 (0.1) 0 高カリウム血症 1 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.3) 低マグネシウム血症 1 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.3)

耐糖能障害 1 (0.1) 0 2 (0.3)

高カルシウム血症 1 (0.1) 0 1 (0.1)

Page 235


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

低カルシウム血症 1 (0.1) 0 0 食欲減退 0 6 (0.8) 1 (0.1)

悪液質 0 2 (0.3) 3 (0.4)

脱水 0 2 (0.3) 2 (0.3) 体液貯留 0 1 (0.1) 0 葉酸欠乏 0 1 (0.1) 0

ビタミン D欠乏 0 1 (0.1) 0

高トリグリセリド血症 0 0 1 (0.1)

筋骨格系および結合組織障害 98 (13.4) 82 (11.1) 78 (10.6)

背部痛 25 (3.4) 34 (4.6) 36 (4.9)

筋骨格痛 13 (1.8) 9 (1.2) 7 (0.9)

関節痛 12 (1.6) 11 (1.5) 10 (1.4) 四肢痛 9 (1.2) 8 (1.1) 5 (0.7) 変形性関節症 6 (0.8) 5 (0.7) 3 (0.4)

関節炎 6 (0.8) 1 (0.1) 0

筋痙縮 5 (0.7) 9 (1.2) 9 (1.2) 筋肉痛 5 (0.7) 6 (0.8) 3 (0.4) 頚部痛 5 (0.7) 5 (0.7) 2 (0.3)

変形性脊椎症 5 (0.7) 4 (0.5) 1 (0.1)

筋骨格系胸痛 3 (0.4) 6 (0.8) 4 (0.5) 骨粗鬆症 3 (0.4) 1 (0.1) 2 (0.3) 腱炎 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1)

椎間板突出 2 (0.3) 1 (0.1) 0

関節周囲炎 2 (0.3) 1 (0.1) 0 筋力低下 2 (0.3) 0 0 顎痛 2 (0.3) 0 0

肩回旋筋腱板症候群 2 (0.3) 0 0

斜頚 2 (0.3) 0 0 関節腫脹 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1) 滑液包炎 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

筋拘縮 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

骨端症 1 (0.1) 1 (0.1) 0 腱鞘炎 1 (0.1) 1 (0.1) 0 筋萎縮症 1 (0.1) 0 0

頚部脊柱管狭窄症 1 (0.1) 0 0

肋軟骨炎 1 (0.1) 0 0 中足骨痛 1 (0.1) 0 0 骨膜炎 1 (0.1) 0 0

横紋筋融解症 1 (0.1) 0 0

脊柱管狭窄症 1 (0.1) 0 0

Page 236


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

顎関節症候群 1 (0.1) 0 0 筋骨格硬直 0 2 (0.3) 0

骨痛 0 1 (0.1) 0

コンパートメント症候群 0 1 (0.1) 0 腰部脊柱管狭窄症 0 1 (0.1) 0 筋緊張 0 1 (0.1) 1 (0.1)

骨炎 0 1 (0.1) 0

鼡径部痛 0 0 1 (0.1) 出血性関節症 0 0 1 (0.1) 椎間板障害 0 0 1 (0.1)

四肢不快感 0 0 1 (0.1)

筋骨格不快感 0 0 1 (0.1) 頚部腫瘤 0 0 1 (0.1) 骨軟骨炎 0 0 1 (0.1)

骨減少症 0 0 1 (0.1)

多発性関節炎 0 0 1 (0.1) 関節リウマチ 0 0 1 (0.1) 脊椎関節障害 0 0 1 (0.1)

弾発指 0 0 1 (0.1)

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 22 (3.0) 22 (3.0) 25 (3.4)

肺新生物 4 (0.5) 2 (0.3) 1 (0.1) 肺の悪性新生物 3 (0.4) 1 (0.1) 4 (0.5)

基底細胞癌 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1)

大腸腺腫 2 (0.3) 0 0 肺扁平上皮癌，病期不明 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 腎癌 1 (0.1) 1 (0.1) 0

急性骨髄性白血病 1 (0.1) 0 0

膀胱の良性新生物 1 (0.1) 0 0 膀胱新生物 1 (0.1) 0 1 (0.1) 再発乳癌 1 (0.1) 0 0

気管支癌 1 (0.1) 0 2 (0.3)

頭頚部癌 1 (0.1) 0 0 喉頭癌 1 (0.1) 0 2 (0.3) 骨転移 1 (0.1) 0 0

中枢神経系転移 1 (0.1) 0 0

食道扁平上皮癌 1 (0.1) 0 0 膵癌 1 (0.1) 0 0 乳頭腫 1 (0.1) 0 0

小腸癌 1 (0.1) 0 0

扁平上皮癌 1 (0.1) 0 0

Page 237


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

皮膚有棘細胞癌 1 (0.1) 0 0 甲状腺腺腫 1 (0.1) 0 0

B 細胞性リンパ腫 0 2 (0.3) 0

前立腺癌 0 2 (0.3) 0 前立腺腺腫 0 2 (0.3) 0 副腎腺腫 0 1 (0.1) 0

副腎新生物 0 1 (0.1) 0

乳房の良性新生物 0 1 (0.1) 0 膀胱癌 0 1 (0.1) 1 (0.1) 盲腸のカルチノイド腫瘍 0 1 (0.1) 0

結腸癌 0 1 (0.1) 0

神経膠肉腫 0 1 (0.1) 0 脂肪腫 0 1 (0.1) 0 メラノサイト性母斑 0 1 (0.1) 0

肝転移 0 1 (0.1) 0

直腸癌 0 1 (0.1) 2 (0.3) ボーエン病 0 0 1 (0.1) 乳癌 0 0 1 (0.1)

本態性血小板血症 0 0 1 (0.1)

喉頭癌第 0期 0 0 1 (0.1) 縦隔新生物 0 0 1 (0.1) 肺転移 0 0 1 (0.1)

皮膚の新生物 0 0 1 (0.1)

非小細胞肺癌 0 0 1 (0.1) 食道癌 0 0 1 (0.1) 膵新生物 0 0 1 (0.1)

脂漏性角化症 0 0 1 (0.1)

転移性小細胞肺癌 0 0 1 (0.1)

神経系障害 68 (9.3) 72 (9.7) 72 (9.8)

頭痛 30 (4.1) 33 (4.5) 40 (5.4)

浮動性めまい 13 (1.8) 12 (1.6) 8 (1.1)

失神 6 (0.8) 0 1 (0.1) 感覚鈍麻 3 (0.4) 2 (0.3) 0 片頭痛 3 (0.4) 2 (0.3) 3 (0.4)

錯感覚 3 (0.4) 2 (0.3) 0

末梢性ニューロパチー 3 (0.4) 1 (0.1) 0 頚動脈狭窄 2 (0.3) 3 (0.4) 0 神経痛 2 (0.3) 2 (0.3) 2 (0.3)

振戦 2 (0.3) 2 (0.3) 2 (0.3)

脳虚血 2 (0.3) 0 0

Page 238


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

末梢神経病変 2 (0.3) 0 0 坐骨神経痛 1 (0.1) 4 (0.5) 3 (0.4)

嗜眠 1 (0.1) 3 (0.4) 0

肋間神経痛 1 (0.1) 2 (0.3) 2 (0.3) 脳血管発作 1 (0.1) 1 (0.1) 3 (0.4) 頚腕症候群 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

一過性脳虚血発作 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

運動失調 1 (0.1) 0 0 頚動脈閉塞 1 (0.1) 0 1 (0.1) 小脳症候群 1 (0.1) 0 0

脳動脈硬化症 1 (0.1) 0 0

脳梗塞 1 (0.1) 0 1 (0.1) 低酸素性虚血性脳症 1 (0.1) 0 1 (0.1) 意識消失 1 (0.1) 0 1 (0.1)

記憶障害 1 (0.1) 0 0

運動障害 1 (0.1) 0 0 パーキンソン病 1 (0.1) 0 0 傾眠 0 3 (0.4) 0

三叉神経痛 0 2 (0.3) 0

手根管症候群 0 1 (0.1) 1 (0.1) 脳出血 0 1 (0.1) 0 脳血管不全 0 1 (0.1) 0

群発頭痛 0 1 (0.1) 0

複合性局所疼痛症候群 0 1 (0.1) 0 構語障害 0 1 (0.1) 0 虚血性脳卒中 0 1 (0.1) 0

不全単麻痺 0 1 (0.1) 0

多発ニューロパチー 0 1 (0.1) 0 会話障害 0 1 (0.1) 0 緊張性頭痛 0 1 (0.1) 0

迷走神経障害 0 1 (0.1) 0

意識変容状態 0 0 1 (0.1) 平衡障害 0 0 1 (0.1) 脳血管障害 0 0 1 (0.1)

痙攣 0 0 1 (0.1)

糖尿病性ニューロパチー 0 0 1 (0.1) 体位性めまい 0 0 1 (0.1) 味覚異常 0 0 1 (0.1)

てんかん 0 0 1 (0.1)

大発作痙攣 0 0 1 (0.1)

Page 239


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

不全片麻痺 0 0 1 (0.1) 神経圧迫 0 0 1 (0.1)

末梢性感覚運動ニューロパチー 0 0 1 (0.1)

下肢静止不能症候群 0 0 1 (0.1) 椎骨脳底動脈不全 0 0 1 (0.1)

精神障害 22 (3.0) 20 (2.7) 27 (3.7)

不眠症 7 (1.0) 6 (0.8) 7 (0.9) うつ病 4 (0.5) 3 (0.4) 9 (1.2) 不安 3 (0.4) 5 (0.7) 6 (0.8) アルコール乱用 3 (0.4) 0 0

譫妄 1 (0.1) 1 (0.1) 0

大うつ病 1 (0.1) 1 (0.1) 0 睡眠障害 1 (0.1) 1 (0.1) 0 異常行動 1 (0.1) 0 0

双極性障害 1 (0.1) 0 0

自殺既遂 1 (0.1) 0 0 錯乱状態 1 (0.1) 0 0 感情的苦悩 1 (0.1) 0 0

精神病性障害 1 (0.1) 0 0

物質乱用 1 (0.1) 0 0 幻覚 0 1 (0.1) 0 精神状態変化 0 1 (0.1) 0

神経症 0 1 (0.1) 1 (0.1)

アルコール離脱症候群 0 0 1 (0.1) 初期不眠症 0 0 1 (0.1) 中期不眠症 0 0 1 (0.1)

身体疾患による精神病性障害 0 0 1 (0.1)

落ち着きのなさ 0 0 2 (0.3) 身体疾患による睡眠障害 0 0 1 (0.1)

腎および尿路障害 18 (2.5) 24 (3.2) 19 (2.6)

腎結石症 5 (0.7) 2 (0.3) 1 (0.1) 腎仙痛 3 (0.4) 2 (0.3) 1 (0.1) 血尿 2 (0.3) 1 (0.1) 2 (0.3) 腎不全 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)

急性腎不全 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1) 腎嚢胞 1 (0.1) 4 (0.5) 2 (0.3) 尿閉 1 (0.1) 3 (0.4) 3 (0.4) 膀胱刺激症状 1 (0.1) 0 0

水腎症 1 (0.1) 0 0 緊張性膀胱 1 (0.1) 0 0

Page 240


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

夜間頻尿 1 (0.1) 0 1 (0.1) 多尿 1 (0.1) 0 0

頻尿 0 3 (0.4) 1 (0.1)

尿管結石 0 2 (0.3) 0 急性腎前性腎不全 0 1 (0.1) 0 膀胱痛 0 1 (0.1) 0

出血性膀胱炎 0 1 (0.1) 0

排尿困難 0 1 (0.1) 4 (0.5) 急性糸球体腎炎 0 1 (0.1) 0 蛋白尿 0 1 (0.1) 0

膿尿 0 1 (0.1) 0

尿失禁 0 1 (0.1) 0 膀胱機能障害 0 0 1 (0.1) 膀胱腫瘤 0 0 1 (0.1)

非感染性膀胱炎 0 0 1 (0.1)

白血球尿 0 0 1 (0.1) 腎症 0 0 1 (0.1) 腎障害 0 0 1 (0.1)

腎機能障害 0 0 1 (0.1)

生殖系および乳房障害 15 (2.1) 14 (1.9) 9 (1.2)

良性前立腺肥大症 8 (1.1) 7 (0.9) 6 (0.8) 前立腺炎 2 (0.3) 1 (0.1) 0

勃起不全 1 (0.1) 2 (0.3) 0

骨盤痛 1 (0.1) 1 (0.1) 0 乳房腫大 1 (0.1) 0 0 乳房過形成 1 (0.1) 0 0

乳頭痛 1 (0.1) 0 0

前立腺障害 1 (0.1) 0 0 前立腺症 1 (0.1) 0 0 外陰腟乾燥 1 (0.1) 0 0

乳房腫瘤 0 1 (0.1) 0

乳房痛 0 1 (0.1) 1 (0.1) 精巣上体炎 0 1 (0.1) 0 前立腺腫大 0 1 (0.1) 0

卵巣嚢胞 0 0 1 (0.1)

腟出血 0 0 1 (0.1)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 643 (88.2) 662 (89.5) 653 (88.6)

慢性閉塞性肺疾患 636 (87.2) 651 (88.0) 642 (87.1)

咳嗽 41 (5.6) 39 (5.3) 25 (3.4) 口腔咽頭痛 26 (3.6) 32 (4.3) 29 (3.9)

Page 241


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

呼吸困難 25 (3.4) 44 (5.9) 35 (4.7) 喀痰増加 7 (1.0) 13 (1.8) 9 (1.2)

急性呼吸不全 7 (1.0) 7 (0.9) 1 (0.1)

呼吸不全 6 (0.8) 7 (0.9) 7 (0.9) 咽喉刺激感 6 (0.8) 5 (0.7) 3 (0.4) 喘鳴 5 (0.7) 9 (1.2) 4 (0.5)

上気道咳症候群 4 (0.5) 4 (0.5) 3 (0.4)

喀血 4 (0.5) 3 (0.4) 5 (0.7) 睡眠時無呼吸症候群 4 (0.5) 3 (0.4) 1 (0.1) 副鼻腔うっ血 4 (0.5) 2 (0.3) 1 (0.1)

鼻閉 3 (0.4) 5 (0.7) 5 (0.7)

アレルギー性鼻炎 3 (0.4) 4 (0.5) 3 (0.4) 低酸素症 3 (0.4) 3 (0.4) 3 (0.4) 湿性咳嗽 3 (0.4) 3 (0.4) 6 (0.8)

肺塞栓症 3 (0.4) 3 (0.4) 1 (0.1)

慢性呼吸不全 3 (0.4) 1 (0.1) 0 発声障害 2 (0.3) 5 (0.7) 9 (1.2) 鼻出血 2 (0.3) 3 (0.4) 8 (1.1)

鼻漏 2 (0.3) 3 (0.4) 1 (0.1)

胸水 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1) 気管支拡張症 2 (0.3) 0 0 高炭酸ガス血症 1 (0.1) 3 (0.4) 2 (0.3)

上気道分泌増加 1 (0.1) 3 (0.4) 1 (0.1)

胸膜炎 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1) 変色痰 1 (0.1) 2 (0.3) 3 (0.4) 気管支痙攣 1 (0.1) 1 (0.1) 0

気道うっ血 1 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.3)

気管支分泌物貯留 1 (0.1) 0 0 慢性気管支炎 1 (0.1) 0 1 (0.1) 過換気 1 (0.1) 0 0

喉頭痙攣 1 (0.1) 0 0

肺障害 1 (0.1) 0 0 口腔咽頭不快感 1 (0.1) 0 0 呼吸時疼痛 1 (0.1) 0 0

副鼻腔分泌過多 1 (0.1) 0 0

胸膜痛 1 (0.1) 0 1 (0.1) 肺うっ血 1 (0.1) 0 1 (0.1) 肺線維症 1 (0.1) 0 1 (0.1)

呼吸窮迫 1 (0.1) 0 0

副鼻腔障害 1 (0.1) 0 0

Page 242


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

声帯の炎症 1 (0.1) 0 0 気胸 0 5 (0.7) 2 (0.3)

肺高血圧症 0 3 (0.4) 2 (0.3)

急性呼吸窮迫症候群 0 1 (0.1) 0 アレルギー性咳嗽 0 1 (0.1) 0 アレルギー性呼吸器疾患 0 1 (0.1) 0

アレルギー性副鼻腔炎 0 1 (0.1) 0

息詰まり 0 1 (0.1) 0 咽喉乾燥 0 1 (0.1) 3 (0.4) 労作性呼吸困難 0 1 (0.1) 0

肺気腫 0 1 (0.1) 0

異物誤嚥 0 1 (0.1) 0 肺硬化 0 1 (0.1) 0 鼻中隔障害 0 1 (0.1) 0

咽頭紅斑 0 1 (0.1) 0

肺のエアリーク 0 1 (0.1) 0 くしゃみ 0 1 (0.1) 1 (0.1) 上気道の炎症 0 1 (0.1) 0

アレルギー性咽頭炎 0 0 2 (0.3)

無気肺 0 0 2 (0.3) 胸水症 0 0 1 (0.1) 鼻閉塞 0 0 1 (0.1)

夜間呼吸困難 0 0 1 (0.1)

胸膜癒着 0 0 1 (0.1) 肺胞内嚢胞 0 0 1 (0.1) 肺腫瘤 0 0 2 (0.3)

肺水腫 0 0 1 (0.1)

上気道うっ血 0 0 2 (0.3) 血管運動性鼻炎 0 0 1 (0.1)

皮膚および皮下組織障害 34 (4.7) 31 (4.2) 28 (3.8)

発疹 5 (0.7) 4 (0.5) 4 (0.5)

湿疹 4 (0.5) 0 1 (0.1) 接触性皮膚炎 3 (0.4) 2 (0.3) 0 そう痒症 3 (0.4) 2 (0.3) 2 (0.3)

アレルギー性皮膚炎 3 (0.4) 1 (0.1) 3 (0.4)

蕁麻疹 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1) 皮膚炎 2 (0.3) 1 (0.1) 3 (0.4) 多汗症 2 (0.3) 0 0

乾癬 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1)

斑状丘疹状皮疹 1 (0.1) 1 (0.1) 0

Page 243


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

ざ瘡 1 (0.1) 0 0 日光性角化症 1 (0.1) 0 0

脱毛症 1 (0.1) 0 1 (0.1)

血管浮腫 1 (0.1) 0 0 毛髪成長異常 1 (0.1) 0 0 嵌入爪 1 (0.1) 0 0

光線過敏性反応 1 (0.1) 0 0

酒さ 1 (0.1) 0 1 (0.1) 脂漏性皮膚炎 1 (0.1) 0 0 ひび・あかぎれ 1 (0.1) 0 0

皮膚刺激 1 (0.1) 0 0

慢性蕁麻疹 1 (0.1) 0 0 紅斑 0 3 (0.4) 0 水疱 0 2 (0.3) 0

褥瘡性潰瘍 0 2 (0.3) 1 (0.1)

斑状出血 0 2 (0.3) 1 (0.1) 皮膚潰瘍 0 2 (0.3) 3 (0.4) 糖尿病性潰瘍 0 1 (0.1) 0

薬疹 0 1 (0.1) 0

皮膚乾燥 0 1 (0.1) 0 滴状乾癬 0 1 (0.1) 0 間擦疹 0 1 (0.1) 0

斑 0 1 (0.1) 0

丘疹性皮疹 0 1 (0.1) 0 そう痒性皮疹 0 1 (0.1) 0 皮膚病変 0 1 (0.1) 0

皮膚血管炎 0 0 1 (0.1)

皮膚嚢腫 0 0 2 (0.3) 粃糠疹 0 0 1 (0.1) ばら色粃糠疹 0 0 1 (0.1)

全身性そう痒症 0 0 2 (0.3)

斑状皮疹 0 0 1 (0.1) 皮膚変色 0 0 1 (0.1) うっ滞性皮膚炎 0 0 1 (0.1)

顔面腫脹 0 0 1 (0.1)

社会環境 2 (0.3) 0 1 (0.1)

閉経 1 (0.1) 0 0 汚染 1 (0.1) 0 0

家庭内ストレス 0 0 1 (0.1)

Page 244


SOC QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%) PT

外科および内科処置 0 1 (0.1) 0 冠動脈ステント挿入 0 1 (0.1) 0

血管障害 52 (7.1) 38 (5.1) 44 (6.0)

高血圧 32 (4.4) 22 (3.0) 26 (3.5) 血腫 4 (0.5) 3 (0.4) 3 (0.4) 低血圧 3 (0.4) 6 (0.8) 1 (0.1)

静脈不全 3 (0.4) 0 0 大腿動脈閉塞 2 (0.3) 1 (0.1) 0 高血圧クリーゼ 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1) 末梢動脈閉塞性疾患 2 (0.3) 0 1 (0.1)

静脈瘤 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1)

動脈硬化症 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 大動脈瘤破裂 1 (0.1) 0 0 大動脈狭窄 1 (0.1) 0 0

深部静脈血栓症 1 (0.1) 0 1 (0.1)

潮紅 1 (0.1) 0 0 腸骨動脈狭窄 1 (0.1) 0 0 深部静脈炎 1 (0.1) 0 0

末梢循環不良 1 (0.1) 0 0

出血性ショック 1 (0.1) 0 0 本態性高血圧症 0 2 (0.3) 0 大動脈閉塞 0 1 (0.1) 0

動脈閉塞性疾患 0 1 (0.1) 2 (0.3)

動脈狭窄 0 1 (0.1) 0 末梢動脈瘤 0 1 (0.1) 1 (0.1) 大動脈瘤 0 0 2 (0.3)

大腿動脈狭窄 0 0 1 (0.1)

間欠性跛行 0 0 1 (0.1) 末梢性虚血 0 0 1 (0.1) 末梢血管障害 0 0 1 (0.1)

高血圧前症 0 0 2 (0.3)

Source：A2304 試験-Table 14.3.1-1.1 Tio：チオトロピウム SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント

CCV に関連する有害事象発現被験者数及び発現率をTable 4-18に示す。

Page 245


投与群別の CCV に関連する有害事象の発現率は，QVA149 群で 6.0%（44 / 729 名），NVA237

群で 6.8%（50 / 740 名），チオトロピウム群で 6.8%（50 / 737 名）であり，いずれの投与群も低

かった。

CCV に関連する有害事象のほとんどは「心臓障害」に該当した。「心臓障害」のうち，も

多く発現した有害事象は心房細動であり，次いで心不全，狭心症，及び冠動脈疾患が多く発現し

た。PT別の CCV に関連する有害事象の発現率に，投与群間で大きな差は認められなかった。

Table 4-18 CCV に関連する有害事象発現被験者数・発現率（A2304 試験，mSAF）

SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

合計 44 (6.0) 50 (6.8) 50 (6.8)

心臓障害 39 (5.3) 43 (5.8) 41 (5.6)

心房細動 11 (1.5) 10 (1.4) 8 (1.1) 心不全 4 (0.5) 3 (0.4) 8 (1.1)

狭心症 3 (0.4) 7 (0.9) 6 (0.8) 冠動脈疾患 3 (0.4) 2 (0.3) 4 (0.5) 肺性心 2 (0.3) 3 (0.4) 2 (0.3) 心筋梗塞 2 (0.3) 3 (0.4) 4 (0.5)

慢性心不全 2 (0.3) 1 (0.1) 0 うっ血性心不全 2 (0.3) 0 1 (0.1) 慢性肺性心 2 (0.3) 0 0 急性心筋梗塞 1 (0.1) 4 (0.5) 2 (0.3)

第一度房室ブロック 1 (0.1) 3 (0.4) 0 左脚ブロック 1 (0.1) 3 (0.4) 0 心筋虚血 1 (0.1) 3 (0.4) 1 (0.1) 不安定狭心症 1 (0.1) 2 (0.3) 0

心房粗動 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1) 洞性頻脈 1 (0.1) 2 (0.3) 0 急性冠動脈症候群 1 (0.1) 1 (0.1) 0 冠動脈硬化症 1 (0.1) 1 (0.1) 0

右脚ブロック 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 心肺不全 1 (0.1) 0 0 虚血性心筋症 1 (0.1) 0 0 洞性徐脈 1 (0.1) 0 0

不整脈 0 1 (0.1) 0 心房頻脈 0 1 (0.1) 0 上室性頻脈 0 1 (0.1) 2 (0.3) 心室性期外収縮 0 1 (0.1) 1 (0.1)

急性心不全 0 0 1 (0.1) 右室不全 0 0 1 (0.1) 上室性期外収縮 0 0 1 (0.1)

Page 246


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)


肝胆道系障害 0 0 1 (0.1) 肝臓うっ血 0 0 1 (0.1)

臨床検査 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

心電図 QT 延長 1 (0.1) 1 (0.1) 0 心拍数不整 0 0 1 (0.1)

神経系障害 5 (0.7) 7 (0.9) 8 (1.1)

頚動脈狭窄 2 (0.3) 3 (0.4) 0

脳虚血 2 (0.3) 0 0 脳血管発作 1 (0.1) 1 (0.1) 3 (0.4) 一過性脳虚血発作 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

頚動脈閉塞 1 (0.1) 0 1 (0.1)

脳動脈硬化症 1 (0.1) 0 0 脳梗塞 1 (0.1) 0 1 (0.1) 脳出血 0 1 (0.1) 0

脳血管不全 0 1 (0.1) 0

虚血性脳卒中 0 1 (0.1) 0 脳血管障害 0 0 1 (0.1) 椎骨脳底動脈不全 0 0 1 (0.1)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 0 0 1 (0.1) 肺水腫 0 0 1 (0.1)


Source：A2304 試験-Table 14.3.1-2.5 Tio：チオトロピウム SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の CCV に関連する有害事象を複数回発現した場合，各 PTで 1名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の CCV に関連する有害事象を発現した場合，SOC の合計では 1 名とカ

ウント

注目すべき有害事象発現被験者数及び発現率をTable 4-19に示す。

カテゴリー別の注目すべき有害事象の発現率は，いずれの投与群も 3%未満であった。各カテ

ゴリーの発現率は，投与群間で同程度であった。糖尿病／高血糖の発現率は QVA149 群と

NVA237 群で同程度（いずれも 2.6%）であり，チオトロピウム群（1.8%）に比べ QVA149 群及

び NVA237 群で高かった。これは主に 2 型糖尿病によるものであった。抗コリン薬の典型的な事

象の口内乾燥の発現率は，NVA237 群（1.9%）及びチオトロピウム群（2.6%）に比べ QVA149 群

（0.5%）で低かった。

Page 247

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-19 注目すべき有害事象発現被験者数・発現率（A2304 試験，mSAF）

カテゴリー PT

QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%)

糖尿病／高血糖 19 (2.6) 19 (2.6) 13 (1.8) 2 型糖尿病 13 (1.8) 9 (1.2) 6 (0.8) 高血糖 3 (0.4) 6 (0.8) 2 (0.3) 糖尿病 2 (0.3) 4 (0.5) 3 (0.4) 血中ブドウ糖増加 1 (0.1) 1 (0.1) 0

耐糖能障害 1 (0.1) 0 2 (0.3)

膀胱閉塞／尿閉 2 (0.3) 9 (1.2) 7 (0.9) 膀胱刺激症状 1 (0.1) 0 0

尿閉 1 (0.1) 3 (0.4) 3 (0.4) 膀胱痛 0 1 (0.1) 0 排尿困難 0 1 (0.1) 4 (0.5)

頻尿 0 3 (0.4) 1 (0.1)

尿失禁 0 1 (0.1) 0

緑内障／眼圧上昇 3 (0.4) 4 (0.5) 1 (0.1) 閉塞隅角緑内障 1 (0.1) 0 0 緑内障 1 (0.1) 3 (0.4) 0 眼圧上昇 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

奇異性気管支痙攣 6 (0.8) 10 (1.4) 4 (0.5) 喘鳴 5 (0.7) 9 (1.2) 4 (0.5) 気管支痙攣 1 (0.1) 1 (0.1) 0

QT 延長 1 (0.1) 1 (0.1) 0 心電図 QT 延長 1 (0.1) 1 (0.1) 0

頻脈性不整脈 13 (1.8) 16 (2.2) 13 (1.8) 心房細動 11 (1.5) 10 (1.4) 8 (1.1)

心房粗動 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1)

洞性頻脈 1 (0.1) 2 (0.3) 0 心房頻脈 0 1 (0.1) 0 上室性期外収縮 0 0 1 (0.1)

上室性頻脈 0 1 (0.1) 2 (0.3)

心室性期外収縮 0 1 (0.1) 1 (0.1)

口内乾燥 4 (0.5) 14 (1.9) 19 (2.6) 口内乾燥 4 (0.5) 13 (1.8) 16 (2.2) 咽喉乾燥 0 1 (0.1) 3 (0.4)

便秘 8 (1.1) 14 (1.9) 4 (0.5) 便秘 8 (1.1) 13 (1.8) 4 (0.5) 硬便 0 1 (0.1) 0

Source：A2304 試験-Table 14.3.1-2.8 Tio：チオトロピウム

Page 248


判定委員会により判定された心房細動又は心房粗動の発現被験者数及び発現率をTable 4-20に

示す。

判定委員会により判定された心房細動又は心房粗動の発現率は，QVA149 群で 2.1%，NVA237

群で 2.8%，チオトロピウム群で 3.3%であった。そのうち，新たな発現と判定された心房細動又

は心房粗動の発現率は QVA149 群で 1.2%，NVA237 群で 0.8%，チオトロピウム群で 1.1%であり，

各投与群で同程度であった。再発又は持続と判定された心房細動又は心房粗動の発現率は

QVA149 群で 0.8%，NVA237 群で 2.0%，チオトロピウム群で 2.2%であり，NVA237 群及びチオ

トロピウム群に比べて QVA149 群で低かった。

Table 4-20 判定委員会により判定された心房細動又は心房粗動の発現被験者数・発現

率（A2304 試験，mSAF）

Onset QVA149 N = 729

n (%)

NVA237 N = 740

n (%)

Tio N = 737

n (%)

心房細動／心房粗動新たな発現 9 (1.2) 6 (0.8) 8 (1.1) 再発／持続 6 (0.8) 15 (2.0) 16 (2.2) 不明 0 0 0 合計 15 (2.1) 21 (2.8) 24 (3.3)

心房細動新たな発現 8 (1.1) 5 (0.7) 7 (0.9) 再発／持続 6 (0.8) 14 (1.9) 16 (2.2) 不明 0 0 0

合計 14 (1.9) 19 (2.6) 23 (3.1)

心房粗動新たな発現 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 再発／持続 0 2 (0.3) 0 不明 0 0 0

合計 1 (0.1) 3 (0.4) 1 (0.1)


2）副作用

副作用発現被験者数及び発現率をTable 4-21に示す。

投与群別の副作用発現率は，QVA149 群で 7.8%（57 / 729 名），NVA237 群で 7.6%（56 / 740

名），チオトロピウム群で 5.4%（40 / 737 名）であり，チオトロピウム群に比べ QVA149 群及び

NVA237 群で高かった。多く発現した副作用（いずれかの投与群で 1%以上）は，慢性閉塞性肺

疾患，咳嗽，及び口内乾燥であり，治験薬の種類及び作用機序又は被験者集団より予測できる事

象であった。口内乾燥の副作用発現率は QVA149 群（0.4%）に比べ NVA237 群（1.2%）及びチ

オトロピウム群（1.9%）で高かった。咳嗽の副作用発現率は，QVA149 群で 1.9%，NVA237 群で

0.7%，チオトロピウム群で 0.1%であった。慢性閉塞性肺疾患の副作用発現率は，QVA149 群で

Page 249


1.5%，NVA237 群で 0.7%，チオトロピウム群で 1.1%であった。その他の副作用発現率は，各投

与群で 1.0%未満であった。

Table 4-21 副作用発現被験者数・発現率（A2304 試験，mSAF）

SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

合計 57 (7.8) 56 (7.6) 40 (5.4)

血液およびリンパ系障害 1 (0.1) 0 0 血小板減少症 1 (0.1) 0 0

心臓障害 3 (0.4) 7 (0.9) 3 (0.4)

心房細動 1 (0.1) 3 (0.4) 3 (0.4) 動悸 1 (0.1) 1 (0.1) 0 急性冠動脈症候群 1 (0.1) 0 0

冠動脈疾患 1 (0.1) 0 0

心房粗動 0 1 (0.1) 0 第一度房室ブロック 0 1 (0.1) 0 心嚢液貯留 0 1 (0.1) 0

心膜炎 0 1 (0.1) 0

眼障害 2 (0.3) 2 (0.3) 0

霧視 1 (0.1) 1 (0.1) 0 閉塞隅角緑内障 1 (0.1) 0 0

緑内障 0 1 (0.1) 0

胃腸障害 8 (1.1) 14 (1.9) 14 (1.9)

口内乾燥 3 (0.4) 9 (1.2) 14 (1.9) 悪心 2 (0.3) 1 (0.1) 0

腹部不快感 1 (0.1) 0 0 便秘 1 (0.1) 0 2 (0.3) 嚥下障害 1 (0.1) 0 0 嘔吐 1 (0.1) 0 0

腹痛 0 1 (0.1) 0 下痢 0 1 (0.1) 0 消化不良 0 1 (0.1) 1 (0.1) 硬便 0 1 (0.1) 0

唾液腺結石 0 1 (0.1) 0 歯の知覚過敏 0 1 (0.1) 0 舌乾燥 0 1 (0.1) 0 歯肉炎 0 0 1 (0.1)

一般・全身障害および投与部位の状態 0 2 (0.3) 2 (0.3)

医薬品副作用 0 1 (0.1) 0 疲労 0 1 (0.1) 0

粘膜乾燥 0 0 1 (0.1)

異物感 0 0 1 (0.1)

Page 250


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

免疫系障害 0 1 (0.1) 0 過敏症 0 1 (0.1) 0

感染症および寄生虫症 4 (0.5) 4 (0.5) 5 (0.7)

カンジダ症 1 (0.1) 0 0

鼻炎 1 (0.1) 0 0

細菌性上気道感染 1 (0.1) 0 1 (0.1) ウイルス性上気道感染 1 (0.1) 0 0 丹毒 0 1 (0.1) 0

下気道感染 0 1 (0.1) 2 (0.3)

細菌性下気道感染 0 1 (0.1) 0 精巣炎 0 1 (0.1) 0 上気道感染 0 1 (0.1) 0

口腔カンジダ症 0 0 1 (0.1)

中咽頭カンジダ症 0 0 1 (0.1)

臨床検査 2 (0.3) 6 (0.8) 0

心電図 QT 延長 1 (0.1) 1 (0.1) 0

体重増加 1 (0.1) 0 0 心電図異常 T 波 0 1 (0.1) 0 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 0 1 (0.1) 0 全身健康状態異常 0 1 (0.1) 0

平均赤血球容積増加 0 1 (0.1) 0 血小板数増加 0 1 (0.1) 0

代謝および栄養障害 0 2 (0.3) 0

食欲減退 0 1 (0.1) 0

高コレステロール血症 0 1 (0.1) 0

筋骨格系および結合組織障害 3 (0.4) 5 (0.7) 0

関節痛 2 (0.3) 0 0

筋痙縮 1 (0.1) 4 (0.5) 0

四肢痛 0 1 (0.1) 0

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 1 (0.1) 2 (0.3) 0

喉頭癌 1 (0.1) 0 0

扁平上皮癌 1 (0.1) 0 0 乳房の良性新生物 0 1 (0.1) 0 前立腺癌 0 1 (0.1) 0

神経系障害 5 (0.7) 7 (0.9) 1 (0.1)

頭痛 2 (0.3) 4 (0.5) 1 (0.1) 浮動性めまい 1 (0.1) 2 (0.3) 0 振戦 1 (0.1) 2 (0.3) 0

錯感覚 1 (0.1) 0 0

Page 251


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

精神障害 0 1 (0.1) 0 不安 0 1 (0.1) 0

腎および尿路障害 1 (0.1) 3 (0.4) 2 (0.3)

腎仙痛 1 (0.1) 0 0

尿閉 0 2 (0.3) 1 (0.1)

頻尿 0 1 (0.1) 0 排尿困難 0 0 1 (0.1)

生殖系および乳房障害 5 (0.7) 3 (0.4) 1 (0.1)

良性前立腺肥大症 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1) 乳頭痛 1 (0.1) 0 0 前立腺症 1 (0.1) 0 0 前立腺炎 1 (0.1) 0 0

乳房腫瘤 0 1 (0.1) 0

呼吸器，胸郭および縦隔障害 31 (4.3) 16 (2.2) 15 (2.0)

咳嗽 14 (1.9) 5 (0.7) 1 (0.1)

慢性閉塞性肺疾患 11 (1.5) 5 (0.7) 8 (1.1)

咽喉刺激感 3 (0.4) 0 0 呼吸困難 1 (0.1) 3 (0.4) 2 (0.3) 口腔咽頭痛 1 (0.1) 3 (0.4) 3 (0.4)

急性呼吸不全 1 (0.1) 0 0

口腔咽頭不快感 1 (0.1) 0 0 肺うっ血 1 (0.1) 0 0 喀痰増加 1 (0.1) 0 1 (0.1)

咽喉乾燥 0 1 (0.1) 0

上気道分泌増加 0 1 (0.1) 0 発声障害 0 0 1 (0.1) 鼻出血 0 0 1 (0.1)

皮膚および皮下組織障害 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1)

毛髪成長異常 1 (0.1) 0 0 乾癬 1 (0.1) 0 0 薬疹 0 1 (0.1) 0

斑 0 1 (0.1) 0

斑状丘疹状皮疹 0 1 (0.1) 0 蕁麻疹 0 0 1 (0.1)

血管障害 1 (0.1) 4 (0.5) 1 (0.1)

高血圧 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1) 低血圧 0 1 (0.1) 0 末梢動脈瘤 0 1 (0.1) 0


Page 252

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の副作用を複数回発現した場合，各 PT で 1名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の副作用を発現した場合，SOC の合計では 1名とカウント


有害事象の重症度は，ほとんどが軽度又は中等度であり，高度の有害事象の発現率は，

QVA149 群で 21.5%，NVA237 群で 22.7%，チオトロピウム群で 20.1%であった（A2304 試験-

Table 14.3.1-1.3）。多く発現した高度の有害事象（いずれかの投与群で 1%以上）は，慢性閉塞性

肺疾患（QVA149 群，NVA237 群，チオトロピウム群でそれぞれ 14.1%，15.4%，及び 11.3%，以

下同様），下気道感染（1.8%，2.7%，及び 1.6%），肺炎（2.7%，2.6%，及び 2.6%），細菌性上

気道感染（2.3%，2.4%，及び 1.5%），ウイルス性上気道感染（1.0%，0.7%，及び 0.4%），急性

呼吸不全（1.0%，0.7%，及び 0.1%）であった。その他の高度の有害事象で，いずれかの投与群

で発現率が 1%以上のものはなかった。

慢性閉塞性肺疾患の有害事象発現率は QVA149 群で 87.2%，NVA237 群で 88.0%，チオトロピ

ウム群で 87.1%であり，各投与群で同程度であったが，高度の慢性閉塞性肺疾患の発現率は

QVA149 群で 14.1%，NVA237 群で 15.4%，チオトロピウム群で 11.3%であり，チオトロピウム群

に比べ QVA149 群及び NVA237 群でわずかに高かった。細菌性上気道感染の有害事象発現率は

QVA149 群で 18.1%，NVA237 群で 18.0%，チオトロピウム群で 15.6%であり，チオトロピウム群

に比べ QVA149 群及び NVA237 群で高く，高度の細菌性上気道感染の発現率は QVA149 群で

2.3%，NVA237 群で 2.4%，チオトロピウム群で 1.5%と，同様にチオトロピウム群に比べ

QVA149 群及び NVA237 群でわずかに高かった（A2304 試験-Table 14.3.1-1.1，Table 14.3.1-1.3）。

肺炎及び気管支炎の有害事象及び高度の有害事象の発現率は，いずれも各投与群で同程度であ

った。


1）死亡

投与期間中（治験薬の初回投与から終投与の 30日後まで）に全体で 70名（QVA149 群 23名，

NVA237 群 22 名，チオトロピウム群 25 名）が死亡し，他に 17 名（QVA149 群 7 名，NVA237 群

6 名，チオトロピウム群 4 名）が終投与 31 日以降，追跡調査期間中に死亡した（A2304 試験-

Table 14.3.1-3.2）。

投与期間中の治験責任医師が報告した死因別の死亡被験者数及び発現率をTable 4-22に示す。

投与群別の死亡の発現率は，QVA149 群で 3.2%（23 / 729 名），NVA237 群で 3.0%（22 / 740

名），チオトロピウム群で 3.4%（25 / 737 名）で投与群間で同程度であった。も発現率が高か

った死因は，QVA149 群では慢性閉塞性肺疾患（7 名，1.0%），NVA237 群では慢性閉塞性肺疾

患，心肺停止，及び死亡（各 3 名，0.4%），チオトロピウム群では慢性閉塞性肺疾患及び心肺停

止（各 3 名，0.4%）であった。その他の死因は，各投与群で 2名以下であった。

Page 253

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-22 投与期間中の治験責任医師が報告した死因別の死亡被験者数及び発現率

（A2304 試験，mSAF）

SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

合計 23 (3.2) 22 (3.0) 25 (3.4)

心臓障害 4 (0.5) 7 (0.9) 12 (1.6)

心肺停止 2 (0.3) 3 (0.4) 3 (0.4) 心不全 1 (0.1) 0 2 (0.3) 心筋梗塞 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

急性心筋梗塞 0 1 (0.1) 2 (0.3)

心停止 0 1 (0.1) 2 (0.3) 急性心不全 0 0 1 (0.1) 心肺不全 0 1 (0.1) 0

右室不全 0 0 1 (0.1)

胃腸障害 0 1 (0.1) 0 出血性消化性潰瘍 0 1 (0.1) 0


心突然死 1 (0.1) 1 (0.1) 0 突然死 1 (0.1) 0 1 (0.1) 死亡 0 3 (0.4) 1 (0.1)

感染症および寄生虫症 2 (0.3) 4 (0.5) 1 (0.1)

シュードモナス菌性肺感染 1 (0.1) 0 0 肺炎 1 (0.1) 1 (0.1) 0 下気道感染 0 0 1 (0.1)

腹膜炎 0 1 (0.1) 0

敗血症 0 1 (0.1) 0 敗血症性ショック 0 1 (0.1) 0

傷害，中毒および処置合併症 0 0 1 (0.1) 頭部損傷 0 0 1 (0.1)

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 3 (0.4) 0 4 (0.5)

肺の悪性新生物 2 (0.3) 0 1 (0.1) 腎癌 1 (0.1) 0 0

喉頭癌 0 0 1 (0.1) 縦隔新生物 0 0 1 (0.1) 転移性小細胞肺癌 0 0 1 (0.1)

神経系障害 0 0 1 (0.1) 脳血管障害 0 0 1 (0.1)

精神障害 1 (0.1) 0 0 自殺既遂 1 (0.1) 0 0

Page 254


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 10 (1.4) 6 (0.8) 4 (0.5)

慢性閉塞性肺疾患 7 (1.0) 3 (0.4) 3 (0.4) 急性呼吸不全 1 (0.1) 1 (0.1) 0 慢性呼吸不全 1 (0.1) 0 0

肺塞栓症 1 (0.1) 1 (0.1) 0

呼吸不全 0 1 (0.1) 1 (0.1)

血管障害 1 (0.1) 0 0 出血性ショック 1 (0.1) 0 0

Source：A2304 試験-Table 14.3.1-2.3 Tio：チオトロピウム SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順治験薬の初回投与から終投与の 30日後までに死亡した被験者を含めた。


重篤な有害事象発現被験者数及び発現率をTable 4-23に示す。

投与群別の重篤な有害事象発現率は，QVA149 群で 22.9%（167 / 729 名），NVA237 群で

24.2%（179 / 740 名），チオトロピウム群で 22.4%（165 / 737 名）であり，各投与群で同程度で

あった。

も多く発現した重篤な有害事象は，全投与群で慢性閉塞性肺疾患であった。重篤な有害事象

の発現率での，NVA237 群及びチオトロピウム群に対する QVA149 群の投与群間の差はいずれも

3%未満であった。失神は QVA149 群で 3 名（0.4%）に認められたが，NVA237 群及びチオトロ

ピウム群では認められず，いずれも治験担当医師により治験薬との関連を否定された（A2304 試

験-Listing 14.3.2-1.2）。うち 1 件は重症度が高度（持続期間 3日間），2 件は中等度（持続期間は

5 日間及び 12 日間）であった。

QVA149 群で治験担当医師により治験薬との関連を疑われた重篤な有害事象は，7 名（1.0%）

（良性前立腺肥大が 1 名，慢性閉塞性肺疾患が 2 名，急性冠動脈症候群，肺うっ血，及び急性呼

吸不全が 1 名，心房細動及び冠動脈疾患が 1 名，扁平上皮癌及び喉頭癌が 1 名，閉塞隅角緑内障

が 1 名）であった。

Page 255


Table 4-23 重篤な有害事象発現被験者数・発現率（A2304 試験，mSAF）

SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

合計 167 (22.9) 179 (24.2) 165 (22.4)

血液およびリンパ系障害 2 (0.3) 0 2 (0.3)

貧血 2 (0.3) 0 1 (0.1)

特発性血小板減少性紫斑病 0 0 1 (0.1)

心臓障害 22 (3.0) 27 (3.6) 25 (3.4)

心房細動 6 (0.8) 3 (0.4) 4 (0.5)

冠動脈疾患 3 (0.4) 2 (0.3) 1 (0.1)

心筋梗塞 2 (0.3) 3 (0.4) 4 (0.5)

急性心筋梗塞 1 (0.1) 4 (0.5) 2 (0.3)

心停止 1 (0.1) 4 (0.5) 2 (0.3)

狭心症 1 (0.1) 3 (0.4) 1 (0.1)

心肺停止 1 (0.1) 3 (0.4) 3 (0.4)

不安定狭心症 1 (0.1) 2 (0.3) 0

急性冠動脈症候群 1 (0.1) 1 (0.1) 0

冠動脈硬化症 1 (0.1) 1 (0.1) 0

心不全 1 (0.1) 1 (0.1) 4 (0.5)

心筋虚血 1 (0.1) 1 (0.1) 0

慢性心不全 1 (0.1) 0 0

心肺不全 1 (0.1) 0 0

慢性肺性心 1 (0.1) 0 0

虚血性心筋症 1 (0.1) 0 0

左室機能不全 1 (0.1) 0 0

肺性心 0 3 (0.4) 0

心房粗動 0 2 (0.3) 1 (0.1)

頻脈 0 2 (0.3) 0

心嚢液貯留 0 1 (0.1) 0

心膜炎 0 1 (0.1) 0

急性心不全 0 0 1 (0.1)

うっ血性心不全 0 0 1 (0.1)

左室肥大 0 0 1 (0.1)

僧帽弁閉鎖不全症 0 0 1 (0.1)

右室不全 0 0 1 (0.1)


先天性，家族性および遺伝性障害 0 0 2 (0.3)

先天性喉頭喘鳴 0 0 1 (0.1)

包茎 0 0 1 (0.1)

Page 256


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

耳および迷路障害 2 (0.3) 1 (0.1) 0

回転性めまい 1 (0.1) 1 (0.1) 0

急性前庭症候群 1 (0.1) 0 0

内分泌障害 0 0 1 (0.1)

甲状腺腫 0 0 1 (0.1)

眼障害 3 (0.4) 0 1 (0.1)

閉塞隅角緑内障 1 (0.1) 0 0

網膜剥離 1 (0.1) 0 0

霧視 1 (0.1) 0 0

白内障 0 0 1 (0.1)

胃腸障害 8 (1.1) 13 (1.8) 6 (0.8)

腹痛 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)

上腹部痛 1 (0.1) 0 1 (0.1)

下痢 1 (0.1) 0 0

小腸炎 1 (0.1) 0 0

胃炎 1 (0.1) 0 0

鼡径ヘルニア 1 (0.1) 0 0

腸管うっ血 1 (0.1) 0 0

悪心 1 (0.1) 0 0

膵炎 1 (0.1) 0 0

便秘 0 2 (0.3) 0

腸閉塞 0 2 (0.3) 0

穿孔性十二指腸潰瘍 0 1 (0.1) 0

食中毒 0 1 (0.1) 0

胃潰瘍 0 1 (0.1) 0

胃食道逆流性疾患 0 1 (0.1) 0

痔核 0 1 (0.1) 0

腸管ポリープ 0 1 (0.1) 0

膵腫瘤 0 1 (0.1) 0

出血性消化性潰瘍 0 1 (0.1) 0

小腸閉塞 0 1 (0.1) 1 (0.1)

腹部膨満 0 0 1 (0.1)

潰瘍性大腸炎 0 0 1 (0.1)

十二指腸潰瘍 0 0 1 (0.1)

胃障害 0 0 1 (0.1)

胃腸出血 0 0 1 (0.1)

裂孔ヘルニア 0 0 1 (0.1)

食道潰瘍出血 0 0 1 (0.1)

Page 257


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)


非心臓性胸痛 2 (0.3) 2 (0.3) 3 (0.4)

発熱 2 (0.3) 1 (0.1) 2 (0.3)

末梢性浮腫 1 (0.1) 0 1 (0.1)

突然死 1 (0.1) 0 0

医療機器関連の血栓症 1 (0.1) 0 0

医薬品副作用 0 1 (0.1) 0

悪寒 0 1 (0.1) 0

嚢胞 0 1 (0.1) 0

死亡 0 1 (0.1) 0

全身性浮腫 0 1 (0.1) 0

多臓器不全 0 1 (0.1) 0

心突然死 0 1 (0.1) 0

肝胆道系障害 3 (0.4) 2 (0.3) 2 (0.3)

胆石症 2 (0.3) 0 0

胆嚢炎 1 (0.1) 0 0

急性胆嚢炎 0 1 (0.1) 1 (0.1)

アルコール性肝炎 0 1 (0.1) 0

胆管閉塞 0 0 1 (0.1)

免疫系障害 0 0 1 (0.1)

節足動物刺傷アレルギー 0 0 1 (0.1)

感染症および寄生虫症 75 (10.3) 85 (11.5) 54 (7.3)

肺炎 23 (3.2) 25 (3.4) 24 (3.3)

細菌性上気道感染 20 (2.7) 20 (2.7) 10 (1.4)

下気道感染 14 (1.9) 24 (3.2) 13 (1.8)

ウイルス性上気道感染 6 (0.8) 5 (0.7) 3 (0.4)

気管支炎 4 (0.5) 2 (0.3) 5 (0.7)

大葉性肺炎 4 (0.5) 2 (0.3) 0

細菌性下気道感染 2 (0.3) 5 (0.7) 1 (0.1)

気道感染 2 (0.3) 2 (0.3) 0

気管支肺炎 2 (0.3) 0 1 (0.1)

上気道感染 2 (0.3) 0 0

敗血症 1 (0.1) 3 (0.4) 0

虫垂炎 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1)

肺結核 1 (0.1) 1 (0.1) 0

陰嚢膿瘍 1 (0.1) 1 (0.1) 0

腸管膿瘍 1 (0.1) 0 0

穿孔性虫垂炎 1 (0.1) 0 0

Page 258


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

蜂巣炎 1 (0.1) 0 0

ヘモフィルス感染 1 (0.1) 0 0

帯状疱疹 1 (0.1) 0 0

喉頭炎 1 (0.1) 0 0

シュードモナス菌性肺感染 1 (0.1) 0 0

口腔カンジダ症 1 (0.1) 0 0

慢性中耳炎 1 (0.1) 0 0

会陰膿瘍 1 (0.1) 0 0

細菌性肺炎 1 (0.1) 0 1 (0.1)

レジオネラ菌性肺炎 1 (0.1) 0 0

狂犬病 1 (0.1) 0 0

敗血症性ショック 1 (0.1) 0 0

皮下組織膿瘍 1 (0.1) 0 0

細菌性気道感染 0 2 (0.3) 2 (0.3)

膿瘍 0 1 (0.1) 0

膿瘍破裂 0 1 (0.1) 0

肛門膿瘍 0 1 (0.1) 0

感染性胆嚢炎 0 1 (0.1) 0

真菌性下気道感染 0 1 (0.1) 0

急性中耳炎 0 1 (0.1) 0

腹膜炎 0 1 (0.1) 0

原発性異型肺炎 0 1 (0.1) 0

ウイルス性気道感染 0 1 (0.1) 0

尿路感染 0 1 (0.1) 0

腎感染 0 0 1 (0.1)

ウイルス性下気道感染 0 0 1 (0.1)

肺感染 0 0 1 (0.1)

鼻咽頭炎 0 0 1 (0.1)

中咽頭カンジダ症 0 0 1 (0.1)

ブドウ球菌性肺炎 0 0 1 (0.1)

傷害，中毒および処置合併症 8 (1.1) 6 (0.8) 7 (0.9)

頚椎骨折 1 (0.1) 1 (0.1) 0

股関節部骨折 1 (0.1) 1 (0.1) 0

アルコール中毒 1 (0.1) 0 1 (0.1)

動物咬傷 1 (0.1) 0 0

鎖骨骨折 1 (0.1) 0 0

半月板障害 1 (0.1) 0 0

外傷性気胸 1 (0.1) 0 1 (0.1)

Page 259


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

脊椎骨折 1 (0.1) 0 0

挫傷 0 1 (0.1) 1 (0.1)

瘢痕ヘルニア 0 1 (0.1) 0

下肢骨折 0 1 (0.1) 0

筋断裂 0 1 (0.1) 0

術後イレウス 0 1 (0.1) 0

肋骨骨折 0 1 (0.1) 0

創し開 0 1 (0.1) 0

転倒 0 0 1 (0.1)

大腿骨骨折 0 0 1 (0.1)

頭部損傷 0 0 1 (0.1)

腱断裂 0 0 1 (0.1)

手首関節骨折 0 0 1 (0.1)

臨床検査 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

血圧上昇 1 (0.1) 0 0

心電図異常 0 1 (0.1) 0

眼圧上昇 0 0 1 (0.1)

代謝および栄養障害 5 (0.7) 4 (0.5) 2 (0.3)

低ナトリウム血症 3 (0.4) 1 (0.1) 1 (0.1)

高血糖 1 (0.1) 0 0

低カリウム血症 1 (0.1) 0 0

栄養障害 1 (0.1) 0 0

2 型糖尿病 1 (0.1) 0 1 (0.1)

脱水 0 2 (0.3) 0

悪液質 0 1 (0.1) 0

食欲減退 0 1 (0.1) 0

高カリウム血症 0 1 (0.1) 0

筋骨格系および結合組織障害 7 (1.0) 3 (0.4) 4 (0.5)

背部痛 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

滑液包炎 1 (0.1) 0 0

椎間板突出 1 (0.1) 0 0

筋骨格痛 1 (0.1) 0 1 (0.1)

変形性関節症 1 (0.1) 0 1 (0.1)

横紋筋融解症 1 (0.1) 0 0

脊柱管狭窄症 1 (0.1) 0 0

関節痛 0 1 (0.1) 0

関節炎 0 1 (0.1) 0

コンパートメント症候群 0 1 (0.1) 0

Page 260


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

骨軟骨炎 0 0 1 (0.1)


肺の悪性新生物 3 (0.4) 0 4 (0.5)

肺新生物 1 (0.1) 2 (0.3) 0

肺扁平上皮癌，病期不明 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

腎癌 1 (0.1) 1 (0.1) 0

急性骨髄性白血病 1 (0.1) 0 0

膀胱新生物 1 (0.1) 0 0

再発乳癌 1 (0.1) 0 0

気管支癌 1 (0.1) 0 2 (0.3)

大腸腺腫 1 (0.1) 0 0

喉頭癌 1 (0.1) 0 2 (0.3)

骨転移 1 (0.1) 0 0

中枢神経系転移 1 (0.1) 0 0

食道扁平上皮癌 1 (0.1) 0 0

小腸癌 1 (0.1) 0 0

扁平上皮癌 1 (0.1) 0 0

B 細胞性リンパ腫 0 2 (0.3) 0

前立腺癌 0 2 (0.3) 0

副腎新生物 0 1 (0.1) 0

膀胱癌 0 1 (0.1) 1 (0.1)

盲腸のカルチノイド腫瘍 0 1 (0.1) 0

結腸癌 0 1 (0.1) 0

神経膠肉腫 0 1 (0.1) 0

肝転移 0 1 (0.1) 0

前立腺腺腫 0 1 (0.1) 0

直腸癌 0 1 (0.1) 2 (0.3)

乳癌 0 0 1 (0.1)

喉頭癌第 0期 0 0 1 (0.1)

縦隔新生物 0 0 1 (0.1)

肺転移 0 0 1 (0.1)

非小細胞肺癌 0 0 1 (0.1)

食道癌 0 0 1 (0.1)

膵新生物 0 0 1 (0.1)

転移性小細胞肺癌 0 0 1 (0.1)

神経系障害 13 (1.8) 7 (0.9) 7 (0.9)

失神 3 (0.4) 0 0

脳虚血 2 (0.3) 0 0

Page 261


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

脳血管発作 1 (0.1) 1 (0.1) 3 (0.4)

末梢性ニューロパチー 1 (0.1) 1 (0.1) 0

一過性脳虚血発作 1 (0.1) 1 (0.1) 0

運動失調 1 (0.1) 0 0

小脳症候群 1 (0.1) 0 0

脳梗塞 1 (0.1) 0 1 (0.1)

頚腕症候群 1 (0.1) 0 0

嗜眠 1 (0.1) 0 0

意識消失 1 (0.1) 0 0

運動障害 1 (0.1) 0 0

脳出血 0 1 (0.1) 0

脳血管不全 0 1 (0.1) 0

虚血性脳卒中 0 1 (0.1) 0

不全単麻痺 0 1 (0.1) 0

脳血管障害 0 0 1 (0.1)

痙攣 0 0 1 (0.1)

てんかん 0 0 1 (0.1)

大発作痙攣 0 0 1 (0.1)

頭痛 0 0 1 (0.1)

精神障害 5 (0.7) 3 (0.4) 1 (0.1)

自殺既遂 1 (0.1) 0 0

錯乱状態 1 (0.1) 0 0

譫妄 1 (0.1) 0 0

大うつ病 1 (0.1) 0 0

精神病性障害 1 (0.1) 0 0

うつ病 0 1 (0.1) 0

幻覚 0 1 (0.1) 0

精神状態変化 0 1 (0.1) 0

アルコール離脱症候群 0 0 1 (0.1)

腎および尿路障害 3 (0.4) 4 (0.5) 1 (0.1)

腎結石症 2 (0.3) 0 0

腎仙痛 1 (0.1) 0 0

尿管結石 0 2 (0.3) 0

急性腎前性腎不全 0 1 (0.1) 0

尿閉 0 1 (0.1) 0

膀胱機能障害 0 0 1 (0.1)

生殖系および乳房障害 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1)

良性前立腺肥大症 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)

Page 262


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

精巣上体炎 0 1 (0.1) 0

呼吸器，胸郭および縦隔障害 114 (15.6) 123 (16.6) 97 (13.2)

慢性閉塞性肺疾患 107 (14.7) 116 (15.7) 87 (11.8)

急性呼吸不全 7 (1.0) 6 (0.8) 1 (0.1)

呼吸不全 5 (0.7) 7 (0.9) 6 (0.8)

呼吸困難 5 (0.7) 2 (0.3) 3 (0.4)

肺塞栓症 3 (0.4) 3 (0.4) 1 (0.1)

喀血 1 (0.1) 2 (0.3) 1 (0.1)

慢性呼吸不全 1 (0.1) 1 (0.1) 0

低酸素症 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)

咳嗽 1 (0.1) 0 0

肺障害 1 (0.1) 0 0

口腔咽頭痛 1 (0.1) 0 0

肺うっ血 1 (0.1) 0 1 (0.1)

呼吸窮迫 1 (0.1) 0 0

睡眠時無呼吸症候群 1 (0.1) 0 0

声帯の炎症 1 (0.1) 0 0

気胸 0 5 (0.7) 1 (0.1)

高炭酸ガス血症 0 3 (0.4) 1 (0.1)

急性呼吸窮迫症候群 0 1 (0.1) 0

異物誤嚥 0 1 (0.1) 0

肺硬化 0 1 (0.1) 0

胸水 0 1 (0.1) 0

胸膜炎 0 1 (0.1) 1 (0.1)

肺のエアリーク 0 1 (0.1) 0

無気肺 0 0 1 (0.1)

鼻出血 0 0 1 (0.1)

胸水症 0 0 1 (0.1)

湿性咳嗽 0 0 1 (0.1)

肺高血圧症 0 0 1 (0.1)

肺腫瘤 0 0 2 (0.3)

喀痰増加 0 0 1 (0.1)

喘鳴 0 0 1 (0.1)

皮膚および皮下組織障害 1 (0.1) 0 1 (0.1)

血管浮腫 1 (0.1) 0 0

皮膚嚢腫 0 0 1 (0.1)

社会環境 1 (0.1) 0 0

汚染 1 (0.1) 0 0

Page 263


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

外科および内科処置 0 1 (0.1) 0

冠動脈ステント挿入 0 1 (0.1) 0

血管障害 7 (1.0) 3 (0.4) 10 (1.4)

高血圧 2 (0.3) 2 (0.3) 2 (0.3)

大動脈瘤破裂 1 (0.1) 0 0

低血圧 1 (0.1) 0 0

腸骨動脈狭窄 1 (0.1) 0 0

末梢動脈閉塞性疾患 1 (0.1) 0 1 (0.1)

深部静脈炎 1 (0.1) 0 0

出血性ショック 1 (0.1) 0 0

動脈狭窄 0 1 (0.1) 0

大動脈瘤 0 0 1 (0.1)

動脈閉塞性疾患 0 0 2 (0.3)

動脈硬化症 0 0 1 (0.1)

深部静脈血栓症 0 0 1 (0.1)

末梢動脈瘤 0 0 1 (0.1)

末梢性虚血 0 0 1 (0.1)

Source：A2304 試験-Table 14.3.1-2.1 Tio：チオトロピウム SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の重篤な有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の重篤な有害事象を発現した場合，SOC の合計では 1名とカウント治験薬の初回投与から終投与の 30日後までに発現した重篤な有害事象を含めた。

CCV に関連する重篤な有害事象発現被験者数及び発現率をTable 4-24に示す。

投与群別の CCV に関連する重篤な有害事象の発現率は，QVA149 群で 3.2%（23 / 729 名），

NVA237 群で 3.2%（24 / 740 名），チオトロピウム群で 3.4%（25 / 737 名）であり，各投与群で

同程度であった。QVA149 群でも多く発現した CCV に関連する重篤な有害事象は心房細動（6

名，0.8%）であり，NVA237 群及びチオトロピウム群ではそれぞれ 3 名（0.4%）及び 4 名

（0.5%）に発現した。その他の PT別の CCV に関連する重篤な有害事象の発現率は，QVA149 群

で 0.4%以下，NVA237 群及びチオトロピウム群で 0.5%以下であった。

Page 264


Table 4-24 CCV に関連する重篤な有害事象発現被験者数・発現率（A2304 試験，mSAF）

SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

合計 23 (3.2) 24 (3.2) 25 (3.4)

心臓障害 19 (2.6) 19 (2.6) 20 (2.7)

心房細動 6 (0.8) 3 (0.4) 4 (0.5) 冠動脈疾患 3 (0.4) 2 (0.3) 1 (0.1) 心筋梗塞 2 (0.3) 3 (0.4) 4 (0.5)

急性心筋梗塞 1 (0.1) 4 (0.5) 2 (0.3)

狭心症 1 (0.1) 3 (0.4) 1 (0.1) 不安定狭心症 1 (0.1) 2 (0.3) 0 急性冠動脈症候群 1 (0.1) 1 (0.1) 0

冠動脈硬化症 1 (0.1) 1 (0.1) 0

心不全 1 (0.1) 1 (0.1) 4 (0.5) 心筋虚血 1 (0.1) 1 (0.1) 0 慢性心不全 1 (0.1) 0 0

心肺不全 1 (0.1) 0 0

慢性肺性心 1 (0.1) 0 0 虚血性心筋症 1 (0.1) 0 0 肺性心 0 3 (0.4) 0

心房粗動 0 2 (0.3) 1 (0.1)

急性心不全 0 0 1 (0.1) うっ血性心不全 0 0 1 (0.1) 右室不全 0 0 1 (0.1)


神経系障害 5 (0.7) 5 (0.7) 5 (0.7)

脳虚血 2 (0.3) 0 0 脳血管発作 1 (0.1) 1 (0.1) 3 (0.4)

一過性脳虚血発作 1 (0.1) 1 (0.1) 0

脳梗塞 1 (0.1) 0 1 (0.1) 脳出血 0 1 (0.1) 0 脳血管不全 0 1 (0.1) 0

虚血性脳卒中 0 1 (0.1) 0

脳血管障害 0 0 1 (0.1)


Page 265

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Source：A2304 試験-Table 14.3.1-2.6 Tio：チオトロピウム SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の CCV に関連する重篤な有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の CCV に関連する重篤な有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1名とカウント治験薬の初回投与から終投与の 30日後までに発現した CCV に関連する重篤な有害事象を含めた。

判定委員会により判定された CCV に関連する重篤な有害事象のデータは，CCV 判定委員会に

よる判定結果のデータ（投与時の全事象及び投与 30 日後までの全事象）を用いたため，発現被

験者数は臨床データベースでの発現被験者数（投与時の全事象及び投与 30 日後の全事象）とは

異なる。これらの事象は MACE 又は非 MACE のいずれかに分類された。

判定委員会により判定された CCV に関連する重篤な有害事象の投与別の発現率は，QVA149

群で 3.7%（27 / 729名），NVA237 群で 3.4%（25 / 740 名），チオトロピウム群で 3.5%（26 / 737

名）であった（A2304 試験-Table 14.3.1-2.6b）。このうち MACE の重篤な有害事象の発現率は

QVA149 群で 1.4%（10 / 729 名），NVA237 群で 2.0%（15 / 740 名），チオトロピウム群で 1.1%

（8 / 737 名）であり，各投与群で同程度であった。も多く発現した MACE の重篤な有害事象

は，QVA149 群で非致死性の心筋梗塞及び非致死性の脳卒中，NVA237 群で非致死性の心筋梗塞，

チオトロピウム群では入院に至った心不全であった。非 MACE の重篤な有害事象の発現率は，

QVA149 群で 2.6%（19 / 729 名），NVA237 群で 1.9%（14 / 740 名），チオトロピウム群で 2.7%

（20 / 737 名）であった。

（4）重要な有害事象

1）投与中止に至った有害事象

投与中止に至った有害事象の発現被験者数及び発現率をTable 4-25に示す。

投与中止に至った有害事象の発現率は，QVA149 群で 10.8%（79 / 729 名），NVA237 群で

11.6%（86 / 740 名），チオトロピウム群で 9.1%（67 / 737 名）で，各投与群で同程度であった。

すべての投与群でも多く発現した投与中止に至った有害事象は慢性閉塞性肺疾患であり，その

発現率は QVA149 群で 4.7%，NVA237 群で 4.9%，チオトロピウム群で 2.4%であり，チオトロピ

ウム群に比べ QVA149 群及び NVA237 群で発現率が高かった。慢性閉塞性肺疾患以外で多く発現

した中止に至った有害事象は，肺炎，下気道感染，呼吸困難，細菌性上気道感染，急性呼吸不全，

呼吸不全，肺の悪性新生物，及び心房細動であった。これらの事象のうち，急性呼吸不全は

QVA149 群（0.5%）及び NVA237 群（0.3%）のみに認められた。

その他の事象の発現率は低く，投与群間で意味のある差は認められなかった。

Page 266


Table 4-25 投与中止に至った有害事象の発現被験者数・発現率（A2304 試験，mSAF）

SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

合計 79 (10.8) 86 (11.6) 67 (9.1)

心臓障害 13 (1.8) 12 (1.6) 15 (2.0)

心房細動 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.1) 心筋梗塞 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1) 心停止 1 (0.1) 2 (0.3) 2 (0.3)

心肺停止 1 (0.1) 2 (0.3) 2 (0.3)

急性冠動脈症候群 1 (0.1) 1 (0.1) 0 左脚ブロック 1 (0.1) 1 (0.1) 0 うっ血性心不全 1 (0.1) 0 0

心肺不全 1 (0.1) 0 0

冠動脈疾患 1 (0.1) 0 0 左室機能不全 1 (0.1) 0 0 心筋虚血 1 (0.1) 0 0

動悸 1 (0.1) 0 0

急性心筋梗塞 0 1 (0.1) 2 (0.3) 狭心症 0 1 (0.1) 0 心房粗動 0 1 (0.1) 1 (0.1)

心膜炎 0 1 (0.1) 0

心不全 0 0 3 (0.4) 急性心不全 0 0 1 (0.1) 肺性心 0 0 1 (0.1)

右室不全 0 0 1 (0.1)

先天性，家族性および遺伝性障害 0 0 1 (0.1) 先天性喉頭喘鳴 0 0 1 (0.1)

耳および迷路障害 0 1 (0.1) 0 耳鳴 0 1 (0.1) 0

内分泌障害 0 1 (0.1) 0 甲状腺機能亢進症 0 1 (0.1) 0

眼障害 2 (0.3) 0 0

閉塞隅角緑内障 1 (0.1) 0 0 網膜剥離 1 (0.1) 0 0

胃腸障害 4 (0.5) 7 (0.9) 2 (0.3)

便秘 1 (0.1) 2 (0.3) 0 腹痛 1 (0.1) 1 (0.1) 0 悪心 1 (0.1) 0 0 直腸出血 1 (0.1) 0 0

嘔吐 1 (0.1) 0 0

Page 267


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

穿孔性十二指腸潰瘍 0 1 (0.1) 0

胃潰瘍 0 1 (0.1) 0 腸閉塞 0 1 (0.1) 0 膵腫瘤 0 1 (0.1) 0

出血性消化性潰瘍 0 1 (0.1) 0

口内乾燥 0 0 2 (0.3)


発熱 1 (0.1) 0 0

突然死 1 (0.1) 0 0

嚢胞 0 1 (0.1) 0 全身性浮腫 0 1 (0.1) 0 倦怠感 0 1 (0.1) 0

非心臓性胸痛 0 1 (0.1) 0

心突然死 0 1 (0.1) 0 医薬品副作用 0 0 1 (0.1) 歩行障害 0 0 1 (0.1)

末梢性浮腫 0 0 1 (0.1)

異物感 0 0 1 (0.1)

肝胆道系障害 1 (0.1) 0 0 慢性肝炎 1 (0.1) 0 0

免疫系障害 0 1 (0.1) 0 過敏症 0 1 (0.1) 0

感染症および寄生虫症 21 (2.9) 23 (3.1) 7 (0.9)

肺炎 7 (1.0) 4 (0.5) 1 (0.1)

下気道感染 5 (0.7) 8 (1.1) 3 (0.4) 細菌性上気道感染 2 (0.3) 4 (0.5) 2 (0.3) 気道感染 2 (0.3) 2 (0.3) 0

肺結核 1 (0.1) 3 (0.4) 0

気管支炎 1 (0.1) 0 0 気管支肺炎 1 (0.1) 0 0 蜂巣炎 1 (0.1) 0 0

ヘモフィルス感染 1 (0.1) 0 0

シュードモナス菌性肺感染 1 (0.1) 0 0 口腔カンジダ症 1 (0.1) 0 0 狂犬病 1 (0.1) 0 0

敗血症性ショック 1 (0.1) 0 0

敗血症 0 2 (0.3) 0 C 型肝炎 0 1 (0.1) 0 細菌性下気道感染 0 1 (0.1) 0

細菌性気道感染 0 1 (0.1) 0

Page 268


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

上気道感染 0 1 (0.1) 0

ウイルス性上気道感染 0 0 1 (0.1)

傷害，中毒および処置合併症 1 (0.1) 0 2 (0.3)

脊椎骨折 1 (0.1) 0 0

転倒 0 0 1 (0.1)

大腿骨骨折 0 0 1 (0.1) 頭部損傷 0 0 1 (0.1)

臨床検査 2 (0.3) 2 (0.3) 0

心電図 QT 延長 1 (0.1) 0 0 体重増加 1 (0.1) 0 0 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 0 1 (0.1) 0 全身健康状態異常 0 1 (0.1) 0

代謝および栄養障害 0 1 (0.1) 0 悪液質 0 1 (0.1) 0

筋骨格系および結合組織障害 1 (0.1) 4 (0.5) 1 (0.1)

椎間板突出 1 (0.1) 0 0

関節炎 0 1 (0.1) 0 背部痛 0 1 (0.1) 1 (0.1) コンパートメント症候群 0 1 (0.1) 0

四肢痛 0 1 (0.1) 0


肺の悪性新生物 3 (0.4) 1 (0.1) 3 (0.4) 気管支癌 1 (0.1) 0 2 (0.3)

大腸腺腫 1 (0.1) 0 0 肺扁平上皮癌，病期不明 1 (0.1) 0 1 (0.1) 膵癌 1 (0.1) 0 0 腎癌 1 (0.1) 0 0

小腸癌 1 (0.1) 0 0 皮膚有棘細胞癌 1 (0.1) 0 0 B 細胞性リンパ腫 0 2 (0.3) 0 膀胱癌 0 1 (0.1) 0

盲腸のカルチノイド腫瘍 0 1 (0.1) 0 結腸癌 0 1 (0.1) 0 神経膠肉腫 0 1 (0.1) 0 前立腺癌 0 1 (0.1) 0

乳癌 0 0 1 (0.1) 喉頭癌第 0期 0 0 1 (0.1) 縦隔新生物 0 0 1 (0.1) 非小細胞肺癌 0 0 1 (0.1)

食道癌 0 0 1 (0.1)

Page 269


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

膵新生物 0 0 1 (0.1)

直腸癌 0 0 2 (0.3) 転移性小細胞肺癌 0 0 1 (0.1)

神経系障害 6 (0.8) 4 (0.5) 6 (0.8)

運動失調 1 (0.1) 0 0

脳虚血 1 (0.1) 0 0 浮動性めまい 1 (0.1) 0 0 頭痛 1 (0.1) 0 0

記憶障害 1 (0.1) 0 0

運動障害 1 (0.1) 0 0 脳出血 0 1 (0.1) 0 脳血管不全 0 1 (0.1) 0

虚血性脳卒中 0 1 (0.1) 0

末梢性ニューロパチー 0 1 (0.1) 0 脳血管発作 0 0 2 (0.3) 脳血管障害 0 0 1 (0.1)

てんかん 0 0 1 (0.1)

意識消失 0 0 1 (0.1) 振戦 0 0 1 (0.1)

精神障害 4 (0.5) 2 (0.3) 1 (0.1)

自殺既遂 1 (0.1) 0 0 譫妄 1 (0.1) 0 0 うつ病 1 (0.1) 0 0 精神病性障害 1 (0.1) 0 0

不眠症 0 1 (0.1) 0 精神状態変化 0 1 (0.1) 0 身体疾患による精神病性障害 0 0 1 (0.1)

腎および尿路障害 0 1 (0.1) 1 (0.1)

尿閉 0 1 (0.1) 0 膀胱機能障害 0 0 1 (0.1)

生殖系および乳房障害 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1) 良性前立腺肥大症 2 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 39 (5.3) 46 (6.2) 25 (3.4)

慢性閉塞性肺疾患 34 (4.7) 36 (4.9) 18 (2.4) 急性呼吸不全 4 (0.5) 2 (0.3) 0

呼吸困難 3 (0.4) 6 (0.8) 5 (0.7) 呼吸不全 2 (0.3) 1 (0.1) 3 (0.4) 慢性呼吸不全 1 (0.1) 0 0 肺うっ血 1 (0.1) 0 0

低酸素症 0 2 (0.3) 0

Page 270


SOC QVA149 N = 729

NVA237 N = 740

Tio N = 737

PT n (%) n (%) n (%)

肺塞栓症 0 2 (0.3) 0

胸水 0 1 (0.1) 0 気胸 0 1 (0.1) 0 喀痰増加 0 1 (0.1) 1 (0.1)

胸膜炎 0 0 1 (0.1)

肺高血圧症 0 0 1 (0.1)

皮膚および皮下組織障害 0 0 1 (0.1) 顔面腫脹 0 0 1 (0.1)

血管障害 2 (0.3) 3 (0.4) 0

高血圧 1 (0.1) 1 (0.1) 0 大動脈瘤破裂 1 (0.1) 0 0 出血性ショック 1 (0.1) 0 0

動脈硬化症 0 1 (0.1) 0 低血圧 0 1 (0.1) 0

Source：A2304 試験-Table 14.3.1-1.5 Tio：チオトロピウム SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の投与中止に至った有害事象を複数回発現した場合，各 PTで 1名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の投与中止に至った有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1名と

カウント

2）入院又は入院期間の延長に至った有害事象

投与群別の入院又は入院期間の延長に至った有害事象の発現率は，QVA149 群で 21.5%，

NVA237 群で 21.8%，チオトロピウム群で 20.1%であり，各投与群で同程度であった（A2304 試

験-Table 14.3.1-1.6）。各事象の発現率に，投与群間で差はほとんどみられなかった。このうち，

投与群間の発現率の差が 1%以上であったものは，慢性閉塞性肺疾患（QVA149 群で 14.4%，

NVA237 群で 15.0%，チオトロピウム群で 11.5%）及び下気道感染（QVA149 群で 1.9%，

NVA237 群で 3.1%，チオトロピウム群で 1.5%）であった。

（5）臨床検査



血液学的検査の測定値に臨床的に意味のある投与群間の差又は傾向は認められなかった。

投与期間中に血液学的検査の重要な異常値の基準に該当した被験者は少なかった。ヘマトクリ

ットの低値が認められた割合（合計）は，NVA237 群（4.1%）及びチオトロピウム群（2.8%）に

比べ QVA149 群（2.5%）で低かったが，臨床的に意味のある差とは判断されなかった。

Page 271


Table 4-26 血液学的検査の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合（A2304 試験，mSAF）

Parameter Criteria

QVA149 N = 729

n / N' (%)

NVA237 N = 740

n / N' (%)

Tio N = 737

n / N' (%) Hemoglobin 男性 < 115 g/L 10 / 513 (1.9) 11 / 496 (2.2) 10 / 508 (2.0)

女性 < 95 g/L 1 / 164 (0.6) 0 / 184 1 / 174 (0.6)

合計 11 / 677 (1.6) 11 / 680 (1.6) 11 / 682 (1.6)

Hematocrit 男性 < 0.37 v/v 16 / 513 (3.1) 27 / 494 (5.5) 15 / 506 (3.0)

女性 < 0.32 v/v 1 / 164 (0.6) 1 / 184 (0.5) 4 / 174 (2.3)

合計 17 / 677 (2.5) 28 / 678 (4.1) 19 / 680 (2.8)

Platelets < 75 × 109/L 2 / 676 (0.3) 2 / 675 (0.3) 2 / 679 (0.3) > 700 × 109/L 0 / 676 0 / 675 1 / 679 (0.1)

WBC < 2.8 109/L 1 / 677 (0.1) 2 / 680 (0.3) 1 / 682 (0.1) > 16.0 109/L 12 / 677 (1.8) 14 / 680 (2.1) 12 / 682 (1.8)

Source：A2304 試験-Table 14.3-3.5 Tio：チオトロピウム n：重要な異常値の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者の合計に基づいた。男性及び女性の各項目の被験者数は，男性及び女性の合計の被験者数に基づいた。ベースラインが欠測である被験者は，ベースライン以降のいずれかの評価時点の異常値を新たな発現とカウント

した。



血液生化学検査の測定値に臨床的に意味のある投与群間の差又は傾向は認められなかった。

投与期間中に血液生化学検査の重要な異常値の基準に該当した被験者は少なく，血糖及び

γ-GTP を除き重要な異常値の基準に該当した被験者の割合は，各投与群で同程度であった。血糖

の高値（> 9.99 mmol/L）が認められた被験者の割合は NVA237 群（4.4%）及びチオトロピウム群

（4.1%）に比べ QVA149 群（5.6%）でわずかに高かった。γ-GTP の高値（> 3 × ULN）が認めら

れた被験者の割合は，NVA237 群（3.1%）及びチオトロピウム群（2.3%）に比べ QVA149 群

（4.1%）で高かった。血液生化学検査の異常値で，臨床的に意味のある投与群間の差は認められ

なかった。

Page 272


Table 4-27 血液生化学検査の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合（A2304 試験，mSAF）

Parameter Criteria

QVA149 N = 729

n / N' (%)

NVA237 N = 740

n / N' (%)

Tio N = 737

n / N' (%) Alkaline phosphatase > 3 × ULN 0 / 680 0 / 679 0 / 683 Total bilirubin > 34.2 µmol/L 2 / 680 (0.3) 2 / 681 (0.3) 2 / 683 (0.3) Creatinine > 176.8 µmol/L 5 / 680 (0.7) 4 / 680 (0.6) 4 / 683 (0.6) Potassium < 3.0 mmol/L 1 / 680 (0.1) 1 / 680 (0.1) 0 / 683

> 6.0 mmol/L 7 / 680 (1.0) 7 / 680 (1.0) 8 / 683 (1.2) Glucose < 2.78 mmol/L 2 / 680 (0.3) 5 / 680 (0.7) 1 / 682 (0.1)

> 9.99 mmol/L 38 / 680 (5.6) 30 / 680 (4.4) 28 / 682 (4.1) AST > 3 × ULN 4 / 680 (0.6) 2 / 680 (0.3) 2 / 683 (0.3) ALT > 3 × ULN 3 / 680 (0.4) 2 / 680 (0.3) 2 / 683 (0.3) Blood urea nitrogen > 9.99 mmol/L 35 / 680 (5.1) 38 / 681 (5.6) 30 / 683 (4.4) Sodium < 125 mmol/L 1 / 680 (0.1) 0 / 681 2 / 683 (0.3)

> 160 mmol/L 0 / 680 0 / 681 0 / 683 γ-GTP > 3 × ULN 28 / 680 (4.1) 21 / 681 (3.1) 16 / 683 (2.3) Protein (total) < 40 g/L 0 / 680 0 / 680 0 / 683

> 95 g/L 0 / 680 0 / 680 0 / 683 Albumin < 25 g/L 0 / 680 0 / 681 0 / 683

Source：A2304 試験-Table 14.3-3.10 Tio：チオトロピウム，ULN：基準値上限 n：重要な異常値の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者の合計に基づいた。ベースラインが欠測である被験者は，ベースライン以降のいずれかの評価時点の異常値を新たな発現とカウント

した。



脈拍数の小二乗平均の投与群間差（QVA149 群 − NVA237 群）に有意差は認められなかった

（A2304 試験-Table 14.3-4.7）。QVA149 群及び NVA237 群の脈拍数は，チオトロピウム群に比べ

低かったが，臨床的に意味のある差ではなかった（A2304 試験-Figure 14.3-4.1）。脈拍数は，す

べての評価時点で大部分の被験者が 40～90 bpm であり，40 bpm 未満であった被験者は QVA149

群及び NVA237 群で各 1 名（0.1%）の合計 2 名のみであった（A2304試験-Table 14.3-4.9）。有害

事象として頻脈が QVA149 群で 3 名（0.4%），NVA237 群で 10 名（1.4%），チオトロピウム群

で 3 名（0.4%）に認められた（A2304試験-Table 14.3.1-1.1，Listing 16.2.7-1.1）。

収縮期血圧及び拡張期血圧の各評価時点の高値及び低値に，投与群間で臨床的に意味のあ

る差は認められなかった。収縮期血圧のベースライン後の評価時点の高値が 140 mmHg 超であ

った被験者の割合は，QVA149 群で 38.7%，NVA237 群で 37.8%，チオトロピウム群で 35.8%であ

った（A2304 試験-Table 14.3-4.3）。

Page 273


拡張期血圧のベースライン後の評価時点の高値が 90 mmHg 超であった被験者の割合は，

QVA149 群で 18.9%，NVA237 群で 15.4%，チオトロピウム群で 17.9%であった（A2304 試験-

Table 14.3-4.6）。


投与期間中のいずれかの評価時点で，脈拍数及び血圧の重要な異常値が認められた被験者は少

なく，異常値が認められた被験者の割合は各投与群で同程度であった。脈拍数の低値が認められ

た被験者の割合は，NVA237 群（0.8%）及びチオトロピウム群（0.7%）に比べて QVA149 群

（1.6%）で高く，収縮期血圧の低値が認められた被験者の割合は，NVA237 群（2.2%）及びチオ

トロピウム群（1.5%）に比べて QVA149 群（1.0%）で低かった。脈拍数の低値が認められた被

験者で，徐脈の有害事象を発現した被験者はなかった（A2304 試験-Listing AMD 16.2.7-1.1，

Listing 16.2.9-1.3，Listing 14.3.1-1）。有害事象として洞性徐脈が QVA149 群の 1 名（0.1%）のみ

に認められ，他の投与群では認められなかった（A2304 試験-Table 14.3.1-1.1）。投与群間で臨床

的に意味のある差は認められなかった。

Table 4-28 脈拍数及び血圧の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合（A2304 試験，mSAF）

Parameter Criterion

QVA149 N = 729

n / N' (%)

NVA237 N = 740

n / N' (%)

Tio N = 737

n / N' (%)

脈拍数

低値：< 40 bpm，又は≤ 50 bpm かつベースラインからの減少≥ 15 bpm 12 / 728 (1.6) 6 / 738 (0.8) 5 / 737 (0.7)

高値：> 130 bpm，又は≥ 120 bpm かつベースラインからの増加≥ 15 bpm 2 / 728 (0.3) 7 / 738 (0.9) 2 / 737 (0.3)

低値及び高値 0 / 728 0 / 738 0 / 737

収縮期血圧

低値：< 75 mmHg，又は≤ 90 mmHg かつベースラインからの低下≥ 20 mmHg 7 / 728 (1.0) 16 / 738 (2.2) 11 / 737 (1.5)

高値：> 200 mmHg，又は≥ 180 mmHg かつベースラインからの上昇≥ 20 mmHg 7 / 728 (1.0) 6 / 738 (0.8) 8 / 737 (1.1)

低値及び高値 0 / 728 0 / 738 0 / 737

拡張期血圧

低値：< 40 mmHg，又は≤ 50 mmHg かつベースラインからの低下≥ 15 mmHg 6 / 728 (0.8) 3 / 738 (0.4) 4 / 737 (0.5)

高値：> 115 mmHg，又は≥ 105 mmHg かつベースラインからの上昇≥ 15 mmHg 7 / 728 (1.0) 7 / 738 (0.9) 8 / 737 (1.1)

低値及び高値 0 / 728 0 / 738 0 / 737

Source：A2304 試験-Table 14.3-4.12 Tio：チオトロピウム n：重要な異常値の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者の合計に基づいた。ベースラインが欠測である被験者は，ベースライン以降のいずれかの評価時点の異常値を新たな発現とカウントした。

2）心電図


QTcF の重要な異常値及び異常変動に該当した被験者の割合は，QVA149 群と NVA237 群で同

程度であったが，チオトロピウム群に比べて QVA149 群及び NVA237 群で高かった。この差は，

Page 274


QTcF が 480 ms 超又は 500 ms 超ではなく，主に 450 ms 超に該当した被験者の割合の差によるも

のであった。

QVA149 群の 1 名（被験者番号：0711-00008）で，ベースライン後に 500 ms 超の QTcF が認め

られた。本被験者は 67 歳の男性で，高血圧の既往歴を有し，スクリーニング時の QTcF は

443 ms であったが，ベースライン（Day 1）では 450 ms 超であった。本被験者の既往歴又は併用

薬に QTc 延長の明らかなリスク因子はなかった。Day 183 の投与 1 時間後の QTc は 506 ms であ

った（A2304 試験-Listing 14.3-2.1）。Day 183 以降も被験者は試験を継続した（A2304 試験-

Listing 16.2.1-1.1）。

QTcF のベースラインから高値までの延長が 30～60 ms に該当した被験者の割合は，QVA149

群と NVA237 群で同程度であり，チオトロピウム群に比べ QVA149 群及び NVA237 群で高かっ

た。しかし，QTcF の 60 ms 超の延長に該当した被験者の割合は，いずれの投与群も 0.5%未満で

あり，投与群間で大きな差はなかった。

全般的に投与群間で臨床的に意味のある差は認められなかった。

Table 4-29 QTcF の重要な異常値及び異常変動に該当した被験者の割合（A2304 試験，mSAF）

Criterion

QVA149 N = 729

n / N' (%)

NVA237 N = 740

n / N' (%)

Tio N = 737

n / N' (%) QTcF

> 450 ms 60 / 729 (8.2) 62 / 737 (8.4) 44 / 736 (6.0) > 480 ms 4 / 729 (0.5) 1 / 737 (0.1) 1 / 736 (0.1) > 500 ms 1 / 729 (0.1) 0 / 737 0 / 736

QTcF のベースラインからの変化量 30~60 ms 85 / 729 (11.7) 79 / 737 (10.7) 51 / 736 (6.9) > 60 ms 3 / 729 (0.4) 2 / 737 (0.3) 1 / 736 (0.1)

ベースラインからの変化量合計 88 / 729 (12.1) 81 / 737 (11.0) 52 / 736 (7.1)

Source：A2304 試験-Table 14.3-5.4，Table 14.3-5.6 Tio：チオトロピウム n：重要な異常値又は異常変動の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者の合計に基づいた。ベースラインは，Day 1 の投与前に 3 回測定した値の平均値とした。ベースラインからの変化量合計は，ベースラインからの変化量が 30 ms 以上であった全被験者とした。

試験期間中の各評価時点の QTcF のベースラインからの変化量の高値について，QVA149 群

と NVA237 群との間に差は認められなかったが，チオトロピウム群に比べ QVA149 群及び

NVA237 群で QTcF の変化量は大きく，それぞれの投与群間に有意差が認められた（それぞれ

p < 0.001，p = 0.039，ANCOVA モデル）（A2304 試験-Table 14.3-5.1）。しかし，QTcF のベース

ラインからの変化量の小二乗平均の差は，QVA149 群とチオトロピウム群の間で 2.45 ms，

Page 275


NVA237 群とチオトロピウム群の間で 1.38 ms と小さく，臨床的に意味のある程度とは判断され

なかった。

治験担当医師による心電図所見は，ベースラインでは全評価の約 70%が正常，約 30%が臨床的

に重要でない異常であり，投与群間に差は認められなかった（A2304試験-Table 14.3-5.8）。各カ

テゴリーに該当する被験者の割合に，経時的な変化はみられなかった。全般評価で臨床的に重要

な異常に該当した被験者の割合は，QVA149 群で 1.0%，NVA237 群で 1.5%，チオトロピウム群

で 0.7%であった。

中央判定による心電図所見は，治験担当医師による結果と同様であった。全投与群の全評価時

点で，約 70%の被験者の心電図所見が正常であった（A2304 試験-Table 14.3-5.9）。全般評価で異

常に該当した被験者の割合は，QVA149 群で 46.9%，NVA237 群で 45.5%，チオトロピウム群で

47.0%であった。

PK/PD の結果

該当なし

Page 276


4.1.3 A1301 試験（評価資料） 5.3.5.1-9-A1301 試験

試験の標題

A 52-week treatment, multi-center, randomized, open label, parallel group study to assess the long term

safety and tolerability of QVA149 (110 µg indacaterol / 50 µg glycopyrrolate o.d.) using tiotropium (18 µg

o.d.) as an active control in Japanese patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary

disease (COPD)

治験依頼者


治験責任医師

Asai K, et al.


Osaka City University Hospital et al.，計 35 医療機関（日本）

試験期間

2011 年 1 月 28 日（初の被験者の初回来院日）～2012 年 9 月 7 日（後の被験者の検査・観

察終了日）

開発の相

第 III 相

目的

主要目的

中等症又は重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に，有害事象を指標として QVA149

110/50 µgを 1 日 1 回（o.d.）52 週間投与したときの安全性及び忍容性を評価する。

副次目的

• QVA149 の安全性を，バイタルサイン，心電図，及び臨床検査を指標として，チオトロピウ

ムと比較する。

• QVA149 の安全性を，治験薬の投与中止を指標として，チオトロピウムと比較する。

• QVA149 の有効性を，投与 3，6，12，24，36，及び 52 週間後の pre-dose FEV1及び pre-dose

FVC（投与 45 分前と 15 分前の値の平均値）を指標として，チオトロピウムと比較する。

Page 277


主な探索的目的

• QVA149 の有効性を，投与 12，24，36，及び 52 週間後の St. George’s Respiratory

Questionnaire（SGRQ）の総スコアを指標として，チオトロピウムと比較する。

• QVA149 の有効性を，52 週間を通しての中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間

及び COPD 増悪回数を指標として，チオトロピウムと比較する。

• QVA149 の有効性を，投与 12，24，及び 52 週間後の大吸気量（IC）を指標として，チオ

トロピウムと比較する。

試験方法

本試験は，中等症又は重症の日本人 COPD 患者を対象とした多施設共同，ランダム化，非盲検，

実薬対照，並行群間比較試験である。本試験は，プレスクリーニング期，導入期，投与期，後観

察期からなる。


験者を QVA149 群又はチオトロピウム群のいずれかに 3：1 の比でランダム化し，非盲検下で

QVA149 110/50 µg 又はチオトロピウム 18 µg を 1 日 1 回 52 週間投与することとした。データカ

ットオフ日までに得られたすべてのデータに対して治験実施計画書に規定されたすべての解析を

実施した。




Page 278

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ目標被験者数



日本の規制当局より，日本で QVA149 を投与された 100 名以上の日本人患者に低 1 年間投与

して得られた成績により安全性を評価することが求められている。約 15%の脱落率を考慮し，

120 名を QVA149 群にランダム化することを計画した。被験者を QVA149 群又はチオトロピウム

群に 3：1 の比でランダム化すると，40 名がチオトロピウム群に割り付けられる。なお，チオト

ロピウムと同じクラスの薬物治療で特定されたリスク及び潜在的なリスクのうち，主要なものは，

心臓及び下気道に関連する重篤な有害事象，並びに死亡であった。UPLIFT 試験（Tashkin et al.

2008）では，チオトロピウムを投与された患者の 100 人年あたりの報告件数は，心臓関連の重篤

な有害事象が約 3.56 件/100 人年，下気道関連の重篤な有害事象が約 11.32 件/100 人年，死亡が約

3.73 件/100 人年であった。同様の割合を仮定すると，40 名の被験者にチオトロピウムを投与した

場合，1 件以上の心臓関連の重篤な有害事象が発現する確率は 76%，下気道関連の重篤な有害事

象は 99%，死亡は 78%と想定された。


選択基準




• Visit 2（Day −7）での気管支拡張薬投与後の FEV1が予測正常値の 30%以上 80%未満，かつ気

管支拡張薬投与後の FEV1 / FVC が 0.7 未満である患者

主な除外基準






い）：




Page 279



有無，局所再発又は転移の徴候の有無を問わない。ただし，局所的な皮膚の基底細胞癌

を除く。





（経尿道的前立腺切除術を受けた患者は本試験から除外する。前立腺全切除術を受けた

患者及び前立腺肥大症に対する薬理学的治療を受けていて臨床症状がなく安定している

患者は本試験への組入れを検討してもよい）を有する患者



• Visit 2（Day −7）の時点で 600/mm3を超える血中好酸球数又は 40 歳未満での喘息症状の発症

（ただしこれらに限定しない）により定義される喘息の既往を有する患者。喘息症状がなく，

600/mm3を超える血中好酸球数を示す患者も除外する。


がある患者






• Visit 1（Day −14）前 6 週間以内又は Visit 1～Visit 3（Day −14～Day 1）の間に抗菌薬投与，

全身性ステロイド（経口又は静脈内）投与，又は入院を要する COPD 増悪を発現した患者。

Visit 1～Visit 3 の期間中に COPD 増悪を発現した患者は適格例とはみなさないが，COPD 増

悪が消失してから 6週間以上後にスクリーニングを再度実施してもよい。






Page 280

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ用量及び投与方法

QVA149 110/50 µgは，単容量型ドライパウダー吸入器（SDDPI）を用い投与された。チオトロ

ピウム 18 µg は，ハンディヘラーを用い投与された。いずれの治験薬も非盲検下で 1 日 1 回投与

された。


本試験に用いた QVA149 の用量は，インダカテロール（QAB149）及び NVA237 の単独治療の臨

床開発データに基づき QAB149 150 µg o.d.，NVA237 50 µg o.d.を選択した。しかし，配合剤にお

ける QAB149 の肺に到達可能な空気力学的微粒子投与量（fine particle mass，FPM）は，QAB149

単剤と比較し増加することが確認された。この結果を踏まえ，QAB149 の FPM を配合剤と単剤

で合わせるため，QAB149用量を調節して 110 µgとし，QVA149 110/50 µgを使用した。


本試験では実薬対照としてチオトロピウムを用いた。チオトロピウムは COPD の標準的治療薬

であり，COPD の治療に広く用いられているため，対照薬として選択した。


プレスクリーニング期：7 日間

導入期：7日間




日本の規制当局より，100 名以上の日本人患者に低 1 年間投与して得られた成績により安全

性を評価することが求められている。QVA149 の長期安全性を評価するため，投与期間を 52 週

間とした。


試験期間中，短時間作用性 β2刺激薬（サルブタモール）のレスキュー薬の使用を許容した。た

だし，来院日の投与前 6 時間は，可能な限りレスキュー薬を使用しないこととした。


Page 281


Table 4-1 検査・観察スケジュール（A1301 試験） Period プレス

クリー

ニング

導入期投与期後観

察期

Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 PSW

FU

Week −2 −1 1 3 6 12 24 36 52 56 Day −14 −7 1 22 43 85 169 253 365 395

同意取得 S

使用中の薬剤の確認／変更 X

選択基準／除外基準 S S S


既往歴 X X

COPD 増悪歴 X X

喫煙歴 X

喫煙状況の確認 X X X X*

妊娠検査（尿検査） X d) X d)*

可逆性検査（抗コリン薬，β2刺激薬） X

併用薬の確認 X X X X X X X X*

診察 S a) S S a) S S a)*

身長 X

体重 X X X*

バイタルサイン X X X X X X X*

心電図 X X X*

β2刺激薬の使用の確認／記録 X X X X X X X X*

スパイロメトリー X X X X X X X g)*

尿検査 X X X*

血液学的検査／血液生化学検査 X X X*

SGRQ X X X X X* 吸入器の練習 S S

患者日誌の提供 S S S S S S S

患者日誌の回収 f) S S S S S S S*

治験薬の交付 S S S S S S

登録センターへの連絡 S S S*

有害事象の記録 X X X X X X X*

レスキュー薬の交付（必要に応じて） S S S S S S S S

ランダム化 X

被験者への電話連絡来院の間，4週間ごと（S）b)

来院時の治験薬投与 X X X X X X X

治験薬，SDDPIの使用の確認／記録 X X X X X X*

試験終了フォーム；24 週 X

試験終了フォーム；52 週 X*

Page 282

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Period プレス

クリー

ニング

導入期投与期後観

察期

Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 PSW

FU

Week −2 −1 1 3 6 12 24 36 52 56 Day −14 −7 1 22 43 85 169 253 365 395

患者アンケート X e) X e)*

生存状況の追跡調査 S c)

Source：A1301 試験-Table 9-5 PSW：被験者の早期脱落，FU：フォローアップ X：データベースに記録された評価項目 S：原資料のみに記録され，eCRFに入力されない評価項目。レスキュー薬のパフ数は eCRFに入力した。 a) Visit 2，7，及び 9ではすべての診察項目，その他の Visit では簡略化した診察 b) 来院の間は 4週間ごとに被験者に連絡をとり，COPD症状の悪化の有無，他の治療の要否，患者日誌の記入有

無を確認した。 c) 終来院日から 30 日後，電話などで重篤な有害事象の確認や生存状況の確認を行った。試験を中止した場合

には，生存状況の確認は終来院から 30日後，ランダム化から 6ヵ月後及び 13 ヵ月後に実施した。 d) 妊娠検査は，心電図，スパイロメトリー，採血の前に実施した。 e) 患者アンケートは，各来院時の他のすべての検査が終了した後に実施した。 f) レスキュー薬のパフ数及び来院前日の治験薬投与時刻は，eCRF に入力した。 g) 1回のスパイロメトリー測定を，試験を中止した被験者に対して実施した。 * 治験薬投与を中止した被験者に対して実施した。

評価項目

有効性

本試験は安全性評価を主要目的とするため，有効性の主要評価項目を設定しなかった。


• FEV1

• FVC

（2）探索的な評価項目

• IC

• SGRQ


• 中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現までの期間（中等度又は重度の COPD 増悪を 1

回以上発現した被験者の割合）

• 中等度又は重度の COPD 増悪回数

Page 283

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ安全性


• 有害事象


• 臨床検査


• 心電図

• 体重

PK/PD

該当なし

統計手法



Randomized population（RAN）：ランダム化されたすべての被験者とし，解析はランダム化さ

れた投与群に従って実施した。


解析はランダム化された投与群に従って実施した。

Per-protocol set（PPS）：FAS のうち，治験実施計画書からの重大な逸脱がない又は解析対象集

団から除外する他の基準に該当しない被験者とした。治験実施計画書からの重大な逸脱は，デー

タベースの固定前に定義した。


に投与された投与群に従って実施した。ランダム化された内容と異なる治験薬を誤って投与され

た場合にも SAF に含めることとした。

有効性の解析には FAS を用い，安全性の解析は SAF を用いた。

（2）有効性

FEV1及び FVC

FEV1及び FVC のベースラインは，Day 1 の投与 45 分前及び 15 分前に測定した値の平均値と

した。pre-dose FEV1及び pre-dose FVC は，各評価時点の投与 45 分前及び 15 分前に測定した値の

平均値とした。ベースライン FEV1，各評価時点の pre-dose FEV1の測定値，及び pre-dose FEV1の

ベースラインからの変化量について，投与群別に要約した。レスキュー薬の使用後 6 時間以内又

は全身性ステロイドの投与後 7 日以内に測定された FEV1及び FVC は欠測値とした。欠測値は補

完しなかった。pre-dose FVC についても，pre-dose FEV1と同様の方法で要約した。

Page 284


IC 各評価時点の IC の測定値及びベースラインからの変化量を要約した。レスキュー薬の使用後 6

時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7 日以内に測定された IC は欠測値とした。欠測値は補

完しなかった。


本試験では，COPD 増悪について以下のとおり定義した。


• 呼吸困難

• 痰量

• 膿性痰



• 咽喉痛



• 咳嗽

• 喘鳴

COPD 増悪の重症度については，上記の症状の悪化に加えて，全身性ステロイド又は抗菌薬の

投与，あるいはその両方を要する場合に中等度と判定し，中等度の COPD 増悪に対する治療に加

えて，入院（救急室での 24時間以上の集中治療を含む）を要した場合を重度とした。

Event free rate（中等度又は重度の COPD 増悪を発現しなかった被験者の割合）について，

Kaplan-Meier 法を用いて投与群別に示した。中等度又は重度の COPD 増悪を発現しなかった被験

者は，治験薬の終投与日をもって打ち切りとした。

初回投与から終投与の間に発現した中等度又は重度の COPD 増悪回数を投与群別に要約した。

中等度又は重度の COPD 増悪回数（回/人年）は，以下の計算式を用いて算出した。

中等度又は重度の COPD 増悪回数（回/人年） = 中等度又は重度の COPD 増悪回数の合計

（回） / 投与期間の合計（人年）

SGRQ SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量を投与群別に要約した。SGRQ 総スコアは，3 つ

のカテゴリー（症状，活動性，及び影響）のそれぞれのスコアの合計とした。ベースラインは

Day 1 の初回投与前の SGRQ スコアとした。SGRQ 総スコアの 3 つのカテゴリーのそれぞれのス

コアについて，許容範囲を超える欠測値が認められた場合，LOCF により補完した。測定から 14

週を超えた評価時点への補完はしなかった。各評価時点の SGRQ 総スコアについて，臨床的に意

味のある改善（ベースラインから 4点以上の減少）がみられた被験者の割合を要約した。

Page 285


（3）安全性

• 有害事象


基本語（PT）別に要約した。有害事象は初回投与から終投与の 7 日後まで，重篤な有害事象は

初回投与から終投与の 30 日後までに発現した事象を要約した。また，年齢（65 歳未満，65 歳

以上），COPD の重症度（軽症又は中等症，重症又は重症），ICS 使用の有無，喫煙歴（喫煙

中，過去に喫煙）の部分集団別に，有害事象を要約した。

• 臨床検査


時点別に要約した。カテゴリカル変数の測定項目は，評価時点別に頻度表を作成した。また，基

準値と比較したシフトテーブルを用いて，ベースラインから各評価時点の変動を要約した。


各評価時点での心電図パラメータ（QT，RR，PR，QRS，心拍数，QTcF，及び QTcB）につい

て，投与群別に要約した。QTc は Fridericia 法及び Bazett 法を用いて調整した。心電図パラメー

タのベースラインは，Day 7 に測定した値とした。バイタルサイン（血圧及び脈拍数）について，

投与群別に要約した。バイタルサインのベースラインは，Day 1 の投与 25 分前に測定した値とし

た。初回投与後の QTc，収縮期血圧，及び脈拍数の高値，並びに拡張期血圧の低値を要約し

た。バイタルサイン及び QTc のベースラインからの変動を投与群別に要約した。バイタルサイン

及び QTc の測定値並びにベースラインからの変動について，重要な異常値の基準に該当した被験

者の割合を要約した。レスキュー薬投与の有無にかかわらず，すべてのデータを解析に含めた。

欠測値は補完しなかった。

バイタルサインは，以下の分類で要約した。

• 脈拍数：40 bpm未満，90 bpm超

• 収縮期血圧：90 mmHg未満，140 mmHg超

• 拡張期血圧：50 mmHg未満，90 mmHg超

（4）PK/PD

該当なし

試験成績

被験者の内訳


合計 230 名の被験者がスクリーニングされ，そのうち 160 名が QVA149 群又はチオトロピウム

群に 3：1 の比でランダム化された。ランダム化された被験者のうち 142 名（88.8%）が試験を完

Page 286


了した。試験を中止した被験者は，QVA149 群で 17 名（14.0%），チオトロピウム群で 1 名

（2.6%）であった。中止理由が有害事象であった被験者は，QVA149 群で 11 名（9.1%）であり，

チオトロピウム群ではいなかった。

Table 4-2 被験者の内訳（A1301 試験） QVA149

n (%) Tio

n (%) Total n (%)


ランダム化 121 39 160

完了 104 (86.0) 38 (97.4) 142 (88.8)

中止 17 (14.0) 1 (2.6) 18 (11.3)

中止理由有害事象 11 (9.1) 0 11 (6.9)

治験実施計画書からの逸脱 3 (2.5) 0 3 (1.9)

同意撤回 2 (1.7) 1 (2.6) 3 (1.9)

死亡 1 (0.8) 0 1 (0.6)

Source：A1301 試験-Table 14.1-1.1 Tio：チオトロピウム割合はランダム化された被験者数を分母として算出した。



ランダム化された被験者 160 名のうち，治験薬を投与されなかった 2 名（いずれも QVA149

群）を除外した 158名（98.8%）を SAF 及び FAS に含めた（A1301 試験-Listing 14.1-2.1）。

Table 4-3 解析対象集団（A1301 試験） QVA149

n (%) Tio

n (%) Total n (%)

RAN 121 39 160 SAF 119 (98.3) 39 (100) 158 (98.8) FAS 119 (98.3) 39 (100) 158 (98.8) PPS 89 (73.6) 30 (76.9) 119 (74.4)

Source：A1301 試験-Table 14.1-2.1 Tio：チオトロピウム割合は RAN を分母として算出した。


SAF の主な人口統計学的特性をTable 4-4に，ベースライン時の疾患特性をTable 4-5に示す。

Page 287


SAF 158 名の年齢（平均値 ± 標準偏差）は 69.3 ± 6.80 歳で，男性が 95.6%を占めた。すべての

被験者が日本人であった。人口統計学的特性に投与群間で不均衡はなかった。COPD 重症度は，

中等症が 62.7%，重症が 36.7%，重症が 0.6%であった。チオトロピウム群の 1 名が重症に分

類された。この被験者は，気管支拡張薬投与後の FEV1 の予測値に対する割合が 29.6%であり，

スパイロメーターによって 30%に四捨五入されたため，重症に分類されたが，治験実施計画書

からの逸脱とはみなされなかった（A1301 試験-Listing 16.2.4-1.2，Listing 16.2.4-1.4）。喫煙中の

被験者は 27.2%であり，喫煙歴（平均値 ± 標準偏差）は 58.5 ± 29.09 pack-years であった。COPD

の罹病期間の中央値（小値～大値）は 1.935（0.00～30.11）年であった。試験組入れ前 1 年

間に COPD 増悪を発現しなかった被験者の割合は，82.9%であった。ベースライン時に ICS を使

用していた被験者は 26.6%であった。気管支拡張薬投与後の FEV1 の予測値に対する割合の平均

値は 54.901%，FEV1 / FVC の平均値は 48.678%であった。COPD の重症度が重症の被験者の割合

は，QVA149 群で 40.3%，チオトロピウム群で 25.6%であり，QVA149 群が高かった。

その他のベースライン時の疾患特性に投与群間で不均衡はなかった。


Demographic variable QVA149

N = 119 Tio

N = 39 Total

N = 158

性別−n (%) Male 114 (95.8) 37 (94.9) 151 (95.6) Female 5 (4.2) 2 (5.1) 7 (4.4)

年齢 (歳) mean ± SD 69.3 ± 6.79 69.4 ± 6.90 69.3 ± 6.80 median 70.0 68.0 69.0 min~max 46~83 57~84 46~84

年齢カテゴリー (歳) –n (%) 65 > 24 (20.2) 10 (25.6) 34 (21.5) 65~< 75 69 (58.0) 18 (46.2) 87 (55.1) 75 ≤ 26 (21.8) 11 (28.2) 37 (23.4)

人種–n (%) Asian 119 (100) 39 (100) 158 (100)

体重 (kg) mean ± SD 60.38 ± 9.613 61.44 ± 8.788 60.64 ± 9.400 median 61.70 61.50 61.60 min~max 31.2~81.0 46.5~79.0 31.2~81.0

身長 (cm) mean ± SD 164.4 ± 7.08 163.3 ± 6.38 164.1 ± 6.91 median 165.0 163.0 164.5 min~max 144~183 148~181 144~183

BMI (kg/m2) mean ± SD 22.31 ± 3.067 23.02 ± 2.919 22.49 ± 3.037 median 22.43 23.10 22.59 min~max 13.9~32.2 17.7~29.0 13.9~32.2

Source：A1301 試験-Table 14.1-3.1 Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差，BMI：body mass index

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Table 4-5 ベースライン時の疾患特性（A1301 試験，SAF）

Disease characteristics QVA149

N = 119 Tio

N = 39 Total

N = 158

COPD 重症度 a)（GOLD 2008）-n (%) 中等症 71 (59.7) 28 (71.8) 99 (62.7)

重症 48 (40.3) 10 (25.6) 58 (36.7)

重症 0 1 (2.6) 1 (0.6)

COPD の罹病期間 b) (年) mean ± SD 3.310 ± 4.1871 2.916 ± 3.2826 3.212 ± 3.9767 median 1.880 2.110 1.935 min~max 0.00~30.11 0.00~13.17 0.00~30.11

試験組入れ前 1年間の COPD増悪回

数-n (%) 0 100 (84.0) 31 (79.5) 131 (82.9) 1 15 (12.6) 7 (17.9) 22 (13.9) 2 ≤ 4 (3.4) 1 (2.6) 5 (3.2)

ICS 使用 c) -n (%) なし 88 (73.9) 28 (71.8) 116 (73.4)

あり 31 (26.1) 11 (28.2) 42 (26.6)

喫煙歴 c) -n (%) 過去に喫煙 86 (72.3) 29 (74.4) 115 (72.8)

喫煙中 33 (27.7) 10 (25.6) 43 (27.2)

喫煙歴 d) -pack-years mean ± SD 59.2 ± 28.99 56.5 ± 29.65 58.5 ± 29.09 median 50.0 47.0 50.0 min~max 10~150 20~150 10~150

気管支拡張薬投与前の FEV1 (L) mean ± SD 1.322 ± 0.4675 1.391 ± 0.3814 1.339 ± 0.4476 median 1.230 1.320 1.260 min~max 0.55~2.54 0.77~2.22 0.55~2.54

気管支拡張薬投与後の FEV1 (L) mean ± SD 1.505 ± 0.4752 1.582 ± 0.3678 1.524 ± 0.4512 median 1.450 1.570 1.505 min~max 0.71~2.71 0.90~2.40 0.71~2.71

気管支拡張薬投与後の FEV1の可逆性 e) (%)

mean ± SD 15.952 ± 13.6970 15.841 ± 15.7090 15.924 ± 14.1681median 12.941 13.816 13.149 min~max −17.35~64.55 −18.63~62.07 −18.63~64.55

気管支拡張薬投与後の FEV1

（予測値に対する割合%）f) mean ± SD 53.802 ± 13.0534 58.254 ± 11.7915 54.901 ± 12.8618median 52.569 62.366 54.702 min~max 30.55~77.96 29.60~78.76 29.60~78.76

気管支拡張薬投与後の FEV1 / FVC (%) mean ± SD 48.281 ± 11.2891 49.891 ± 8.5883 48.678 ± 10.6829median 46.608 51.064 48.227 min~max 27.47~69.47 29.74~67.54 27.47~69.47

Source：A1301 試験-Table 14.1-3.2，Table 14.1-3.3 Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差 a) COPD 重症度はスクリーニング時の気管支拡張薬投与後の FEV1の予測値に対する割合及び FEV1 / FVCに基づ

き分類した。 b) COPD の罹病期間 = ［Visit 1（Day −14）の日付 – 初の診断日］/ 365.25 c) ICS 使用及び喫煙歴は，Visit 1（Day −14）に評価した。 d) pack-years = 1 日喫煙本数 ⁄ 20 × 喫煙年数 e) FEV1の可逆性は気管支拡張薬投与後の FEV1の気管支拡張薬投与前に対する増加率（%） f) FEV1の予測値は JRS 式により算出した。男性：［3.60 × 身長（m）］ − ［0.028 × 年齢（歳）］ – 1.178 女性：［2.20 × 身長（m）］ − ［0.022 × 年齢（歳）］ – 0.005

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有効性の結果

pre-dose FEV1 各評価時点での pre-dose FEV1をTable 4-6に示す。

pre-dose FEV1 のベースラインからの変化量の平均値は，Week 12 では QVA149 群で 0.209 L，

チオトロピウム群で 0.139 L，Week 24 では QVA149 群で 0.198 L，チオトロピウム群で 0.115 L，

Week 52 では QVA149 群で 0.189 L，チオトロピウム群で 0.052 Lであった。pre-dose FEV1のベー

スラインからの変化量の平均値は，すべての評価時点でチオトロピウム群に比べ QVA149 群で大

きかった。

Table 4-6 各評価時点での pre-dose FEV1（A1301 試験，FAS）

評価時点

QVA149 N = 119

Tio N = 39

ベースライン投与後変化量ベースライン投与後変化量

Week 3 n 117 117 117 38 38 38 mean 1.312 1.517 0.206 1.388 1.481 0.093 SD 0.4737 0.4829 0.1534 0.3697 0.3734 0.0977 min 0.58 0.66 −0.29 0.84 0.91 −0.13 median 1.220 1.480 0.190 1.405 1.500 0.103 max 2.58 2.89 0.70 2.23 2.40 0.27





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評価時点

QVA149 N = 119

Tio N = 39



Source：A1301 試験-Table 14.2-1.1 単位：L Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差ベースライン及び投与後の評価時点の両方の測定値を有する被験者のみを含めた。 pre-dose FEV1は，投与 45 分前及び 15分前に測定した FEV1の平均値とした。ベースライン FEV1は，Day 1 の投与 45分前及び 15分前に測定した FEV1の平均値とした。投与 45 分前及び 15分前のいずれかの一方の FEV1が欠測値の場合，もう一方の値を pre-dose FEV1に用いた。両

方の値が欠測値の場合，pre-dose FEV1は欠測値とした。pre-dose FEV1の欠測値は補完しなかった。レスキュー薬の使用後 6時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7日以内に測定された FEV1は欠測値とした。

pre-dose FVC 各評価時点での pre-dose FVC をTable 4-7に示す。

pre-dose FVC のベースラインからの変化量の平均値は，Week 12 では QVA149 群で 0.335 L，チ

オトロピウム群で 0.279 L，Week 24 では QVA149 群で 0.330 L，チオトロピウム群で 0.206 L，

Week 52 では QVA149 群で 0.261 L，チオトロピウム群で 0.112 L であった。pre-dose FVC のベー

スラインからの変化量の平均値は，すべての評価時点でチオトロピウム群に比べ QVA149 群で大

きかった。

Table 4-7 各評価時点での pre-dose FVC（A1301 試験，FAS）

評価時点

QVA149 N = 119

Tio N = 39




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評価時点

QVA149 N = 119

Tio N = 39






Source：A1301 試験-Table 14.2-2.1 単位：L Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差ベースライン及び投与後の評価時点の両方の測定値を有する被験者のみを含めた。 pre-dose FVCは，投与 45 分前及び 15分前に測定した FVCの平均値とした。ベースライン FVCは，Day 1 の投与 45分前及び 15 分前に測定した FVC の平均値とした。投与 45 分前及び 15分前のいずれかの一方の FVCが欠測値の場合，もう一方の値を pre-dose FVC に用いた。両方

の値が欠測値の場合，pre-dose FVCは欠測値とした。pre-dose FVCの欠測値は補完しなかった。レスキュー薬の使用後 6時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7日以内に測定された FVCは欠測値とした。

IC 各評価時点での IC をTable 4-8に示す。

IC のベースラインからの変化量の平均値は，Week 12 では QVA149 群で 0.130 L，チオトロピ

ウム群で 0.079 L，Week 24 では QVA149 群で 0.130 L，チオトロピウム群で−0.014 L，Week 52 で

は QVA149 群で 0.093 L，チオトロピウム群で 0.081 Lであった。IC のベースラインからの変化量

の平均値は，すべての評価時点でチオトロピウム群に比べ QVA149 群で大きかった。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-8 各評価時点での IC（A1301 試験，FAS）

評価時点

QVA149 N = 119

Tio N = 39



Week 24 n 108 108 108 37 37 37 mean 1.941 2.072 0.130 1.933 1.918 −0.014 SD 0.5031 0.5100 0.2761 0.4378 0.3825 0.3884 min 0.62 0.81 −0.69 1.39 1.19 −1.75 median 1.920 2.050 0.145 1.930 1.910 0.020 max 3.49 3.65 0.97 3.30 2.83 0.50


Source：A1301 試験-Table 14.2-2.4 単位：L Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差ベースライン及び投与後の評価時点の両方の測定値を有する被験者のみを含めた。ベースラインは Day 1の値とした。レスキュー薬の使用後 6時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7日以内に測定された IC は欠測値とした。

SGRQ 各評価時点での SGRQ 総スコアをTable 4-9に示す。

SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量の平均値は，Week 12 では QVA149 群で−4.49 点，

チオトロピウム群で−2.74 点，Week 24 では QVA149 群で−4.52 点，チオトロピウム群で−0.28 点，

Week 52 では QVA149 群で−2.94 点，チオトロピウム群で−0.55 点であった。Week 52 での SGRQ

総スコアの平均値は，QVA149 群で 26.61 点，チオトロピウム群で 33.41 点であった。

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Table 4-9 各評価時点での SGRQ 総スコア（A1301 試験，FAS）

評価時点

QVA149 N = 119

Tio N = 39


Week 12 n 117 117 117 39 39 39 mean 30.12 25.63 −4.49 33.71 30.97 −2.74 SD 15.267 14.420 10.908 17.728 17.117 7.844 min 0.9 0.0 −42.6 0.4 3.8 −17.6 median 29.52 24.78 −3.59 32.67 30.86 −2.48 max 72.2 66.1 25.2 84.2 75.9 17.2




Source：A1301 試験-Table 14.2-7.1 単位：点 Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差ベースライン及び投与後の評価時点の両方の測定値を有する被験者のみを含めた。 SGRQ 総スコアは，3つのカテゴリー（症状，活動性，及び影響）のそれぞれのスコアの合計とした。ベースラ

インは Day 1の初回投与前の SGRQ スコアとした。 SGRQ 総スコアの 3つのカテゴリーのそれぞれのスコアについて，許容範囲を超える欠測値が認められた場合，

LOCF により補完した。

中等度又は重度の COPD増悪を 1回以上発現した被験者の割合

中等度又は重度の COPD 増悪を 1 回以上発現した被験者の割合をTable 4-10に示す。

中等度又は重度の COPD 増悪を 1 回以上発現した被験者の割合は，QVA149 群で 21.8%

（26 / 119 名），チオトロピウム群で 20.5%（8 / 39 名）であった。Kaplan-Meier 法により算出し

た Week 52 での Event free rate は，QVA149 群で 77.1%，チオトロピウム群で 78.9%であった。

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Table 4-10 中等度又は重度の COPD 増悪を 1 回以上発現した被験者の割合（A1301 試験，FAS）

QVA149 N = 119

Tio N = 39

中等度又は重度の COPD増悪を発現した被験者−n (%) 26 (21.8) 8 (20.5)

中等度又は重度の COPD増悪を発現しなかった被験者−n (%) 93 (78.2) 31 (79.5)

追跡期間 (日) −median (min~max) 363.0 (6, 372) 361.0 (21, 372) Event-free rates −% (95%CI) Week 12 92.3 (85.8, 95.9) 94.7 (80.6, 98.7)

Week 24 87.1 (79.5, 92.0) 86.8 (71.2, 94.3) Week 36 81.7 (73.4, 87.7) 81.6 (65.2, 90.8) Week 52 77.1 (68.2, 83.8) 78.9 (62.3, 88.9)

Source：A1301 試験-Table 14.2-3.1 Tio：チオトロピウム，CI：信頼区間 7 日以内に COPD 増悪を複数回発現した場合，継続した 1 回の発現とした。中等度又は重度の COPD増悪を発現せずに試験を中止した被験者は，中止日（終投与日）をもって打ち切りと

した。中等度又は重度の COPD増悪を発現せずに試験を完了した被験者は，終投与日をもって打ち切りとした。初回投与から中止日（終投与日）までに発現した COPD 増悪を要約した。追跡期間 = ランダム化から中等度又は重度の COPD 増悪の初回発現日又は打ち切り日までの期間 Event-free rates は，Kaplan-Meier 法により算出した。


中等度又は重度の COPD 増悪回数をTable 4-11に示す。

COPD 増悪を発現しなかった被験者の割合は，QVA149 群（78.2%）とチオトロピウム群

（79.5%）で同程度であった。中等度又は重度の COPD 増悪回数が 3 回であった被験者は，

QVA149 群で 1 名（0.8%），チオトロピウム群で 2 名（5.1%），中等度又は重度の COPD 増悪回

数が 4 回以上であった被験者は，QVA149 群で 3 名（2.5%），チオトロピウム群で 1 名（2.6%）

であった。1 人年あたりの中等度又は重度の COPD 増悪回数は，QVA149 群（0.39 回/人年）とチ

オトロピウム群（0.45 回/人年）であった。

Page 295


Table 4-11 中等度又は重度の COPD 増悪回数（A1301 試験，FAS） QVA149

N = 119 Tio

N = 39

中等度又は重度の COPD増悪回数 mean 0.4 0.4

SD 0.90 1.07 min 0 0 Q25 0 0 median 0.0 0.0 Q75 0 0 max 6 5

中等度又は重度の COPD増悪回数−n (%) 0 回 93 (78.2) 31 (79.5)

1 回 18 (15.1) 4 (10.3)

2 回 4 (3.4) 1 (2.6)

3 回 1 (0.8) 2 (5.1)

≥ 4 回 3 (2.5) 1 (2.6)

中等度又は重度の COPD増悪回数の合計 43 17

投与期間の合計 (人年) 110.92 37.67

中等度又は重度の COPD増悪回数 (回/人年) 0.39 0.45

Source：A1301 試験-Table 14.2-3.2 Tio：チオトロピウム，SD：標準偏差 7 日以内に複数回の COPD 増悪を発現した場合，継続した 1回の発現とした。初回投与から中止日（終投与日）までに発現した COPD 増悪を要約した。投与期間の合計（人年） = 治験薬の曝露期間（日） ⁄ 365.25 中等度又は重度の COPD増悪回数（回/人年） = 中等度又は重度の COPD 増悪回数の合計（回） ⁄ 投与期間の合計

（人年）

安全性の結果


SAF での投与群別の治験薬曝露期間をTable 4-12に示す。

治験薬曝露期間の中央値は，QVA149 群で 365.0 日，チオトロピウム群で 362.0 日であった。

服薬遵守率の平均値は，QVA149 群及びチオトロピウム群とも 95%以上であった。

Page 296


Table 4-12 治験薬曝露期間（A1301 試験，SAF） QVA149

N = 119 Tio

N = 39

曝露期間 (日) mean ± SD 340.4 ± 70.92 352.8 ± 54.77 median 365.0 362.0 min~max 8~372 21~372

曝露期間–n (%) ≤ 4 weeks 1 (0.8) 1 (2.6) > 4~12 weeks 3 (2.5) 0 > 12~24 weeks 2 (1.7) 0 > 24~52 weeks 49 (41.2) 19 (48.7) > 52 weeks 64 (53.8) 19 (48.7)

服薬遵守率 (%) n 119 39 mean ± SD 98.76 (2.187) 97.16 (8.481) median 99.72 99.45 min~max 86.8~100.0 47.6~100.6

Source：A1301 試験-Table 14.3-1.1，Table 14.3-1.2 Tio：チオトロピウム

（2）有害事象



N = 119 n (%)

Tio N = 39 n (%)

有害事象 101 (84.9) 28 (71.8)

副作用 24 (20.2) 5 (12.8)

死亡 1 (0.8) 0

重篤な有害事象 19 (16.0) 2 (5.1)

投与中止に至った有害事象 11 (9.2) 0

投与中止に至った重篤な有害事象 5 (4.2) 0

投与中止に至った非重篤な有害事象 6 (5.0) 0

治験薬の減量又は休薬に至った有害事象 0 0

重要な加療を要した有害事象 91 (76.5) 24 (61.5)

入院又は入院期間の延長に至った有害事象 18 (15.1) 2 (5.1)

Source：A1301 試験-Table 14.3.1-1.4，Table 14.3.1-2.6 Tio：チオトロピウム初回投与日から終投与 1 週後（死亡及び重篤な有害事象は 30 日後）までに発現した有害事象を集計

Page 297


1）有害事象


投与群別の有害事象発現率は，QVA149 群で 84.9%（101 / 119 名），チオトロピウム群で

71.8%（28 / 39 名）であった。QVA149 群でも多く発現した有害事象は鼻咽頭炎であり，次い

で慢性閉塞性肺疾患及び上気道感染，肺炎，背部痛であった。チオトロピウム群でも多く発現

した有害事象も鼻咽頭炎であり，次いで慢性閉塞性肺疾患，上気道感染，気管支炎，肋骨骨折で

あった。

QVA149 群でも多く発現した有害事象は鼻咽頭炎（33.6%）であり，次いで慢性閉塞性肺疾

患（26.9%）であった。鼻咽頭炎は QVA149 群で 40名に発現したが，いずれも治験薬との関連を

否定された。慢性閉塞性肺疾患は QVA149 群で 32 名に発現したが，その重症度は，ほとんどが

軽度（5 名）又は中等度（24 名）であり（A1301 試験-Table 14.3.1-1.3），2 名が治験担当医師に

より治験薬との関連を否定されなかった。高度の慢性閉塞性肺疾患が 3 名に発現し，いずれも重

篤な有害事象として報告された。うち 1 名は治験担当医師により治験薬との関連を否定されなか

った。肺炎は QVA149 群で 9 名に発現した。うち 5名は，試験参加前から ICS を使用しており，

試験期間中も使用していた。ICS を使用していなかった 4 名は，70 歳以上で COPD 重症度が重度

の被験者であった。（A1301 試験-Listing 16.2.4-1.2，Listing 16.2.5-1.4）。肺炎の重症度は，ほと

んどが中等度（8 名）であり，1 名を除き治験薬の投与を中止した被験者はいなかった。残る 1

名の肺炎の重症度は高度であり，重篤な有害事象と報告され，治験薬の投与を中止した。上気道

感染は QVA149 群で 9 名に発現したが，重症度はすべて中等度であり，1 名を除いて治験薬との

関連を否定された。また，上気道感染により治験薬の投与を中止した被験者はいなかった。


SOC QVA149 N = 119

Tio N = 39

PT n (%) n (%)

合計 101 (84.9) 28 (71.8)

血液およびリンパ系障害 2 (1.7) 0 貧血 2 (1.7) 0

心臓障害 4 (3.4) 0 動悸 2 (1.7) 0

心室性期外収縮 2 (1.7) 0 狭心症 1 (0.8) 0

不整脈 1 (0.8) 0

右脚ブロック 1 (0.8) 0

先天性，家族性および遺伝性障害 1 (0.8) 0 不整脈原性右室異形成症 1 (0.8) 0

Page 298


SOC QVA149 N = 119

Tio N = 39

PT n (%) n (%)

耳および迷路障害 6 (5.0) 1 (2.6) 耳鳴 2 (1.7) 1 (2.6)

頭位性回転性めまい 2 (1.7) 0 耳垢栓塞 1 (0.8) 0

回転性めまい 1 (0.8) 0

眼障害 6 (5.0) 1 (2.6) 結膜炎 2 (1.7) 1 (2.6)

眼精疲労 1 (0.8) 0

眼瞼炎 1 (0.8) 0

白内障 1 (0.8) 0 眼乾燥 1 (0.8) 0 眼出血 1 (0.8) 0

胃腸障害 22 (18.5) 8 (20.5) 結腸ポリープ 4 (3.4) 0

下痢 3 (2.5) 2 (5.1) 口内乾燥 3 (2.5) 0

便秘 2 (1.7) 1 (2.6) 齲歯 2 (1.7) 0 歯周炎 2 (1.7) 1 (2.6) 口内炎 2 (1.7) 1 (2.6)

腹部膨満 1 (0.8) 0 上腹部痛 1 (0.8) 0 バレット食道 1 (0.8) 0 悪心 1 (0.8) 0

膵嚢胞 1 (0.8) 0 歯の脱落 1 (0.8) 0 歯痛 1 (0.8) 0 胃炎 0 2 (5.1)

萎縮性胃炎 0 1 (2.6) 胃食道逆流性疾患 0 1 (2.6) 裂孔ヘルニア 0 1 (2.6) 口腔扁平苔癬 0 1 (2.6)

嘔吐 0 1 (2.6)

一般・全身障害および投与部位の状態 6 (5.0) 2 (5.1) 発熱 2 (1.7) 1 (2.6)

胸痛 1 (0.8) 0

倦怠感 1 (0.8) 0 非心臓性胸痛 1 (0.8) 0 末梢性浮腫 1 (0.8) 1 (2.6)

乾燥症 1 (0.8) 0

Page 299


SOC QVA149 N = 119

Tio N = 39

PT n (%) n (%) 顔面浮腫 0 1 (2.6)

化生 0 1 (2.6)

肝胆道系障害 3 (2.5) 1 (2.6) 胆管結石 2 (1.7) 0

胆管炎 1 (0.8) 0

胆石症 1 (0.8) 0 肝嚢胞 1 (0.8) 0 肝機能異常 0 1 (2.6)

免疫系障害 2 (1.7) 0 アナフィラキシーショック 1 (0.8) 0

季節性アレルギー 1 (0.8) 0

感染症および寄生虫症 62 (52.1) 19 (48.7) 鼻咽頭炎 40 (33.6) 12 (30.8)

肺炎 9 (7.6) 1 (2.6) 上気道感染 9 (7.6) 6 (15.4)

気管支炎 5 (4.2) 3 (7.7)

咽頭炎 5 (4.2) 1 (2.6) 帯状疱疹 3 (2.5) 0 下気道感染 3 (2.5) 0

胃腸炎 2 (1.7) 1 (2.6)

インフルエンザ 2 (1.7) 2 (5.1) 細菌性肺炎 2 (1.7) 0 気道感染 2 (1.7) 0

細菌性上気道感染 2 (1.7) 1 (2.6)

体部白癬 1 (0.8) 0 気管支肺炎 1 (0.8) 0 蜂巣炎 1 (0.8) 0

膀胱炎 1 (0.8) 0

膿痂疹性湿疹 1 (0.8) 0 感染性腸炎 1 (0.8) 0 爪真菌症 1 (0.8) 0

口腔カンジダ症 1 (0.8) 0

偽膜性大腸炎 1 (0.8) 0 鼻炎 1 (0.8) 0 敗血症性塞栓 1 (0.8) 0

副鼻腔炎 1 (0.8) 0

水痘 1 (0.8) 0 急性副鼻腔炎 0 1 (2.6) 足部白癬 0 1 (2.6)

Page 300


SOC QVA149 N = 119

Tio N = 39

PT n (%) n (%)

傷害，中毒および処置合併症 9 (7.6) 6 (15.4) 節足動物刺傷 2 (1.7) 0

転倒 2 (1.7) 1 (2.6) 化学的損傷 1 (0.8) 0

挫傷 1 (0.8) 0

大腿骨頚部骨折 1 (0.8) 1 (2.6) 熱射病 1 (0.8) 0 関節損傷 1 (0.8) 0

四肢損傷 1 (0.8) 0

下肢骨折 1 (0.8) 0 上肢骨折 1 (0.8) 0 移植肝の合併症 0 1 (2.6)

靱帯捻挫 0 1 (2.6)

肋骨骨折 0 3 (7.7) 熱傷 0 1 (2.6)

臨床検査 4 (3.4) 4 (10.3) 血圧上昇 1 (0.8) 0

癌胎児性抗原増加 1 (0.8) 0 酸素飽和度低下 1 (0.8) 0 トランスアミナーゼ上昇 1 (0.8) 0

体重減少 1 (0.8) 0

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 0 1 (2.6) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 0 1 (2.6) 血中アルカリホスファターゼ増加 0 2 (5.1)

好酸球数増加 0 1 (2.6)

γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 0 1 (2.6)

代謝および栄養障害 7 (5.9) 0 脱水 2 (1.7) 0

痛風 2 (1.7) 0 高血糖 2 (1.7) 0 糖尿病 1 (0.8) 0

筋骨格系および結合組織障害 17 (14.3) 7 (17.9) 背部痛 6 (5.0) 1 (2.6)

椎間板突出 2 (1.7) 1 (2.6) 筋痙縮 2 (1.7) 0

変形性関節症 2 (1.7) 0

関節周囲炎 2 (1.7) 1 (2.6) 関節痛 1 (0.8) 1 (2.6) 骨外性骨化 1 (0.8) 0

筋骨格系胸痛 1 (0.8) 0

Page 301


SOC QVA149 N = 119

Tio N = 39

PT n (%) n (%) 筋骨格痛 1 (0.8) 0

筋骨格硬直 1 (0.8) 0 筋肉痛 1 (0.8) 0 腰部脊柱管狭窄症 0 1 (2.6)

頚部痛 0 1 (2.6)

四肢痛 0 1 (2.6) 変形性脊椎症 0 1 (2.6)

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 3 (2.5) 0 肺の悪性新生物 1 (0.8) 0

脂漏性角化症 1 (0.8) 0 皮膚乳頭腫 1 (0.8) 0

神経系障害 14 (11.8) 2 (5.1) 頭痛 4 (3.4) 1 (2.6)

浮動性めまい 2 (1.7) 1 (2.6) 意識変容状態 1 (0.8) 0 頚動脈狭窄 1 (0.8) 0

脳梗塞 1 (0.8) 0 頚腕症候群 1 (0.8) 0 肋間神経痛 1 (0.8) 0 ヘルペス後神経痛 1 (0.8) 0

失神 1 (0.8) 0 血栓性脳梗塞 1 (0.8) 0 頚動脈硬化症 0 1 (2.6)

精神障害 4 (3.4) 2 (5.1) 不眠症 4 (3.4) 2 (5.1)

腎および尿路障害 4 (3.4) 2 (5.1) 緊張性膀胱 2 (1.7) 0

排尿困難 1 (0.8) 1 (2.6)

腎嚢胞 1 (0.8) 0 尿閉 1 (0.8) 0 尿管結石 0 1 (2.6)

生殖系および乳房障害 4 (3.4) 0 良性前立腺肥大症 3 (2.5) 0

前立腺炎 1 (0.8) 0

呼吸器，胸郭および縦隔障害 44 (37.0) 13 (33.3) 慢性閉塞性肺疾患 32 (26.9) 8 (20.5)

発声障害 5 (4.2) 1 (2.6) 咳嗽 2 (1.7) 1 (2.6)

鼻出血 2 (1.7) 0

喀痰増加 2 (1.7) 1 (2.6)

Page 302


SOC QVA149 N = 119

Tio N = 39

PT n (%) n (%) 上気道の炎症 2 (1.7) 1 (2.6)

低酸素症 1 (0.8) 0 鼻閉 1 (0.8) 0 鼻乾燥 1 (0.8) 0

鼻閉塞 1 (0.8) 0

口腔咽頭不快感 1 (0.8) 0 口腔咽頭痛 1 (0.8) 1 (2.6) 呼吸不全 1 (0.8) 0

アレルギー性鼻炎 1 (0.8) 1 (2.6)

鼻漏 1 (0.8) 0 慢性気管支炎 0 1 (2.6) 気胸 0 1 (2.6)

皮膚および皮下組織障害 17 (14.3) 6 (15.4) 脂漏性皮膚炎 3 (2.5) 0

蕁麻疹 3 (2.5) 0 皮膚炎 2 (1.7) 1 (2.6)

皮脂欠乏性湿疹 2 (1.7) 0

発疹 2 (1.7) 2 (5.1) 皮脂欠乏症 1 (0.8) 0 皮膚嚢腫 1 (0.8) 1 (2.6)

接触性皮膚炎 1 (0.8) 0

湿疹 1 (0.8) 1 (2.6) 多汗症 1 (0.8) 0 中毒性皮疹 1 (0.8) 0

貨幣状湿疹 0 1 (2.6)

寝汗 0 1 (2.6)

血管障害 6 (5.0) 0 高血圧 3 (2.5) 0

大動脈瘤 1 (0.8) 0

動脈硬化症 1 (0.8) 0

潮紅 1 (0.8) 0

末梢動脈閉塞性疾患 1 (0.8) 0

Source：A1301 試験-Table 14.3.1-1.1 Tio：チオトロピウム SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の発現率の降順同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント

100 人年あたりの有害事象発現件数は，QVA149 群で 3.327 件/100 人年，チオトロピウム群で

3.292 件/100 人年であり，同程度であった（A1301試験-Table 14.3.1-1.13）。

Page 303


発現時期別の有害事象発現率では，QVA149 群及びチオトロピウム群とも Week 1～13 までに

有害事象を発現した被験者の割合がも多く，52 週間の投与により発現率が高くなる有害事象は

なかった（A1301試験-Table 14.3.1-1.11）。

2）副作用

投与群別の副作用発現被験者数及び発現率をTable 4-15に示す。

投与群別の副作用発現率は，QVA149 群で 20.2%（24 / 119 名），チオトロピウム群で 12.8%

（5 / 39 名）であった。QVA149 群でも多く発現した副作用は，口内乾燥及び発声障害（いず

れも 2.5%，3 / 119 名）であり，次いで心室性期外収縮，肺炎，頭痛及び慢性閉塞性肺疾患（各

1.7%，2 / 119 名）であった。その他，各投与群で 2 名以上に発現した副作用はなかった。口内乾

燥は 3 名に発現したが，いずれも軽度であった。口内乾燥により治験薬の投与を中止した被験者

はいなかった。発声障害は 3 名に発現し，2 名が軽度，1 名が中等度であった。軽度の発声障害

を発現した 2 名は，試験参加前から ICS を使用しており，試験期間中も使用していた。発声障害

により治験薬の投与を中止した被験者はいなかった。慢性閉塞性肺疾患は 2 名に発現した。うち

1 名の重症度は高度であり，重篤な有害事象として報告され，治験薬の投与を中止した。残る 1

名の重症度は中等度で，治験薬の投与は継続された。肺炎は 2 名に発現した。うち 1 名の重症度

は高度であり，重篤な有害事象として報告され，治験薬の投与を中止した。頭痛及び心室性期外

収縮はいずれも軽度で，治験薬の投与は継続された（A1301 試験-Listing 16.2.4-1.2，Listing

16.2.7-1.1）。

Table 4-15 副作用発現被験者数・発現率（A1301 試験，SAF）

SOC QVA149 N = 119

Tio N = 39

PT n (%) n (%)

合計 24 (20.2) 5 (12.8)

血液およびリンパ系障害 1 (0.8) 0 貧血 1 (0.8) 0

心臓障害 3 (2.5) 0 心室性期外収縮 2 (1.7) 0

狭心症 1 (0.8) 0

右脚ブロック 1 (0.8) 0

動悸 1 (0.8) 0

先天性，家族性および遺伝性障害 1 (0.8) 0 不整脈原性右室異形成症 1 (0.8) 0

胃腸障害 5 (4.2) 0 口内乾燥 3 (2.5) 0

下痢 1 (0.8) 0

歯周炎 1 (0.8) 0

Page 304


SOC QVA149 N = 119

Tio N = 39

PT n (%) n (%)

一般・全身障害および投与部位の状態 2 (1.7) 0 末梢性浮腫 1 (0.8) 0

発熱 1 (0.8) 0

肝胆道系障害 1 (0.8) 0 胆管結石 1 (0.8) 0

感染症および寄生虫症 4 (3.4) 1 (2.6) 肺炎 2 (1.7) 0

膀胱炎 1 (0.8) 0

胃腸炎 1 (0.8) 0

下気道感染 1 (0.8) 0

上気道感染 1 (0.8) 0

咽頭炎 0 1 (2.6)

臨床検査 1 (0.8) 3 (7.7) 癌胎児性抗原増加 1 (0.8) 0

血中アルカリホスファターゼ増加 0 1 (2.6)

好酸球数増加 0 1 (2.6) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 0 1 (2.6)

筋骨格系および結合組織障害 1 (0.8) 0 筋痙縮 1 (0.8) 0

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 1 (0.8) 0 肺の悪性新生物 1 (0.8) 0

神経系障害 2 (1.7) 0 頭痛 2 (1.7) 0

腎および尿路障害 1 (0.8) 0 尿閉 1 (0.8) 0

生殖系および乳房障害 2 (1.7) 0 良性前立腺肥大症 1 (0.8) 0

前立腺炎 1 (0.8) 0

呼吸器，胸郭および縦隔障害 6 (5.0) 1 (2.6) 発声障害 3 (2.5) 0

慢性閉塞性肺疾患 2 (1.7) 0

口腔咽頭不快感 1 (0.8) 0

呼吸不全 1 (0.8) 0

喀痰増加 0 1 (2.6)

皮膚および皮下組織障害 2 (1.7) 0 皮膚炎 1 (0.8) 0

多汗症 1 (0.8) 0

Source：A1301 試験-Table 14.3.1-1.4 Tio：チオトロピウム SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の発現率の降順

Page 305

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ同一の被験者が，同一の副作用を複数回発現した場合，各 PT で 1名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の副作用を発現した場合，SOC の合計では 1名とカウント


有害事象の重症度は，ほとんどが軽度又は中等度であった。投与群別の高度の有害事象発現率

は，QVA149 群で 10.9%（13 / 119 名），チオトロピウム群で 2.6%（1 / 39 名）であった。

QVA149 群でも多く発現した高度の有害事象は，3 名に発現した慢性閉塞性肺疾患であり，そ

の他の高度の有害事象はいずれも 1 名のみに発現した。チオトロピウム群で発現した高度の有害

事象は大腿骨頚部骨折の 1 名のみであった（A1301 試験-Table 14.3.1-1.3）。これらの事象は，い

ずれも重篤な有害事象として報告された。


1）死亡

QVA149 群で 2 名の死亡が報告された。治験責任医師が報告した死因は，1 名（被験者番号：

0427-00105）が不整脈原性右室異形成症であった（Listing 14.3.2-1.1）。もう 1 名（被験者番号：

1028-00103）がくも膜下出血により治験薬中止 28 日後に死亡した。本被験者は治験中止時の

終来院後に死亡しており，データベースに含まれていなかったため，集計に含まれていない。


重篤な有害事象の一覧をTable 4-16に示す。

投与群別の重篤な有害事象発現率は，QVA149 群で 16.0%（19 / 119 名），チオトロピウム群で

5.1%（2 / 39 名）であった。2 名以上に発現した重篤な有害事象は，QVA149 群の慢性閉塞性肺疾

患（4 名），結腸ポリープ（3 名），胆管結石及び肺炎（各 2名）であった。

Table 4-16 重篤な有害事象の一覧（A1301 試験，SAF）投与群

被験者番号年齢/性別

/人種有害事象 (PT) 発現日 (Day) a)

持続期間 (日) 重症度

治験薬と

の関連 b) 処置 c)

QVA149 0400-00103 66/M/As 良性前立腺肥大症 189 継続中高度 1 2 0415-00002 78/M/As 血栓性脳梗塞 65 継続中高度 0 2,3,5 0415-00107 79/M/As 慢性閉塞性肺疾患 260 11 高度 0 3,4,5

下気道感染 260 11 高度 0 3,4,5 0427-00105 74/M/As 不整脈原性右室異形成症 176 1 高度 1 2,3

結腸ポリープ 176 1 中等度 0 4,5 0451-00104 74/M/As 結腸ポリープ 197 24 中等度 0 4,5 1001-00102 70/M/As 肺の悪性新生物 309 継続中高度 1 5 1002-00102 68/M/As 脱水 204 8 高度 0 3,5

気管支肺炎 204 22 高度 0 3,4,5

大腿骨頚部骨折 229 49 高度 0 3,4,5

Page 306

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ投与群


/人種有害事象 (PT) 発現日 (Day) a)


治験薬と


1002-00110 71/M/As 慢性閉塞性肺疾患 290 継続中高度 1 2,3,4,5 肺炎 290 14 高度 1 2,3,4,5 呼吸不全 290 14 高度 1 2,3,4,5

1003-00101 66/M/As 慢性閉塞性肺疾患 294 継続中中等度 0 2,3,5 1008-00102 70/M/As 椎間板突出 190 17 高度 0 3,4,5 1010-00109 57/F/As 胆管炎 344 15 高度 0 3,4,5

胆管結石 344 15 高度 0 3,4,5 1010-00110 82/M/As アナフィラキシーショック 209 3 高度 0 3,5 1012-00103 75/M/As 胆管結石 187 16 中等度 1 3,4,5 1015-00103 75/M/As 尿閉 22 4 中等度 0 3,4,5 1015-00106 68/M/As 結腸ポリープ 47 1 高度 0 4,5 1016-00105 73/M/As 脳梗塞 217 継続中高度 0 3,5

肺炎 288 29 中等度 0 3,5 1021-00110 75/M/As 低酸素症 330 継続中中等度 0 5 1022-00105 83/M/As 蜂巣炎 345 19 中等度 0 3,5 1028-00103 76/M/As 慢性閉塞性肺疾患 72 5 高度 0 3,4,5

Tio 0427-00107 75/M/As 大腿骨頚部骨折 158 37 高度 0 4,5 1018-00104 77/M/As 気胸 225 16 中等度 0 3,4,5

Source：A1301 試験-Listing 14.3.2-1.2 Tio：チオトロピウム，M：男性，F：女性，As：アジア人 a) 投与開始日を Day 1とした。 b) 0 = 関連を否定できる，1 = 関連を否定できない c) 1 = 治験薬の減量又は休薬，2 = 治験薬の投与中止，3 = 薬物治療あり，4 = 薬物以外の治療あり，5 = 入院又は

入院期間の延長

心血管系・脳血管系（CCV）に関連する重篤な有害事象の発現被験者数及び発現率をTable 4-

17に示す。

CCV に関連する重篤な有害事象は，QVA149 群で 3 名に発現し，チオトロピウム群では発現し

なかった。QVA149 群の 3 名に発現した CCV に関連する重篤な有害事象は，CCV の独立した判

定委員会（以下，判定委員会）により，いずれも非致死性の脳卒中と判定された（A1301 試験-

Listing 14.3.2-1.7）。

1 名（被験者番号：0415-00002）は，Day 65 に重篤な血栓性脳梗塞を発現した。本事象により

試験を中止したが，治験薬との関連を否定された。当該被験者は，高血圧の合併症と脳梗塞の既

往歴を有しており，本事象は試験中止時も継続していた。（A1301 試験-Listing 16.2.7-1.1）。

1 名（被験者番号：1016-00105）は，Day 217 に重篤な脳梗塞を発現した。当該被験者は，狭心

症，高脂血症及び高血圧の合併症と冠動脈形成の既往歴を有しており，治験薬との関連を否定さ

れた。本事象は試験終了時も継続していた。

Page 307


1 名（被験者番号：1028-00103）は，治験薬投与中止 15 日後に重篤なくも膜下出血が発現した。

頭蓋内動脈瘤の合併症を有しており，本事象と治験薬との関連は否定されたが，治験薬投与中止

28 日後に死亡した。なお，当該被験者は，治験中止時の終来院後に死亡しており，データベー

スに含まれていなかった。死因の判定委員会により，死因は致死性の出血性脳卒中と判定された。

また，判定委員会により QVA149 群の 2 名が再発又は持続性の心房細動と判定されたが，有害

事象としては報告されなかった（A1301 試験-Table 14.3.1-2.9，Listing 14.3.2-1.8）。

Table 4-17 CCV に関連する重篤な有害事象の発現被験者数及び発現率（A1301 試験，

SAF） QVA149

N = 119 n (%)

Tio N = 39 n (%)

CCV の重篤な有害事象の合計 3 (2.5) 0 MACE 3 (2.5) 0 非致死性の心筋梗塞 0 0

不安定狭心症 0 0

非致死性の脳卒中 3 (2.5) 0

入院を要する心不全 0 0

冠動脈再建 0 0

非 MACE 0 0

Source：A1301 試験-Table 14.3.1-2.8 Tio：チオトロピウム，MACE：主要な心血管系イベント判定委員会の判定により分類した。治験薬の初回投与から終投与の 30日後までの期間に報告された重篤な有害事象を含めた。


投与中止に至った有害事象の一覧をTable 4-18に示す。

投与中止に至った有害事象は，QVA149 群で 11 名に発現し，チオトロピウム群では発現しな

かった。投与中止に至った有害事象でも多かった事象は 3 名に発現した慢性閉塞性肺疾患で，

うち 2 名が重篤な有害事象として報告された。慢性閉塞性肺疾患を発現した 3 名の被験者はいず

れも 65 歳以上で，うち 1 名はベースライン時に ICS を使用しており，1 名のベースライン時の

COPD 重症度が重症であり脳梗塞を合併していた。

その他の中止に至った有害事象は，いずれも 1 名のみに発現した。投与中止に至った有害事象

を発現した被験者のうち 6 名が治験薬との関連を疑われた。投与中止に至った有害事象で重症度

が高度の事象はすべて重篤な有害事象として報告された。

Page 308


Table 4-18 投与中止に至った有害事象の一覧（A1301 試験，SAF）投与群


/人種 SAE 有害事象 (PT) 発現日 (Day) a)


治験薬と


QVA149 0400-00103 66/M/As Yes 良性前立腺肥大症 189 継続中高度 1 2

0400-00105 77/M/As No 下痢 1 継続中中等度 1 2,3

0415-00002 78/M/As Yes 血栓性脳梗塞 65 継続中高度 0 2,3,5

0415-00101 69/M/As No 失神 69 1 軽度 0 2

0427-00105 74/M/As Yes 不整脈原性右室異形成症 176 1 高度 1 2,3

0451-00101 73/M/As No 大動脈瘤 218 継続中軽度 0 2

1002-00110 71/M/As Yes 慢性閉塞性肺疾患 290 継続中高度 1 2,3,4,5Yes 肺炎 290 14 高度 1 2,3,4,5Yes 呼吸不全 290 14 高度 1 2,3,4,5

1003-00101 66/M/As Yes 慢性閉塞性肺疾患 294 継続中中等度 0 2,3,5

1021-00110 75/M/As No 下気道感染 308 継続中軽度 0 2,3

1026-00101 76/M/As No 慢性閉塞性肺疾患 187 継続中中等度 1 2,3

1028-00103 76/M/As No 末梢性浮腫 34 継続中中等度 1 2,3

Source：A1301 試験-Listing 14.3.2-1.3 M：男性，As：アジア人，SAE：重篤な有害事象 a) 投与開始日を Day 1とした b) 0 = 関連を否定できる，1 = 関連を否定できない c) 1 = 治験薬の減量又は休薬，2 = 治験薬の投与中止，3 = 薬物治療あり，4 = 薬物以外の治療あり，5 = 入院又は

入院期間の延長

（5）臨床検査



血液学的検査の重要な異常値の基準に該当した被験者は，QVA149 群でヘモグロビンの低値が

3 名（2.5%），ヘマトクリットの低値が 6 名（5.1%）であった。

Table 4-19 血液学的検査の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合（A1301 試験，

SAF）

Parameter Criterion

QVA149 N = 119

n / N' (%)

Tio N = 39

n / N' (%) Hemoglobin 男性 < 11.5 g/dL 3 / 113 (2.7) 0 / 36

女性 < 9.5 g/dL 0 / 5 0 / 2

合計 3 / 118 (2.5) 0 / 38

Hematocrit 男性 < 37% 6 / 113 (5.3) 0 / 36

女性 < 32% 0 / 5 0 / 2

合計 6 / 118 (5.1) 0 / 38

Page 309


Parameter Criterion

QVA149 N = 119

n / N' (%)

Tio N = 39

n / N' (%) White Cell Count < 2800/µL 0 / 118 0 / 38

> 16000/µL 0 / 118 0 / 38 Platelets < 7.5 104/µL 0 / 118 0 / 38

> 70.0 104/µL 0 / 118 0 / 38

Source：A1301 試験-Table 14.3-3.2 Tio：チオトロピウム n：重要な異常値の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母規定外の来院日及び中止時の来院日のデータを含めた。割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者数の合計に基づいた。



血液生化学検査で重要な異常値の基準に該当した被験者は少なかった。血糖の高値に該当した

被験者の割合は，QVA149 群（7 名，5.9%）とチオトロピウム群（3 名，7.9%）であった。γ-GTP

の高値に該当した被験者が各投与群で 2 名認められたほか，BUN 高値が QVA149 群に 1 名認め

られた。

Table 4-20 血液生化学検査の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合（A1301 試験，SAF）

Parameter Criterion

QVA149 N = 119

n / N' (%)

Tio N = 39

n / N' (%) Total protein < 4.0 g/dL 0 / 118 0 / 38

> 9.5 g/dL 0 / 118 0 / 38 Albumin < 2.5 g/dL 0 / 118 0 / 38 Bilirubin (total) > 1.9 mg/dL 0 / 118 0 / 38 BUN > 27 mg/dL 1 / 118 (0.8) 0 / 38 Creatinine > 1.99 mg/dL 0 / 118 0 / 38 AST > 3 × ULN 0 / 118 0 / 38 ALT > 3 × ULN 0 / 118 0 / 38 ALP > 3 × ULN 0 / 118 0 / 38 γ-GTP > 3 × ULN 2 / 118 (1.7) 2 / 38 (5.3) Sodium < 125 mEq/L 0 / 118 0 / 38

> 160 mEq/L 0 / 118 0 / 38 Potassium < 3.0 mEq/L 0 / 118 0 / 38

> 6.0 mEq/L 0 / 118 0 / 38 Glucose < 51.0 mg/dL 0 / 118 0 / 38

> 180.0 mg/dL 7 / 118 (5.9) 3 / 38 (7.9)

Source：A1301 試験-Table 14.3-3.5 Tio：チオトロピウム，ULN：基準値上限

Page 310

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ n：重要な異常値の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母規定外の来院日及び中止時の来院日のデータを含めた。割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者数の合計に基づいた。



QVA149 群及びチオトロピウム群のいずれも，脈拍数，収縮期血圧，及び拡張期血圧のベース

ラインからの変化量の平均値は小さく，臨床的に意味のある変動ではなかった（A1301 試験-

Table 14.3-4.1，Table 14.3-4.3，Table 14.3-4.5）。

収縮期血圧のベースライン後の高値が 140 mmHg 超であった被験者の割合は，QVA149 群で

63.0%，チオトロピウム群で 56.4%であり，拡張期血圧のベースライン後の高値が 90 mmHg 超

であった被験者の割合は，QVA149 群で 34.5%，チオトロピウム群で 25.6%であった。脈拍数の

ベースライン後の高値が 90 bpm超であった被験者の割合は，QVA149 群で 23.5%，チオトロピ

ウム群で 30.8%であった（A1301 試験-Table 14.3-4.2，Table 14.3-4.4，Table 14.3-4.6）。


ベースライン後のいずれかの時点で血圧の重要な異常値の基準に該当した被験者は，QVA149

群で収縮期血圧の低値が 4 名（3.4%），拡張期血圧の低値が 3 名（2.5%），高値が 2 名（1.7%）

であり，収縮期血圧が高値となった被験者はいなかった。これらの血圧の変動はいずれも一過性

であり，有害事象として報告されなかった（A1301試験-Listing 16.2.7-1.1，Listing 16.2.9-1.1）。

Table 4-21 脈拍数及び血圧の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合（A1301 試験，SAF）

Parameter Criterion

QVA149 N = 119

n / N' (%)

Tio N = 39

n / N' (%)

脈拍数低値：< 40 bpm，又は ≤ 50 bpm かつベースラインからの減少≥ 15 bpm

0 / 119 0 / 39

高値：> 130 bpm，又は ≥ 120 bpmかつベースラインからの増加≥ 15 bpm

0 / 119 0 / 39

低値又は高値 0 / 119 0 / 39

収縮期血圧低値：< 75 mmHg，又は ≤ 90 mmHgかつベースラインからの低下≥ 20 mmHg

4 / 119 (3.4) 0 / 39

高値：> 200 mmHg，又は ≥ 180 mmHgかつベースラインからの上昇≥ 20 mmHg

0 / 119 1 / 39 (2.6)

低値又は高値 4 / 119 (3.4) 1 / 39 (2.6)

拡張期血圧低値：< 40 mmHg，又は ≤ 50 mmHgかつベースラインからの低下≥ 15 mmHg

3 / 119 (2.5) 0 / 39

高値：> 115 mmHg，又は ≥ 105 mmHgかつベースラインからの上昇≥ 15 mmHg

2 / 119 (1.7) 1 / 39 (2.6)

低値又は高値 5 / 119 (4.2) 1 / 39 (2.6)

Page 311

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Source：A1301 試験- Table 14.3-4.8，Listing 14.3-1.1 Tio：チオトロピウム n：重要な異常値の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母中止時の来院日のデータを含めた。割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者数の合計に基づいた。

2）心電図


QTcF の重要な異常値（男性 450 ms 超，女性 470 ms 超）に該当した被験者は QVA149 群で 6

名（5.2%）であり，チオトロピウム群ではいなかった。480 ms 超の QTcF が認められた被験者は

いなかった。QTcF の異常値に該当した 6 名のうち，1 名は QTcF が 450 ms 超であり，かつ 60 ms

超の延長が認められた。残りの 5 名のうち 3名で 30 ms 超の延長が認められた。

QTcF の 30～60 ms の延長が認められた被験者は，QVA149 群で 12 名（10.3%），チオトロピ

ウム群で 3 名（7.9%）であった。これらの被験者は，ベースラインの QTcF は基準範囲内であっ

た。QTcF の 60 ms 超の延長が認められた被験者は，QTcF の重要な異常値にも該当した QVA149

群の 1 名（0.9%）のみであり，チオトロピウム群ではいなかった。

QVA149 群，チオトロピウム群とも，QTcF のベースラインからの変化量の平均値は小さかっ

た（A1301 試験-Table 14.3-5.1）。

Table 4-22 QTcF の重要な異常値及び異常変動に該当した被験者の割合（A1301 試験，

SAF）

Criterion

QVA149 N = 119

n / N' (%)

Tio N = 39

n / N' (%) QTcF 男性：> 450 ms 6 / 111 (5.4) 0 / 36

女性：> 470 ms 0 / 5 0 / 2

合計 6 / 116 (5.2) 0 / 38 > 450 ms 6 / 116 (5.2) 0 / 38 > 480 ms 0 / 116 0 / 38 > 500 ms 0 / 116 0 / 38

QTcF のベースラインからの変化量 30~60 ms 12 / 116 (10.3) 3 / 38 (7.9)

> 60 ms 1 / 116 (0.9) 0 / 38 合計 13 / 116 (11.2) 3 / 38 (7.9)

Source：A1301 試験- Table 14.3-5.8 Tio：チオトロピウム n：重要な異常値又は異常変動の基準に該当した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母

Page 312

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ規定外の来院日及び中止時の来院日のデータを含めた。割合は，各項目でベースライン後の測定値を有する被験者数の合計に基づいた。

PK/PD の結果

該当なし

Page 313


4.1.4 A2313 試験（参考資料） 5.3.5.1-4-A2313 試験

試験の標題

A 26-week treatment, multi-center, randomized, doubleblind, double dummy, parallel-group study to

assess the efficacy, safety and tolerability of QVA149 compared to fluticasone/salmeterol in patients with

moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease

治験依頼者


治験責任医師

Vogelmeier C, et al.


Universitätsklinikum Gießen und Marburg et al.，計 87医療機関（ベルギー，チェコ共和国，エス

トニア，ドイツ，ハンガリー，韓国，リトアニア，ノルウェー，スペイン）

試験期間


日）

開発の相

第 III 相

目的

主要目的

中等症又は重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に，投与 26 週間後の標準化 FEV1

AUC0-12hを指標として，フルチカゾン／サルメテロール 500/50 µg 1 日 2 回（b.i.d）投与に対する

QVA149 110/50 µg 1 日 1 回（o.d.）投与の優越性を検証する。

副次目的

QVA149 の効果を，以下の項目を指標として，フルチカゾン／サルメテロールと比較する。

• 投与 12 週間後の標準化 FEV1 AUC0-12h

• 投与 12 週間後及び 26 週間後のすべての評価時点の FVC

• 投与 12 週間後及び 26 週間後の transitional dyspnea index（TDI）の総スコア

• 投与 12 週間後及び 26 週間後の St. George’s Respiratory Questionnaire for COPD patients

（SGRQ-C）の総スコアのベースラインからの変化

Page 314


• 投与 12 週間後及び 26 週間後の 1日あたりのレスキュー薬の吸入数（パフ数）のベースライ

ンからの平均変化量

• 電子患者日誌を用いて報告された 12週間及び 26 週間の投与期間中の COPD 関連症状

• 投与 12 週間後及び 26 週間後のすべての評価時点の大吸気量（IC）（一部の被験者のみ）

• 26 週間の投与期間中の安全性及び忍容性（心電図，臨床検査値，血圧，心拍数，並びに

COPD 増悪及び口腔カンジダ症を含む有害事象）

試験方法

本試験は，過去 1 年間に COPD 増悪が発現しなかった中等症又は重症の COPD 患者を対象とし

た多施設共同，ランダム化，二重盲検，ダブルダミー，実薬対象，並行群間比較試験である。本

試験はプレスクリーニング期，導入期，投与期，及び後観察期からなる。

喫煙状況（喫煙中／過去に喫煙）を層別因子とし，被験者を QVA149 群又はフルチカゾン／サ

ルメテロール群のいずれかに 1：1 の比でランダム化し，二重盲検下で 26 週間投与した。

目標被験者数



選択基準





気管支拡張薬投与後の FEV1/FVC が 0.7 未満である患者



主な除外基準





又は尿閉（経尿道的前立腺切除術を受けた患者は本試験から除外する。前立腺全切除術を受

けた患者及び前立腺肥大症に対する薬理学的治療を受けていて臨床症状がなく安定している


Page 315






い）：



た場合は，本試験への組入れを検討してもよい。





• 慢性低酸素血症の治療のために長時間の酸素療法を連日受ける必要がある患者

• Visit 3（Day 1）前 1 年間に抗菌薬投与，全身性ステロイド（経口又は静脈内）投与，又は入

院を要する COPD 増悪を発現した患者















QVA149 110/50 µg 又は QVA 149 のプラセボは，単容量型ドライパウダー吸入器（SDDPI）を

用い，1 日 1 回 26 週間投与された。フルチカゾン／サルメテロール 500/50 µg 又はフルチカゾン

／サルメテロールのプラセボは，Accuhaler を用い，1 日 2 回 26 週間投与された。



Page 316






試験期間中，サルブタモールのレスキュー薬の使用を許容した。ただし，来院日の投与前 6 時

間は，可能な限りレスキュー薬を使用しないこととした。

評価項目

有効性


• Week 26 の標準化 FEV1 AUC0-12h


• Day 1 及び Week 12 の標準化 FEV1 AUC0-12h

• 標準化 FVC AUC0-12h

• TDI

• SGRQ-C

• 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数（パフ数）

• 臨床症状スコア

• IC

• ピーク FEV1及びピーク FVC

• pre-dose FEV1及び pre-dose FVC

安全性


• 有害事象

• 臨床検査


• 心電図

PK/PD

該当なし

統計手法


解析対象集団の定義を以下に示す。

Page 317






Per protocol set（PPS）：FAS のうち，治験実施計画書からの重大な逸脱がないすべての被験者

とし，解析はランダム化された投与群に従って実施した。治験実施計画書からの重大な逸脱は，

データベースの固定前，盲検解除前に定義した。


すべての被験者とし，解析は実際に投与された投与群に従って実施した。誤って両方の治験薬を

投与した場合は，ランダム化された投与群に従って解析した。

有効性の主要解析には FAS を用い，安全性の解析は SAF を用いた。

（2）有効性

1）標準化 FEV1 AUC0-12h

本試験の主要評価項目は，投与 26 週間後の標準化 FEV1 AUC0-12hとした。

フルチカゾン／サルメテロールに対する QVA149 の優越性を検証するために，以下の仮説検定

を実施した。

帰無仮説（H0）：中等症又は重症の COPD 患者に QVA149 又はフルチカゾン／サルメテロー

ルを 26 週間投与したときの標準化 FEV1 AUC0-12hには差がない

対立仮説（H1）：中等症又は重症の COPD 患者に QVA149 又はフルチカゾン／サルメテロー

ルを 26 週間投与したときの標準化 FEV1 AUC0-12hには差がある

主要解析は，投与群，ベースラインの喫煙状況（喫煙中／過去に喫煙），吸入ステロイド

（ICS）使用の有無，及び地域を固定効果，ベースライン FEV1，短時間作用性気管支拡張薬吸入

前及び吸入後の FEV1 を共変量，地域の入れ子となる治験実施医療機関を変量効果とする混合効

果モデルを用いて解析した。投与群間の差（QVA149 群−フルチカゾン／サルメテロール群）の

調整済み推定値を，その 95%信頼区間及び p値（両側）とともに算出した。

p 値が有意水準 5%を下回り，95%信頼区間下限が 0 L を超えた場合に，フルチカゾン／サルメ

テロールに対する QVA149 の優越性が示されるとした。

また，Day 1 及び投与 12 週間後の標準化 FEV1 AUC0-12hについて，主要解析と同様のモデルを

用いて解析した。

投与 26 週間後の AUC0-12hが欠測であった場合，LOCF により投与 12 週間後の AUC0-12hで補完

した。

2）TDI

投与 12 週間後及び 26 週間後の TDI 総スコアは，ベースライン FEV1 の替わりに baseline

dyspnea index（BDI）を用いた主要解析と同様のモデルにより解析した。欠測又は TDI 総スコア

算出のための各ドメインのデータが不十分な場合は，総スコアは算出しなかった。投与 26 週後

Page 318


の TDI 総スコアが欠測であった場合，LOCF により投与 12 週間後の TDI 総スコアを投与 26 週間

後の値として用いた。ただし，Day 1 から 4 週以内のスコアの LOCF 及び測定から 14 週を超えた

評価時点への LOCF は実施しなかった。

投与 12 週間後及び 26 週間後の TDI 総スコアが 1 点以上の被験者の割合を求めた。TDI 総スコ

アが 1 点以上の被験者の割合は，投与群，ベースラインの喫煙状況，ベースラインの ICS 使用の

有無を固定効果，BDI，及び（Day −14 での可逆性検査における）2 種の短時間作用性気管支拡張

薬吸入前及び吸入 60 分後の FEV1 を共変量，治験実施医療機関を変量効果とする logistic 回帰モ

デルを用いて解析した。

3）SGRQ-C

投与 12 週間後及び 26 週間後の SGRQ-C 総スコアは，ベースライン FEV1の替わりにベースラ

インの SGRQ スコアを用いた主要解析と同様のモデルにより解析した。

投与 12 週間後及び 26 週間後の SGRQ-C総スコアが 4 点以上低下した被験者の割合を，投与 12

及び 26 週間後の SGRQ-C 総スコアの解析と同様の項を含めた logistic 回帰モデルを用いて解析し

た。SGRQ-C 総スコアの欠測値は LOCF により補完した。ただし，Visit 3（Day 1）から 4 週以内

のスコアの LOCF 及び測定から 14 週を超えた評価時点への LOCF は実施しなかった。

4）pre-dose FEV1

投与 12 週間後及び 26 週間後の pre-dose FEV1は，治験薬の投与 45 分前及び 15分前に測定した

FEV1の平均値と定義し，主要解析と同様のモデルにより解析した。

（3）安全性

• 有害事象


基本語（PT）別に要約した。有害事象は初回投与から終投与の 7 日後まで，重篤な有害事象は

初回投与から終投与の 30日後までに発現した事象を要約した。

注目すべき有害事象として，心血管系・脳血管系（CCV）イベント（脳血管系イベント，心不

整脈，及び心房細動），糖尿病及び高血糖，QTc 延長，奇異性気管支痙攣，口内乾燥，緑内障／

眼圧上昇，尿の流出障害／尿閉，便秘，消化管運動低下，及び頻脈性不整脈について要約した。

• 判定委員会







Page 319


• 臨床検査，バイタルサイン，及び心電図

臨床検査項目について，連続変数の測定項目は，測定値及びベースラインからの変化量を測定

項目別，評価時点別に要約し，シフトテーブルを用いてベースラインからの変動を要約した。特

定の臨床検査項目については，重要な異常値がベースライン後に新たに認められた又は悪化した

被験者の割合を要約した。

バイタルサインは，測定値及びベースラインからの変化量を投与群別，評価時点別に要約した。


• 脈拍数：40 bpm未満，40～90 bpm，90 bpm超

• 収縮期血圧：90 mmHg未満，90～140 mmHg，140 mmHg超

• 拡張期血圧：50 mmHg未満，50～90 mmHg，90 mmHg超

バイタルサインの重要な異常値及び異常変動がベースライン後に新たに認められた又は悪化し

た被験者の割合を要約した。

各評価時点での心電図パラメータの測定値及びベースラインからの変化量を要約した。心電図

の重要な異常値及び異常変動がベースライン後に新たに認められた又は悪化した被験者の割合を

要約した。また，QTcF の重要な異常値を要約した。

（4）PK/PD

該当なし

試験成績

被験者の内訳


合計 832 名の被験者がスクリーニングされた。そのうち 523 名がランダム化され，QVA149 群

に 259 名，フルチカゾン／サルメテロール群に 264 名が割り付けられた。ランダム化された被験

者のうち QVA149 群で 215 名（83.0%），フルチカゾン／サルメテロール群で 217 名（82.2%）が

試験を完了した。

QVA149 群及びフルチカゾン／サルメテロール群でも多かった中止理由は，有害事象

（QVA149 群で 8.5%，フルチカゾン／サルメテロール群で 9.8%）であり，次いで同意撤回

（QVA149 群で 4.2%，フルチカゾン／サルメテロール群で 3.8%）であった。

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Table 4-1 被験者の内訳（A2313 試験） QVA149

n (%) Flut/Salm

n (%) Total n (%)


ランダム化 259 264 523

完了 215 (83.0) 217 (82.2) 432 (82.6)

中止 44 (17.0) 47 (17.8) 91 (17.4)

主な中止理由

有害事象 22 (8.5) 26 (9.8) 48 (9.2)

同意撤回 11 (4.2) 10 (3.8) 21 (4.0)

治験実施計画書からの逸脱 8 (3.1) 5 (1.9) 13 (2.5)

その他の検査値の異常 1 (0.4) 2 (0.8) 3 (0.6)

治験管理上の問題 1 (0.4) 0 1 (0.2)

被験者の吸入器の使用不能 1 (0.4) 0 1 (0.2)

効果不十分 0 1 (0.4) 1 (0.2)

追跡不能 0 2 (0.8) 2 (0.4)

死亡 0 1 (0.4) 1 (0.2)

Source：A2313 試験-Table 14.1-1.1 Flut/Salm：フルチカゾン／サルメテロール割合はランダム化された被験者数を分母として算出した。



ランダム化された 523 名のうち，522 名（99.8%）を SAF 及び FAS に含めた。1 名は，導入期

に COPD の臨床症状が認められていなかったにも関わらず誤ってランダム化されたため FAS 及

び SAF から除外され，治験薬を投与されなかった（A2313 試験-Listing 14.1-1.1）。


QVA149 n (%)

Flut/Salm n (%)

Total n (%)

RAN 259 264 523 SAF 258 (99.6) 264 (100) 522 (99.8) FAS 258 (99.6) 264 (100) 522 (99.8) PPS 237 (91.5) 248 (93.9) 485 (92.7)

Source：A2313 試験-Table 14.1-2.1 Flut/Salm：フルチカゾン／サルメテロール割合は RAN を分母として算出した。

Page 321


SAF 522 名の年齢（平均値 ± 標準偏差）は 63.3 ± 7.93 歳で，男性が 70.9%，人種別では白人が

89.3%を占めた（A2313 試験-Table 14.1-3.1）。BMI（平均値）は 27.1 kg/m2 で，BMI が 30 kg/m2

超であった被験者の割合は 26.1%であった。過去に喫煙していた被験者の割合は 52.1%であり，

喫煙歴（平均値 ± 標準偏差）は 40.2 ± 17.72 pack-years であった（A2313 試験-Table 14.1-3.2）。

COPD の罹病期間の中央値（小値～大値）は 5.8（0.0～37.9）年であった。投与群別では，

COPD の罹病期間の中央値は QVA149 群（5.2 年）に比べフルチカゾン／サルメテロール群（6.1

年）でわずかに長く，COPD の罹病期間が 10 年超である被験者の割合も QVA149 群（19.4%）に

比べ，フルチカゾン／サルメテロール群（27.7%）で高かった。COPD 重症度は，中等症が

80.3%，重症が 19.7%であり，投与群別では QVA149 群（中等症が 80.2%，重症が 19.8%）とフル

チカゾン／サルメテロール群（中等症が 80.3%，重症が 19.7%）で類似していた。ベースライン

時に ICS を使用していた被験者の割合は 35.1%であり，投与群別では QVA149 群（32.9%）に比

べフルチカゾン／サルメテロール群（37.1%）で高かった。

その他の人口統計学的特性及びベースライン時の疾患特性に，投与群間で不均衡はなかった。

心血管系疾患の既往では，心筋梗塞及び経皮的冠動脈再建の既往を有する被験者の割合はフル

チカゾン／サルメテロール群で高かったが，それ以外の既往を有する被験者の割合は QVA149 群

で高く，特に末梢動脈疾患については顕著であった（AA2313 試験-Table 14.1-3.2）。高脂血症の

既往を有する被験者の割合もフルチカゾン／サルメテロール群に比べ QVA149 群で高かった。

スクリーニング時のスパイロメトリーの結果に，投与群間で意味のある差は認められなかった。

気管支拡張薬投与後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 60.2%，FEV1/FVC の平均値は

50.1%であった（A2313試験-Table 14.1-3.3）。

スクリーニング時のバイタルサイン及び心電図の結果に投与群間で意味のある差は認められず，

心電図評価でも臨床的に重要な異常は認められなかった（A2313 試験-Table 14.1-3.4，Table 14.1-

3.5）。

有効性の結果


Day 1，Week 12，及び Week 26 の標準化 FEV1 AUC0-12h及び投与群間の差をTable 4-3に示す。

標準化 FEV1 AUC0-12h の小二乗平均は，すべての評価時点でフルチカゾン／サルメテロール

群に比べ QVA149 群で有意に大きく（すべて p < 0.001，混合効果モデル），QVA149 の優越性が

示された。Week 26（LOCF）の標準化 FEV1 AUC0-12h の小二乗平均の投与群間の差（QVA149

群−フルチカゾン／サルメテロール群）は 0.14 Lであった（p < 0.001，混合効果モデル）。

Page 322

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-3 Day 1，Week 12，及び Week 26 の標準化 FEV1 AUC0-12h及び投与群間の

差（A2313 試験，FAS）

ベース

ライン mean

標準化 FEV1 AUC0-12h

投与群間の差

評価時点投与群 n

LS mean SE 比較

LS mean SE 95% CI p 値

Day 1 QVA149 (N = 258)

256 1.42 1.68 0.014 QVA149 − Flut/Salm

0.07 0.011 (0.05, 0.10) < 0.001

Flut/Salm (N = 264)

262 1.39 1.60 0.013

Week 12 QVA149 (N = 258)

230 1.42 1.71 0.023 QVA149 − Flut/Salm

0.12 0.016 (0.09, 0.16) < 0.001

Flut/Salm (N = 264)

235 1.39 1.59 0.022

Week 26 QVA149 (N = 258)

212 1.45 1.69 0.027 QVA149 − Flut/Salm

0.14 0.019 (0.10, 0.18) < 0.001

Flut/Salm (N = 264)

216 1.40 1.56 0.026

Week 26 (LOCF)

QVA149 (N = 258)

232 1.42 1.68 0.026 QVA149 − Flut/Salm

0.14 0.018 (0.10, 0.17) < 0.001

Flut/Salm (N = 264)

236 1.39 1.54 0.025

Source：A2313 試験-Table 14.2-1.1 単位：L Flut/Salm：フルチカゾン／サルメテロール，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：標準化 FEV1 AUC0-12h = 投与群 + ベースライン FEV1 + ベースライン ICS 使用の有無 + FEV1可

逆性成分 + ベースラインの喫煙状況 + 地域 + 治験実施医療機関（地域にネスト）治験実施医療機関を変量効果とした。 LOCF：Week 26 の AUC0-12hが欠測の場合は，Week 12 の AUC0-12h（欠測でない場合）で補完した。ベースライン FEV1は Day 1 の投与 45分前及び 15分前に測定した値の平均値とした。


1）TDI

Week 12 及び Week 26 の TDI 総スコア及び投与群間の差をTable 4-4に示す。

Week 12（LOCF）及び Week 26（LOCF）の TDI 総スコアの小二乗平均は，フルチカゾン／

サルメテロール群と QVA149 群の間で有意差が認められた（それぞれ p = 0.022 及び p = 0.003，

混合効果モデル）。TDI 総スコアの小二乗平均の投与群間の差（QVA149 群−フルチカゾン／

サルメテロール群）は Week 12（LOCF）で 0.59 点，Week 26（LOCF）で 0.76 点であり，フルチ

カゾン／サルメテロール群に比べ QVA149 群で改善がみられた。QVA149 群及びフルチカゾン／

サルメテロール群ともに，ベースラインから 1 点以上の改善がみられたが，ベースラインからの

改善の幅は，フルチカゾン／サルメテロール群（1.16 点から 1.41 点）に比べ QVA149 群（1.75点

から 2.16点）で大きかった。

Page 323

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-4 Week 12 及び Week 26 の TDI 総スコア及び投与群間の差（A2313 試験，

FAS）

ベース

ラインmean

TDI総スコア投与群間の差


LS mean SE 比較


Week 12 QVA149 (N = 258)

224 6.75 2.03 0.388 QVA149 − Flut/Salm

0.58 0.256 (0.07, 1.08) 0.025

Flut/Salm (N = 264)

236 6.69 1.45 0.374

Week 12 (LOCF)

QVA149 (N = 258)

236 6.79 1.75 0.335 QVA149 − Flut/Salm

0.59 0.257 (0.09, 1.09) 0.022

Flut/Salm (N = 264)

244 6.71 1.16 0.330

Week 26 QVA149 (N = 258)

212 6.80 2.36 0.388 QVA149 − Flut/Salm

0.76 0.256 (0.26, 1.26) 0.003

Flut/Salm (N = 264)

213 6.65 1.60 0.376

Week 26 (LOCF)

QVA149 (N = 258)

229 6.77 2.16 0.402 QVA149 − Flut/Salm

0.76 0.258 (0.25, 1.27) 0.003

Flut/Salm (N = 264)

236 6.69 1.41 0.390

Source：A2313 試験-Table 14.2-4.1 単位：点 Flut/Salm：フルチカゾン／サルメテロール，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：TDI総スコア = 投与群 + BDI + ベースライン ICS 使用の有無 + FEV1可逆性成分 + ベースライ

ンの喫煙状況 + 地域 + 治験実施医療機関（地域にネスト）治験実施医療機関を変量効果とした。欠測値は LOCF により補完したが，Day 1 から 4週以内のスコアの LOCF 及び測定から 14週を超えた評価時点へ

の LOCF は実施しなかった。ベースラインは Day 1の初回投与前の BDIとした。

TDI 総スコアが 1 点以上の被験者の割合は，Week 12（LOCF）で QVA149 群が 63.6%，フルチ

カゾン／サルメテロール群が 52.9%（オッズ比 1.52）であり，有意差が認められた（p = 0.036，

logistic 回帰）。Week 26（LOCF）では，QVA149 群が 65.1%，フルチカゾン／サルメテロール群

が 55.5%（オッズ比 1.43）であり，有意差は認められなかった（p = 0.088， logistic 回帰）

（A2313 試験-Table 14.2-4.3）。

2）SGRQ-C 総スコア

Week 12 及び Week 26 の SGRQ-C 総スコア及び投与群間の差をTable 4-5に示す。

Week 12（LOCF）の SGRQ-C 総スコアの小二乗平均は，QVA149 群で 36.64 点，フルチカゾ

ン／サルメテロール群で 35.97 点であり，QVA149 群とフルチカゾン／サルメテロール群で同程

度であった。Week 26（LOCF）では，SGRQ-C 総スコアの小二乗平均は QVA149 群で 35.97 点，

フルチカゾン／サルメテロール群で 37.10 点であり，投与群間の差（QVA149 群−フルチカゾン／

サルメテロール群）は−1.13 点で QVA149 群でより改善がみられたが，有意差は認められなかっ

Page 324


た。SGRQ-C 総スコアの小二乗平均について，投与群別のベースラインからの変化は，

Week 26（LOCF）で QVA149 群が 42.39 点から 35.97 点，フルチカゾン／サルメテロール群が

42.82 点から 37.10点であり，いずれも SGRQ-C 総スコアの 4 点以上の低下がみられた。

Table 4-5 Week 12 及び Week 26 の SGRQ-C 総スコア及び投与群間の差（A2313 試

験，FAS）

ベース

ラインmean

SGRQ-C 総スコア

投与群間の差


LS mean SE 比較


Week 12 (LOCF)

QVA149 (N = 258)

242 42.07 36.64 0.934 QVA149 −Flut/Salm

0.67 0.849 (−1.00, 2.34) 0.429

Flut/Salm (N = 264)

246 42.80 35.97 0.922

Week 26 (LOCF)

QVA149 (N = 258)

231 42.39 35.97 1.422 QVA149 − Flut/Salm

−1.13 1.022 (−3.13, 0.88) 0.272

Flut/Salm (N = 264)

238 42.82 37.10 1.370

Source：A2313 試験-Table 14.2-7.1 単位：点 Flut/Salm：フルチカゾン／サルメテロール，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：SGRQ-C総スコア = 投与群 + ベースラインの SGRQ-C スコア + ベースライン ICS 使用の有

無 + FEV1可逆性成分 + ベースラインの喫煙状況 + 地域 + 治験実施医療機関（地域にネスト）治験実施医療機関を変量効果とした。欠測値は LOCF により補完したが，Day 1 から 4週以内のスコアの LOCF 及び測定から 14週を超えた評価時点へ

の LOCF は実施しなかった。ベースラインの SGRQ-Cスコアは Day 1 の初回投与前の値とした。

SGRQ-C 総スコアが 4 点以上低下した被験者の割合は，Week 12（LOCF）で QVA149 群が

50.0%，フルチカゾン／サルメテロール群が 49.6%（オッズ比 1.04）であり，有意差は認められ

なかった。Week 26（LOCF）では，QVA149 群が 54.1%，フルチカゾン／サルメテロール群が

49.2%（オッズ比 1.24）であり，有意差は認められなかった（A2313試験-Table 14.2-7.3）。

3）pre-dose FEV1

Week 12 及び Week 26 の pre-dose FEV1及び投与群間の差をTable 4-6に示す。

Week 12 及び Week 26 の pre-dose FEV1の小二乗平均の投与群間の差（QVA149 群−フルチカ

ゾン／サルメテロール群）は，Week 12 で 0.09 L，Week 26 で 0.10 L であり，いずれも有意差が

認められた（いずれも p < 0.001，混合効果モデル）。

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Table 4-6 Week 12 及び Week 26 の pre-dose FEV1及び投与群間の差（A2313 試験，

FAS）

ベース

ラインmean

pre-dose FEV1 投与群間の差


LS mean SE 比較


Week 12 QVA149 (N = 258)

228 1.42 1.61 0.023 QVA149 − Flut/Salm

0.09 0.017 (0.06, 0.12) < 0.001

Flut/Salm (N = 264)

233 1.39 1.52 0.022

Week 26 QVA149 (N = 258)

213 1.44 1.60 0.027 QVA149 − Flut/Salm

0.10 0.019 (0.07, 0.14) < 0.001

Flut/Salm (N = 264)

216 1.40 1.50 0.025

Source：A2313 試験-Table 14.2-1.7 単位：L Flut/Salm：フルチカゾン／サルメテロール，LSmean：小二乗平均，CI：信頼区間混合効果モデル：pre-dose FEV1 = 投与群 + ベースライン FEV1 + ベースライン ICS 使用の有無 + FEV1可逆性成

分 + ベースラインの喫煙状況 + 地域 + 治験実施医療機関（地域にネスト）治験実施医療機関を変量効果とした。ベースライン FEV1は Day 1 の投与 45分前及び 15分前に測定した値の平均値とした。 pre-dose FEV1は，投与 45 分前及び 15分前に測定した値の平均値とした。

安全性の結果


QVA149 群及びフルチカゾン／サルメテロール群の治験薬曝露期間の中央値はいずれも 183 日

であった（A2313試験-Tables 14.3-1.1）。

（2）有害事象


Table 4-7 有害事象の要約（A2313 試験，SAF） QVA149 Flut/Salm N = 258 N = 264 n (%) n (%)

有害事象 143 (55.4) 159 (60.2)

副作用 7 (2.7) 18 (6.8)

死亡* 0 1 (0.4)

死亡** 0 0

重篤な有害事象 13 (5.0) 14 (5.3)

投与中止に至った有害事象 22 (8.5) 27 (10.2)

投与中止に至った重篤な有害事象 5 (1.9) 9 (3.4)

Page 326


QVA149 Flut/Salm N = 258 N = 264 n (%) n (%)

投与中止に至った非重篤な有害事象 17 (6.6) 18 (6.8)

Source：A2313 試験-Table 14.3.1-1.1，Table 14.3.1-1.5，Table 14.3.1-1.6，Table 14.3.1-2.1，Table 14.3.1-2.3，Listing 14.3.2-1.2 Flut/Salm：フルチカゾン／サルメテロール *初回投与から終投与の 30日後までの死亡 ** 終投与の 31 日以降，追跡調査期間中の死亡

終来院後に発現した有害事象は含めなかった。

1）有害事象

投与群別の有害事象発現被験者及び発現率をTable 4-8に示す。

投与群別の有害事象発現率は，QVA149 群で 55.4%（143/258 名），フルチカゾン／サルメテロ

ール群で 60.2%（159/264名）であり，QVA149 群に比べフルチカゾン／サルメテロール群で高か

った。

全体でも多くみられた有害事象は慢性閉塞性肺疾患であり，投与群別では，QVA149 群

（17.1%）に比べフルチカゾン／サルメテロール群（23.5%）で発現率が高かった。いずれかの投

与群で発現率が 3%以上の有害事象は，慢性閉塞性肺疾患，鼻咽頭炎，頭痛，及び筋痙縮であっ

た。これらの有害事象のうち，鼻咽頭炎はフルチカゾン／サルメテロール群（11.0%）に比べ

QVA149 群（14.3%）で発現率が高かった。頭痛の発現率は QVA149 群（3.5%）とフルチカゾン

／サルメテロール群（3.8%）で同程度であった。筋痙縮は，QVA149 群（0.4%）に比べフルチカ

ゾン／サルメテロール群（3.8%）で発現率が高かった。発現率 1%以上 3%未満の有害事象では，

副鼻腔炎（2.3%），発声障害（1.9%），肺炎（1.5%），上腹部痛，気管支炎，及び口腔カンジダ

症（各 1.1%）がフルチカゾン／サルメテロール群のみに発現した。


SOC QVA149 N = 258

Flut/Salm N = 264

PT n (%) n (%)

合計 143 (55.4) 159 (60.2)

血液およびリンパ系障害 2 (0.8) 2 (0.8)

リンパ節症 1 (0.4) 1 (0.4) 血小板減少症 1 (0.4) 0 ヘパリン起因性血小板減少症 0 1 (0.4)

好中球減少症 0 1 (0.4)

心臓障害 7 (2.7) 8 (3.0) 心房細動 2 (0.8) 1 (0.4) 急性心筋梗塞 1 (0.4) 0

狭心症 1 (0.4) 1 (0.4)

Page 327


SOC QVA149 N = 258

Flut/Salm N = 264

PT n (%) n (%)

第一度房室ブロック 1 (0.4) 0 心血管障害 1 (0.4) 1 (0.4) 冠動脈狭窄 1 (0.4) 0

高血圧性心疾患 1 (0.4) 0 頻脈 1 (0.4) 0 心室性期外収縮 1 (0.4) 0 急性冠動脈症候群 0 1 (0.4)

心房粗動 0 1 (0.4) 房室性期外収縮 0 1 (0.4) 僧帽弁閉鎖不全症 0 2 (0.8) 動悸 0 2 (0.8)

先天性，家族性および遺伝性障害 1 (0.4) 0 先天性母斑 1 (0.4) 0

耳および迷路障害 2 (0.8) 1 (0.4)

感音性難聴 1 (0.4) 0

耳閉 1 (0.4) 0 回転性めまい 0 1 (0.4)

内分泌障害 1 (0.4) 0

甲状腺機能低下症 1 (0.4) 0

眼障害 1 (0.4) 4 (1.5) 白内障 1 (0.4) 2 (0.8)

結膜炎 0 1 (0.4)

角膜炎 0 1 (0.4) 老視 0 1 (0.4)

胃腸障害 14 (5.4) 15 (5.7)

歯周炎 4 (1.6) 1 (0.4)

齲歯 2 (0.8) 2 (0.8) 腹痛 1 (0.4) 0 結腸ポリープ 1 (0.4) 0

下痢 1 (0.4) 0

口内乾燥 1 (0.4) 1 (0.4) 消化不良 1 (0.4) 2 (0.8) 嚥下障害 1 (0.4) 0

小腸炎 1 (0.4) 0

歯肉浮腫 1 (0.4) 0 裂孔ヘルニア 1 (0.4) 0 鼡径ヘルニア 1 (0.4) 0

腸管ポリープ 1 (0.4) 0

歯痛 1 (0.4) 0 上腹部痛 0 3 (1.1)

Page 328


SOC QVA149 N = 258

Flut/Salm N = 264

PT n (%) n (%)

腸炎 0 1 (0.4) 胃炎 0 1 (0.4) 胃食道逆流性疾患 0 1 (0.4)

口腔内白斑症 0 1 (0.4) 吸収不良 0 1 (0.4) 悪心 0 1 (0.4) 嚥下痛 0 1 (0.4)

嘔吐 0 2 (0.8)

一般・全身障害および投与部位の状態 10 (3.9) 9 (3.4) 疲労 2 (0.8) 2 (0.8)

末梢性浮腫 2 (0.8) 1 (0.4)

胸痛 1 (0.4) 1 (0.4) 冷感 1 (0.4) 1 (0.4) インフルエンザ様疾患 1 (0.4) 2 (0.8)

医療機器による疼痛 1 (0.4) 0

非心臓性胸痛 1 (0.4) 1 (0.4) 発熱 1 (0.4) 2 (0.8)

肝胆道系障害 0 1 (0.4)

肝毒性 0 1 (0.4)

免疫系障害 0 1 (0.4) 植物アレルギー 0 1 (0.4)

感染症および寄生虫症 70 (27.1) 68 (25.8)

鼻咽頭炎 37 (14.3) 29 (11.0) 細菌性上気道感染 7 (2.7) 2 (0.8) インフルエンザ 3 (1.2) 0

上気道感染 3 (1.2) 3 (1.1)

尿路感染 3 (1.2) 0 急性副鼻腔炎 2 (0.8) 0 帯状疱疹 2 (0.8) 1 (0.4)

喉頭炎 2 (0.8) 2 (0.8)

気道感染 2 (0.8) 0 鼻炎 2 (0.8) 5 (1.9) せつ 1 (0.4) 0

消化管感染 1 (0.4) 0

下気道感染 1 (0.4) 2 (0.8) ライム病 1 (0.4) 0 口腔ヘルペス 1 (0.4) 0

外耳炎 1 (0.4) 0

咽頭炎 1 (0.4) 0 術後創感染 1 (0.4) 0

Page 329


SOC QVA149 N = 258

Flut/Salm N = 264

PT n (%) n (%)

ウイルス性気道感染 1 (0.4) 0 扁桃炎 1 (0.4) 0 気管炎 1 (0.4) 0

ウイルス性上気道感染 1 (0.4) 3 (1.1) 四肢膿瘍 0 1 (0.4) 気管支炎 0 3 (1.1) カンジダ症 0 1 (0.4)

蜂巣炎 0 1 (0.4) 慢性扁桃炎 0 1 (0.4) 膀胱炎 0 1 (0.4) ウイルス性胃腸炎 0 1 (0.4)

ヘリコバクター性胃炎 0 1 (0.4) 爪真菌症 0 1 (0.4) 口腔カンジダ症 0 3 (1.1) 口腔真菌感染 0 2 (0.8)

口腔ウイルス感染 0 1 (0.4) 爪囲炎 0 1 (0.4) 扁桃周囲炎 0 1 (0.4) 肺炎 0 4 (1.5)

副鼻腔炎 0 6 (2.3) 細菌性腟炎 0 1 (0.4)

傷害，中毒および処置合併症 6 (2.3) 5 (1.9)

裂傷 2 (0.8) 1 (0.4)

肋骨骨折 2 (0.8) 0 挫傷 1 (0.4) 2 (0.8) 足骨折 1 (0.4) 0

関節脱臼 1 (0.4) 0

外傷性腎損傷 1 (0.4) 0 転倒 0 1 (0.4) 放射線性食道炎 0 1 (0.4)

放射線皮膚損傷 0 1 (0.4)

ワクチン接種合併症 0 1 (0.4)

臨床検査 2 (0.8) 3 (1.1) 心拍数増加 1 (0.4) 0

眼圧上昇 1 (0.4) 0

心電図 QT 延長 0 1 (0.4) γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 0 1 (0.4) 好中球数増加 0 1 (0.4)

Page 330


SOC QVA149 N = 258

Flut/Salm N = 264

PT n (%) n (%)

代謝および栄養障害 7 (2.7) 5 (1.9) 痛風 2 (0.8) 0 糖尿病 1 (0.4) 0

脂質異常症 1 (0.4) 0 低カルシウム血症 1 (0.4) 0 低血糖症 1 (0.4) 1 (0.4) ビタミン D欠乏 1 (0.4) 0

耐糖能障害 0 1 (0.4) ヒスタミン不耐性 0 1 (0.4) 高コレステロール血症 0 1 (0.4) 高尿酸血症 0 1 (0.4)

筋骨格系および結合組織障害 25 (9.7) 28 (10.6) 背部痛 7 (2.7) 3 (1.1) 関節痛 2 (0.8) 1 (0.4)

筋骨格痛 2 (0.8) 2 (0.8)

変形性関節症 2 (0.8) 3 (1.1) 四肢痛 2 (0.8) 3 (1.1) 骨痛 1 (0.4) 0

外骨腫 1 (0.4) 1 (0.4)

側腹部痛 1 (0.4) 0 椎間板変性症 1 (0.4) 0 椎間板突出 1 (0.4) 0

筋痙縮 1 (0.4) 10 (3.8)

筋力低下 1 (0.4) 0 ミオパチー 1 (0.4) 0 頚部痛 1 (0.4) 0

骨粗鬆症 1 (0.4) 0

肩回旋筋腱板症候群 1 (0.4) 0 重感 1 (0.4) 0 開口障害 1 (0.4) 0

滑液包炎 0 2 (0.8)

デュプイトラン拘縮 0 2 (0.8) 関節腫脹 0 1 (0.4) 筋骨格系胸痛 0 1 (0.4)

変形性脊椎症 0 2 (0.8)

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 4 (1.6) 4 (1.5) 線維腫 1 (0.4) 0 メラノサイト性母斑 1 (0.4) 1 (0.4)

食道癌 1 (0.4) 0

直腸癌 1 (0.4) 0

Page 331


SOC QVA149 N = 258

Flut/Salm N = 264

PT n (%) n (%)

皮膚乳頭腫 1 (0.4) 0 結腸癌 0 1 (0.4) 肺腺癌 0 1 (0.4)

小細胞肺癌，病期不明 0 1 (0.4)

神経系障害 16 (6.2) 20 (7.6) 頭痛 9 (3.5) 10 (3.8)

浮動性めまい 2 (0.8) 2 (0.8)

頚動脈狭窄 1 (0.4) 0 頚腕症候群 1 (0.4) 0 顔面不全麻痺 1 (0.4) 0

感覚鈍麻 1 (0.4) 0

神経根炎 1 (0.4) 0 三叉神経痛 1 (0.4) 0 頚動脈閉塞 0 1 (0.4)

不全片麻痺 0 1 (0.4)

虚血性脳卒中 0 1 (0.4) 記憶障害 0 1 (0.4) 錯感覚 0 2 (0.8)

坐骨神経痛 0 2 (0.8)

失神 0 1 (0.4) 視床梗塞 0 1 (0.4) 振戦 0 1 (0.4)

精神障害 2 (0.8) 1 (0.4)

うつ病 1 (0.4) 1 (0.4) 睡眠障害 1 (0.4) 0

腎および尿路障害 3 (1.2) 2 (0.8)

排尿困難 1 (0.4) 0 血尿 1 (0.4) 0 慢性腎不全 1 (0.4) 1 (0.4) 腎結石症 0 1 (0.4)

生殖系および乳房障害 3 (1.2) 2 (0.8) 良性前立腺肥大症 1 (0.4) 2 (0.8) 勃起不全 1 (0.4) 0

前立腺症 1 (0.4) 0

精巣上体炎 0 1 (0.4)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 57 (22.1) 82 (31.1) 慢性閉塞性肺疾患 44 (17.1) 62 (23.5)

咳嗽 5 (1.9) 5 (1.9)

呼吸困難 5 (1.9) 4 (1.5) 口腔咽頭痛 5 (1.9) 4 (1.5)

Page 332


SOC QVA149 N = 258

Flut/Salm N = 264

PT n (%) n (%)

急性呼吸不全 1 (0.4) 0 鼻出血 1 (0.4) 1 (0.4) 喀血 1 (0.4) 1 (0.4)

胸水 1 (0.4) 1 (0.4) 睡眠時無呼吸症候群 1 (0.4) 0 声帯障害 1 (0.4) 0 発声障害 0 5 (1.9)

鼻閉 0 1 (0.4) 肺水腫 0 1 (0.4) 呼吸窮迫 0 1 (0.4) 鼻漏 0 1 (0.4)

喀痰増加 0 3 (1.1)

皮膚および皮下組織障害 4 (1.6) 7 (2.7) 皮膚乾燥 1 (0.4) 0

紅斑 1 (0.4) 0

間擦疹 1 (0.4) 0 乾癬 1 (0.4) 0 脂腺障害 1 (0.4) 0

環状肉芽腫 0 1 (0.4)

皮膚潰瘍 0 1 (0.4) 顔面腫脹 0 2 (0.8) 蕁麻疹 0 2 (0.8)

コリン性蕁麻疹 0 1 (0.4)

血管障害 8 (3.1) 12 (4.5) 高血圧 6 (2.3) 4 (1.5) 血腫 1 (0.4) 1 (0.4)

四肢静脈血栓症 1 (0.4) 0

動脈硬化症 0 1 (0.4) 高血圧クリーゼ 0 1 (0.4) 低血圧 0 1 (0.4)

間欠性跛行 0 1 (0.4)

末梢動脈瘤 0 1 (0.4) 血栓症 0 1 (0.4) 静脈不全 0 1 (0.4)

Source：A2313 試験-Table 14.3.1-1.1 Flut/Salm：フルチカゾン／サルメテロール SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント

Page 333


注目すべき有害事象の発現被験者数・発現率をTable 4-9に示す。

本試験で注目すべき有害事象と定義した有害事象では，各投与群で 3 名に頻脈性不整脈が発現

した。そのうち QVA149 群の 1 名に発現した心室性期外収縮，フルチカゾン／サルメテロール群

の 1 名に発現した房室性期外収縮は新たに発現した事象であった。QT 延長はフルチカゾン／サ

ルメテロール群のみに 1 名，排尿困難は QVA149 群のみに 1 名発現した。

Table 4-9 注目すべき有害事象の発現被験者数・発現率

PT

QVA149 N = 258

n (%)

Flut/Salm N = 264

n (%)

頻脈性不整脈 3 (1.2) 3 (1.1)

心房細動 2 (0.8) 1 (0.4)

心室性期外収縮 1 (0.4) 0

心房粗動 0 1 (0.4)

房室性期外収縮 0 1 (0.4)

膀胱閉塞，尿閉 1 (0.4) 0

排尿困難 1 (0.4) 0

糖尿病/高血糖 1 (0.4) 1 (0.4)

糖尿病 1 (0.4) 0

耐糖能障害 0 1 (0.4)

口内乾燥 1 (0.4) 1 (0.4)

口内乾燥 1 (0.4) 1 (0.4)

緑内障/眼圧上昇 1 (0.4) 0

眼圧上昇 1 (0.4) 0

QT 延長 0 1 (0.4)

心電図 QT 延長 0 1 (0.4)

Source：A2313 試験-Table 14.3.1-1.1 Flut/Salm：フルチカゾン／サルメテロール QVA149 群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の注目すべき有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント

すべての心電図所見及び心房細動又は心房粗動は，判定委員会により適格性と新たな発現又は

再発を判定された。判定委員会により新たな発現と判定された心房細動又は心房粗動は，フルチ

カゾン／サルメテロール群で 1 名（0.4%）に発現した心房細動のみであった（A2313 試験-Listing

14.3.2-1.6）。QVA149 群では心房細動の新たな発現はみられなかった。心房細動又は心房粗動の

再発／持続と判定された被験者は，QVA149 群で 1 名（0.4%），フルチカゾン／サルメテロール

群で 6 名（2.3%）であった。QVA149 群の他の 1 名（0.4%）（被験者番号：0190-00007）は，ベ

ースライン時の心房細動の有無が不明であった（心房細動の既往歴はなく，ベースライン時の状

態は不明と判定された）。

Page 334


2）副作用

投与群別の副作用発現率は，QVA149 群で 2.7%（7/258 名），フルチカゾン／サルメテロール

群で 6.8%（18/264 名）であった（A2313 試験-Table 14.3.1-1.5）。QVA149 群でも多くみられた

副作用は，口腔咽頭痛（1.2%，3/258 名）であり，フルチカゾン／サルメテロール群ではみられ

なかった。口腔咽頭痛を発現した 3 名のうち 2 名は軽度，1 名は中等度であり，1 名が試験を中

止した。フルチカゾン／サルメテロール群でも多くみられた副作用は，発声障害（1.5%，

4/264 名）であり，次いで慢性閉塞性肺疾患，筋痙縮，及び呼吸困難（いずれも 1.1%，3/264

名）であり，慢性閉塞性肺疾患（QVA149 群では 0.4%，1/258 名）を除き QVA149 群ではみられ

なかった。その他の副作用は，いずれかの投与群に 1 名のみの発現であった。


有害事象の重症度は，ほとんどが軽度又は中等度であった（A2313 試験-Table 14.3.1-1.4）。高

度の有害事象発現率は，QVA149 群で 2.3%（6/258 名），フルチカゾン／サルメテロール群で

4.2%（11/264 名）であり，QVA149 群に比べフルチカゾン／サルメテロール群で発現率が高かっ

た。QVA149 群で発現した高度の有害事象は，心房細動，狭心症，急性心筋梗塞，冠動脈狭窄，

消化不良，食道癌，直腸癌，慢性閉塞性肺疾患，呼吸困難，胸水，及び急性呼吸不全であった。

心房細動は 2 名に発現したが，その他の事象は 1 名のみの発現であった。


1）死亡

投与期間中にフルチカゾン／サルメテロール群で 1 名が死亡した。追跡調査期間中に死亡した

被験者はいなかった（A2313 試験-Table 14.3.1-2.4）。治験責任医師は，急性心筋梗塞を死因と判

断し，治験薬との関連は否定した。判定委員会の評価では，死因は心血管系（突然死）と判定さ

れた。


投与群別の重篤な有害事象発現率は，QVA149 群で 5.0%（13/258名），フルチカゾン／サルメ

テロール群で 5.3%（14/264名）であった（A2313試験-Table 14.3.1-2.1）。

も多く発現した重篤な有害事象は慢性閉塞性肺疾患であり，QVA149 群で 1 名，フルチカゾ

ン／サルメテロール群で 3 名に発現した。肺炎は，フルチカゾン／サルメテロール群で 3 名に発

現したが，QVA149 群ではみられなかった。投与期間中に慢性閉塞性肺疾患及び肺炎以外の重篤

な有害事象は，いずれかの投与群に 1 名のみに発現した。後観察期，肺炎はフルチカゾン／サル

メテロール群で 3 名に発現したが，QVA149 群ではみられなかった。

フルチカゾン／サルメテロール群の 1 名に発現した重篤な有害事象（気管支炎及び慢性閉塞性

肺疾患）は，治験薬との関連を疑われたが，QVA149 群では治験薬との関連を疑われた重篤な有

害事象はなかった（A2313試験-Listing 14.3.2-1.2）。

Page 335


100 人年あたりの重篤な有害事象の発現件数は，QVA149 群で 15.1 件/100 人年，フルチカゾン

／サルメテロール群で 15.9 件/100 人年であり，も発現件数が多かったのは慢性閉塞性肺疾患

（QVA149 群で 0.8 件/100 人年，フルチカゾン／サルメテロール群で 2.5 件/100 人年）であった

（A2313 試験-Table 14.3.1-2.2）。

CCV に関連する重篤な有害事象を発現した被験者の一覧をTable 4-10に示す。

CCV に関連する重篤な有害事象は，QVA149 群及びフルチカゾン／サルメテロール群で各 3 名

に発現した。CCV に関連する重篤な有害事象は，いずれも治験担当医師により治験薬との関連

を否定された。QVA149 群の 1 名に発現した非致死性心筋梗塞及び冠動脈再建及びフルチカゾン

／サルメテロール群の 1 名に発現した非致死性脳卒中及び入院を要する心不全は MACE と判定

された。いずれの被験者も非 MACE の有害事象も発現していた。

Table 4-10 CCV に関連する重篤な有害事象を発現した被験者の一覧（A2313 試験）被験者番号年齢/性別/人種 COPD 重症度

主な既往歴・合

併症事象名（PT）治験薬との関

連

判定委員会に

よる判定コメント

QVA149 A2313-0087-00001 66/M/Ca 中等症

頚動脈狭窄高血圧高脂血症 2 型糖尿病

頚動脈狭窄

（悪化）関連を否定で

きる

非 MACE：頚動脈血栓内

膜摘除術

Day 125 に頚動脈狭窄が悪化した。

Day 134 に入院し，外科手術後，

Day 140 に退院した。

A2313-0190-00007 87/M/Ca 重症

脳血管発作高血圧高脂血症

狭心症心房細動冠動脈狭窄関連を否定で

きる

MACE：非致死性心筋

梗塞（不安定

狭心症）冠動脈再建

（冠動脈狭

窄）非 MACE：心房細動

高度の狭心症及び呼吸困難のため

Day 173 に入院した。胸水及び心房細

動の発現（高度）には digoxin 及び

amiodaroneを投与した。冠動脈造影

により，高度の冠動脈狭窄が確認さ

れた。Day 173 に治験薬の投与を中止

した。冠動脈狭窄及び胸水は，ステ

ント留置後，Day 187に消失した。狭

心症及び心房細動は未回復であっ

た。 A2313-0190-00013 70/M/Ca 中等症

高血圧慢性腎不全

急性心筋梗塞関連を否定で

きる

非 MACE：急性呼吸不全

急性呼吸不全（高炭酸ガス血性），

急性心筋梗塞，心房細動（治験担当

医師により非重篤とされた，重症度

はすべて高度），及び慢性腎不全

（悪化）のため Day 39に入院した。

Day 39 に治験薬の投与を中止した。

抗不整脈薬，ACE 阻害薬の治療後，

呼吸困難，急性呼吸不全，急性心筋

梗塞，及び心房細動は Day 49 に消失

した。 Flut/Salm A2313-0024-00021 65/M/Ca 中等症

大動脈硬化症大動脈狭窄胸膜炎高血圧

虚血性脳卒中心房細動関連を否定で

きる

MACE：非致死性脳卒

中入院を要する

心不全

突然の会話障害，右上肢の脱力，高

血圧クリーゼ（230/155 mmHg），急

速な心室応答による心房細動，及び

肺水腫のため Day 158に入院した。

CT により左中大脳動脈領域の虚血性

Page 336

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ被験者番号年齢/性別/人種 COPD 重症度

主な既往歴・合

併症事象名（PT）治験薬との関

連

判定委員会に

よる判定コメント

非 MACE：心房細動

脳卒中と診断された。Day 158～Day 161 に治験薬を休薬した。高血圧

クリーゼは Day 158 に，虚血性脳卒中

は Day 169 に完全に消失した。 A2313-0190-00025 76/M/Ca 中等症

胸水肺炎高脂血症失神

急性冠動脈症

候群（致死性

急性心筋梗

塞）関連を否定で

きる

非 MACE：突然死

失神発作及び嘔吐により Day 40に入

院した。蘇生を要し，心電図により

広範囲の心筋梗塞が見つかった（高

度の急性冠動脈症候群として報告さ

れた）。2 回目の心停止の発現で蘇生

せず，被験者は同日死亡した。 A2313-0129-00003 61/M/Ca 中等症

高血圧冠動脈閉塞関連を否定で

きる

非 MACE：頚動脈閉塞

Day 67 に，被験者は右総頚動脈及び

内頚動脈の高度の閉塞並びに左頚動

脈のプラークと診断され，入院し

た。被験者は，pentoxifylline 及び

rosuvastatin calciumを投与され，

Day 68 に退院した。

Source：A2313 試験-Table 14.3.1-2.6，Listing 14.3.2-1.2，Listing 16.2.7-1.1，Listing 16.2.4-1.5，14.3.3 項 Flut/Salm：フルチカゾン／サルメテロール年齢の単位：歳 M：男性， Ca：白人



投与群別の投与中止に至った有害事象発現率は，QVA149 群で 8.5%（22/258 名），フルチカゾ

ン／サルメテロール群で 10.2%（27/264 名）であり，QVA149 群に比べフルチカゾン／サルメテ

ロール群でわずかに高かった（A2313 試験-Table 14.3.1-1.6）。QVA149 群及びフルチカゾン／サ

ルメテロール群でも多くみられた投与中止に至った有害事象は，慢性閉塞性肺疾患であり，

QVA149 群で 16 名（6.2%），フルチカゾン／サルメテロール群で 20名（7.6%）に発現した。


投与群別の入院又は入院期間の延長に至った有害事象発現率は，QVA149 群で 5.0%（13/258

名），フルチカゾン／サルメテロール群で 4.5%（12/264 名）であった（A2313 試験-Table 14.3.1-

1.8）。全体でも多くみられた入院又は入院期間の延長に至った有害事象は慢性閉塞性肺疾患で

あり，QVA149 群で 1 名（0.4%），フルチカゾン／サルメテロール群で 3 名（1.1%）に発現し，

次いで，肺炎がフルチカゾン／サルメテロール群で 2 名に発現した。その他の入院又は入院期間

の延長に至った有害事象は，いずれかの投与群に 1名のみの発現であった。

Page 337


（5）臨床検査


本試験では，血液学的検査の検査値に関して臨床的に意味のある投与群間の差又は傾向は認め

られなかった（A2313 試験-Table 14.3-3.1）。ベースラインから各評価時点の検査値の変動につい

ても臨床的に意味のある投与群間の差又は傾向は認められなかった（A2313 試験-Table 14.3-3.3）。

投与期間中に血液学的検査の重要な異常値の基準に該当した被験者は少なかった（A2313 試験

-Table 14.3-3.2）。ヘモグロビンの低値及びヘマトクリットの低値に該当した被験者は，フルチカ

ゾン／サルメテロール群のみであった。


本試験では，血液生化学検査の検査値に関して臨床的に意味のある投与群間の差又は傾向は認

められなかった（A2313 試験-Table 14.3-3.4.]。ベースラインから各評価時点の検査値の変動につ

いても臨床的に意味のある投与群間の差又は傾向は認められなかった（A2313 試験-Table 14.3-

3.6）。

投与期間中に血液生化学検査で重要な異常値の基準に該当した被験者は少なかった（A2313 試

験-Table 14.3-3.5）。BUN の高値に該当した被験者の割合は，フルチカゾン／サルメテロール群

1.3%（3/240 名）に比べ QVA149 群 2.5%（6/242 名）でわずかに高かったが，QVA149 群の 6 名

中 4 名は，ベースライン時の BUN が高値であったのに対し，フルチカゾン／サルメテロール群

の 3 名のうち，ベースライン時に BUN が高値であった被験者はいなかった（A2313 試験-Listing

14.3.4-1.1）。も多く認められた血液生化学検査の重要な異常値は，血糖の高値であり，該当し

た被験者の割合は QVA149 群 4.1%（10/242 名）及びフルチカゾン／サルメテロール群 4.2%

（10/238 名）で同程度であった。QVA149 群の 10 名中 6 名，フルチカゾン／サルメテロール群

10 名中 8名が糖尿病の既往を有していた（A2313試験-Listings 14.3.4-1.1，Listing16.2.4-1.5）。



本試験では，収縮期血圧及び拡張期血圧で臨床的に意味のある投与群間の差は認められなかっ

た（A2313 試験-Table 14.3-4.1，Table 14.3-4.3）。ベースライン後の収縮期血圧の高値が

140 mmHg 超であった被験者の割合は，QVA149 群で 44.6%，フルチカゾン／サルメテロール群

で 45.8%であり，投与群間で大きな差はなかった（A2313 試験-Table 14.3-4.2）。ベースライン後

の拡張期血圧の高値が 90 mmHg超であった被験者の割合は，QVA149 群で 16.7%，フルチカゾ

ン／サルメテロール群で 21.6%であり，QVA149 群に比べフルチカゾン／サルメテロール群で高

かった（A2313 試験-Table 14.3-4.4）。

脈拍数で臨床的に意味のある投与群間の差は認められなかった（A2313 試験-Table 14.3-4.5）。

ベースライン後の脈拍数の高値が 90 bpm超であった被験者の割合は，QVA149 群で 21.3%，フ

Page 338


ルチカゾン／サルメテロール群で 22.3%であり，投与群間で大きな差はなかった（A2313 試験-

Table 14.3-4.6）。

投与期間中にバイタルサインの重要な異常値の基準に該当した被験者は少なく，臨床的に意味

のある投与群間の差は認められなかった（A2313 試験-Table 14.3-4.9）。

2）心電図

QTc いずれの投与群でも QTcF 延長の傾向はみられなかった（A2313 試験- Table 14.3-5.1）。

QTcF の重要な異常値（450 ms 超）に該当した被験者の割合は，フルチカゾン／サルメテロー

ル群（1.6%）に比べ QVA149 群（4.5%）でわずかに高かった（A2313 試験-Table 14.3-5.2）。

QTcF が 480 ms 超であった被験者はいなかった。

QTcF の 60 ms 超の延長が認められた被験者は，QVA149 群に 2 名であった（A2313 試験-Table

14.3-5.3）。そのうち，1 名（被験者番号：0025-00005）は Day 1 の投与前の QTcF が 360 ms であ

り，Day 182 の投与前で 419 ms 及び 421 ms，Day 182 の投与 1 時間後で 440 ms 及び 415 ms に延

長した。他の 1 名（被験者番号：0127-00002）は，Day 1 の投与前の QTcF が 454 ms であり，

Day 183 の投与前で 439 ms 及び 453 ms，Day 183 の投与 1 時間後で 443 ms 及び 444 ms に延長し

た（A2313 試験-Listing 16.2.9-1.2）。QTcF の重要な異常変動に該当した被験者の割合に投与群間

で大きな差はなかった。

心拍数及びその他の心電図パラメータについても，投与群間の差は小さく，臨床的に意味のあ

る差ではなかった（A2313試験-Table 14.3-5.4）。

心電図異常

Week 26 の投与 25 分前に，QVA149 群で 2 名（1.0%）及びフルチカゾン／サルメテロール群で

1 名（0.5%）に臨床的に重要な異常が認められた（A2313 試験-Table 14.3-5.5）。QVA149 群の 2

名のうち，1 名（被験者番号：0070-00006）に第一度房室ブロック，1 名（被験者番号：0087-

00002）に心室性期外収縮が認められた。第一度房室ブロックが認められた被験者は高コレステ

ロール血症の既往を有しており，心室性期外収縮が認められた被験者は高血圧を合併していた。

フルチカゾン／サルメテロール群の 1 名（被験者番号：0024-00021）に認められた心房細動は新

たな発現であった（A2313 試験-Listing 14.3-2.2）。本被験者は，高血圧を合併しており，大動脈

粥上硬化症及び大動脈狭窄の既往を有していた。

Week 26 の投与 1 時間後に，QVA149 群で 2 名（0.9%），フルチカゾン／サルメテロール群で

3 名（1.4%）に臨床的に重要な異常が認められた。そのうち，QVA149 群の 2 名（被験者番号：

0070-00006 及び 0087-00002）は Week 26 の投与 25 分前にそれぞれ第一度房室ブロック及び心室

性期外収縮が認められた被験者であり，Week 26 の投与 1 時間後でも同様の事象が認められた。

フルチカゾン／サルメテロール群では，Week 26 の投与 25 分前に心房細動を発現した 1 名（被験

者番号：0024-00021）に心房細動及び他のリズム異常が認められ，他の 1 名（被験者番号：0121-

Page 339


00002）に T 波逆転及び QTc 延長，他の 1 名（被験者番号：0126-00001）に第一度房室ブロック

及び洞性除脈が認められた（A2313 試験-Listing 14.3-2.2）。

PK/PD の結果

該当なし

Page 340


4.1.5 A2307 試験（評価資料） 5.3.5.1-5-A2307 試験

試験の標題

A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study, to assess the long term safety of 52

weeks treatment with QVA149 (110 µg indacaterol / 50 µg glycopyrrolate) in patients with moderate to

severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

治験依頼者


治験責任医師

Mehta R, et al.


Dr. Mehta’s Allergy & Asthma Care and Research Centre, et al.，計 49 医療機関（カナダ，フランス，

ハンガリー，インド，韓国，リトアニア，ラトビア，ルーマニア，南アフリカ，イギリス）

試験期間

2010 年 4 月 22 日（初の被験者の初回来院日）～2011 年 12 月 14 日（後の被験者の終来

院日）

開発の相

第 III 相

目的

主要目的

中等症又は重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に，有害事象の発現率を指標として

QVA149 110/50 µgを 1 日 1 回 52週間投与したときの安全性及び忍容性を，評価する。

副次目的

• QVA149 を 52 週間投与したときの安全性を，バイタルサイン，心電図，及び臨床検査を指標

として，プラセボと比較する。

• QVA149 の気管支拡張効果を，投与 52 週後（Week 52）の pre-dose FEV1（投与 45 分前と 15

分前の FEV1の平均値）を指標として，プラセボと比較する。

Page 341



ラセボ対照，並行群間比較試験である。本試験はプレスクリーニング期，導入期，投与期，及び

後観察期からなる。

喫煙状況（喫煙中／過去に喫煙）を層別因子として，被験者を QVA149 群又はプラセボ群のい

ずれかに 2：1 の比でランダム化し，二重盲検下で 1 日 1 回 52 週間投与した。

目標被験者数



選択基準








主な除外基準


がある患者

• Visit 1（Day −21）前 6 週間以内又は Visit 1～Visit 3（Day −21～Day 1）の間に抗生物質投与，

経口ステロイド投与，又は入院を要する COPD 増悪を発現した患者

• Visit 1～Visit 3（Day −21～Day 1）の期間中に COPD 増悪を発現した患者は適格例とはみなさ

ないが，COPD 増悪が消失してから 6週間以上後にスクリーニングを再度実施してもよい。









い）：

Page 342






有無，局所再発又は転移の兆候の有無を問わない。ただし，局所的な皮膚の基底細胞癌

を除く。

• コントロール不良な甲状腺機能低下症又は亢進症，低カリウム血漿，又は高アドレナリ







症（ただしこれらに限定しない）により定義される喘息の既往を有する患者

• 湿疹を有する患者，IgE 値が高いことが既知である患者，又は皮膚プリックテスト陽性の患

者


• 専門家の指導の下で呼吸リハビリテーションプログラムの導入期に参加している患者


• QT延長症候群の既往があるか，Visit 2（Day −14）の測定で特定の心電図の中央判定により

QTcF 延長（男女とも QTc が 450 ms 超）が確認された患者


QVA149 110/50 µg及びプラセボは，盲検下で単容量型ドライパウダー吸入器（SDDPI）を用い，

1 日 1 回 52 週間投与された。








容した。ただし，来院日の投与前 6時間は，可能な限りレスキュー薬は使用しないこととした。

Page 343


有効性



• FEV1

• FVC

• COPD 増悪

• 臨床症状


安全性


• 有害事象

• 重篤な有害事象

• 注目すべき有害事象［心血管系・脳血管系（CCV）イベント（脳血管系イベント，心不

整脈，心房細動，虚血性心疾患，心筋梗塞，心不全），糖尿病及び高血糖，QTc 延長，

奇異性気管支痙攣，口内乾燥，緑内障／眼圧上昇，尿の流出障害／尿閉，便秘，頻脈性

不整脈］

• 重篤な CCV イベントの判定

• 死亡


• 臨床検査


• 心電図

PK/PD

該当なし

統計手法







Page 344




データベースの固定前に定義した。


すべての被験者とし，解析は実際に投与された投与群に従って実施した。ただし，試験期間中に

治験薬を変更した場合は，ランダム化された投与群に従って解析した。

有効性の解析は FAS を用い，安全性の解析は SAF を用いた。

（2）有効性

本試験の主要目的は安全性の評価であり，有効性は副次目的として評価した。多重性の調整は

行わなかった。

Week 52の pre-dose FEV1

ベースライン FEV1は，Day 1 の投与 45 分前及び 15 分前に測定した FEV1の平均値と定義した。

Week 52 の pre-dose FEV1は，投与 45 分前及び 15分前に測定した FEV1の平均値と定義した。

prre-dose FEV1 について，投与群，ベースラインの喫煙状況，吸入ステロイド（ICS）使用の有

無，及び国を固定効果，ベースライン FEV1，並びに（Day −14 での可逆性検査における）2 種の

短時間作用性気管支拡張薬吸入前の FEV1及び吸入 60 分後の FEV1を共変量，国の入れ子となる

治験実施医療機関を変量効果とする混合効果モデルを用いて解析した。FEV1 の小二乗平均及

び投与群間の差を，その 95%信頼区間及び p値とともに算出した。

レスキュー薬の使用後 6 時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7 日以内に測定された FEV1

は欠測値とした。


本試験では，COPD 増悪について以下の通り定義した。


• 呼吸困難

• 痰量

• 濃性痰



• 咽喉痛



• 咳嗽

• 喘鳴

Page 345


COPD 増悪の重症度については，上記の症状の悪化に加えて，全身性ステロイド又は抗生物質

の投与，あるいはその両方を要する場合に中等度と判定し，中等度の COPD 増悪に対する治療に

加えて，入院（救急室での 24 時間以上の集中治療を含む）を要した場合を重度とした。

試験期間中に発現した中等度又は重度の COPD 増悪の発現回数について，ベースラインの喫煙

状況，ICS 使用の有無，及び国を固定効果，投与群，ベースラインの全症状スコア，ベースライ

ンの COPD 増悪歴，並びに（Day −14 での可逆性検査における）2 種の短時間作用性気管支拡張

薬吸入前の FEV1及び吸入 60 分後の FEV1を共変量として含めた一般化線形混合効果モデル（負

の二項分布）を用いて解析した。中等度又は重度の COPD 増悪発現回数の投与群間の比の推定値

を，95%信頼区間及び p値とともに算出した。

中等度又は重度の COPD 増悪回数について，被験者ごとの COPD 増悪回数，COPD 増悪回数の

合計，治験薬曝露期間の合計，及び 1 年あたりの COPD 増悪回数を投与群別に要約した。

（3）安全性

• 治験薬の曝露状況

曝露期間（月）の中央値を，その 95%信頼区間及び p 値とともに算出した。仮説検定は実施し

なかった。

• 有害事象


基本語（PT）別，投与群別に要約した。有害事象は初回投与から終投与の 7 日後まで，重篤な

有害事象は初回投与から終投与の 30 日後までに発現した事象を要約した。また，曝露量で調

整した（100 人年あたりの）有害事象を要約した。

• 注目すべき有害事象

注目すべき有害事象として，CCV イベント（脳血管系イベント，心不整脈，心房細動，虚血

性心疾患，心筋梗塞，心不全），糖尿病及び高血糖，QTc 延長，奇異性気管支痙攣，口内乾燥，

緑内障／眼圧上昇，尿の流出障害／尿閉，便秘，及び頻脈性不整脈について要約した。CCV イ

ベントの判定結果について一覧表を作成した。

• 判定委員会





有害事象及び重篤な有害事象として報告された又心電図所見で報告された心房細動及び心房粗

動は，判定委員会により適格性と新たな発現又は再発が判定された。

Page 346


• 臨床検査


時点別に要約した。カテゴリカル変数の測定項目は，評価時点別に頻度表を作成した。また，基

準値と比較したシフトテーブルを用いて，ベースラインから各評価時点の変動を要約した。

各評価時点での血清カリウム及び血糖について，投与群別に要約した。ベースラインは，

Day 1 の投与 25 分前に測定した値とした。

血清カリウム及び血糖の各評価時点での測定値について，投与群，ベースラインの喫煙状況

（喫煙中又は過去に喫煙），ICS 使用の有無，及び国を固定効果，ベースラインの測定値を共変

量，国の入れ子となる治験実施医療機関を変量効果として含めた混合効果モデルを用いて解析し

た。初回投与後の血糖の高値及び血清カリウムの低値を同様のモデルを用いて解析した。い

ずれもプラセボ群との差を，その 95%信頼区間及び p 値とともに算出した。レスキュー薬の使用

の有無にかかわらず，すべてのデータを解析に含めた。ベースラインから各評価時点の変化量を

投与群別に要約した。

血清カリウムの基準値下限を下回る値及び血糖の基準値上限を超えた値について，投与群別に

頻度表を作成した。重要な異常値（血清カリウム：3.0 mmol/L 未満又は 6.0 mmol/L 超，血糖：

2.78 mmol/L未満又は 9.99 mmol/L超）が新たに認められた又は悪化した被験者の割合を示した。


各評価時点での心電図パラメータ及びバイタルサイン（血圧及び脈拍数）について，投与群別

に要約した。ベースラインは，Day 1 の投与 25分前に測定した 3 回の平均値とした。

各評価時点の QTc，心拍数，血圧，及び脈拍数は，臨床検査で用いたモデルと同様の混合効果

モデルを用いて解析した。初回投与後の QTc，収縮期血圧，及び脈拍数の高値，並びに拡張期

血圧の低値も同様の混合効果モデルを用いて解析した。いずれもプラセボ群との差を，その

95%信頼区間及び p値とともに算出した。

レスキュー薬の使用の有無にかかわらず，すべてのデータを解析に含めた。ベースラインから

各評価時点の変動を投与群別に要約した。初回投与後の QTc，収縮期血圧，及び脈拍数の高値，

並びに拡張期血圧の低値を要約した。


• 脈拍数：40 bpm未満，40～90 bpm，90 bpm超

• 収縮期血圧：90 mmHg未満，90～140 mmHg，140 mmHg超

• 拡張期血圧：50 mmHg未満，50～90 mmHg，90 mmHg超

血圧及び脈拍数の重要な異常値がベースライン後に新たに認められた又は悪化した被験者の割

合を投与群別，評価時点別に要約した。

各評価時点での心電図パラメータ（心拍数，QT，RR，PR，QRS，及び QTcF）を投与群別に

要約した。また，QTcF の高値を要約した。

Page 347


心電図の異常値について，評価方法別，所見別，評価時点別に要約した。心電図の異常値が新

たに認められた又は継続あるいは再発した被験者数を評価方法別，所見別に要約した。

QTcF の重要な異常値を 450 ms 超（及び 480 ms 超，500 ms 超）とし，該当した被験者の割合

を要約した。QTcF のベースラインからの変化量を 30 ms 未満，30～60 ms，60 ms 超の延長に分

類し，該当した被験者の割合を要約した。

（4）PK/PD

該当なし

試験成績

被験者の内訳


合計 339 名の被験者がランダム化され，QVA149 群に 226 名，プラセボ群に 113 名が割り付け

られた。ランダム化された被験者のうち QVA149 群で 194 名（85.8%），プラセボ群で 89 名

（78.8%）が治験薬の投与を完了した。

全体の中止理由でも多かったものは同意撤回（5.0%）であり，次いで有害事象（4.7%）であ

った。有害事象により試験を中止した被験者の割合は，QVA149 群とプラセボ群で同程度であっ

た。


QVA149 n (%)

Pbo n (%)

Total n (%)

ランダム化 226 113 339

完了 194 (85.8) 89 (78.8) 283 (83.5)

中止 32 (14.2) 24 (21.2) 56 (16.5)

中止理由同意撤回 11 (4.9) 6 (5.3) 17 (5.0) 有害事象 10 (4.4) 6 (5.3) 16 (4.7) 治験実施計画書からの逸脱 2 (0.9) 5 (4.4) 7 (2.1) 治療効果不十分 3 (1.3) 3 (2.7) 6 (1.8) 追跡不能 2 (0.9) 3 (2.7) 5 (1.5) 死亡 3 (1.3) 1 (0.9) 4 (1.2) その他の検査値の異常 1 (0.4) 0 1 (0.3)

Source：A2307 試験-Table 14.1-1.1 Pbo：プラセボ完了及び中止した被験者の割合，並びに中止理由の被験者の割合は，ランダム化された被験者数を分母として算

出した。

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ランダム化された被験者 339 名のうち，治験薬投与開始前に同意撤回により中止した 1 名を除

く 338 名を，SAF 及び FAS に含めた（A2307 試験-Listing 14.1-1.1）。


QVA149 n (%)

Pbo n (%)

Total n (%)

RAN 226 113 339 SAF 225 (99.6) 113 (100) 338 (99.7) FAS 225 (99.6) 113 (100) 338 (99.7) PP 174 (77.0) 89 (78.8) 263 (77.6)

Source：A2307 試験-Table 14.1-2.1 Pbo：プラセボ割合は RAN を分母として算出した。



80.5%を占めた（A2307 試験-Table 14.1-3.1）。BMI（平均値）は 26.5 kg/m2 で，BMI が 30 kg/m2

超であった被験者の割合は 24.9%であり，QVA149 群（22.7%）に比べプラセボ群（29.2%）で高

かった。喫煙状況では，喫煙中の被験者の割合（45.3%）に比べ，過去に喫煙していた被験者の

割合（54.7%）がわずかに高かった。喫煙歴（平均値 ± 標準偏差）は 36.9 ± 15.98 pack-years であ

った（A2307 試験-Table 14.1-3.2）。COPD の罹病期間の中央値（小値～大値）は 4.30（0～

46）年であった。COPD 重症度は，中等症が 72.5%，重症が 26.9%，重症が 0.3%であった。プ

ラセボ群の 1 名が重症の COPD 患者であったため，治験実施計画書からの重大な逸脱とされ，

PPS から除外された。この被験者は可逆性試験がプロトコールどおりに実施されず，スクリーニ

ング時の FEV1 が予測正常値の 30%未満であった。COPD 重症度が重症の被験者の割合は，プラ

セボ群（18.6%）に比べ QVA149 群（31.1%）で高く，投与群間で有意差が認められた（p = 0.027，

Fisher の正確検定）（A2307 試験-Listing 16.1.9-1.2）。ベースライン時に ICS を使用していた被験

者は全体で 43.5%であり，プラセボ群（38.9%）に比べ QVA149 群（45.8%）で高かったが，投与

群間で有意差は認められなかった。

その他の人口統計学的特性及びベースライン時の疾患特性に，投与群間で不均衡はなかった。

心血管系疾患の既往を有する被験者の割合は，プラセボ群に比べ QVA149 群でわずかに高かっ

た（特に心筋梗塞，脳卒中，冠動脈バイパス移植，及び末梢血行再建）（A2307 試験-Table 14.1-

3.2）。2 型糖尿病を合併している被験者の割合もプラセボ群（8.0%）に比べ QVA149 群

（12.4%）で高かった。高血圧及び高脂血症の既往を有する被験者の割合は，QVA149 群に比べ

プラセボ群でわずかに高かった。

Page 349


スクリーニング時のスパイロメトリーの結果に投与群間で意味のある差は認められなかった。


53.9%であった（A2307試験-Table 14.1-3.3）。

スクリーニング時のバイタルサイン及び心電図の結果に投与群間で意味のある差は認められず，

心電図所見でも臨床的に重要な異常は認められなかった（A2307 試験-Table 14.1-3.4，Table 14.1-

3.5）。

有効性の結果

Week 52の pre-dose FEV1

Week 52 の pre-dose FEV1をTable 4-3に示す。

Week 52 の pre-dose FEV1の小二乗平均は，プラセボ群に比べ QVA149 群で有意に大きく，投

与群間の差は 0.189 Lであった（p < 0.001，ANCOVA）。

Table 4-3 Week 52 の pre-dose FEV1及び投与群間の差（A2307 試験，FAS）

ベースラインFEV1

Week 52 の pre-dose FEV1 投与群間の差（QVA149−Pbo）

投与群 n mean LS mean SE LS mean SE 95%CI p 値

QVA149 (N = 225)

191 1.428 1.607 0.0230 0.189 0.0320 (0.1259, 0.2519) < 0.001

Pbo (N = 113)

88 1.494 1.418 0.0297

Source：A2307 試験-Table 14.2-1.1 単位：L Pbo：プラセボ，LS mean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間 ANCOVAモデル：pre-dose FEV1 = 投与群 + ベースライン FEV1 + ベースライン ICS 使用の有無 + FEV1可逆性成

分 + 喫煙状況 + 国 + 治験実施医療機関（国にネスト）国の入れ子となる治験実施医療機関を変量効果とした。 pre-dose FEV1は，投与 45 分前及び 15分前に測定した FEV1の平均値とした。ベースライン FEV1は Day 1 の投与 45分前及び 15分前に測定した FEV1の平均値とした。レスキュー薬の使用後 6時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7日以内に測定した FEV1は，欠測値とした。

各評価時点の pre-dose FEV1及び投与群間の差をTable 4-4に示す。

pre-dose FEV1の小二乗平均は，すべての評価時点でプラセボ群に比べ QVA149 群で有意に大

きく，投与群間の差は 0.152～0.189 Lであった（すべて p < 0.001，ANCOVA）。

Page 350

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-4 pre-dose FEV1及び投与群間の差（A2307 試験，FAS）

評価時点投与群 n ベースライン FEV1 各評価時点の pre-dose FEV1

mean LS mean SE Week 3 QVA149 (N = 225) 215 1.426 1.640 0.0142 Pbo (N = 113) 106 1.468 1.453 0.0191 Week 6 QVA149 (N = 225) 214 1.424 1.633 0.0170 Pbo (N = 113) 103 1.465 1.462 0.0226 Week 12 QVA149 (N = 225) 208 1.419 1.608 0.0165 Pbo (N = 113) 99 1.472 1.445 0.0224 Week 26 QVA149 (N = 225) 203 1.410 1.585 0.0213 Pbo (N = 113) 91 1.497 1.433 0.0282 Week 39 QVA149 (N = 225) 193 1.419 1.593 0.0228 Pbo (N = 113) 89 1.492 1.418 0.0293 Week 52 QVA149 (N = 225) 191 1.428 1.607 0.0230 Pbo (N = 113) 88 1.494 1.418 0.0297

投与群間の差評価時点比較 LS mean SE 95% CI p 値

Week 3 QVA149 – Pbo 0.187 0.0214 (0.1445, 0.2287) < 0.001 Week 6 QVA149 – Pbo 0.171 0.0249 (0.1217, 0.2199) < 0.001 Week 12 QVA149 – Pbo 0.163 0.0251 (0.1139, 0.2127) < 0.001 Week 26 QVA149 – Pbo 0.152 0.0305 (0.0917, 0.2119) < 0.001 Week 39 QVA149 – Pbo 0.174 0.0314 (0.1124, 0.2359) < 0.001 Week 52 QVA149 − Pbo 0.189 0.0320 (0.1259, 0.2519) < 0.001

Source：A2307 試験-Table 14.2-1.1 Pbo：プラセボ，LS mean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間 ANCOVAモデル：pre-dose FEV1 = 投与群 + ベースライン FEV1 + ベースライン ICS 使用の有無 + FEV1可逆性成

分 + 喫煙状況 + 国 + 治験実施医療機関（国にネスト）国の入れ子となる治験実施医療機関を変量効果とした。 pre-dose FEV1は，投与 45 分前及び 15分前に測定した FEV1の平均値とした。ベースライン FEV1は Day 1 の投与 45分前及び 15分前に測定した FEV1の平均値とした。レスキュー薬の使用後 6時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7日以内に測定した FEV1は，欠測値とした。 pre-dose FEV1の欠測値は LOCFで補完した（ただし，Week 11 以降の値については補完はしなかった）。

COPD 増悪

中等度又は重度の COPD 増悪を発現した被験者の割合は，QVA149 群で 25.3%，プラセボ群で

22.1%であった（A2307 試験-Table 14.2-3.1）。COPD 増悪回数は，QVA149 群で 0.40 回/人年，プ

ラセボ群で 0.38 回/人年であった（A2307 試験-Table 14.2-3.3）。

Page 351


重度の COPD 増悪を発現しなかった被験者がほとんど（QVA149 群で 94.7%，プラセボ群で

97.3%）であった（A2307 試験-Table 14.2-3.5）。

安全性の結果


QVA149 群及びプラセボ群の治験薬曝露期間の中央値はいずれも 365 日であり，平均値は

QVA149 群が 337 日，プラセボ群が 313 日であった（A2307 試験-Table 14.3-1.1）。投与期間が 26

週間を超える被験者の割合は，プラセボ群に比べ QVA149 群で高かった。全体で 56.8%の被験者

が 52 週間を超えて治験薬を投与され，曝露期間の大値は，QVA149 群が 396 日，プラセボ群

が 373 日であった。治験薬の投与中止までの期間は，QVA149 群に比べプラセボ群で短かった

（p = 0.068，log-rank検定）（A2307 試験-Table 14.2-6.1）。

（2）有害事象


Table 4-5 有害事象の要約（A2307 試験，SAF）

QVA149 N = 225

n (%)

Pbo N = 113

n (%)

有害事象 130 (57.8) 64 (56.6)

副作用 12 (5.3) 8 (7.1)

死亡* 4 (1.8) 1 (0.9)

死亡** 1 (0.4) 0

重篤な有害事象 37 (16.4) 12 (10.6)

投与中止に至った有害事象 13 (5.8) 7 (6.2) 投与中止に至った重篤な有害事象 12 (5.3) 3 (2.7) 投与中止に至った非重篤な有害事象 1 (0.4) 4 (3.5)

Source：A2307 試験-Table 14.3.1-1.1, Table 14.3.1-1.4, Table 14.3.1-1.5, Table 14.3.1-2.1, Table 14.3.1-2.4, Listing 14.3.2-1.2 Pbo：プラセボ *：初回投与から終投与の 30 日後までに死亡 **：終投与の 31日後から追跡期間中に死亡

1）有害事象


投与群別の有害事象発現率は，QVA149 群で 57.8%（130/225 名），プラセボ群で 56.6%

（64/113 名）であり，QVA149 群とプラセボ群で同程度であった。

Page 352


全体でも多くみられた有害事象は慢性閉塞性肺疾患であり，投与群別では，プラセボ群

（25.7%）に比べ QVA149 群（28.0%）で発現率が高かった。いずれかの投与群で発現率が 3%以

上の有害事象は，慢性閉塞性肺疾患，咳嗽，ウイルス性上気道感染，下気道感染，上気道感染，

細菌性上気道感染，発熱，頭痛，肺炎，浮動性めまい，副鼻腔炎，及び高血圧であった。これら

の有害事象のうち，慢性閉塞性肺疾患，咳嗽，下気道感染，発熱，肺炎，浮動性めまい，及び副

鼻腔炎は，プラセボ群に比べ QVA149 群で発現率が高かった。一方，ウイルス性上気道感染，上

気道感染，及び高血圧は，QVA149 群に比べプラセボ群で発現率が高かった。

Table 4-6 有害事象発現被験者数・発現率（A2307 試験，SAF） SOC

QVA149 N = 225

n (%)

Pbo N = 113

n (%) PT

合計 130 (57.8) 64 (56.6)

血液およびリンパ系障害 1 (0.4) 1 (0.9) 貧血 1 (0.4) 1 (0.9)

心臓障害 11 (4.9) 2 (1.8) うっ血性心不全 3 (1.3) 0 上室性期外収縮 2 (0.9) 0 心房細動 1 (0.4) 0 心不全 1 (0.4) 0 心肺停止 1 (0.4) 0 冠動脈疾患 1 (0.4) 0 心筋虚血 1 (0.4) 0 動悸 1 (0.4) 0 洞性頻脈 1 (0.4) 0 上室性頻脈 1 (0.4) 0 第一度房室ブロック 0 1 (0.9) 洞性除脈 0 1 (0.9)

先天性，家族性および遺伝性障害 1 (0.4) 0 分割膵 1 (0.4) 0

耳および迷路障害 2 (0.9) 1 (0.9) 難聴 1 (0.4) 0 耳鳴 1 (0.4) 0 回転性めまい 1 (0.4) 0 前庭障害 0 1 (0.9)

内分泌障害 2 (0.9) 1 (0.9) 自己免疫性甲状腺炎 1 (0.4) 0 甲状腺機能低下症 1 (0.4) 0 甲状腺機能亢進症 0 1 (0.9)

眼障害 9 (4.0) 4 (3.5) 白内障 2 (0.9) 0

Page 353

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ SOC

QVA149 N = 225

n (%)

Pbo N = 113

n (%) PT 結膜炎 2 (0.9) 1 (0.9) 加齢黄斑変性 1 (0.4) 0 乱視 1 (0.4) 0 眼瞼炎 1 (0.4) 0 糖尿病網膜症 1 (0.4) 0 眼刺激 1 (0.4) 0 緑内障 1 (0.4) 0 角膜炎 1 (0.4) 0 アレルギー性結膜炎 0 1 (0.9) 遠視 0 1 (0.9) 涙液分泌低下 0 1 (0.9) 霧視 0 1 (0.9)

胃腸障害 21 (9.3) 11 (9.7) 腹痛 3 (1.3) 0 胃食道逆流性疾患 3 (1.3) 0 上腹部痛 2 (0.9) 0 便秘 2 (0.9) 2 (1.8) 下痢 2 (0.9) 2 (1.8) 消化不良 2 (0.9) 0 悪心 2 (0.9) 1 (0.9) 嘔吐 2 (0.9) 2 (1.8) 胃石 1 (0.4) 0 憩室 1 (0.4) 0 心窩部不快感 1 (0.4) 0 食中毒 1 (0.4) 0 食道炎 1 (0.4) 0 膵機能不全 1 (0.4) 0 急性膵炎 1 (0.4) 0 歯痛 1 (0.4) 0 口内乾燥 0 1 (0.9) 胃潰瘍 0 1 (0.9) 出血性胃潰瘍 0 1 (0.9) 胃炎 0 1 (0.9) 舌痛 0 1 (0.9) 腸の軸捻転 0 1 (0.9)

一般・全身障害および投与部位の状態 14 (6.2) 8 (7.1) 発熱 10 (4.4) 1 (0.9) 非心臓性胸痛 2 (0.9) 1 (0.9) 無力症 1 (0.4) 0 疲労 1 (0.4) 1 (0.9)

Page 354


QVA149 N = 225

n (%)

Pbo N = 113

n (%) PT 末梢性浮腫 1 (0.4) 3 (2.7) ポリープ 0 1 (0.9) 腫脹 0 1 (0.9)

肝胆道系障害 1 (0.4) 2 (1.8) 胆石症 1 (0.4) 0 肝機能異常 0 1 (0.9) 脂肪肝 0 1 (0.9)

免疫系障害 1 (0.4) 0 薬物過敏症 1 (0.4) 0

感染症および寄生虫症 75 (33.3) 29 (25.7) ウイルス性上気道感染 18 (8.0) 15 (13.3) 下気道感染 15 (6.7) 4 (3.5) 上気道感染 12 (5.3) 9 (8.0) 細菌性上気道感染 11 (4.9) 5 (4.4) 肺炎 8 (3.6) 0 副鼻腔炎 7 (3.1) 1 (0.9) 鼻咽頭炎 4 (1.8) 0 尿路感染 4 (1.8) 1 (0.9) 口腔カンジダ症 3 (1.3) 2 (1.8) 膀胱炎 2 (0.9) 0 肺結核 2 (0.9) 0 気道感染 2 (0.9) 0 ウイルス性気道感染 2 (0.9) 1 (0.9) 急性副鼻腔炎 1 (0.4) 0 細菌感染 1 (0.4) 0 蜂巣炎 1 (0.4) 0 真菌性爪囲炎 1 (0.4) 0 胃腸炎 1 (0.4) 0 インフルエンザ 1 (0.4) 0 迷路炎 1 (0.4) 0 限局性感染 1 (0.4) 0 細菌性下気道感染 1 (0.4) 0 食道カンジダ症 1 (0.4) 0 真菌性口腔咽頭炎 1 (0.4) 0 外耳炎 1 (0.4) 0 鼻炎 1 (0.4) 2 (1.8) 膿性痰 1 (0.4) 0 歯膿瘍 1 (0.4) 0 ウイルス血症 1 (0.4) 0 気管支炎 0 1 (0.9)

Page 355


QVA149 N = 225

n (%)

Pbo N = 113

n (%) PT カンジダ症 0 1 (0.9) 憩室炎 0 1 (0.9) ウイルス性胃腸炎 0 1 (0.9) 爪囲炎 0 1 (0.9) 敗血症 0 1 (0.9) 手白癬 0 1 (0.9) 歯感染 0 1 (0.9) 外陰部腟カンジダ症 0 1 (0.9)

傷害，中毒および処置合併症 14 (6.2) 2 (1.8) 背部損傷 1 (0.4) 0 挫傷 1 (0.4) 0 上顆炎 1 (0.4) 0 大腿骨頚部骨折 1 (0.4) 0 足骨折 1 (0.4) 0 頭部損傷 1 (0.4) 0 股関節部骨折 1 (0.4) 0 上腕骨骨折 1 (0.4) 0 関節脱臼 1 (0.4) 0 関節損傷 1 (0.4) 0 靱帯断裂 1 (0.4) 0 靱帯捻挫 1 (0.4) 0 外傷後頚部症候群 1 (0.4) 0 橈骨骨折 1 (0.4) 0 肋骨骨折 1 (0.4) 0 骨格損傷 1 (0.4) 0 脊椎骨折 1 (0.4) 0 交通事故 0 1 (0.9) 脊椎圧迫骨折 0 1 (0.9)

臨床検査 5 (2.2) 4 (3.5) アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 1 (0.4) 0 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 (0.4) 0 血中鉄減少 1 (0.4) 0 血圧上昇 1 (0.4) 2 (1.8) 心電図 ST 部分下降 1 (0.4) 0 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 (0.4) 2 (1.8) 体重減少 1 (0.4) 0

代謝および栄養障害 6 (2.7) 1 (0.9) 高コレステロール血症 3 (1.3) 0 糖尿病性足病変 1 (0.4) 0 高脂血症 1 (0.4) 0

Page 356


QVA149 N = 225

n (%)

Pbo N = 113

n (%) PT 体重変動 1 (0.4) 0 糖尿病 0 1 (0.9)

筋骨格系および結合組織障害 22 (9.8) 5 (4.4) 背部痛 5 (2.2) 0 筋痙縮 4 (1.8) 0 変形性関節症 3 (1.3) 2 (1.8) 関節痛 2 (0.9) 1 (0.9) 関節炎 1 (0.4) 0 椎間板突出 1 (0.4) 0 筋骨格系胸痛 1 (0.4) 0 筋骨格硬直 1 (0.4) 0 肋間筋肉痛 1 (0.4) 0 四肢痛 1 (0.4) 0 関節周囲炎 1 (0.4) 0 変形性脊椎症 1 (0.4) 0 顎関節症候群 1 (0.4) 0 斜頚 1 (0.4) 0 強直性脊椎炎 0 1 (0.9) 滑液嚢腫 0 1 (0.9)

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 7 (3.1) 3 (2.7) 肺の悪性新生物 2 (0.9) 1 (0.9) 基底細胞癌 1 (0.4) 0 膀胱癌 1 (0.4) 0 膀胱新生物 1 (0.4) 0 肺新生物 1 (0.4) 0 メラノサイト性母斑 1 (0.4) 0 中枢神経系転移 1 (0.4) 0 前立腺腺腫 1 (0.4) 0 膵腺癌 0 1 (0.9) 肝の悪性新生物 0 1 (0.9)

神経系障害 20 (8.9) 8 (7.1) 頭痛 8 (3.6) 3 (2.7) 浮動性めまい 7 (3.1) 1 (0.9) 脳動脈硬化症 1 (0.4) 0 脳梗塞 1 (0.4) 0 脳虚血 1 (0.4) 0 認知障害 1 (0.4) 0 感覚鈍麻 1 (0.4) 0 低酸素性虚血性脳症 1 (0.4) 0 頭蓋内圧上昇 1 (0.4) 0

Page 357


QVA149 N = 225

n (%)

Pbo N = 113

n (%) PT 片頭痛 1 (0.4) 0 坐骨神経痛 1 (0.4) 1 (0.9) 一過性脳虚血発作 1 (0.4) 0 血管性脳症 1 (0.4) 0 頚動脈狭窄 0 1 (0.9) 頚腕症候群 0 1 (0.9) 第 7 脳神経麻痺 0 1 (0.9)

精神障害 6 (2.7) 4 (3.5) 不安 4 (1.8) 0 うつ病 1 (0.4) 0 ストレス 1 (0.4) 0 アルコール乱用 0 1 (0.9) 不眠症 0 2 (1.8) 睡眠障害 0 1 (0.9)

腎および尿路障害 6 (2.7) 1 (0.9) 血尿 2 (0.9) 0 尿流量減少 2 (0.9) 0 腎結石症 1 (0.4) 1 (0.9) 尿閉 1 (0.4) 0

生殖系および乳房障害 3 (1.3) 3 (2.7) 良性前立腺肥大症 2 (0.9) 0 勃起不全 1 (0.4) 1 (0.9) 前立腺炎 0 2 (1.8)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 79 (35.1) 33 (29.2) 慢性閉塞性肺疾患 63 (28.0) 29 (25.7) 咳嗽 18 (8.0) 7 (6.2) 口腔咽頭痛 6 (2.7) 1 (0.9) 呼吸困難 3 (1.3) 1 (0.9) 発声障害 1 (0.4) 0 鼻出血 1 (0.4) 1 (0.9) 気胸 1 (0.4) 0 鼻漏 1 (0.4) 1 (0.9) 副鼻腔うっ血 1 (0.4) 0 上気道分泌増加 0 1 (0.9) 肺障害 0 1 (0.9) 鼻部不快感 0 1 (0.9) 湿性咳嗽 0 2 (1.8) 萎縮性鼻炎 0 1 (0.9) 喀痰増加 0 1 (0.9) 喘鳴 0 2 (1.8)

Page 358


QVA149 N = 225

n (%)

Pbo N = 113

n (%) PT あくび 0 1 (0.9)

皮膚および皮下組織障害 9 (4.0) 6 (5.3) 発疹 3 (1.3) 1 (0.9) そう痒症 2 (0.9) 0 アレルギー性皮膚炎 1 (0.4) 0 アトピー性皮膚炎 1 (0.4) 0 皮膚乾燥 1 (0.4) 0 湿疹 1 (0.4) 0 過角化 1 (0.4) 0 乾癬 1 (0.4) 0 皮膚病変 1 (0.4) 0 顔面腫脹 1 (0.4) 0 脱毛症 0 3 (2.7) 接触性皮膚炎 0 1 (0.9) 皮膚異常臭 0 1 (0.9) 蕁麻疹 0 1 (0.9)

外科および内科処置 0 2 (1.8) 抜歯 0 2 (1.8)

血管障害 9 (4.0) 7 (6.2) 高血圧 4 (1.8) 6 (5.3) 大動脈瘤 1 (0.4) 0 本態性高血圧症 1 (0.4) 1 (0.9) 低血圧 1 (0.4) 0 間欠性跛行 1 (0.4) 0 血栓症 1 (0.4) 0

Source：A2307 試験-Table 14.3.1-1.1 Pbo：プラセボ SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149群の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント

曝露量で調整した有害事象発現件数をTable 4-7に示す。

100 人年あたりの有害事象の発現件数は，QVA149 群で 232.0 件/100 人年，プラセボ群で 222.4

件/100 人年であった。SOC 別でも多くみられたものは，「呼吸器，胸郭および縦隔障害」

（QVA149 群で 66.1 件/100人年，プラセボ群で 74.5件/100 人年），次いで「感染症および寄生虫

症」（QVA149 群で 60.3 件/100 人年，プラセボ群で 60.0 件/100人年）であった。「感染症および

寄生虫症」のうち，100 人年あたりの発現件数がプラセボ群に比べ QVA149 群で多かった有害事

象は，肺炎（QVA149 群で 3.9 件/100 人年，プラセボ群で 0 件/100 人年）及び下気道感染

Page 359


（QVA149 群で 11.1 件/100 人年，プラセボ群で 6.2 件/100 人年）であった。100 人年あたりの慢

性閉塞性肺疾患の発現件数は，QVA149 群で 50.2 件/100 人年，プラセボ群で 50.7 件/100 人年であ

った。

Table 4-7 曝露量で調整した比較的多くみられた有害事象発現件数（A2307 試験，

SAF）発現件数の合計及び 100人年あたりの発現件数

合計件数（件/100 人年） QVA149

N = 225 Pbo

N = 113

有害事象発現被験者数 130 64

曝露期間の合計（人年） 207.4 96.7

有害事象発現件数（100 人年あたりの有害事象発現

件数） 481 (232.0) 215 (222.4)

慢性閉塞性肺疾患 104 (50.2) 49 (50.7)

咳嗽 19 (9.2) 7 (7.2)

ウイルス性上気道感染 24 (11.6) 18 (18.6)

下気道感染 23 (11.1) 6 (6.2)

上気道感染 14 (6.8) 12 (12.4)

細菌性上気道感染 13 (6.3) 6 (6.2)

発熱 14 (6.8) 1 (1.0)

頭痛 9 (4.3) 4 (4.1)

肺炎 8 (3.9) 0

浮動性めまい 8 (3.9) 2 (2.1)

副鼻腔炎 8 (3.9) 1 (1.0)

口腔咽頭痛 6 (2.9) 1 (1.0)

背部痛 5 (2.4) 0

不安 6 (2.9) 0

高血圧 4 (1.9) 6 (6.2)

筋痙縮 5 (2.4) 0

鼻咽頭炎 4 (1.9) 0

尿路感染 4 (1.9) 1 (1.0)

腹痛 3 (1.4) 0

うっ血性心不全 3 (1.4) 0

呼吸困難 3 (1.4) 1 (1.0)

胃食道逆流性疾患 3 (1.4) 0

高コレステロール血症 3 (1.4) 0

口腔カンジダ症 3 (1.4) 2 (2.1)

変形性関節症 3 (1.4) 2 (2.1)

発疹 3 (1.4) 1 (1.0)

Source：A2307 試験-Table 14.3.1-1.2 Pbo：プラセボ

Page 360

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，すべてカウントした。曝露期間の合計（人年） = （すべての被験者の曝露期間の合計日数）/365.25

呼吸器系に関連する有害事象（ウイルス性上気道感染，下気道感染，上気道感染，細菌性上気

道感染，肺炎，気道感染，ウイルス性気道感染及び細菌性下気道感染）発現率について，

QVA149 群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった（0.42%対 0.47%，p = 0.651，負の二

項回帰モデル）（A2307 試験- Table AMD 14.2-8.1a）。

CCV に関連する有害事象発現率は，プラセボ群（2.7%）に比べ QVA149 群（5.3%）で高かっ

た（A2307 試験-Table 14.3.1-2.5）。も多くみられたものは，うっ血性心不全で，QVA149 群で

3 名（1.3%）に発現し，プラセボ群ではみられなかった。次いで多くみられたものは，上室性期

外収縮で，QVA149 群の 2 名（0.9%）に発現し，プラセボ群ではみられなかった。その他，いず

れかの投与群で 2 名以上に発現した CCV に関連する有害事象はなかった。CCV に関連する有害

事象の 100 人年あたりの発現件数は QVA149 群で 7.7 件/100 人年，プラセボ群で 3.1 件/100 人年

であった（A2307試験-Table 14.3.1-2.5a）。

抗コリン薬及び長時間作用性 β2刺激薬に関連する有害事象の発現率をTable 4-8に示す。

本試験で注目すべき有害事象と定義した抗コリン薬及び長時間作用性 β2刺激薬に関連する有害

事象は，QVA149 群で 5 名（2.2%）に頻脈性不整脈，3 名（1.3%）に膀胱閉塞／尿閉が発現し，

プラセボ群で 2 名（1.8%）に奇異性気管支痙攣が発現した。

Table 4-8 抗コリン薬及び長時間作用性 β2刺激薬に関連する有害事象の発現率

（A2307 試験，SAF）

Category

QVA149 N = 225

n (%)

Pbo N = 113

n (%) 頻脈性不整脈 5 (2.2) 0 上室性期外収縮 2 (0.9) 0 心房細動 1 (0.4) 0 洞性頻脈 1 (0.4) 0

上室性頻脈 1 (0.4) 0

膀胱閉塞，尿閉 3 (1.3) 0 尿流量減少 2 (0.9) 0

尿閉 1 (0.4) 0

便秘 2 (0.9) 2 (1.8) 便秘 2 (0.9) 2 (1.8)

緑内障／眼圧上昇 1 (0.4) 0

緑内障 1 (0.4) 0

糖尿病／高血糖 0 1 (0.9) 糖尿病 0 1 (0.9)

口内乾燥 0 1 (0.9)

口内乾燥 0 1 (0.9)

Page 361


Category

QVA149 N = 225

n (%)

Pbo N = 113

n (%) 奇異性気管支痙攣 0 2 (1.8) 喘鳴 0 2 (1.8)

Source：A2307 試験-Table 14.3.1-1.1 Pbo：プラセボ

判定委員会により，4 名に心房細動の心電図所見が認められた（A2307 試験-Listing 14.3.2-1.7）。

そのうち 3 名は心房細動の既往を有しており，ベースライン及びベースライン後の評価時点でも

心房細動が認められた。他の 1 名（79 歳白人女性）は，新たな発現であった。新たに心房細動が

認められた 1 名は，慢性閉塞性肺疾患及び肺炎により入院し，心電図により心房細動が確認され

た。本被験者は，高血圧，慢性腎臓病（ステージ 3），急性腎不全，基底細胞癌の既往を有して

おり，治験薬と慢性閉塞性肺疾患，肺炎，及び心房細動との関連は否定された。

2）副作用

投与群別の副作用発現率は，QVA149 群で 5.3%（12/225 名），プラセボ群で 7.1%（8/113 名）

であった（A2307 試験-Table 14.3.1-1.4）。QVA149 群でも多くみられた副作用は，咳嗽（3.1%，

7/225 名）であり，プラセボ群ではみられなかった。

その他，いずれかの投与群で 3 名以上に発現した副作用はなく，副作用の発現に傾向はみられ

なかった。


有害事象の重症度は，ほとんどが軽度又は中等度であった（A2307 試験-Table 14.3.1-1.3）。高

度の有害事象発現率は，QVA149 群で 12.4%（28/225 名），プラセボ群で 8.8%（10/113 名）であ

った。高度の有害事象は，慢性閉塞性肺疾患（QVA149 群で 10 名，プラセボ群で 4 名），肺炎

（QVA149 群で 5 名），上気道感染及び肺の悪性新生物（QVA149 群で各 2 名，プラセボ群で各

1 名），頭痛（QVA149 群で 2 名），うっ血性心不全，心肺停止，心筋虚血，上室性頻脈，回転

性めまい，自己免疫性甲状腺炎，胃石，歯痛，発熱，無力症，下気道感染，尿路感染，大腿骨頚

部骨折，膀胱癌，膀胱新生物，中枢神経系転移，前立腺腺腫，頭蓋内圧上昇，片頭痛，尿閉，良

性前立腺肥大症，咳嗽，気胸，高血圧，及び血栓症（QVA149 群で各 1 名），前庭障害，腸の軸

捻転，ウイルス性気道感染，交通事故，脊椎圧迫骨折，膵腺癌，及び肝の悪性新生物（プラセボ

群で各 1 名）であった。


1）死亡

死亡例一覧をTable 4-9に示す。

Page 362


治験薬の初回投与から終投与の 30 日後までに全体で 5 名（QVA149 群で 4名，プラセボ群で

1 名）が死亡し，それ以外に QVA149 群で 1 名が終投与の 176 日後に死亡した。すべての死亡

は，治験担当医師により治験薬との関連を否定された。

Table 4-9 死亡例一覧（A2307 試験，SAF）被験者番号年齢/性別/人種投与期間ベースラインの肺機能

死因（治験担当

医師）

死因（判定委員

会による判

定）

コメント治験薬との

関連（治験担当

医師による

判断）

治験薬の初回投与から終投与の 30日後までの死亡

QVA149 A2307-0004-00022 75/M/As 死亡日：Day 283，

終投与日：Day 283 気管支拡張薬投与後の FEV1の

予測値に対する割合：31.46%，

FEV1/FVC：40.36%，ベースライン FEV1：0.625 L

慢性閉塞性

肺疾患上気道感染

呼吸器系肺炎を伴わ

ない慢性閉

塞性肺疾患

被験者は Day 274に重度の

COPD 増悪及び上気道感染と診

断され，gemifloxacin 及び

systemic prednisolone を投与され

た。被験者は入院したが，状態

が悪化し，9日後に死亡した。

Visit 3～Visit 7（Day 1～Day 181）の FEV1は 0.52～0.67 L，Day 181 の pre-dose FEV1

は 0.550 Lであった。

関連を否定

できる

A2307-0006-00001 64/M/As 死亡日：Day 239，

終投与日：Day 238/ 気管支拡張薬投与後の FEV1の

予測値に対する割合：43.84%， FEV1/FVC：42.69%，ベースライン FEV1：1.030 L

肺炎心肺停止

呼吸器系肺炎を伴う

慢性閉塞性

肺疾患

被験者は激しい呼吸困難を突然

発現し，Day 239に入院した。

持続性の低酸素血症及び低血圧

を発現し，翌日に心肺停止とな

った。Visit 3～Visit 7（Day 1～Day 183）の FEV1は 1.01～1.63 L，Day 183 の pre-dose FEV1は

1.455 Lであった。

関連を否定

できる

A2307-0160-00005 49 /M/Ca 死亡日：Day 174，

終投与日 Day 174 気管支拡張薬投与後の FEV1の


突然死心筋虚血

心血管系突然死

被験者は虚血性心疾患

（isosorbide mononitrate，acetylsalicylic acid，及び

isosorbide dinitrate を投与されて

いた），高血圧，心雑音を有し

ており，Day 171に胸痛を訴え

虚血性心疾患の進行と診断され

た。胸痛に対する追加治療は行

わなかった。被験者は Day 174に死亡しているのを発見され

た。Visit 3～Visit 6（Day 1～Day 78）の FEV1は 2.44～3.64 L，Day 78 の pre-dose FEV1


関連を否定

できる

Page 363

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ被験者番号年齢/性別/人種投与期間ベースラインの肺機能

死因（治験担当

医師）

死因（判定委員

会による判

定）

コメント治験薬との

関連（治験担当

医師による

判断）

A2307-0060-00007 73/M/Ca 死亡日：Day 309，



慢性閉塞性

肺疾患呼吸器系肺炎を伴わ

ない慢性閉

塞性肺疾患

被験者はグレード IIの心不全，

肥満，及び高血圧を有してお

り，呼吸困難，脱力，及び傾眠

を発現し，Day 302 に慢性閉塞

性肺疾患により入院した。

Day 308 に状態が悪化し，血管

性脳症及び低酸素脳症の進行と

診断された。被験者は Day 309にベッドの上で死亡しているの

を発見された。病院による死因

は慢性非代償性肺性心及び血管

性脳症の進行と判断された。

Visit 3～Visit 8（Day 1～Day 272）の FEV1は 0.69～1.06 L，Day 183 の pre-dose FEV1


関連を否定

できる

Pbo A2307-0081-00002 69/F/Ca 死亡日：Day 242，



交通事故非心血管系

事故被験者は，Day 242 に車にはね

られ多発性外傷を負った。被験

者は同日死亡した。Visit 3～Visit 7（Day 1～Day 183）の

FEV1は 1.10～1.31 L，Day 183の pre-dose FEV1は 1.165 Lであ

った。

関連を否定

できる

終投与の 31日後から追跡期間中の死亡

QVA149 A2307-0130-00001 71/M/Ca 死亡日：治験薬投与中止の 176日後，



心肺停止回転性めまい

前立腺腺腫膀胱新生物頭蓋内圧上昇

中枢神経系転

移

癌原発不明脳

転移

被験者は Day 101に回転性めま

いのため入院した。その後，治

験薬の投与を中止した。治験薬

投与中止の 25日後に前立腺腺

腫，膀胱新生物，頭蓋内圧上

昇，及び癌転移のために入院し

た。被験者は治験薬投与中止の

176日後に死亡した。Visit 3～Visit 6（Day 1～Day 85）の FEV1

は 0.86～1.22 L，Day 85 の pre-dose FEV1は 0.915 Lであった。

関連を否定

できる

Source：A2307 試験-Listing 14.3.2-1.1，Table 12-7，14.3.3 項年齢の単位：歳 M：男性，F：女性，As：アジア人，Ca：白人，Pbo：プラセボ

Page 364



投与別の重篤な有害事象発現率は，QVA149 群で 16.4%（37/225 名），プラセボ群で 10.6%

（12/113 名）であった（A2307 試験-Table 14.3.1-2.1）。QVA149 群及びプラセボ群でも多くみ

られた重篤な有害事象は，慢性閉塞性肺疾患（QVA149 群で 5.3%，12/225 名，プラセボ群で

3.5%，4/113 名）であった。QVA149 群では，次いで肺炎（3.6%，8/225 名）が多くみられたが，

プラセボ群ではみられなかった。その他の重篤な有害事象は，いずれの投与群でも 2 名以下の発

現であった。QVA149 群の 2 名に 3 件発現した重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患及び肺炎が 1

名，慢性閉塞性肺疾患が 1 名）は，治験薬との関連を疑われた（A2307 試験-Listing 14.3.2-1.2）。

重篤な有害事象として肺炎を発現した被験者の一覧をTable 4-10に示す。

QVA149 群で 8 名（3.6%）が重篤な有害事象として肺炎を発現し，入院した。そのうち 5 名に

ICS の使用歴があった。8 名のうち 4 名は肺炎により治験薬の投与を中止し，そのうち 1 名は治

験薬の投与中止後，心肺停止により死亡した。重篤な有害事象として肺炎を発現した被験者のう

ち，1 名について治験薬との関連が疑われた。全体として，重篤な有害事象として報告された肺

炎の発現率がプラセボ群に比べ QVA149 群で高かったとするエビデンスは，ad-hoc の解析では示

されなかった（オッズ比：5.70，p = 0.074，logistic 回帰モデル）（A2307 試験-Table AD 14.2-7a）。

また，プラセボ群の 1 名が重篤な有害事象として肺障害（肺疾患）を発現した（A2307 試験-

Listing 14.3.2-1.2）。

Table 4-10 重篤な有害事象として肺炎を発現した被験者の一覧（A2307 試験，SAF）被験者番号年齢/性別/人種/国 COPD 重症度

ICS の使用関連する既往歴・合

併症肺炎の発現日

転帰

QVA149 A2307-0102-00003 70/F/Ca/フランス重症

Budesonide なし Day 233 本事象は発現日の 18 日後に消失

し，治験薬との関連は否定された。

被験者は本事象により治験薬の投与

を中止した。 A2307-0083-00006 88 M/Ca/イギリス中等症

Fluticasone 糖尿病肺炎

Day 353 本事象は発現日の 10 日後に消失

し，治験薬との関連は疑われた。治

験薬は一時休薬した。 A2307-0087-00007 79/Ca/F/イギリス中等症

Budesonide リウマチ性多発筋痛

眼乾燥皮膚乾燥

Day 284 本事象は未回復であり，治験薬との

関連は否定された。被験者は本事象

により治験薬の投与を中止した。 A2307-0113-00005 60/M/Ca/ハンガリー中等症

Mometasone furoate*

なし Day 210 本事象は発現日の 19 日後に消失


A2307-0006-00001 64/M/As/インド重症

なしなし Day 239 本事象は治験薬との関連は否定され

た。被験者は肺炎から心肺停止に至

り死亡した。 A2307-0033-00003 56/M/As/韓国中等症

なし肺気腫肺新性物

Day 45 本事象は発現日の 13 日後に消失


被験者は本事象により治験薬の投与

Page 365

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ被験者番号年齢/性別/人種/国 COPD 重症度

ICS の使用関連する既往歴・合

併症肺炎の発現日

転帰

を中止した。

A2307-0071-00009 60/M/Ca/リトアニア重症

なし慢性心不全 Day 248 本事象は発現日の 10 日後に消失


A2307-0075-00007 64/M/Ca/ラトビア重症

Fluticasone なし Day 145 本事象は発現日の 12 日後に消失


Source：A2307 試験-Listing 14.3.2-1.2，Listing 16.2.4-1.2，Listing 16.2.4-1.5，Listing 16.2.5-1.2，14.3.3項年齢の単位：歳 M：男性，F：女性，As：アジア人，Ca：白人 * Mometasone furoate は，試験期間中に，副鼻腔炎に対する点鼻ステロイドとして，被験者により使用された。

その他の呼吸器系に関連する重篤な有害事象（ウイルス性上気道感染，下気道感染，上気道感

染，細菌性上気道感染，肺炎，気道感染，ウイルス性気道感染及び細菌性下気道感染）の発現率

について，QVA149 群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった（4.9%対 1.8%，p = 0.264，

logistic 回帰モデル）（A2307試験-Table AMD 14.2-8.2，Table AMD 14.2-8.2a）。

100 人年あたりの重篤な有害事象の発現件数は，QVA149 群で 28.9 件/100 人年，プラセボ群で

18.6 件/100 人年であり，も発現件数が多かったのは慢性閉塞性肺疾患（QVA149 群で 6.8 件

/100 人年，プラセボ群で 5.2件/100 人年）であった（A2307 試験-Table 14.3.1-2.2）。

CCV に関連する重篤な有害事象を発現した被験者の一覧をTable 4-11に示す。

CCV に関連する重篤な有害事象は，QVA149 群で 5 名（2.2%）に 7 件発現し，プラセボ群では

みられなかった（A2307 試験-Table 14.3.1-2.6b）。発現した重篤な有害事象は，心臓障害（4 名）

及び神経系障害（1 名）であった。CCV に関連する重篤な有害事象の発現率にについて，

QVA149 群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった（オッズ比：3.43，p = 0.258，

logistic 回帰モデル）（A2307 試験-Table AD 14.2-7.3a）。100 人年あたりの CCV に関連する重篤

な有害事象の発現件数は，QVA149 群で 3.4 件/100 人年であり，プラセボ群で 0 件/100 人年であ

った（A2307 試験-Table 14.3.1-2.6a）。CCV に関連する重篤な有害事象と判定された 5 名のうち，

1 名が MACE 及び非 MACE（各 1 件），1 名が MACE，3 名が非 MACE の有害事象を発現した。

100 人年あたりの MACE の発現件数は，QVA149 群で 1.0 件/100 人年，プラセボ群で 0 件/100 人

年であり，非 MACE の発現件数は，QVA149 群で 1.9 件/100 人年，プラセボ群で 0 件/100 人年で

あった（A2307 試験-Table 14.3.1-2.6c）。

Page 366

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-11 CCV に関連する重篤な有害事象を発現した被験者の一覧（A2307 試験，

SAF）被験者番号年齢/性別/人種 COPD 重症度

関連する既往

歴・合併症事象名（PT）治験薬との関

連

CCV と判断

された理由コメント

QVA149 A2307-0080-00005 78/M/Ca 中等症

末梢性浮腫高血圧 2 型糖尿病

1.うっ血性心

不全 2.洞性頻脈関連を否定で

きる

1.MACE：入

院を要する心

不全 2.非 MACE：接合部調律

被験者は Day 203 に COPD 増悪を発

現し，労作息切れ，湿性咳嗽，及び

左脚腫脹のため Day 210 に入院し

た。治験担当医師は，うっ血性心不

全について，感染による COPD 増悪

に随伴して進行したためと判断し

た。 A2307-0086-00008 63/M/Ca 中等症

高血圧高脂血症

一過性脳虚血

発作関連を否定で

きる

MACE：虚

血性，非致

死性脳卒中

被験者は Day 173に一過性脳虚血発

作を発現した。症状は同日消失し，

翌日退院した。治験担当医師は，合

併症の高血圧の進行によるものと判

断した。 A2307-0004-00007 66/M/As 重症

なし上室性頻脈関連を否定で

きる

非 MACE：上室性頻脈

被験者は Day 269に上室性頻脈を発

現し入院した。治療の結果，慢性閉

塞性肺疾患及び上室性頻脈は

Day 282 に消失した。 A2307-0061-00006 73/M/Ca 重症

うっ血性心不全高血圧冠動脈疾患冠動脈狭窄狭心症

うっ血性心不

全冠動脈疾患関連を否定で

きる

非 MACE：狭心症

被験者は，Day 212 にうっ血性心不

全及び冠動脈疾患（合併症の進行）

を発現した。うっ血性心不全は非

MACE の狭心症と判定された。

A2307-0160-00005 49/M/Ca 中等症

高血圧心雑音心筋虚血

心筋虚血関連を否定で

きる

非 MACE 被験者は，Day 171 に心筋虚血を発

現した。本事象による治験薬投与の

変更は行わなかった。被験者は

Day 174 に死亡しているのを発見さ

れた。

Source：A2307 試験-Table 14.3.1-2.6，Listing 14.3.2-1.2，Listing 14.3.2-1.6，Listing 16.2.4-1.5，14.3.3 項年齢の単位：歳 M：男性，Ca：白人，As：アジア人



投与群別の投与中止に至った有害事象発現率は，QVA149 群で 5.8%（13/225 名），プラセボ群

で 6.2%（7/113 名）であり，QVA149 群とプラセボ群で同程度であった（A2307 試験-Table

14.3.1-1.5）。QVA149 群でも多くみられた投与中止に至った有害事象は慢性閉塞性肺疾患

（2.2%，5/225 名）であり，次いで肺炎（1.8%，4/225 名）であった。QVA149 群の 12 名

（5.3%）及びプラセボ群の 3 名（2.7%）が重篤な有害事象により治験薬の投与を中止した。その

うち，QVA149 群の 3 名は 2 件以上の重篤な有害事象を発現した。

Page 367



投与群別の入院又は入院期間の延長に至った有害事象発現率は，QVA149 群で 15.1%（34/225

名），プラセボ群で 8.8%（10/113 名）であった（A2307 試験-Table 14.3.1-1.6）。全体でも多く

みられたものは慢性閉塞性肺疾患であり，QVA149 群で 12 名（5.3%），プラセボ群で 4 名

（3.5%）に発現した。QVA149 群で 8 名（3.6%）が肺炎により入院した。その他の入院に至った

有害事象は，いずれの投与群でも 2名以下での発現であった。

（5）臨床検査


本試験では，血液学的検査の検査値に関して臨床的に意味のある投与群間の差は認められなか

った。

投与期間中に血液学的検査で重要な異常値の基準に該当した被験者は少なかった。ヘモグロビ

ンの低値及びヘマトクリットの低値に該当した男性被験者の割合は，プラセボ群に比べ QVA149

群で高かった（A2307 試験-Table 14.3-3.5）。


本試験では，血液生化学検査の検査値に関して臨床的に意味のある投与群間の差は認められな

かった。

投与期間中に血液生化学検査で重要な異常値の基準に該当した被験者は少なかった。BUN の

高値及び血糖の高値に該当した被験者の割合は，プラセボ群に比べ QVA149 群でわずかに高かっ

た（A2307 試験-Table 14.3-3.10）。その他の血液生化学検査で重要な異常値の基準に該当した被

験者の割合は，投与群間で大きな差は認められず，臨床的に意味のある差ではなかった。

血清カリウムは，Day 183 及び Day 364 の値に投与群間で有意差は認められなかった。ベース

ライン後の小値の小二乗平均は，QVA149 群で 4.451 mmol/L，プラセボ群で 4.375 mmol/L で

あり，投与群間の差は 0.076 mmol/L（p = 0.046，ANCOVA）であった（A2307 試験-Table 14.3-

3.1）。血糖は，すべての評価時点で臨床的に意味のある投与群間の差は認められなかった。



本試験では，脈拍数に関していくつかの評価時点で投与群間に有意差が認められたが，臨床的

に意味のある投与群間の差ではなかった。血圧に関しては，臨床的に意味のある投与群間の差は

認められなかった。脈拍数及び血圧で重要な異常値の基準に該当した被験者の割合は低く，投与

群間で意味のある差は認められなかった。収縮期血圧の高値に該当した被験者の割合は QVA149

群で 1.3%（3/225 名）であり，プラセボ群ではみられなかった。拡張期血圧の低値に該当した被

験者の割合はプラセボ群で 2.7%（3/113 名）であり，QVA149 群ではみられなかった。拡張期血

Page 368


圧の高値に該当した被験者の割合は QVA149 群で 0.9%（2/225 名），プラセボ群で 1.8%（2/113

名）であった（A2307 試験-Table 14.3-4.10）。

2）心電図

QTcF の重要な異常値及び異常変動に対する被験者の割合をTable 4-12に示す。

各評価時点での QTcF に臨床的に意味のある投与群間の差は認められず，差の小二乗平均は

3 ms 未満であった（A2307試験-Table AMD 14.3-5.1）。また，いずれの投与群でも QTc 延長の傾

向はみられなかった（A2307 試験-Table 14.3-5.2）。

QTcF のベースラインからの変化量（30 ms 未満，30～60 ms，60 ms 超）について，各評価時点

でのそれぞれ該当する被験者の割合に，投与群間で大きな違いは認められなかった（A2307 試験

-Table 14.3-5.4）。QTcF の 60 ms 超の延長は Week 52 にプラセボ群で 1 名に認められた。

QTcF の重要な異常値に該当した被験者全体の割合は，プラセボ群に比べ QVA149 群で低かっ

た。QVA149 群の 1 名で Day 1 に 500 ms 超の QTcF が認められた（A2307 試験-Listing 14.3-2.1）。

Table 4-12 QTcF の重要な異常値及び異常変動に対する被験者の割合（A2307 試験，

SAF） QVA149

N = 225 n/N’ (%)

Pbo N = 113 n/N’ (%)

QTcF > 450 ms 11/225 (4.9) 10/113 (8.8) > 480 ms 1/225 (0.4) 1/113 (0.9) > 500 ms 1/225 (0.4) 0/113 QTcF のベースラインからの変化量 30 ~ 60 ms 7/225 (3.1) 5/113 (4.4) > 60 ms 0/225 1/113 (0.9) 合計 a) 7/225 (3.1) 6/113 (5.3)

Source：A2307 試験- Table 14.3-5.3，Table 14.3-5.4 n：異常値の基準に合致した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母 a) ベースラインからの QTcF の変化量が 30 ~ 60 ms 及び 60 ms 超に該当した被験者の合計

心拍数及びその他の心電図パラメータについても，投与群間の差は小さく，臨床的に意味のあ

る差ではなかった。

すべての評価時点で，ほとんどの被験者の心電図所見は正常又は臨床的に重要でない異常であ

った（A2307 試験-Table 14.3-5.6）。臨床的に重要な心電図の異常は，Week 26 の投与 25 分前及

び投与 1 時間後並びに Week 52 の投与 25 分前及び投与 1 時間後で，それぞれ QVA149 群で 1 名

及びプラセボ群で 1名に認められた（A2307 試験-Listing 16.2.9-1.3）。

PK/PD の結果

該当なし

Page 369


4.1.6 A2305 試験（参考資料） 5.3.5.1-6-A2305 試験

試験の標題

A randomized, blinded, double-dummy, multi-center, placebo controlled, 3 period, cross-over study to

assess the effect of QVA149 (110/50 µg o.d.) on exercise endurance in patients with moderate to severe

chronic obstructive pulmonary disease (COPD), using tiotropium as an active control

治験依頼者


治験責任医師

Beeh KM, et al.


AEReON Consulting & Pharma Services GbR, et al.，計 12 医療機関（ドイツ，スペイン）

試験期間


院日）

開発の相

第 III 相

目的

主要目的

中等症又は重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に，SMETT（sub-maximal constant-

load cycle ergometry test，亜大一定負荷自転車エルゴメトリー試験）により測定した運動持続時

間を指標として，QVA149 110/50 µg を 1 日 1 回（o.d.）3 週間投与したときの運動耐容能に対す

る効果をプラセボと比較する。

副次目的

• 投与 3 週間後の SMETTにより測定した isotime（2 分間隔の測定ポイントのうち，Day 1 及び

Day 21 のいずれも測定できたも遅い測定ポイント）の大吸気量（IC）を指標として，

QVA149 の効果をプラセボと比較する。

• 投与 3 週間後のトラフ IC（投与 24時間後の IC）を指標として，QVA149 の効果をプラセボ

と比較する。

Page 370


• 投与 3 週間後のトラフ FEV1（投与 24 時間後の FEV1）を指標として，QVA149 の効果をプラ

セボと比較する。

• 投与 1 日目及び投与 3 週間後の呼吸機能検査（ボディプレチスモグラフィーにより投与 5 分

後及び 15分後に測定）の値を指標として，QVA149 の効果をプラセボと比較する。

• 投与 3 週間後の安静時及び運動時のスパイロメトリーの結果を指標として，QVA149 の効果

をプラセボと比較する。

• 投与 3 週間後の運動時の労作性呼吸困難（Borg CR10 Scale®による）を指標として，QVA149

の効果をプラセボと比較する。

• 投与 3 週間後の SMETTにより測定した下肢不快感（Borg CR10 Scale®による）を指標として，

QVA149 の効果をプラセボと比較する。

• 投与 3 週間後の SMETTにより測定した運動持続時間を指標として，QVA149 の効果をチオト

ロピウム臭化物 18 µgと比較する。

• 単回投与後の SMETTにより測定した運動持続時間を指標として，QVA149 の効果をプラセ

ボと比較する。

試験方法

本試験は，中等症又は重症の COPD 患者を対象とした多施設共同，ランダム化，二重盲検，ダ

ブルダミー，プラセボ及び実薬対照，3 期クロスオーバー試験である。チオトロピウムは治験担

当医師のみ盲検化した。本試験はプレスクリーニング期，スクリーニング期，第 I～III 期の投与

期，及びウォッシュアウト期からなる。治験薬の投与期間は 3 週間×3 期とし，投与期間の間に 3

週間のウォッシュアウト期間を設けた。

被験者をいずれかの投与配列にランダム化し，各投与期に，盲検下で QVA149 110/50 µg，チ

オトロピウム 18 µg，又はプラセボを 1日 1 回 3 週間投与した。

投与配列をTable 4-1に示す。

Table 4-1 投与配列（A2305 試験）投与配列第 I期第 II期第 III期

1 T1 T2 T3 2 T1 T3 T2 3 T2 T1 T3 4 T2 T3 T1 5 T3 T2 T1 6 T3 T1 T2

Source：A2305 試験-Table 9-1 T1：QVA149 110/50 µg o.d. + チオトロピウムのプラセボ o.d. T2：QVA149 のプラセボ o.d. + チオトロピウムのプラセボ o.d. T3：チオトロピウム 18 µg o.d. + QVA149のプラセボ o.d.

Page 371


SMETT は，Visit 2（Day −21）に，1 分ごとに 10W ずつ負荷を漸増していく漸増負荷自転車エ

ルゴメトリー試験を実施し，30 秒以上持続できた大の負荷（Wmax）を決定した。Visit 3 以降，

各投与期の 1 日目及び投与 3 週間後の投与後に，Wmax の 75%の一定負荷自転車エルゴメトリー

試験を実施し，運動持続時間を測定した。また，運動前（治験薬投与 75 分後），運動中（2 分間

隔），及び運動後（5 分後）に，Borg CR 10 scale®及び IC を測定した。

スパイロメトリーは投与前後に実施し，投与後のスパイロメトリー実施後に運動テストを実施

した。

目標被験者数



選択基準






主な除外基準

• QT延長症候群の既往があるか，スクリーニング時の測定で心電図の中央判定により QTcF 延




又は尿閉を有する患者





い）：



た場合は，試験への組入れを検討してもよい。



Page 372





がある患者又は自転車運動中に酸素飽和度の低下（80%未満，室内空気）がみられた患者

• Visit 1（Day −28～Day −22）前 6 週間以内又は Visit 1～Visit 4（Day −28～Day 1）の間に抗菌

薬投与，全身性ステロイド（経口又は静脈内）投与，又は入院を要する COPD 増悪を発現し

た患者。Visit 1～Visit 4 の期間中に COPD 増悪を発現した患者は適格例とはみなさないが，

COPD 増悪が消失してから 6週間以上後にスクリーニングを再度実施してもよい。




• 肺疾患，［例：肺結核（既に活動性ではないことが胸部 X 線検査により確認されている場合

を除く）又は臨床的に重要な気管支拡張症，サルコイドーシス，間質性肺疾患，肺高血圧

症］を合併している患者

• 40 歳未満での喘息症状の発症（ただしこれらに限定しない）により定義される喘息の既往を

有する患者

• Visit 1（Day −28～Day −22）での血中好酸球数が 600/mm3超の患者






治験薬は，第 I～III 期の各投与期に，QVA149 110/50 µg（QVA149 実薬 + チオトロピウムのプ

ラセボ），プラセボ（QVA149 のプラセボ + チオトロピウムのプラセボ），又はチオトロピウム

18 µg（チオトロピウム実薬 + QVA149 のプラセボ）が投与された。QVA149 110/50 µg 及び

QVA149 のプラセボは，盲検下で単容量型ドライパウダー吸入器（SDDPI）を用い投与され，チ

オトロピウム 18 µg 及びチオトロピウムのプラセボは，単盲検（治験担当医師のみ盲検化）でハ

ンディヘラーを用い投与された。いずれの治験薬も 1 日 1 回 3 週間投与された。非盲検薬剤師が

治験薬の交付及び回収を行い，治験担当医師が製剤を確認できないよう配慮した。



スクリーニング期：3 週間

投与期：3週間 × 3 期

ウォッシュアウト期：各投与期の間に 3 週間

Page 373

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめレスキュー薬の使用



評価項目

有効性


• 運動持続時間


• 運動中及び安静時の IC

• 安静時の FEV1

• 安静時の FVC

• 呼吸機能検査パラメータ（RV，SVC，TLC，FRC，RV，SGaw）


• 臨床症状

• Borg CR10 Scale®

安全性


有害事象，臨床検査，心電図等は投与前に評価した。バイタルサインは運動前（投与前）及び

運動後で評価した。

• 有害事象

• 臨床検査


• 心電図

• 体重

PK/PD

該当なし

統計手法




被験者とし，ランダム化された投与配列別に示した。

Page 374



解析はランダム化された投与配列に従って実施した。


とし，解析はランダム化された投与配列に従って実施した。治験実施計画書からの重大な逸脱は，

データベースの固定前に定義した。


すべての被験者とし，解析は実際に投与された薬剤に従って実施した。

有効性の主要解析には FAS を用い，PPS でも解析した。安全性の解析は SAF を用いた。

（2）有効性

有効性の主要評価項目は，各投与期の投与 3週間後に測定した運動持続時間（秒）とした。

運動持続時間のベースラインは，第 I 期が Visit 3（Day −9～Day −4），第 II 期が Visit 6（Day

36～Day 39），第 III 期が Visit 9（Day 78～Day 81）に測定した値とした。各投与期の投与 3 週間

後に測定した運動持続時間について，投与別に要約した。

主要評価項目について，投与別に要約した。また，以下の帰無仮説（H0）及び対立仮説（Ha）

を第 I 種の過誤率 5%で検定することにより，QVA149 投与とプラセボ投与を比較した。

H0：QVA149 を投与した COPD 患者とプラセボを投与した COPD 患者の運動持続時間に差はな

い

Ha：QVA149 を投与した COPD 患者とプラセボを投与した COPD 患者の運動持続時間に差があ

る

各投与期の投与 3 週間後の運動持続時間について，投与，ベースラインの投与前の運動持続時

間，投与配列，及び投与期を固定効果，投与配列の入れ子となる被験者を変量効果とする混合効

果モデルを用いて解析した。QVA149 投与及びプラセボ投与の運動持続時間の小二乗平均を算

出し，投与間の差（QVA149 投与−プラセボ投与）の推定値を，95%信頼区間及び p値（両側）と

ともに算出した。p 値（両側）が有意水準 5%を下回り，かつ 95%信頼区間下限が 0 秒を超えた

場合，プラセボに対する QVA149 の優越性が示されるとした。レスキュー薬の使用後 6 時間以内

に測定された値は欠測値とした。

QVA149 投与とチオトロピウム投与（QVA149 投与−チオトロピウム投与）及びチオトロピウ

ム投与とプラセボ投与（チオトロピウム投与−プラセボ投与）の運動持続時間の投与間の差につ

いても，同じモデルを用いて解析した。

安静時の FEV1及び IC は，各投与期の投与 3 週間後の投与 60 分前に測定した値とし，主要評

価項目と同様のモデルを用いて解析した。安静時の FEV1 及び IC のベースラインは，第 I 期が

Visit 4（Day 1），第 II 期が Visit 7（Day 43），第 III 期が Visit 10（Day 85）の投与 60 分前に測

定した値とした。レスキュー薬の使用後 6 時間以内に測定された値は欠測値とした。

運動時の isotime の IC は，2 分間隔の測定ポイントのうち，Day 1 及び Day 21 のいずれも測定

できたも遅い測定ポイントの値とし，主要評価項目と同様のモデルを用いて解析した。いずれ

Page 375


かの測定値が得られなかった場合は欠測値とした。ベースラインは，第 I 期が Visit 3（Day −9～

Day −4），第 II 期が Visit 6（Day 36～Day 39），第 III 期が Visit 9（Day 78～Day 81）の isotime

の IC とした。レスキュー薬の使用後 6 時間以内に測定された値は欠測値とした。

（3）安全性

• 有害事象

有害事象は，ICH 国際医薬品用語集（MedDRA）を用いて読み替え，器官別大分類（SOC）別，

基本語（PT）別に要約した。各投与期（その投与期の初の投与から次の投与期の初の投与の

直前まで）に発現した有害事象は，該当する投与期の投与内容に基づいて分類した。有害事象は

初回投与から終投与の 7 日後まで，重篤な有害事象は初回投与から終投与の 30 日後までに

発現した事象を要約した。

• 臨床検査

臨床検査のベースラインは，Visit 2（Day −21）に測定した値とした。連続変数の測定項目は，

測定値及びベースラインからの変化量を，測定項目別，評価時点別に要約した。カテゴリカル変

数の測定項目は，測定項目別，評価時点別に頻度表を作成した。

特定の測定項目について，重要な異常値の基準に該当した被験者の割合を，測定項目別，評価

時点別，投与別に要約した。


脈拍数，収縮期血圧，及び拡張期血圧について，評価時点（運動前及び運動後）別，投与別に

要約し，運動前と運動後の差を来院時別に要約した。

ベースライン，各投与期の 1 日目，及び各投与期の投与 3 週間後の一定負荷試験の前後の脈拍

数について，40 bpm 未満，40～90 bpm，及び 90 bpm 超に分類し，それぞれ該当した被験者の割

合を要約した。脈拍数の各評価時点での測定値及びベースラインからの変化量を投与別に要約し

た。収縮期血圧（90 mmHg 未満，90～140 mmHg，140 mmHg 超）及び拡張期血圧（50 mmHg 未

満，50～90 mmHg，90 mmHg超）について，脈拍数と同様の方法で要約した。

運動前に測定したバイタルサインについて，重要な異常値の基準に該当した被験者の割合を，

測定項目別，投与別に要約した。

• 心電図

各評価時点での心電図パラメータ（心拍数，QT，RR，PR，QRS，及び QTcF）について，測

定値及びベースラインからの変化量を要約した。

QTcF の測定値及び QTcF のベースラインからの変動について，重要な異常値の基準に該当し

た被験者の割合を，評価時点別に要約した。

心電図の異常について，評価方法別，所見別，評価時点別に要約した。心電図の異常が新たに

認められた又は継続あるいは再発した被験者数を，評価方法別，所見別に要約した。来院時の漸

増負荷試験中及び一定負荷試験中に発現した心電図の異常に関連する有害事象について，有害事

象の要約表に含めた。

Page 376


（4）PK/PD

該当なし

試験成績

被験者の内訳


合計 126名の被験者がスクリーニングされ，そのうち 85 名がランダム化され，73 名（85.9%）

が試験を完了した。

中止理由でも多かったものは，有害事象（7.1%，6/85 名）であった。有害事象により試験を

中止した被験者は，チオトロピウム投与時で 5 名，プラセボ投与時で 1 名であり，QVA149 投与

時ではいなかった（A2305試験-Table 14.1-1.1a）。


Total n (%)


ランダム化 85 完了 73 (85.9) 中止 12 (14.1)

中止理由有害事象 6 (7.1) 同意撤回 3 (3.5) 治験管理上の問題 2 (2.4) 治験薬の投与継続不要 1 (1.2)

中止前の投与期治験薬初回投与前に中止 1 (1.2) 第 I期 5 (5.9) 第 II期 5 (5.9) 第 III期 1 (1.2) 中止前に投与された治験薬治験薬初回投与前に中止 1 (1.2) QVA149 0 チオトロピウム 9 (10.6) プラセボ 2 (2.4)

Source：A2305 試験-Table 14.1-1.1 割合はランダム化された被験者数を分母として算出した。試験を完了した被験者数はすべての投与期を完了した被験者のみ含めた。第 I期及び第 II期の中止にはそれぞれその後のウォッシュアウト期に中止した被験者も含めた。

Page 377



ランダム化された被験者 85 名のうち，治験薬を投与されなかった 1 名を除外した 84 名を SAF

及び FAS に含めた（A2305 試験-Listing 14.1-2.1）。

FAS のうち，77 名（90.6%）が QVA149 及びプラセボを投与され，83 名（97.6%）がチオトロ

ピウムを投与された。


QVA149 n (%)

Tio n (%)

Pbo n (%)

Total n (%)

RAN 85 85 85 85 SAF 77 (90.6) 83 (97.6) 77 (90.6) 84 (98.8) FAS 77 (90.6) 83 (97.6) 77 (90.6) 84 (98.8) PPS 74 (87.1) 80 (94.1) 75 (88.2) 81 (95.3)

Source：A2305 試験-Table 14.1-2.1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ割合は RAN を分母として算出した。クロスオーバー試験のため，各投与の合計被験者数は Total の被験者数と一致していない。ランダム化されたが治験薬初回投与前に中止した被験者は，Total にのみ含めた。


SAF 84 名の年齢（平均値 ± 標準偏差）は 62.1 ± 8.11 歳であり，65 歳未満の被験者の割合は

64.3%であった。男性が 63.1%，人種別では白人が 96.4%を占めた（A2305 試験-Table 14.1-3.1）。

BMI（平均値）は 26.7 kg/m2 で，BMI が 30 kg/m2 超であった被験者の割合は 21.4%であった。

COPD 重症度は，中等症が 72.6%，重症が 27.4%であった。COPD 罹病期間の中央値（小値～

大値）は 6.9（0.6～32.1）年であり，罹病期間が 5～10 年の被験者の割合は 39.3%であった。

スクリーニングの前年に中等度又は重度の慢性閉塞性肺疾患の増悪を発現していない被験者の割

合は 83.3%であり，ベースライン時に吸入ステロイド（ICS）を使用していた被験者の割合は

31.0%であった（A2305 試験-Table 14.1-3.2）。喫煙状況では，試験組入れ前 1 年に喫煙していた

被験者の割合は 46.4%，喫煙中の被験者の割合は 53.6%であった。喫煙歴（平均値）は 50.0 pack-

years であった。心血管系の特性では，高血圧（44.0%）及び高脂血症（32.1%）の既往を有する

被験者の割合が高かった。


48.5%であった（A2305試験-Table 14.1-3.3）。

Page 378


有効性の結果


FAS を対象とした投与 3週間後の運動持続時間及び投与間の差をTable 4-4に示す。

FAS を対象とした投与 3 週間後の運動持続時間の小二乗平均について，投与間の差

（QVA149 投与−−プラセボ投与）は 59.5 秒であり，投与間で有意差が認められた（p = 0.006，混

合効果モデル）。これにより，プラセボ投与に対し QVA149 投与で約 13%の改善が認められ，プ

ラセボ投与に対する QVA149 投与の優越性が示された。

チオトロピウム投与と QVA149 投与の運動持続時間の小二乗平均の差（チオトロピウム投与

−QVA149 投与）は−6.7 秒であり，QVA149 投与に比べチオトロピウム投与でわずかに長かった。

チオトロピウム投与とプラセボ投与の運動持続時間の小二乗平均の差は 66.3 秒であり

（p = 0.002，混合効果モデル），プラセボ投与に対しチオトロピウム投与で約 15%の改善が示さ

れた。

Table 4-4 投与 3 週間後の運動持続時間及び投与間の差（A2305 試験，FAS）

運動持続時間投与間の差

投与 n ベースライン

の平均値 ± SE LSmean ± SE 比較 LSmean ± SE 95%CI p 値

QVA149 (N = 77)

77 435.1 ± 23.40 507.8 ± 19.30 QVA149 − Pbo 59.5 ± 21.13 (17.7, 101.3) 0.006 QVA149 − Tio −6.7 ± 20.61 (−47.5, 34.0) 0.744

Tio (N = 83)

80 438.5 ± 24.06 514.6 ± 18.99 Tio − Pbo 66.3 ± 20.95 (24.8,107.7) 0.002

Pbo (N = 77)

74 438.8 ± 24.07 448.3 ± 19.49

Source：A2305 試験-Table 14.2-1.1 単位：秒 Pbo：プラセボ，Tio：チオトロピウム，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：運動持続時間 = 被験者（投与配列） + 投与 + ベースラインの運動持続時間 + 投与期 + 投与配列被験者（投与配列）は変量効果ベースラインは，第 I期が Visit 3（Day −9～Day −4），第 II 期が Visit 6（Day 36～Day 39），第 III期が Visit 9（Day 78～Day 81）の運動持続時間とした。レスキュー薬の使用後 6時間以内に測定された値は欠測値とした。


運動時の IC

FAS を対象とした投与 3週間後の運動時の isotime の IC 及び投与間の差をTable 4-5に示す。

FAS を対象とした投与 3 週間後の運動時の isotime の IC の小二乗平均について，QVA149 投

与とプラセボ投与の差（QVA149 投与−プラセボ投与）は 0.32 L であり，差の 95%信頼区間の下

限は 0 L を超え，投与間で有意差が認められた（p < 0.001，混合効果モデル）。チオトロピウム

Page 379


投与とプラセボ投与の isotime の IC の小二乗平均の差（チオトロピウム投与−プラセボ投与）

は 0.18 Lであり，有意差が認められた（p < 0.001，混合効果モデル）。

Table 4-5 投与 3 週間後の運動時の isotime の IC 及び投与間の差（A2305 試験，

FAS）

ベースラインの IC isotime の IC 投与間の差投与 n 平均値 ± SE LSmean ± SE 比較 LSmean ± SE 95%CI p 値

QVA149 (N = 77)

65 2.11 ± 0.078 2.42 ± 0.034 QVA149 − Pbo 0.32 ± 0.044 (0.23, 0.40) <0.001

QVA149 − Tio 0.14 ± 0.042 (0.05, 0.22) 0.002 Tio (N = 83)

67 2.11 ± 0.077 2.29 ± 0.033 Tio − Pbo 0.18 ± 0.043 (0.10, 0.27) <0.001

Pbo (N = 77)

59 2.08 ± 0.071 2.11 ± 0.035

Source：A2305 試験-Table 14.2-3.2 単位：L Pbo：プラセボ，Tio：チオトロピウム，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI信頼区間混合効果モデル：IC = 被験者（投与配列） + 投与 + ベースラインの IC + 投与期 + 投与配列被験者（投与配列）は変量効果 isotimeは，2 分間隔の測定ポイントのうち，Day 1 及び Day 21 のいずれも測定できたも遅い測定ポイントと定

義した。いずれかの値が得られなかった場合は欠測値とした。ベースラインは，第 I期が Visit 3（Day −9～Day −4），第 II 期が Visit 6（Day 36～Day 39），第 III期が Visit 9（Day 78～Day 81）の isotime の IC とした。レスキュー薬の使用後 6時間以内に測定された値は欠測値とした。

安静時の IC

FAS を対象とした投与 3週間後の安静時のトラフ IC 及び投与間の差をTable 4-6に示す。

FAS を対象とした投与 3 週間後の安静時のトラフ IC の小二乗平均について，QVA149 投与

とプラセボ投与の差（QVA149 投与−プラセボ投与）は 0.19 L であり，投与間で有意差が認めら

れた（p < 0.001，混合効果モデル）。QVA149 投与とチオトロピウム投与のトラフ IC の小二乗

平均の差（QVA149 投与−チオトロピウム投与）は 0.15 L であり，投与間で有意差が認められた

（p = 0.002，混合効果モデル）。チオトロピウム投与とプラセボ投与のトラフ IC の小二乗平

均の差（チオトロピウム投与−プラセボ投与）は 0.04 Lであり，有意差は認められなかった。

Table 4-6 投与 3 週間後の安静時のトラフ IC 及び投与間の差（A2305 試験，FAS）

ベースラインの IC 安静時のトラフ IC 投与間の差投与 n 平均値 ± SE LSmean ± SE 比較 LSmean ± SE 95%CI p 値

QVA149 (N = 77)

67 2.12 ± 0.074 2.25 ± 0.035 QVA149 − Pbo 0.19 ± 0.050 (0.09, 0.29) < 0.001 QVA149 − Tio 0.15 ± 0.048 (0.06, 0.25) 0.002

Tio (N = 83)

73 2.09 ± 0.070 2.10 ± 0.034 Tio − Pbo 0.04 ± 0.049 (−0.06, 0.13) 0.423

Pbo (N = 77)

66 2.08 ± 0.078 2.06 ± 0.035

Page 380

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Source：A2305 試験-Table 14.2-2.1 単位：L Pbo：プラセボ，Tio：チオトロピウム，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI信頼区間混合効果モデル：IC = 被験者（投与配列） + 投与 + ベースラインの IC + 投与期 + 投与配列被験者（投与配列）は変量効果ベースラインは，第 I期が Visit 4（Day 1），第 II期が Visit 7（Day 43），第 III期が Visit 10（Day 85）の投与 60分前の IC とした。レスキュー薬の使用後 6時間以内に測定された値は欠測値とした。

安静時の FEV1

FAS を対象とした投与 3 週間後の安静時のトラフ FEV1（投与 60 分前）及び投与間の差をTable

4-7に示す。

FAS を対象とした投与 3 週間後の安静時のトラフ FEV1 の小二乗平均について，QVA149 投

与とプラセボ投与の差（QVA149 投与−プラセボ投与）は 0.20 L であり，差の 95%信頼区間の下

限は 0 L を超え，投与間で有意差が認められた（p < 0.001，混合効果モデル）。QVA149 投与と

チオトロピウム投与のトラフ FEV1の小二乗平均の差（QVA149 投与−チオトロピウム投与）は

0.10 L であり，QVA149 投与で有意な改善が認められた（p < 0.001，混合効果モデル）。チオト

ロピウム投与とプラセボ投与のトラフ FEV1の小二乗平均の差（チオトロピウム投与−プラセボ

投与）は 0.10 Lであり，有意差が認められた（p < 0.001，混合効果モデル）。

Table 4-7 投与 3 週間後の安静時のトラフ FEV1及び投与間の差（A2305 試験，

FAS）

ベースラインの

FEV1 安静時の

トラフ FEV1 投与間の差投与 n 平均値 ± SE LSmean ± SE 比較 LSmean ± SE 95%CI p 値

QVA149 (N = 77)

76 1.35 ± 0.055 1.53 ± 0.020 QVA149 − Pbo 0.20 ± 0.026 (0.15, 0.26) <0.001 QVA149 − Tio 0.10 ± 0.026 (0.05, 0.15) <0.001

Tio (N = 83) 78 1.38 ± 0.055 1.43 ± 0.020 Tio − Pbo 0.10 ± 0.026 (0.05, 0.15) <0.001

Pbo (N = 77) 73 1.34 ± 0.053 1.33 ± 0.021

Source：A2305 試験-Table 14.2-2.3 単位：L Pbo：プラセボ，Tio：チオトロピウム，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI信頼区間混合効果モデル：FEV1 = 被験者（投与配列） + 投与 + ベースラインの FEV1 + 投与期 + 投与配列被験者（投与配列）は変量効果ベースラインは，第 I期が Visit 4（Day 1），第 II期が Visit 7（Day 43），第 III期が Visit 10（Day 85）の投与 60分前の FEV1とした。レスキュー薬の使用後 6時間以内に測定された値は欠測値とした。

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安全性の結果


QVA149 投与，チオトロピウム投与，及びプラセボ投与の治験薬曝露期間の中央値は，いずれ

も 21.0 日であった（A2305 試験-Table 14.3-1.1）。

（2）有害事象



QVA149 N = 77 n (%)

Tio N = 83 n (%)

Pbo N = 77 n (%)

有害事象 29 (37.7) 23 (27.7) 28 (36.4)

副作用 6 (7.8) 2 (2.4) 3 (3.9) 死亡 0 0 0 重篤な有害事象 1 (1.3) 1 (1.2) 1 (1.3) 投与中止に至った有害事象 0 5 (6.0) 1 (1.3) 投与中止に至った重篤な有害事象 0 1 (1.2) 1 (1.3) 投与中止に至った非重篤な有害事象 0 4 (4.8) 0

Source：A2305 試験-Table 14.3.1-1.1，Table 14.3.1-1.4，Table 14.3.1-1.5，Table 14.3.1-2.1，Table 14.3.1-2.2，Listing 14.3.2-1.3 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ

1）有害事象


投与別の有害事象発現率は，QVA149 投与で 37.7%（29/77 名），チオトロピウム投与で 27.7%

（23/83 名），プラセボ投与で 36.4%（28/77 名）であり，チオトロピウム投与に比べ，QVA149

投与及びプラセボ投与で高かった。

全体でも多くみられた有害事象は，慢性閉塞性肺疾患であり，投与別では，チオトロピウム

投与（6.0%，5/83 名）及びプラセボ投与（3.9%，3/77 名）に比べ QVA149 投与（9.1%，7/77

名）で発現率が高かった。QVA149 投与で発現した慢性閉塞性肺疾患の重症度は，すべて軽度で

あった（A2305 試験-Table 14.3.1-1.3）。いずれかの投与で発現率が 3%以上の有害事象は，慢性

閉塞性肺疾患，咳嗽，及び鼻咽頭炎であった。咳嗽は，プラセボ投与（1.3%，1/77 名）に比べ

QVA149 投与（6.5%，5/77 名）で発現率が高く，チオトロピウム投与ではみられなかった。

QVA149 投与及びプラセボ投与で発現した咳嗽は，いずれも治験薬との関連を疑われた（A2305

試験-Listing 16.2.7-1.1）。鼻咽頭炎は，QVA149 投与及びプラセボ投与で各 3 名（いずれも

3.9%），チオトロピウム投与で 1名（1.2%）に発現した。

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SOC QVA149 N = 77 n (%)

Tio N = 83 n (%)

Pbo N = 77 n (%) PT

合計 29 (37.7) 23 (27.7) 28 (36.4)

心臓障害 0 1 (1.2) 0 急性心筋梗塞 0 1 (1.2) 0

耳および迷路障害 2 (2.6) 0 0 回転性めまい 1 (1.3) 0 0 頭位性回転性めまい 1 (1.3) 0 0

胃腸障害 5 (6.5) 3 (3.6) 4 (5.2) 口唇炎 1 (1.3) 0 0 大腸炎 1 (1.3) 0 0 結腸ポリープ 1 (1.3) 0 0 便秘 1 (1.3) 0 1 (1.3) 悪心 1 (1.3) 0 0 上腹部痛 0 1 (1.2) 1 (1.3) アフタ性口内炎 0 1 (1.2) 0 齲歯 0 1 (1.2) 0 歯肉炎 0 0 1 (1.3) 腸管ポリープ 0 0 1 (1.3)

一般・全身障害および投与部位の状態 2 (2.6) 1 (1.2) 1 (1.3) 胸痛 1 (1.3) 1 (1.2) 0 疲労 1 (1.3) 0 0 末梢性浮腫 0 0 1 (1.3)

免疫系障害 0 1 (1.2) 0 薬物過敏症 0 1 (1.2) 0

感染症および寄生虫症 7 (9.1) 4 (4.8) 6 (7.8) 鼻咽頭炎 3 (3.9) 1 (1.2) 3 (3.9) 憩室炎 1 (1.3) 0 0 ヘルペス性角膜炎 1 (1.3) 0 0 鼻炎 1 (1.3) 0 0 副鼻腔炎 1 (1.3) 0 1 (1.3) ブドウ球菌感染 1 (1.3) 0 0 気管支炎 0 1 (1.2) 0 肺炎 0 1 (1.2) 1 (1.3) 歯髄炎 0 1 (1.2) 0 尿路感染 0 0 1 (1.3)

傷害，中毒および処置合併症 4 (5.2) 3 (3.6) 2 (2.6) 軟骨損傷 1 (1.3) 0 0 転倒 1 (1.3) 0 0 関節損傷 1 (1.3) 0 0

Page 383


SOC QVA149 N = 77 n (%)

Tio N = 83 n (%)

Pbo N = 77 n (%) PT

骨格損傷 1 (1.3) 0 0 歯牙破折 1 (1.3) 1 (1.2) 0 節足動物咬傷 0 0 1 (1.3) 挫傷 0 2 (2.4) 0 裂傷 0 0 1 (1.3)

臨床検査 1 (1.3) 0 0 心電図 QT 延長 1 (1.3) 0 0

代謝および栄養障害 1 (1.3) 0 1 (1.3) 痛風 1 (1.3) 0 1 (1.3) 高尿酸血症 1 (1.3) 0 0

筋骨格系および結合組織障害 2 (2.6) 4 (4.8) 5 (6.5) 背部痛 1 (1.3) 1 (1.2) 2 (2.6) 骨減少症 1 (1.3) 0 0 足変形 0 1 (1.2) 0 筋骨格痛 0 1 (1.2) 0 筋肉痛 0 0 1 (1.3) 頚部痛 0 1 (1.2) 0 四肢痛 0 1 (1.2) 1 (1.3) 顎痛 0 0 1 (1.3)

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 0 1 (1.2) 0 髄膜腫 0 1 (1.2) 0 下垂体の良性腫瘍 0 1 (1.2) 0

神経系障害 1 (1.3) 1 (1.2) 2 (2.6) 頭痛 1 (1.3) 1 (1.2) 2 (2.6)

精神障害 1 (1.3) 1 (1.2) 1 (1.3) 不眠症 1 (1.3) 1 (1.2) 0 睡眠障害 0 0 1 (1.3)

生殖系および乳房障害 0 0 1 (1.3) 良性前立腺肥大症 0 0 1 (1.3)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 14 (18.2) 7 (8.4) 6 (7.8) 慢性閉塞性肺疾患 7 (9.1) 5 (6.0) 3 (3.9) 咳嗽 5 (6.5) 0 1 (1.3) 喀痰増加 2 (2.6) 0 0 呼吸困難 1 (1.3) 2 (2.4) 2 (2.6) 鼻閉塞 1 (1.3) 0 0 口腔咽頭痛 1 (1.3) 0 0 咽喉乾燥 0 1 (1.2) 0 鼻漏 0 1 (1.2) 0

Page 384


SOC QVA149 N = 77 n (%)

Tio N = 83 n (%)

Pbo N = 77 n (%) PT

皮膚および皮下組織障害 0 1 (1.2) 1 (1.3) 湿疹 0 1 (1.2) 0 多汗症 0 0 1 (1.3)

血管障害 2 (2.6) 0 0 血腫 1 (1.3) 0 0 高血圧 1 (1.3) 0 0

Source：A2305 試験-Table 14.3.1-1.1 Tio：チオトロピウム，Pbo：プラセボ SOC はアルファベット順で，SOC 内の PT は QVA149投与の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント各投与の有害事象は，有害事象が発現する直前に投与された治験薬により分類した。

注目すべき有害事象について，便秘が QVA149 投与及びプラセボ投与で各 1 名，心電図 QT 延

長が QVA149 投与で 1 名，咽喉乾燥がチオトロピウム投与で 1 名に発現した（A2305 試験-Table

14.3.1-1.9）。そのうち，咽喉乾燥は治験薬との関連を疑われた（A2305 試験-Listing 16.2.7-1.1）。

QVA149 投与で 1 名に心電図 QT 延長が認められたが，本事象は非重篤であり，治験薬との関連

を否定された（A2305 試験-Listing 16.2.7-1.1）。心房細動は，試験期間中に報告されなかったが，

安定した心房細動を合併する被験者 1 名が登録され，試験期間中も継続して心房細動を呈してい

た。

2）副作用

投与別の副作用発現率は，QVA149 投与で 7.8%（6/77 名），チオトロピウム投与で 2.4%

（2/83 名），プラセボ投与で 3.9%（3/77 名）であった（A2305 試験-Table 14.3.1-1.4）。QVA149

投与でも多くみられた副作用は，咳嗽（6.5%，5/77 名）であった。咳嗽は，このほかにプラセ

ボ投与の 1 名で発現し，チオトロピウム投与ではみられなかった。その他，いずれかの投与で 2

名以上に発現した副作用はなく，副作用の発現に傾向はみられなかった。



QVA149 投与で 1.3%（1/77 名），チオトロピウム投与で 1.2%（1/83 名），プラセボ投与で 3.9%

（3/77 名）であった（A2305 試験-Table 14.3.1-1.3）。高度の有害事象の内訳は，QVA149 投与で

大腸炎，チオトロピウム投与で急性心筋梗塞，プラセボ投与で肺炎，裂傷，及び痛風であり，す

べて各 1 名での発現であった。これらの高度の有害事象は，いずれも治験薬との関連を否定され

た。大腸炎，急性心筋梗塞，及び肺炎は，重篤な有害事象として報告された。

Page 385



1）死亡

本試験では，死亡の報告はなかった（A2305 試験-Table 14.3.1-2.2）。


重篤な有害事象は，QVA149 投与で 1 名（大腸炎），チオトロピウム投与で 1 名（急性心筋梗

塞），プラセボ投与で 1 名（肺炎）に発現した（A2305 試験-Table 14.3.1-2.1）。いずれの重篤な

有害事象も治験薬との関連を否定された。チオトロピウム投与の 1 名及びプラセボ投与の 1 名は，

重篤な有害事象により治験薬の投与を中止した。


投与中止に至った有害事象は，チオトロピウム投与で 5 名，プラセボ投与で 1 名に発現し，

QVA149 投与ではみられなかった（A2305 試験-Table 14.3.1-1.5）。投与中止に至った有害事象の

内訳は，慢性閉塞性肺疾患（チオトロピウム投与で 2 名），肺炎（チオトロピウム投与及びプラ

セボ投与で各 1 名），急性心筋梗塞及び足変形（チオトロピウム投与で各 1 名）であった。この

うちチオトロピウム投与で発現した急性心筋梗塞及びプラセボ投与で発現した肺炎は，重篤な有

害事象として報告された。

（5）臨床検査


本試験では，血液学的検査の検査値に意味のある変動は認められなかった（A2305 試験-Table

14.3-3.1）。


本試験では，血液生化学検査の検査値に意味のある変動は認められなかった（A2305 試験-

Table 14.3-3.4）。



本試験では，脈拍数に関して臨床的に意味のある投与間の差は認められなかった。

脈拍数及び血圧の重要な異常値の基準に該当した被験者の割合は低かった（A2305 試験-Table

14.3-4.9a，Listing 16.2.9-1.1）。投与間の比較では，チオトロピウム投与及びプラセボ投与に比べ，

QVA149 投与でわずかに高かったが，臨床的に意味のある差ではなかった。QVA149 投与の 1 名

に脈拍数の低値が認められた。この 1 名は心房細動の既往歴を有していた。QVA149 投与の 4 名

及びチオトロピウム投与の 2 名に収縮期血圧の低値，QVA149 投与の 1 名及びプラセボ投与の 2

名に収縮期血圧の高値，QVA149 投与の 1 名に拡張期血圧の高値が認められた。

Page 386


2）心電図

QTcF の重要な異常値に該当した被験者は 1 名であった（A2305 試験-Table 14.3-5.3）。この 1

名の QTcF は，スクリーニング時で 450 ms，Visit 4 で 467 ms，Visit 10 で 453 ms，Visit 11 で

476 ms であり，QTcF の延長は有害事象（心電図 QT 延長）として報告された（A2305 試験-

Listing 14.3-2.1，Listing-14.3-2.2，Listing-16.2.7-1.1）。本試験では，QTcF が 480 ms 超であった被

験者はいなかった。

QTcF のベースラインからの変化量について，30～60 ms の延長が認められた被験者は 7 名であ

り，60 ms 超の延長が認められた被験者はいなかった（A2305 試験-Table 14.3-5.5）。

PK/PD の結果

該当なし

Page 387


4.1.7 A2203 試験（参考資料） 5.3.5.1-7-A2203 試験

試験の標題

A randomized, double blind, placebo controlled, multicenter study to determine the effect of QVA149 on

mean 24-hours heart rate in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

治験依頼者


治験責任医師

Van de Maele B, et al.


Henri Serruys Hospital, et al.，計 47 医療機関（カナダ，フランス，ドイツ，スペイン，ベルギー，

オーストラリア，トルコ，イタリア）

試験期間


院日）

開発の相

第 II 相

目的

主要目的

中等症又は重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に，QVA149 600/100，300/100，及び

150/100 µg を 1 日 1 回（o.d.）14 日間投与したときの，24 時間の平均心拍数（心室レート，

bpm）の変動に及ぼす影響をプラセボと比較する。

副次目的


QVA149 600/100，300/100，及び 150/100 µg o.d.を 14 日間投与したときの，24 時間の平均心拍

数の変動に及ぼす影響を QAB149 300 µg と比較する。また，QVA149 600/100，300/100，及び

150/100 µg o.d.を投与したときの，以下の項目に及ぼす影響を，プラセボ又は QAB149 300 µg と

比較する。

• Day 1 の 24時間の平均心拍数の変動

Page 388


• Day 1，Day 7，及び Day 14 の全評価時点の QTc の変動（全評価時点に対し評価するが，主要

な評価は投与 30 分，4 時間，及び 23 時間 45 分後での QTc の変動とした）

• Day 1 及び Day 14 での 24 時間ホルター心電図による評価

1. 投与 30 分，4 時間，及び 23 時間 45 分後での心拍数の変動

2. 以下の心室性異所性事象の発現数

a. 単発性心室性期外収縮（単発性 PVC）

b. 二連発性心室性期外収縮（二連発性 PVC）

c. 非持続性心室性頻脈（非持続性 VT）

d. 持続性心室性頻脈（持続性 VT）

3. 以下の上室性異所性事象の発現数

a. 心房細動（AF）及び心房粗動を含む上室性頻脈（SVT）


• QVA149 600/100 ，300/100 ，150/100 µg，及び QAB149 300 µg o.d.を投与したときの有害事象，

吸入後の事象，バイタルサイン，及び臨床検査を指標として，安全性を評価する。

• QVA149 600/100 ，300/100 ，及び 150/100 µg o.d.を投与したときの気管支拡張効果を，FEV1

及び FVC を指標として，プラセボ及び QAB149 300 µgと比較する。

試験方法


ラセボ及び実薬対照，並行群間比較試験である。本試験はスクリーニング期，投与期，及び後観

察期からなる。

被験者を QVA149 600/100 µg 群，QVA149 300/100 µg 群，QVA149 150/100 µg 群，QAB149 群，

又はプラセボ群のいずれかに 1：1：1：1：1 の比でランダム化し，二重盲検下で 1 日 1 回 2 週間

間投与した。

目標被験者数



選択基準




• Visit 1（Day −15～Day −9）及び Visit 3（Day −7～Day −3）での気管支拡張薬投与後の FEV1

が予測正常値の 30%以上 80%未満，かつ気管支拡張薬投与後の FEV1 / FVC が 0.7 未満である

患者

Page 389

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ主な除外基準


がある患者，Visit 1（Day −15～Day −9）前 6 週間以内又はスクリーニング期間中（Day −15

～Day 1）に入院又は救急外来受診を要する COPD 増悪を発現した患者

• Visit 1（Day −15～Day −9）前 6 週間以内に気道感染を発現した患者。スクリーニング期間中

（Day −15～Day 1）に気道感染を発現した患者は試験を中止することとしたが，気道感染が

消失してから 6 週間後に再登録してもよい。


除く）又は臨床的に重要な気管支拡張症］を合併している患者

• 喘息の既往を有する患者

• 400/mm3を超える血中好酸球数を示す患者

• 患者の安全性又は試験の遵守に影響を及ぼしたり，試験の評価や完了を妨げる可能性がある

臨床的に重要な臨床検査値異常又は臨床的に問題となる病態を有し，治験担当医師又は治験

依頼者が試験参加を不適切と判断した患者

• コントロール不良な 1 型糖尿病又は 2 型糖尿病を有する患者。Visit 1（Day −15～Day −9）の

血糖が基準範囲外又は HbA1c が 8.0%超の患者も除外する。

• 過去の 5 年間にいずれかの臓器系に悪性腫瘍（肺癌を含む）の既往歴がある患者。治療の有

無，局所再発又は転移の徴候の有無を問わない。ただし，局所的な皮膚の基底細胞癌を除く。

• QT延長症候群の既往があるか，Visit 1（Day −15～Day −9）の測定で QTcF 延長（QTc が男性

450 ms 超，女性 470 ms 超）が確認された患者


QVA149 600/100，300/100，150/100 µg，QAB149 300 µg，及びプラセボは，盲検下で単容量型

ドライパウダー吸入器（SDDPI）を用い，1 日 1 回 14 日間投与された。


スクリーニング期：長 15日間

投与期：15 日間（治験薬の投与期間は 14 日間）




容した。ただし，来院前 6 時間からスパイロメトリー測定完了までは，可能な限りレスキュー薬

は使用しないこととした。

Page 390


有効性


• FEV1

• FVC

安全性


• 24 時間の平均心拍数


• 有害事象

• 臨床検査


• 標準 12 誘導心電図

• 24 時間ホルター心電図

PK/PD



• 心血管パラメータ（QTc，心拍数）

統計手法



Intention-to-treat（ITT）：ランダム化されたすべての被験者とし，解析はランダム化された投

与群に従って実施した。


に投与された投与群に従って実施した。

有効性の解析は ITTを用い，安全性の解析は SAF を用いた。

（2）有効性

本試験の主要目的は安全性の評価であり，有効性は副次目的であるため，有意性検定は探索的

に実施し，多重性の調整は行わなかった。

FEV1 トラフ FEV1は，投与 23 時間 15 分後及び 23時間 45 分後に測定した FEV1の平均値と定義した。

ベースライン FEV1は，Day 1 の投与 45 分前及び 15 分前に測定した FEV1の平均値と定義した。

レスキュー薬の使用後 6 時間以内に測定された FEV1は欠測値とた。

Page 391


FEV1について，投与群，施設，ベースライン FEV1，サルブタモール／albuterol 吸入前の FEV1，

及びサルブタモール／albuterol 吸入 30 分後の FEV1を共変量とする共分散分析（ANCOVA）モデ

ルを用いて解析した。FEV1の小二乗平均及び投与群間の差を，95%信頼区間及び p 値とともに，

評価時点ごとに算出した。

（3）安全性

主要な解析として，Day 14 での 24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量を投与群別

に要約した。レスキュー薬の使用の有無にかかわらず，事前に規定した時間（低 18 時間以

上）の測定記録があり，品質が確認されたデータを解析に含め，施設，投与群，ベースライン値，

サルブタモール／albuterol 吸入前の FEV1，及びサルブタモール／albuterol 吸入 30 分後の FEV1を

共変量とする ANCOVAモデルを用いて解析した。

Day 14 での 24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量について，QVA149 の各投与量

を i［i = 1（600/100 µg），2（300/100 µg），3（150/100 µg）］とする帰無仮説（H0i）及び対立

仮説（Hai）を検定することにより，QVA149 の各投与群とプラセボ群を比較した。

H0i：投与量 i を投与した被験者の Day 14 での心拍数のベースラインからの変化量は，プラセ

ボを投与した被験者との比較で−5 bpm以下又は 5 bpm以上である

Hai：投与量 i を投与した被験者の Day 14 での心拍数のベースラインからの変化量は，プラセ

ボを投与した被験者との比較で−5 bpm超 5 bpm未満である

検定は Bonferroni の Two One-Sided Test（TOST）を用いて，投与群別に有意水準 0.0167%

（0.05/3）及び 0.0333%（0.10/3）で検定を実施した。

帰無仮説（H0i）が棄却された場合，投与量 i を投与した被験者の Day 14 での 24 時間の平均心

拍数のベースラインからの変化量は，プラセボを投与した被験者と比較し差はないと判断した。

Day 14 での 24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量の小二乗平均及び標準誤差を，

98.3%及び 96.7%信頼区間とともに算出した。また，投与群間の差（QVA149−プラセボ）の推定

値を，98.3%及び 96.7%信頼区間とともに算出した。

また，同様の ANCOVA モデルを用い，QVA149 の各投与群と QAB149 群を比較した。ただし，

これらは探索的な目的で行い，多重性の調整は行わなかった。

副次的な解析として，Day 1 での 24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量を要約した。

主要な解析と同様の ANCOVA モデルを用いて，Day 1 での 24 時間の平均心拍数のベースライン

からの変化量について，QVA149 の各投与群とプラセボ群を比較した。検定は，QVA149 の各投

与群に対して有意水準 0.0167%で，Bonferroni の TOSTを用いて行った。

心室性異所性事象（単発性 PVC，二連発性 PVC，非持続性 VT，持続性 VT）及び上室性異所

性事象（AF 及び心房粗動，非持続性 SVT）の合計発現数又は発現率を投与群別，評価時点別に

要約した。

Page 392


• 有害事象

有害事象は，ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を用いて読み替え，試験期間中に発現した有害

事象を器官別大分類（SOC）別，基本語（PT）別に要約した。

• 臨床検査

Day 1 及び Day 14 の投与前及び投与後，並びに Day 7 の投与前の血清カリウム及び血糖を要約

した。初回投与後の血糖の高値及び血清カリウムの低値を要約した。ベースラインからの変

化量を投与群別に要約した。各評価日の投与前及び投与後の血清カリウム及び血糖，並びに初回

投与後の高値（血糖）又は低値（血清カリウム）を，投与群，施設，ベースライン値，サル

ブタモール／albuterol 吸入前の FEV1，及びサルブタモール／albuterol 吸入 30 分後の FEV1を共変

量とする ANCOVA モデルを用いて解析した。各評価時点での小二乗平均及び投与群間の差を，

95%信頼区間及び p 値とともに算出した。有意性検定は推定が主な目的であるため，多重性の調

整は行わなかった。レスキュー薬の使用の有無にかかわらず，すべてのデータを解析に含めた。

血清カリウム及び血糖以外の臨床検査項目について，連続変数の測定項目は，測定値及びベー

スラインからの変化量の要約統計量を，測定項目別，評価時点別，投与群別に算出した。また，

基準値と比較したシフトテーブルを用いて，ベースラインから各測定時点の変動を要約した。カ

テゴリカル変数の測定項目は，測定項目別，評価時点別，投与群別に頻度表を作成した。また，

シフトテーブルにより要約した。


ベースライン後の各評価時点での QTc，脈拍数，及び血圧（収縮期及び拡張期）について，投

与群，施設，ベースライン値，サルブタモール／albuterol 吸入前の FEV1，及びサルブタモール／

albuterol 吸入 30 分後の FEV1を共変量とする ANCOVA モデルを用い，QVA149 の各投与群とプ

ラセボ群，QAB149 群とプラセボ群，及び QVA149 の各投与群と QAB149 群を比較した。QTcF

（Fridericia 法のみに基づく）のベースライン後の高値，ベースラインからの変化量，及びベー

スラインからの変化量の大値を，同様の ANCOVAモデルを用いて解析した。

QTc，脈拍数，及び血圧（収縮期及び拡張期）の各評価時点での小二乗平均及び投与群間の

差を，95%信頼区間及び p 値とともに算出した。有意性検定は推定が主な目的であるため，多重

性の調整は行わなかった。

レスキュー薬の使用の有無にかかわらず，すべてのデータを解析に含めた。

（4）PK/PD

一部の被験者を対象とし，各評価時点の血漿中インダカテロール濃度及び血漿中グリコピロニ

ウム濃度の要約統計量を投与群別に求めた。

インダカテロールの血漿中濃度と心血管パラメータ（QTc，心拍数）の変化の関係を図示によ

り確認した。血漿中濃度の幾何平均及び心血管パラメータの平均値を時間に対してプロットした。

心血管パラメータの平均値は，ベースラインで調整した反応から各評価時点でのプラセボの反応

の平均値を引いた値とした。

Page 393


被験者の内訳


合計 257 名の被験者がランダム化され，各投与群に 50～53 名が割り付けられた。ランダム化

された被験者のうち 233 名（90.7%）が後観察期を含む試験期間を完了した。試験を中止した被

験者は，QVA149 600/100 µg 群が 6 名でも多く，QVA149 300/100 µg 群が 3 名でも少なかっ

た。全体の中止理由でも多かったのは，有害事象（40.9%）であり，次いで同意撤回（22.7%）

であった。QVA149 150/100 µg 群では 5 名が試験を中止したが，そのうち 4 名の中止理由が有害

事象であった。


QVA149

600/100 µg n (%)

QVA149 300/100 µg

n (%)

QVA149 150/100 µg

n (%)

QAB149 300 µg n (%)

Pbo

n (%)

Total

n (%)

ランダム化 50 51 51 52 53 257

完了 44 (88.0) 48 (94.1) 45 (88.2) 48 (92.3) 48 (90.6) 233 (90.7)

中止 6 (12.0) 3 (5.9) 5 (9.8) 4 (7.7) 4 (7.5) 22 (8.6)

中止理由有害事象 1 (16.7) 1 (33.3) 4 (80.0) 1 (25.0) 2 (50.0) 9 (40.9) 同意撤回 2 (33.3) 0 1 (20.0) 1 (25.0) 1 (25.0) 5 (22.7) 治験実施計画書か

らの逸脱 1 (16.7) 1 (33.3) 0 1 (25.0) 0 3 (13.6)

追跡不能 1 (16.7) 1 (33.3) 0 0 0 2 (9.1) 治験管理上の問題 0 0 0 1 (25.0) 1 (25.0) 2 (9.1) その他の検査値の

異常 1 (16.7) 0 0 0 0 1 (4.5)

Source：A2203 試験-Table 14.1-1.1 Pbo：プラセボ完了及び中止した被験者の割合は，ランダム化された被験者数を分母として算出した。中止理由の被験者の割合

は，中止した被験者数を分母として算出した。



ランダム化されたすべての被験者（257 名）を ITT に含めた。治験薬を投与されなかった 2 名

（QVA149 600/100 µg群及び QAB149 群，各 1 名）を除外した 255 名を SAF に含めた。

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QVA149

600/100 µg n (%)

QVA149 300/100 µg

n (%)

QVA149 150/100 µg

n (%)

QAB149 300 µg n (%)

Pbo

n (%)

Total

n (%)

ランダム化された

被験者 50 51 51 52 53 257

SAF 49 (98.0) 51 (100.0) 51 (100.0) 51 (98.1) 53 (100.0) 255 (99.2) ITT 50 (100.0) 51 (100.0) 51 (100.0) 52 (100.0) 53 (100.0) 257 (100.0) PK 解析対象集団 12 (24.0) 13 (25.5) 14 (27.5) 15 (28.8) 14 (26.4) 68 (26.5)

Source：A2203 試験-Table 14.1-2.1 Pbo：プラセボ割合はランダム化された被験者数を分母として算出した。



98.8%を占めた（A2203 試験-Table 14.1-3.1）。喫煙中の被験者は 33.3%であり，喫煙歴（平均

値 ± 標準偏差）は，44.4 ± 26.24 pack-years であった。COPD の罹病期間の中央値（小値～大

値）は全体で 5.81（0～40.4）年であった（A2203 試験-Table 14.1-3.2）。短時間作用性 β2 刺激薬

（サルブタモール／albuterol）吸入 30 分後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 53.2%，

FEV1 / FVC の平均値は 50.0%であった（A2203 試験-Table 14.1-3.3）。

投与群別では，QVA149 150/100 µg 群及びプラセボ群の男性の割合（それぞれ 70.6%及び

73.6%）が他の投与群（77.6%～80.4%）に比べてわずかに低く，QVA149 150/100 µg 群の高年

齢（76 歳）が他の投与群（81～84 歳）よりも 5 歳以上低かった。心血管系の特性に関しては，

24 時間の平均心拍数及び QTcF は投与群間で同程度であったが，24 時間ホルター心電図で異常が

認められた被験者の割合は QVA149 600/100 µg群及び 150/100 µg群で他の投与群に比べて高く，

心電図で臨床的に重要でない異常が認められた被験者の割合は QVA149 300/100 µg 群及び

QAB149 群で他の投与群に比べて高かった（A2203 試験-Table 14.1-3.4，Table 14.1-3.6）。その他

の人口統計学的特性及びベースライン時の疾患特性に，投与群間で不均衡はなかった。

有効性の結果

FEV1 Day 1 及び Day 14 の各評価時点での FEV1及びトラフ FEV1をTable 4-3に示す。

Day 1 及び Day 14 の各評価時点での FEV1及びトラフ FEV1は，すべての評価時点及びトラフで

QVA149 600/100 µg群がも大きかった。

QVA149 の 3 用量群で，Day 1 及び Day 14 に FEV1 のベースラインからの改善が認められた。

QVA149 の各投与群とプラセボ群との比較，QAB149 群とプラセボ群との比較では，Day 1 及び

Page 395


Day 14 のすべての評価時点で，QVA149 の 3 用量群及び QAB149 群の FEV1の小二乗平均がプ

ラセボ群に比べて有意に大きかった（いずれも p < 0.05，ANCOVA）。QVA149 の 3 用量群のト

ラフ FEV1の小二乗平均は，プラセボ群に比べ 190 mL以上大きかった。

すべての投与群で，Day 1 及び Day 14 ともに，FEV1 の小二乗平均が投与 2 時間後にピーク

に達した。

QVA149 の各投与群と QAB149 群との比較では，QVA149 600/100 µg群の FEV1が Day 1 の投与

30 分後を除くすべての評価時点及びトラフ，Day 14 のすべての評価時点及びトラフで QAB149

群に比べて有意に大きかった（いずれも p < 0.05，ANCOVA）。QVA 149 300/100 µg 群の FEV1

は，Day 1 の投与 23 時間 15 分後，23 時間 45 分後，及びトラフ，Day 14 の投与 15 分前，30 分後，

及び 2 時間後で QAB149 群に比べて有意に大きかった（いずれも p < 0.05，ANCOVA）。

QVA149 150/100 µg群の FEV1は，Day 14 の投与 30 分後及び 2 時間後で QAB149 群に比べて有意

に大きかった（いずれも p < 0.05，ANCOVA）。

Table 4-3 Day 1 及び Day 14 の各評価時点での FEV1及びトラフ FEV1（A2203 試験，

ITT）

QVA149 600/100 µg

N = 50 LSmean ± SE

QVA149 300/100 µg

N = 51 LSmean ± SE

QVA149 150/100 µg

N = 51 LSmean ± SE

QAB149 300 µg N = 52

LSmean ± SE

Pbo

N = 53 LSmean ± SE

Day 1 投与 30分後 1.51 ± 0.020 * 1.47 ± 0.019 * 1.49 ± 0.019 * 1.46 ± 0.019 * 1.30 ± 0.019

投与 2 時間後 1.61 ± 0.024 *, # 1.57 ± 0.023 * 1.55 ± 0.022 * 1.52 ± 0.023 * 1.34 ± 0.022

投与 23時間 15 分後 1.58 ± 0.024 *, # 1.51 ± 0.023 *, # 1.50 ± 0.023 * 1.45 ± 0.023 * 1.26 ± 0.022

投与 23時間 45 分後 1.60 ± 0.025 *, # 1.52 ± 0.024 *, # 1.51 ± 0.023 * 1.45 ± 0.024 * 1.29 ± 0.024

トラフ FEV1 1.59 ± 0.024 *, # 1.51 ± 0.023 *, # 1.50 ± 0.022 * 1.44 ± 0.023 * 1.27 ± 0.022

Day 14 投与 45分前 1.54 ± 0.028 *, # 1.50 ± 0.026 * 1.47 ± 0.026 * 1.44 ± 0.027 * 1.25 ± 0.025

投与 15分前 1.55 ± 0.028 *, # 1.51 ± 0.026 *, # 1.49 ± 0.026 * 1.43 ± 0.027 * 1.28 ± 0.025

投与 30分後 1.61 ± 0.029 *, # 1.60 ± 0.028 *, # 1.58 ± 0.028 *, # 1.49 ± 0.028 * 1.26 ± 0.027

投与 2 時間後 1.70 ± 0.030 *, # 1.64 ± 0.028 *, # 1.64 ± 0.029 *, # 1.53 ± 0.029 * 1.32 ± 0.028

投与 23時間 15 分後 1.60 ± 0.027 *, # 1.52 ± 0.026 * 1.48 ± 0.027 * 1.46 ± 0.026 * 1.30 ± 0.025

投与 23時間 45 分後 1.62 ± 0.028 *, # 1.53 ± 0.027 * 1.51 ± 0.028 * 1.46 ± 0.026 * 1.32 ± 0.025

トラフ FEV1 1.61 ± 0.027 *, # 1.52 ± 0.025 * 1.50 ± 0.026 * 1.46 ± 0.025 * 1.31 ± 0.024

Source：A2203 試験-Table 14.2-1.6 単位：L Pbo：プラセボ，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差 ANCOVAモデル：共変量 = 施設 + 投与群 + ベースライン FEV1 + サルブタモール／albuterol 吸入前の FEV1 + サルブタモール／albuterol 吸入 30分後の FEV1 *：プラセボ群に対して p < 0.05（ANCOVA） #：QAB149 群に対して p < 0.05（ANCOVA）レスキュー薬の使用後 6時間以内に測定された FEV1は欠測値とした。

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被験者のほとんどが 14 日間の投与を完了した。各投与群の治験薬曝露期間の中央値はいずれ

も 14.0 日であった（A2203 試験-Table 14.3-1.1）。曝露期間に投与群間で差はほとんどみられな

かった。

（2）有害事象



QVA149 600/100 µg

N = 49 n (%)

QVA149 300/100 µg

N = 51 n (%)

QVA149 150/100 µg

N = 51 n (%)

QAB149 300 µg N = 51 n (%)

Pbo

N = 53 n (%)

Total

N = 255 n (%)

有害事象 14 (28.6) 13 (25.5) 17 (33.3) 10 (19.6) 12 (22.6) 66 (25.9)

副作用 6 (12.2) 5 (9.8) 7 (13.7) 2 (3.9) 1 (1.9) 21 (8.2)

死亡 0 0 0 0 0 0

重篤な有害事象 2 (4.1) 0 2 (3.9) 0 1 (1.9) 5 (2.0) 投与中止に至

らなかった重

篤な有害事象

1 (2.0) 0 1 (2.0) 0 0 2 (0.8)

投与中止に至

った重篤な有

害事象

1 (2.0) 0 1 (2.0) 0 1 (1.9) 3 (1.2)

投与中止に至っ

た非重篤な有害

事象

0 1 (2.0) 3 (5.9) 1 (2.0) 1 (1.9) 6 (2.4)

Source：A2203 試験-Table 14.3.1-1.1，Table 14.3.1-1.4，Table 14.3.1-1.8 Pbo：プラセボ

1）有害事象


投与群別の有害事象発現率は，QVA149 600/100 µg 群で 28.6%（14 / 49 名），QVA149

300/100 µg群で 25.5%（13 / 51名），QVA149 150/100 µg群で 33.3%（17 / 51 名），QAB149 群で

19.6%（10 / 51 名），プラセボ群で 22.6%（12 / 53名）であり，QVA149 150/100 µg群でも高く，

QAB149 群でも低かった。QVA149 の投与量と有害事象発現率に用量依存性はみられなかった。

いずれかの投与群で発現率が 3%以上の有害事象は，咳嗽，慢性閉塞性肺疾患，頭痛，口内乾燥，

頚部痛，高血圧，心室性頻脈，及び咽頭炎であった。

咳嗽は，プラセボ群と比べ QVA149 の 3 用量群及び QAB149 群で発現率が高かった。慢性閉塞

性肺疾患は，QVA149 150/100 µg 群で 9.8%とも高く，QVA149 300/100 µg 群，QAB149 群及び

プラセボ群は同程度であり，QVA149 600/100 µg 群で発現はなかった。咽頭炎は QVA149

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300/100 µg 群のみで発現した。慢性閉塞性肺疾患以外の有害事象は，各群で 3 名以下の発現であ

った。

プラセボ群に比べ QVA149 のいずれかの群で 2 名以上多く発現した有害事象は，咳嗽

（ 600/100 µg 群及び 150/100 µg 群），慢性閉塞性肺疾患（ 150/100 µg 群），口内乾燥

（600/100 µg 群及び 150/100 µg 群），咽頭炎（300/100 µg 群），頚部痛（600/100 µg 群），心室

性頻脈（600/100 µg群及び 150/100 µg群），及び高血圧（300/100 µg群）であった。

Table 4-5 有害事象発現被験者数・発現率（A2203 試験，SAF） SOC

QVA149 600/100 µg

N = 49 n (%)

QVA149 300/100 µg

N = 51 n (%)

QVA149 150/100 µg

N = 51 n (%)

QAB149 300 µg N = 51 n (%)

Pbo

N = 53 n (%)

Total

N = 255 n (%) PT

合計 14 (28.6) 13 (25.5) 17 (33.3) 10 (19.6) 12 (22.6) 66 (25.9)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 3 (6.1) 5 (9.8) 9 ( 17.6) 3 (5.9) 5 (9.4) 25 (9.8) 咳嗽 3 (6.1) 2 (3.9) 3 (5.9) 2 (3.9) 1 (1.9) 11 (4.3) 慢性閉塞性肺疾患 0 2 (3.9) 5 (9.8) 1 (2.0) 2 (3.8) 10 (3.9) 鼻漏 0 0 1 (2.0) 0 1 (1.9) 2 (0.8) 発声障害 0 0 0 0 1 (1.9) 1 (0.4) 労作性呼吸困難 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4) 喀血 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4)

感染症および寄生虫症 4 (8.2) 5 (9.8) 4 (7.8) 2 (3.9) 5 (9.4) 20 (7.8) 尿路感染 1 (2.0) 1 (2.0) 0 1 (2.0) 0 3 (1.2) 気管支炎 1 (2.0) 0 1 (2.0) 0 0 2 (0.8) 鼻咽頭炎 0 0 1 (2.0) 0 1 (1.9) 2 (0.8) 咽頭炎 0 2 (3.9) 0 0 0 2 (0.8) 膿性痰 1 (2.0) 1 (2.0) 0 0 0 2 (0.8) 上気道感染 0 0 0 1 (2.0) 1 (1.9) 2 (0.8) 泌尿生殖器感染 0 0 0 0 1 (1.9) 1 (0.4) 慢性閉塞性気道疾患の感染

性増悪 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4)

口腔ヘルペス 0 0 0 0 1 (1.9) 1 (0.4) 気道感染 0 0 0 0 1 (1.9) 1 (0.4) 腟カンジダ症 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4) ウイルス感染 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4) ウイルス性上気道感染 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4)

神経系障害 4 (8.2) 3 (5.9) 2 (3.9) 3 (5.9) 2 (3.8) 14 (5.5) 頭痛 2 (4.1) 1 (2.0) 2 (3.9) 3 (5.9) 1 (1.9) 9 (3.5) 頚髄神経根痛 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4) 錯感覚 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4) 傾眠 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4) 振戦 0 0 0 0 1 (1.9) 1 (0.4) 迷走神経障害 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4)

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QVA149 600/100 µg

N = 49 n (%)

QVA149 300/100 µg

N = 51 n (%)

QVA149 150/100 µg

N = 51 n (%)

QAB149 300 µg N = 51 n (%)

Pbo

N = 53 n (%)

Total

N = 255 n (%) PT

胃腸障害 3 (6.1) 3 (5.9) 3 (5.9) 0 2 (3.8) 11 (4.3) 口内乾燥 3 (6.1) 1 (2.0) 3 (5.9) 0 0 7 (2.7) 消化不良 1 (2.0) 1 (2.0) 0 0 0 2 (0.8) 上腹部痛 0 0 0 0 1 (1.9) 1 (0.4) 便秘 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4) 下痢 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4) 口腔内痛 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4) 歯痛 0 0 0 0 1 (1.9) 1 (0.4)

筋骨格系および結合組織障害 4 (8.2) 1 (2.0) 3 (5.9) 3 (5.9) 0 11 (4.3) 関節痛 1 (2.0) 0 1 (2.0) 1 (2.0) 0 3 (1.2) 筋痛 0 1 (2.0) 1 (2.0) 0 0 2 (0.8) 頚部痛 2 (4.1) 0 0 0 0 2 (0.8) 椎間板障害 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4) 筋痙縮 0 0 0 1 (2.0) 0 1 (0.4) 筋骨格痛 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4) 四肢痛 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4) 脊椎炎 0 0 0 1 (2.0) 0 1 (0.4)

心臓障害 3 (6.1) 0 2 (3.9) 1 (2.0) 0 6 (2.4) 心室性頻脈 2 (4.1) 0 2 (3.9) 0 0 4 (1.6) 心房細動 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4) 僧帽弁閉鎖不全症 0 0 0 1 (2.0) 0 1 (0.4) 動悸 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4)

血管障害 0 3 (5.9) 1 (2.0) 1 (2.0) 1 (1.9) 6 (2.4) 高血圧 0 3 (5.9) 1 (2.0) 1 (2.0) 1 (1.9) 6 (2.4)

耳および迷路障害 0 0 2 (3.9) 1 (2.0) 1 (1.9) 4 (1.6) 回転性めまい 0 0 1 (2.0) 1 (2.0) 1 (1.9) 3 (1.2) 乗物酔い 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4)

全身障害および投与局所様態 1 (2.0) 1 (2.0) 2 (3.9) 0 0 4 (1.6) 無力症 0 1 (2.0) 1 (2.0) 0 0 2 (0.8) 胸痛 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4) 疲労 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4)

傷害，中毒および処置合併症 1 (2.0) 2 (3.9) 0 1 (2.0) 0 4 (1.6) 転倒・転落 1 (2.0) 1 (2.0) 0 1 (2.0) 0 3 (1.2) 四肢損傷 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4) 椎骨損傷 0 0 0 1 (2.0) 0 1 (0.4)

臨床検査 2 (4.1) 1 (2.0) 0 0 0 3 (1.2) 血中ブドウ糖減少 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4) 血中カリウム増加 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4) 白血球数増加 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4)

Page 399


QVA149 600/100 µg

N = 49 n (%)

QVA149 300/100 µg

N = 51 n (%)

QVA149 150/100 µg

N = 51 n (%)

QAB149 300 µg N = 51 n (%)

Pbo

N = 53 n (%)

Total

N = 255 n (%) PT

精神障害 1 (2.0) 0 1 (2.0) 0 0 2 (0.8) 不安 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4) 多幸気分 1 (2.0) 0 0 0 0 1 (0.4) パニック発作 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4)

腎および尿路障害 0 0 2 (3.9) 0 0 2 (0.8) 腎結石症 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4) 頻尿 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4)

血液およびリンパ系障害 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4) 貧血 0 0 1 (2.0) 0 0 1 (0.4)

眼障害 0 0 0 1 (2.0) 0 1 (0.4) 白内障 0 0 0 1 (2.0) 0 1 (0.4)

代謝および栄養障害 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4) 食欲不振 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4)

生殖系および乳房障害 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4) 前立腺障害 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4)

皮膚および皮下組織障害 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4) 発疹 0 1 (2.0) 0 0 0 1 (0.4)

Source：A2203 試験-Table 14.3.1-1.1 Pbo：プラセボ SOC は全体の被験者の発現率の降順で，SOC内の PT は全体の被験者の発現率の降順同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント

2）副作用

投与群別の副作用発現率は，QVA149 600/100 µg 群で 12.2%（6 / 49 名），QVA149 300/100 µg

群で 9.8%（5 / 51 名），QVA149 150/100 µg 群で 13.7%（7 / 51 名），QAB149 群で 3.9%（2 / 51

名），プラセボ群で 1.9%（1 / 53）であり，QVA149 の 3 用量群で QAB149 群及びプラセボ群に

比べて高かった（A2203 試験-Table 14.3.1-1.4）。QVA149 のいずれかの群で 2 名以上に発現した

副作用は，口内乾燥，咳嗽，心室性頻脈，及び頭痛であった。


有害事象の重症度は，ほとんどが軽度又は中等度であった。高度の有害事象は，QVA149

150/100 µg群で 3 名，QAB149 群で 3名，プラセボ群で 1 名に発現し，QVA149 600/100 µg群及び

300/100 µg 群ではみられなかった（A2203 試験-Table 14.3.1-1.3）。高度の有害事象は，慢性閉塞

性肺疾患（QVA149 150/100 µg 群及び QAB149 群で各 1 名），心室性頻脈（QVA149 150/100 µg

群で 1 名），貧血（QVA149 150/100 µg 群で 1 名），脊椎炎（QAB149 群で 1 名），白内障

（QAB149 群で 1名），及び歯痛（プラセボ群で 1名）であった。

Page 400



1）死亡



重篤な有害事象は，QVA149 600/100 µg 群で 2 名（心房細動及び血中カリウム増加，各 1 名），

QVA149 150/100 µg 群で 2 名（心室性頻脈及び貧血，各 1 名），プラセボ群で 1 名（慢性閉塞性

肺疾患）に発現した（A2203 試験-Table 14.3.1-1.5）。このうち，心房細動，血中カリウム増加，

及び心室性頻脈は，治験薬との関連を疑われた。


投与中止に至った有害事象発現率は，QVA149 600/100 µg 群で 2.0%（1 / 49 名），QVA149

300/100 µg 群で 2.0%（1 / 51 名），QVA149 150/100 µg 群で 7.8%（4 / 51 名），QAB149 群で

2.0%（1 / 51 名），プラセボ群で 3.8%（2 / 53 名）であり，QVA149 150/100 µg群でも高かった

（A2203 試験-Table 14.3.1-1.6）。全体でもよくみられた投与中止に至った有害事象は慢性閉塞

性肺疾患で，QVA149 300/100 µg群で 1 名，QVA149 150/100 µg群で 2 名，QAB149 群で 1名，プ

ラセボ群で 2 名に発現し，QVA149 600/100 µg 群ではみられなかった。慢性閉塞性肺疾患以外で

は，QVA149 600/100 µg 群の 1 名が血中カリウム増加（重篤な有害事象として報告された），

QVA149 150/100 µg 群の 1 名が心室性頻脈（重篤な有害事象として報告された），及び QVA149

150/100 µg群の 1 名が慢性閉塞性気道疾患の感染性増悪により投与を中止した。

（5）臨床検査


本試験では，血液学的検査の検査値に関してベースラインからの臨床的に意味のある変動は認

められなかった。


血液生化学検査の検査値のベースラインからの変化量は，投与群間でわずかな違いがみられた

ものの，ベースラインからの大きな変動はみられなかった（A2203 試験-Table 14.3.2.2）。

各評価時点での血糖の小二乗平均は，Day 7 の投与 15 分前を除き，QVA149 の各投与群とプ

ラセボ群との間に有意差は認められなかった。Day 7 の投与 15 分前では，プラセボ群と比べ，

QVA 300/100 µg群で有意に低かった（A2203 試験-Table 14.3-2.7）。

血糖の高値（9.99 mmol/L 超）が認められた被験者の割合は，評価した多くの時点で QVA149

600/100 µg 群が他の投与群に比べて高かったが，ベースライン時においても高値に該当した被験

者の割合が高かった（A2203 試験-Table 14.3-2.8）。なお，本試験で評価した血糖は空腹時血糖で

はないため，飲食の影響を受けている可能性がある。

Page 401


血清カリウムの平均値は，すべての投与群のすべての評価時点で同程度であり，ベースライン

時からの変化量は± 0.2 mmol/L の範囲内であった（A2203 試験-Table 14.3-2.9）。すべての評価時

点で，QVA149 のいずれの群もプラセボ群に対する差の小二乗平均に有意差は認められなかっ

た（A2203 試験-Table 14.3-2.10）。血清カリウムの低値（3.0 mmol/L 未満）が認められた被験者

はなかった（A2203 試験-Table 14.3-2.11）。血清カリウムについて，Day 1 の投与 4 時間後及び

Day 7 の投与 15 分前で，QVA149 の各投与群とプラセボ群との差でわずかな用量依存性がみられ

たが，有意な差ではなかった（A2203 試験-Figure 14.3-1.2）。



24 時間の平均心拍数（24時間ホルター心電図）

Day 14 での 24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量をTable 4-6に示す。

Day 14 での 24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量の小二乗平均は，QVA149

600/100 µg 群で −0.113 bpm，QVA149 300/100 µg 群で 0.787 bpm，QVA149 150/100 µg 群で

−0.230 bpm，QAB149 群で 0.240 bpm，プラセボ群で 0.170 bpm であった。Day 14 での 24 時間の

平均心拍数に，QVA149 の各投与群とプラセボ群との間で有意差は認められず，用量依存性も認

められなかった。Day 14 での 24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量の小二乗平均

の投与群間の差（QVA149 群−プラセボ群）に対する 98.3%信頼区間は，QVA149 のいずれの群も，

事前に規定した± 5 bpm の範囲に含まれ，プラセボ群と比べ 24 時間の平均心拍数のベースライン

からの変化量に差がないことが確認された。

QVA149 の各投与群と QAB149 群との比較及び QAB149 群とプラセボ群との比較でも有意差は

認められなかった。

Table 4-6 Day 14 での 24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量（A2203 試

験，SAF）投与群 n LSmean ± SE CI a) p 値（両側）b)

QVA149 600/100 µg 39 −0.113 ± 0.9967 (−2.082, 1.855) QVA149 300/100 µg 45 0.787 ± 0.8975 (−0.986, 2.559) QVA149 150/100 µg 40 −0.230 ± 0.9567 (−2.119, 1.660) QAB149 300 µg 42 0.240 ± 0.9373 (−1.611, 2.091) Pbo 45 0.170 ± 0.8760 (−1.560, 1.900) 投与群間の差（主要解析） QVA149 600/100 µg−Pbo −0.283 ± 1.2911 (−3.406, 2.840)$ 0.8268 QVA149 300/100 µg−Pbo 0.617 ± 1.2560 (−2.421, 3.655)$ 0.6240 QVA149 150/100 µg−Pbo −0.399 ± 1.2743 (−3.481, 2.683)$ 0.7543 QAB149 300 µg−Pbo 0.070 ± 1.2733 (−2.444, 2.585) 0.9560 投与群間の差（副次解析） QVA149 600/100 µg−QAB149 300 µg −0.353 ± 1.3522 (−3.030, 2.323) 0.7946

Page 402

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ投与群 n LSmean ± SE CI a) p 値（両側）b)

QVA149 300/100 µg−QAB149 300 µg 0.546 ± 1.2567 (−1.935, 3.028) 0.6643

QVA149 150/100 µg−QAB149 300 µg −0.470 ± 1.2809 (−2.999, 2.060) 0.7143

Source：A2203 試験-Table 14.3-3.1 単位：bpm 18 時間未満のデータ及び品質に問題があると判断されたデータは解析から除外した。 Pbo：プラセボ，LSmean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間 ANCOVAモデル：共変量= 施設 + 投与群 + ベースライン値 + サルブタモール／albuterol 吸入前の FEV1 + サルブ

タモール／albuterol 吸入 30分後の FEV1 $：24 時間の平均心拍数の変化量に対する群間差の 98.3%信頼区間は± 5 bpm に含まれた。 a) 各投与群の変化量は 95%信頼区間を示した。QVA149 の各投与群とプラセボ群の投与群間の差は 98.3%信頼区

間，QVA149 の各投与群と QAB149 群，並びに QAB149 群とプラセボ群の投与群間の差は 95%信頼区間を示した。 b) プラセボ群と QVA149の各投与群の検定は，Bonferroni の調整を用いて p < 0.0167であった場合，有意差あり

と判断することとした。また，QAB149群と QVA149 の各投与群の検定は， p < 0.05であった場合，有意差あり

と判断することとした。

Day 1 での 24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量の小二乗平均は，いずれの投与

群でも低下を示し，QVA149 600/100 µg 群で−2.877 bpm，QVA149 300/100 µg 群で−2.770 bpm，

QVA149 150/100 µg 群で−0.547 bpm，QAB149 群で−1.849 bpm，プラセボ群で−0.329 bpm であり，

QVA149 600/100 µg群でも低下が大きかった（A2203 試験-Table 14.3-3.3）。Day 1 での 24 時間

の平均心拍数のベースラインからの変化量の小二乗平均に，QVA149 600/100 µg 群とプラセボ

群，QVA149 300/100 µg 群とプラセボ群で差がみられた（群間差の 98.3%信頼区間の下限値が−5

未満）が，プラセボ群との比較で有意差は認められなかった。QVA149 300/100 µg 群は 98.3%信

頼区間と 96.7%信頼区間で結果に違いがみられ，98.3%信頼区間では規定の範囲外であったが，

96.7%信頼区間では規定の範囲（±5 bpm）に含まれた（A2203 試験-Table 14.3-3.3A）。

24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量の平均値は，QVA149 の 3 用量群及び

QAB149 群で，Day 14 に比べ Day 1 で大きく，Day 1 での変化量は QVA149 300/100 µg 群でも

大きかった（A2203 試験-Table 14.3-3.5）。24 時間の平均心拍数のベースラインからの変化量は，

算術平均では用量依存性がみられなかったが，小二乗平均では Day 1 で用量依存性がみられた

（A2203 試験-Table 14.3-3.3）。

24 時間の平均心拍数の投与前後の変動は，Day 1 及び Day 14 ともに，すべての投与群でわずか

な上昇を示す傾向がみられた（A2203 試験-Table 14.3-3.6）。

平均心拍数（24時間ホルター心電図）

Day 1 及び Day 14 の投与 30分，4 時間，及び 23 時間 45 分後での平均心拍数のベースラインか

らの変化量は，すべての投与群で，投与 4 時間後に上昇を示したが，投与群内又は投与群間の比

較で明らかな経時的変化はみられなかった（A2203試験-Table 14.3-3.7）。

Page 403


平均心拍数の投与前後の変動は，すべての投与群で同程度であった（A2203 試験-Table 14.3-

3.8）。10 bpmを超える変動はほとんどなく，いずれの投与群でも日内変動の範囲内であった。

心室性異所性事象及び上室性異所性事象

ベースラインでの心室性異所性事象の合計発現数の中央値，及び単発性 PVC の合計発現数の

中央値は，QVA149 600/100 µg 群でも多かった。発現数と用量，又は発現数と時間との関連性

はみられなかった（A2203試験-Table 14.3-3.9）。心室性異所性事象の 1 時間あたりの平均発現数

の中央値は，ベースライン時と同様に QVA149 600/100 µg 群でも高く，その他の投与群では同

程度であった（A2203 試験-Table 14.3-3.9）。二連発性 PVC の合計発現数は，すべての投与群の

すべての評価時点で中央値が 0 であった。

VT，トルサードドポアント，心室細動，及び心室粗動を発現した被験者はいなかった。ベー

スラインで非持続性 VT を発現した被験者の割合は，QVA149 150/100 µg 群でも高かった。

QVA149 600/100 µg 群では，Day 1 で高くなり Day 14 で低くなった。その他の投与群では経時的

変化はみられなかった。QVA149 の各投与群又は QAB149 群とプラセボ群の間にほとんど差はな

かった。

心室性異所性事象の合計発現数のベースラインからの変化の中央値は，Day 1 及び Day 14 で小

さく，投与群間では大きな違いはなかった（A2203試験-Table 14.3-3.13，Table 14.3-3.14）。心室

性異所性事象の合計発現数の平均値では，Day 1 及び Day 14 でベースラインからの変化に

QVA149 の 3 用量群で用量依存性がみられたが，被験者間の変動が大きく（発現数に比べ標準偏

差が大きかった），解釈は困難であった。

ベースラインでの上室性異所性事象の合計発現数は，QVA149 600/100 µg 群でも多かった。

いずれの投与群でも，発現数の経時的変化に明らかな傾向は認められず，投与群間での違いもみ

られなかった。AF 及び心房粗動の合計発現数は極めて少なく，すべての投与群のすべての評価

時点で中央値が 0 であった。非持続性 SVTを発現した被験者の割合は，QVA149 150/100 µg群が

ベースライン及び Day 1 でも高かったが，QVA149 150/100 µg 群を時点ごとにみると，ベース

ラインがも高く Day 14 で低かった。その他の投与群では変化がなかった。その他の上室性異

所性事象の合計発現数は，投与群間でほとんど差がみられなかった（A2203 試験-Table 14.3-

3.10）。上室性異所性事象の合計発現数のベースラインからの変化量の中央値は，Day 1 及び

Day 14 で投与群間にほとんど差がみられなかった（A2203 試験-Table 14.3-3.15，Table 14.3-3.16）。

脈拍数及び血圧

脈拍数及び血圧は，投与前に比べ投与後でいずれの投与群も低下を示す値が認められたが，臨

床的に意味のある変動ではなかった。バイタルサインの異常の発現率は，QVA149 の各投与群，

QAB149 群，及びプラセボ群で同程度であった。

Page 404


2）心電図

各測定時期における QTcF の小二乗平均は，投与群間の差は小さく，用量依存性はみられな

かった（A2203 試験-Table 14.3-5.11）。QVA149 600/100 µg 群でプラセボ群と有意差がみられた

のは，Day 1 の投与 4 時間後及び 23 時間 45 分後，Day 7 の投与 30 分後のみであった（p < 0.05，

ANCOVA）。

QTcF のベースラインからの変化量の小二乗平均で，QVA149 600/100 µg 群とプラセボ群で

有意差がみられたのは，Day 1 の投与 4 時間後及び 23 時間 45 分後，Day 7 の投与 30 分後のみで

あった（p < 0.05，ANCOVA）（A2203 試験-Table 14.3-5.13）。

試験期間中に QTcF の重要な異常値（男性：450 ms 超，女性：470 ms 超）に該当した被験者の

割合は，QVA149 600/100 µg 群でも高く（6 / 49 名，12.2%），QVA149 150/100 µg 群でも低

かった（1 / 51 名，2.0%）（A2203 試験-Table 14.3-6.2）。QVA149 のいずれの群でも，女性の異

常値（470 ms 超）に該当した被験者はいなかった。

QTcF の 30～60 ms の延長が認められた被験者の割合は，プラセボ群に比べ QVA149 の 3 用量

群及び QAB149 群で高かったが，QVA149 の各投与群と QAB149 群で大きな違いがなかった。

QTcF の 60 ms 超の延長は QVA149 のいずれの群でもみられなかった（A2203 試験-Table 14.3-

6.6）。

臨床的に重要でない心電図の異常の発現率は，QVA149 600/100 µg 群でも高く，次いで

QVA149 300/100 µg群，QAB149 群，QVA149 150/100 µg群であり，臨床的に重要な心電図の異常

が認められたのは 2 名（QVA149 600/100 µg 群及び 150/100 µg 群で各 1 名）のみであった

（A2203 試験-Table 14.3-6.7）。臨床的に重要な心電図の異常が認められた 2 名は，いずれも右脚

ブロックが合併症としてあげられており，ベースラインにおいても同様に心電図の異常が認めら

れていた。

PK/PD の結果

インダカテロールの血漿中濃度の幾何平均と QTcF の変化量の平均値には相関関係は認められ

なかった。また，インダカテロールの血漿中濃度の幾何平均と心拍数の変化量の平均値にも，相

関関係は認められなかった（A2203 試験-Appendix 16.2.5）。

Page 405


4.1.8 A2204 試験（参考資料） 5.3.5.1-8-A2204 試験

試験の標題

A randomized, double-blind, placebo controlled, multicentre study to determine the effect of QVA149 on

lung function in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

治験依頼者


治験責任医師

Buhl R, et al.


Universitaetsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, et al.，計 23 医療機関（ベルギー，

カナダ，ドイツ，オランダ，米国）

試験期間


日）

開発の相

第 II 相

目的

主要目的

中等症又は重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に，QVA149 300/50 µg を 1 日 1 回

（o.d.）7 日間投与したときの気管支拡張効果を，Day 7 のトラフ FEV1（投与 23 時間 15 分後と

23 時間 45 分後の FEV1の平均値）を指標として，プラセボに対する優越性を検証する。

副次目的


QVA149 300/50 µg o.d.を 7 日間投与したときの気管支拡張効果を，Day 7 のトラフ FEV1を指標

として，QAB149 300 µgと比較する。


• QVA149 300/50 µg o.d.を 1 日 1 回 7 日間投与したときの気管支拡張効果を，Day 7 のトラフ

FEV1を指標として，QAB149 600 µgと比較する。

Page 406


• QVA149 300/50 µg o.d.を 1 日 1 回 7 日間投与したときの気管支拡張効果を，Day 7 の標準化

FEV1 AUC5min-12hを指標として，QAB149 300 µg及び 600 µgと比較する。

• QVA149 300/50 µg，QAB149 300 µg，又は QAB149 600 µgを投与したときの吸入後の事象，

心電図，臨床検査，血圧，及び有害事象を指標として，安全性及び忍容性を評価する。

試験方法


ラセボ及び実薬対照，4 期クロスオーバー試験である。本試験はスクリーニング期，第 I～IV 期

の投与期，及びウォッシュアウト期からなる。治験薬の投与期間は各 7 日間（合計 28 日間）と

し，投与期の間にウォッシュアウト期を設けた。

被験者をいずれかの投与配列に 1：1：1：1 の比でランダム化し，各投与期に，二重盲検下で

QVA149 300/50 µg，QAB149 300 µg，QAB149 600 µg，又はプラセボを 1 日 1回 7 日間反復投与し

た。

各投与期の投与配列をTable 4-1に示す。

Table 4-1 投与配列（A2204 試験）投与配列第 I期第 II期第 III期第 IV 期

A QAB149 300 µg QAB149 600 µg Pbo QVA149 300/50 µg B QAB149 600 µg Pbo QVA149 300/50 µg QAB149 300 µg C QVA149 300/50 µg QAB149 300 µg QAB149 600 µg Pbo D Pbo QVA149 300/50 µg QAB149 300 µg QAB149 600 µg

Source：A2204 試験-Appendix 16.1.7 Pbo：プラセボ

目標被験者数



選択基準




• 気管支拡張薬投与後の FEV1が予測正常値の 30%以上 80%未満，かつ気管支拡張薬投与後の

FEV1/FVC が 0.7 未満である患者

Page 407

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ主な除外基準


がある患者，Visit 1（Day −7）前 6週間以内又はスクリーニング期間中に入院又は救急外来

受診を要する COPD 増悪を発現した患者

• Visit 1（Day −7）前 6 週間以内に気道感染を発現した患者


除く）又は臨床的に重要な気管支拡張症］を合併している患者

• 400/mm3を超える血中好酸球数（ただしこれに限定しない）により定義される喘息の既往を

有する患者

• 臨床的に重要な臨床検査値異常，臨床的に問題となる病態，又は患者の安全性又は試験の遵

守に影響を及ぼしたり試験の評価や完了を妨げる可能性があるあらゆる病態を有し，治験担

当医師又は治験依頼者が試験参加を不適切と判断した患者

• コントロール不良な 1 型糖尿病又は 2 型糖尿病を有する患者。Visit 1（Day −7）の血糖が基

準範囲外又は HbA1c が 8.0%超の患者も除外する。

• 過去の 5 年間にいずれかの臓器系に悪性腫瘍（肺癌を含む）の既往歴がある患者。治療の有

無，局所再発又は転移の徴候の有無を問わない。ただし，局所的な皮膚の基底細胞癌を除く。

• QT延長症候群の既往があるか，Visit 2（Day −1）の測定で QTcF 延長が確認された患者


QVA149 300/50 µg，QAB149 300 µg，QAB149 600 µg，又はプラセボは，盲検下で単容量型ド

ライパウダー吸入器（SDDPI）を用い，1 日 1 回 7日間投与された。



投与期：8日間（治験薬の投与期間は 7 日間）× 4期

ウォッシュアウト期：投与期間の間に各 7 日間




また，スクリーニング期及びウォッシュアウト期間中に，治験担当医師の判断により，短時間

作用性 β2刺激薬と短時間作用性抗コリン薬の固定用量配合剤の使用を許容した。ただし，来院日

の投与前 8時間は可能な限り使用しないこととした。

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有効性


• Day 7 のトラフ FEV1


• Day 7 の標準化 FEV1 AUC5min-12h

安全性


• 有害事象

• 臨床検査


• 心電図

PK



統計手法



Modified intention-to-treat（mITT）：ランダム化後，治験薬を 1回以上投与されたすべての被験

者とし，解析は実際に投与された薬剤に従って実施した。

Per protocol set（PPS）：mITT のうち，治験実施計画書からの重大な逸脱がないすべての被験

者とし，解析は実際に投与された薬剤に従って実施した。


に投与された薬剤に従って実施した。ランダム化された内容と異なる治験薬を誤って投与された

場合にも SAF に含めることとした。

有効性の主要解析には mITTを用い，PP でも解析した。安全性の解析は SAF を用いた。

（2）有効性

有効性の主要評価項目は，各投与期の Day 7 のトラフ FEV1とし，投与 23 時間 15 分後及び 23

時間 45 分後に測定した FEV1の平均値と定義した。多重性の調整を行うため，階層的な検定手順

を用いて主要評価項目及び主要な副次評価項目について次のとおり解析した。Day 7 のトラフ

FEV1 を指標として，プラセボに対する QVA149 300/50 µg の優越性が示された場合，QAB149

300 µg に対する QVA149 300/50 µg の優越性を，同様の方法で評価した。その他の評価項目につ

いては，多重性の調整を行わなかった。レスキュー薬の使用後 6 時間以内又は短時間作用性 β2刺

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激薬と短時間作用性抗コリン薬の固定用量配合剤の使用後 8 時間以内に測定された FEV1 は欠測

値とした。ベースライン FEV1は，各投与期の初の投与 45分前及び 15 分前に測定した FEV1の

平均値と定義した。

主要評価項目について，以下の帰無仮説（H0）及び対立仮説（Ha）を検定することにより，

プラセボに対する QVA149 300/50 µgの優越性を評価した。

H0：QVA149 300/50 µgを投与した COPD 患者とプラセボを投与した COPD 患者のトラフ FEV1

に差はない

Ha：QVA149 300/50 µgを投与した COPD 患者とプラセボを投与した COPD 患者のトラフ FEV1

に差がある

Day 7 のトラフ FEV1について，投与配列，投与期，投与，及び各投与期のベースライン FEV1

を固定効果，投与配列の入れ子となる被験者を変量効果とする共分散分析（ANCOVA）モデル

を用いて解析した。QVA149 300/50 µg 投与及びプラセボ投与の FEV1の小二乗平均及び標準誤

差を，95%信頼区間とともに算出した。また，投与間の差（QVA149 300/50 µg − プラセボ）の推

定値を，95%信頼区間及び p 値（両側）とともに算出した。p 値（両側）が有意水準 5%を下回り，

かつ 95%信頼区間下限が 0 mLを超えた場合，プラセボに対する QVA149 300/50 µgの優越性が示

されるとした。

主要な副次目的である QAB149 300 µg に対する QVA149 300/50 µg の優越性についても，主要

評価項目と同様の方法で解析した。

（3）安全性

• 有害事象

有害事象は，ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を用いて読み替え，初回投与後に発現した有害

事象（treatment emergent adverse event）を器官別大分類（SOC）別，基本語（PT）別に要約した。

重篤な有害事象は初回投与前の発現も，要約した。

各投与期（その投与期の初の投与から次の投与期の初の投与の直前まで）に発現した有害

事象は，該当する投与期の投与内容に基づいて分類した。各投与期に，新たに発現，重症度が悪

化，治験薬との関連をより疑われた，又は重篤な有害事象となった有害事象を，各投与期の有害

事象としてカウントし要約した。

• 臨床検査

各測定項目に関し，ベースラインから各評価時点の変化をシフトテーブルに示した。連続変数

の測定項目は，各評価時点での測定値及びベースラインからの変化量を投与別に要約した。カテ

ゴリカル変数の測定項目は，評価時点別に度数分布表を作成した。ベースラインは，各投与期の

Day 1 の投与 45 分前に測定した値とした。

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各評価時点でのバイタルサイン（収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数）の測定値及びベースライ

ンからの変化量を投与別に要約した。ベースラインは，各投与期の Day 1 の投与 45 分前に測定

した値とした。

各評価時点のバイタルサインについて，投与配列，投与期，投与，及び各投与期のベースライ

ン値を固定効果，投与配列の入れ子となる被験者を変量効果とする ANCOVA モデルを用い，投

与間の差の小二乗平均を，その 95%信頼区間及び p 値（両側）とともに算出した。バイタルサ

インの初回投与後の大値及び小値についても同様の ANCOVAモデルを用いて解析した。

以下の各バイタルサインの重要な異常値の基準について，各評価時点及び投与期間を通して該

当した被験者の割合を示した。

• 脈拍数：40 bpm以下，90 bpm以上

• 収縮期血圧：90 mmHg以下，140 mmHg以上

• 拡張期血圧：50 mmHg以下，90 mmHg以上

• 心電図

各評価時点の心電図パラメータ（心拍数，QTc，QT 間隔，RR 間隔，PR 間隔，及び QRS 間

隔）及びベースラインからの変化量を投与別に要約した。QTc は Fridericia 法及び Bazett 法を用

いて調整した。ベースラインは，投与第 I 期は Day 1 の投与 15分前に 3回測定した値の平均値，

投与第 II，III，及び IV 期は Day 1 の投与 15 分前に 2 回測定した値の平均値とした。

各評価時点の QTc について，投与配列，投与期，投与，及び各投与期のベースライン値を固定

効果，投与配列の入れ子となる被験者を変量効果とする ANCOVA モデルを用い，投与間の差の

小二乗平均を，その 95%信頼区間及び p 値（両側）とともに算出した。QTc の初回投与後の

大値，並びに QTcF（Fridericia 法のみに基づく）のベースラインからの変化量及び大変化量

（各投与期の大値をベースライン値で減じた値）についても，同様の ANCOVA モデルを用い

て解析した。

QTc の重要な異常値の基準を，男性は 450 ms 超，女性は 470 ms 超と定義し，Day 1，Day 7，

及び投与期間を通して該当した被験者の割合を示した。また，QTc のベースラインからの変動で，

30 ms 未満の延長，30～60 ms の延長，60 ms 超の延長に分類し，該当した被験者の割合を示した。

（4）PK

QVA149 300/50 µg 投与及び QAB149 300 µg 投与の両方のデータがある被験者を対象に，イン

ダカテロール及びグリコピロニウムの血漿中濃度からノンコンパートメントモデルを用いて PK

パラメータを算出し，その要約統計量を求めた。投与配列，投与期，及び投与を固定効果，投与

配列の入れ子となる被験者を変量効果とする分散分析（ANOVA）モデルを用いて相対的バイオ

アベイラビリティ（Frel）を算出した。また，同様の ANOVA モデルを用いて Cmax 及び AUC0-

24h について解析した。ANOVA モデルから得られた投与間の差の小二乗平均及びその 90%信

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頼区間を逆対数変換し，Frel 及びその 90%信頼区間を算出した。QVA149 300/50 µg 投与及び

QAB149 600 µg投与の比較についても同様の方法で Frel を算出した。

被験者ごとのインダカテロール及びグリコピロニウムの血漿中濃度時間曲線を図示した。

試験成績

被験者の内訳


合計 154 名の被験者がランダム化され，135 名（87.7%）が試験を完了し，19 名（12.3%）が中

止した。中止した被験者のうち，10 名が投与第 I 期に試験を中止した。全体の中止理由でも多

かったのは，治験実施計画書からの逸脱（36.8%）であり，次いで有害事象（31.6%）であった。


Total n (%)

ランダム化 154 完了 135 (87.7) 中止 19 (12.3)

中止理由治験実施計画書からの逸脱 7 (36.8) 有害事象 6 (31.6) 同意撤回 2 (10.5) 追跡不能 1 (5.3) その他の検査値の異常 1 (5.3) 効果不十分 1 (5.3) 治験薬の投与継続不要 1 (5.3)

Source：A2204 試験-Table 14.1-1.1 完了及び中止した被験者の割合は，ランダム化された被験者数を分母として算出した。中止理由の被験者の割合

は，中止した被験者数を分母として算出した。



ランダム化された被験者 154 名のうち，1 名は治験薬を投与されなかった。治験薬を 1 回以上

投与された 153 名を SAF に含め，このうち，4 名はランダム化された内容と異なる治験薬を誤っ

て投与された（A2204 試験-Listing 16.2.3-1.1）。この 4 名を除く 149 名を mITT に含め，mITT の

うち治験実施計画書からの重大な逸脱がない被験者 140 名を PP に含めた。合計 62 名の被験者が

PK 解析対象となった。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-3 解析対象集団（A2204 試験，SAF）

QVA149 300/50 µg N = 142

n (%)

QAB149 300 µg N = 141

n (%)

QAB149 600 µg N = 142

n (%)

Pbo

N = 143 n (%)

Total

N = 153 n (%)

SAF 142 (100.0) 141 (100.0) 142 (100.0) 143 (100.0) 153 (100.0) mITT 142 (100.0) 140 (99.3) 142 (100.0) 140 (97.9) 149 (97.4) PP 133 (93.7) 131 (92.9) 133 (93.7) 131 (91.6) 140 (91.5)

Source：A2204 試験-Table 14.1-2.1 Pbo：プラセボ第 I期にランダム化されたが，治験薬を投与されなかった被験者 1名は，すべての解析から除外した。割合は治験薬を 1 回以上投与された被験者数（ランダム化された内容と異なる治験薬を投与された被験者を含

む）を分母として算出した。クロスオーバー試験のため，各被験者が 2期以上の治験薬投与を受けており，各投与の合計被験者数は Total の被験者数と一致していない。



98.7%を占めた（A2204 試験-Table 14.1-3.1）。喫煙中の被験者は 48.4%であり，喫煙歴（平均

値 ± 標準偏差）は，52.4 ± 32.83 pack-years であった。COPD の罹病期間の中央値（小値～大

値）は 6.48（0～28.1）年であった（A2204 試験-Table 14.1-3.2）。気管支拡張薬（サルブタモー

ル／albuterol）吸入 30 分後の FEV1の予測値に対する割合の平均値は 52.2%，FEV1/FVC の平均値

は 47.6%であった（A2204 試験-Table 14.1-3.3）。

有効性の結果


mITTを対象とした Day 7 のトラフ FEV1をTable 4-4に示す。

mITTを対象とした Day 7 のトラフ FEV1の小二乗平均について，QVA149 300/50 µg投与とプ

ラセボ投与，QVA149 300/50 µg 投与と QAB149 300 µg 投与，及び QVA149 300/50 µg 投与と

QAB149 600 µg 投与の差の 95%信頼区間下限はいずれも 0 mL を超え，投与間で有意差が認めら

れた（いずれも p < 0.0001，ANCOVA）。これにより，プラセボ，QAB149 300 µg，及び

QAB149 600 µg に対する QVA149 300/50 µg の優越性が示された。Day 7 のトラフ FEV1の投与間

の差の小二乗平均は，QVA149 300/50 µg 投与とプラセボ投与，QVA149 300/50 µg 投与と

QAB149 300 µg 投与の間で，臨床的に意味のある小の差として事前に定義した 120 mL を超え

た。QVA149 300/50 µg投与と QAB149 600 µg投与の差の小二乗平均は 117 mLであった。

PP を対象とした Day 7 のトラフ FEV1 の小二乗平均についても同様に，プラセボ，QAB149

300 µg，及び QAB149 600 µgに対する QVA149 300/50 µgの優越性が示された（A2204 試験-Table

14.2-1.4）。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-4 Day 7 のトラフ FEV1（A2204 試験，mITT）投与 n LS mean ± SE 95% CI p 値（両側）

QVA149 300/50 µg 140 1.512 ± 0.0143 (1.484, 1.540) QAB149 300 µg 138 1.389 ± 0.0144 (1.361, 1.417) QAB149 600 µg 140 1.395 ± 0.0143 (1.367, 1.423) Pbo 136 1.286 ± 0.0145 (1.258, 1.315) 投与間の差（主要解析） QVA149 300/50 µg−Pbo 0.226 ± 0.0173 (0.192, 0.260) < 0.0001*

投与間の差（副次解析） QVA149 300/50 µg−QAB149 300 µg 0.123 ± 0.0172 (0.089, 0.157) < 0.0001* QVA149 300/50 µg−QAB149 600 µg 0.117 ± 0.0171 (0.083, 0.150) < 0.0001*

Source：A2204 試験-Table 14.2-1.3 単位：L Pbo：プラセボ，LS mean：小二乗平均，SE：標準誤差，CI：信頼区間 ANCOVAモデル：共変量 = 投与配列 + 投与期 + 投与 + 各投与期のベースライン FEV1 + 被験者（投与配列） + 誤差被験者（投与配列）は変量効果 *：有意差あり（p < 0.05，ANCOVA）レスキュー薬の使用後 6時間以内又は短時間作用性 β2 刺激薬と短時間作用性抗コリン薬の固定用量配合剤の投与

後 8 時間以内に測定された FEV1は欠測値とした。

mITT を対象とした Day 7 のトラフ FEV1の投与間の差及びその 95%信頼区間をFigure 4-1に示

す。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Figure 4-1 Day 7 のトラフ FEV1の投与間の差及びその 95%信頼区間

（A2204 試験，mITT）

Source：A2204 試験-Table 14.2-1.3，Figure 14.2-1.1

安全性の結果


各投与の治験薬曝露期間の中央値は，QVA149 300/50 µg 投与及びプラセボ投与で 7.0 日，

QAB149 300 µg投与及び 600 µg投与で 8.0 日であった（A2204 試験-Table 14.3-1.1）。

（2）有害事象


1 名の被験者は，4 つある投与期のうち，誤って 2 つの投与期で QAB149 600 µg が投与された。

SAF では，この被験者を QAB149 600 µg投与 2名としてカウントしたが，有害事象の集計に際し，

1 名とカウントした。

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300/50 µg N = 142

n (%)

QAB149 300 µg N = 141

n (%)

QAB149 600 µg N = 141

n (%)

Pbo

N = 143 n (%)

有害事象 39 (27.5) 31 (22.0) 37 (26.2) 31 (21.7)

副作用 11 (7.7) 9 (6.4) 7 (5.0) 7 (4.9)

死亡 0 0 0 0

重篤な有害事象 2 (1.4) 0 0 0 投与中止に至らなかった重篤な有害事象 1 (0.7) 0 0 0 投与中止に至った重篤な有害事象 2 (1.4) 0 0 0

投与中止に至った非重篤な有害事象 1 (0.7) 0 2 (1.4) 0

Source：A2204 試験-Table 14.3.1-1.1，Table 14.3.1-1.4，Table 14.3.1-1.8 Pbo：プラセボ

1）有害事象


投与別の有害事象発現率は，QVA149 300/50 µg投与で 27.5%（39/142名），QAB149 300 µg投

与で 22.0%（31/141 名），QAB149 600 µg 投与で 26.2%（37/141 名），プラセボ投与で 21.7%

（31/143 名）であった。QVA149 300/50 µg投与の有害事象発現率は，QAB149 600 µg投与と同程

度であり，QAB149 300 µg 投与及びプラセボ投与に比べて高かった。いずれかの投与で 3 名以上

に発現した有害事象は，頭痛，鼻咽頭炎，咳嗽，呼吸困難，及び下痢であった。

QVA149 300/50 µg 投与でも多く発現した有害事象は頭痛（7 名），次いで咳嗽（4 名）であ

った。QVA149 300/50 µg投与での頭痛及び咳嗽の発現率は，QAB149 600 µg投与と同程度であり，

QAB149 300 µg投与及びプラセボ投与に比べて高かった。

慢性閉塞性肺疾患は，QVA149 300/50 µg 投与で 2 名及び QAB149 600 µg 投与で 1 名に発現し

た。

呼吸困難の発現率は，QVA149 300/50 µg投与及び QAB149 300 µg投与と比べ，QAB149 600 µg

投与及びプラセボ投与で高かった。鼻咽頭炎，下痢，及び口内乾燥の発現率は，QVA149

300/50 µg投与と比べ，QAB149 投与及びプラセボ投与で高かった。


SOC PT

QVA149 300/50 µg N = 142

n (%)

QAB149 300 µg N = 141

n (%)

QAB149 600 µg N = 141

n (%)

Pbo

N = 143 n (%)

合計 39 (27.5) 31 (22.0) 37 (26.2) 31 (21.7)

呼吸器，胸郭および縦隔障害 14 (9.9) 4 (2.8) 10 (7.1) 6 (4.2)

咳嗽 4 (2.8) 1 (0.7) 3 (2.1) 2 (1.4)

慢性閉塞性肺疾患 2 (1.4) 0 1 (0.7) 0

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SOC PT

QVA149 300/50 µg N = 142

n (%)

QAB149 300 µg N = 141

n (%)

QAB149 600 µg N = 141

n (%)

Pbo

N = 143 n (%)

呼吸困難 2 (1.4) 2 (1.4) 4 (2.8) 4 (2.8)

咽喉刺激感 2 (1.4) 0 0 0

発声障害 1 (0.7) 0 0 0

鼻出血 1 (0.7) 0 0 0

鼻茸 1 (0.7) 0 0 0

副鼻腔分泌過多 1 (0.7) 0 0 0

咽喉頭疼痛 1 (0.7) 1 (0.7) 2 (1.4) 0

鼻漏 1 (0.7) 0 1 (0.7) 0

副鼻腔うっ血 0 0 1 (0.7) 0

神経系障害 8 (5.6) 4 (2.8) 8 (5.7) 3 (2.1)

頭痛 7 (4.9) 2 (1.4) 6 (4.3) 2 (1.4)

副鼻腔炎に伴う頭痛 1 (0.7) 0 0 1 (0.7)

平衡障害 0 1 (0.7) 0 0

浮動性めまい 0 1 (0.7) 1 (0.7) 0

錯感覚 0 0 0 1 (0.7)

振戦 0 0 1 (0.7) 0

感染症および寄生虫症 5 (3.5) 9 (6.4) 5 (3.5) 10 (7.0)

膀胱炎 1 (0.7) 0 0 0

帯状疱疹 1 (0.7) 0 0 0

鼻咽頭炎 1 (0.7) 6 (4.3) 2 (1.4) 5 (3.5)

足部白癬 1 (0.7) 0 0 0

尿路感染 1 (0.7) 2 (1.4) 1 (0.7) 1 (0.7)

憩室炎 0 0 0 1 (0.7)

胃腸炎 0 0 1 (0.7) 0

ウイルス性胃腸炎 0 0 0 1 (0.7)

インフルエンザ 0 0 0 1 (0.7)

口腔ヘルペス 0 1 (0.7) 0 0

外耳炎 0 1 (0.7) 0 0

副鼻腔炎 0 0 0 1 (0.7)

上気道感染 0 0 2 (1.4) 0

全身障害および投与局所様態 3 (2.1) 1 (0.7) 3 (2.1) 3 (2.1)

疲労 1 (0.7) 0 0 2 (1.4)

インフルエンザ様疾患 1 (0.7) 0 0 0

末梢性浮腫 1 (0.7) 0 0 0

胸部不快感 0 0 1 (0.7) 0

胸痛 0 0 1 (0.7) 1 (0.7)

非心臓性胸痛 0 0 1 (0.7) 0

疼痛 0 1 (0.7) 1 (0.7) 0

発熱 0 1 (0.7) 0 0

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SOC PT

QVA149 300/50 µg N = 142

n (%)

QAB149 300 µg N = 141

n (%)

QAB149 600 µg N = 141

n (%)

Pbo

N = 143 n (%)

傷害，中毒および処置合併症 3 (2.1) 2 (1.4) 0 3 (2.1)

転倒・転落 1 (0.7) 1 (0.7) 0 0

上腕骨骨折 1 (0.7) 0 0 0

頚部損傷 1 (0.7) 0 0 0

歯牙破折 1 (0.7) 0 0 0

筋挫傷 0 0 0 1 (0.7)

皮膚裂傷 0 0 0 1 (0.7)

むち打ち損傷 0 0 0 1 (0.7)

創傷 0 1 (0.7) 0 0

筋骨格系および結合組織障害 3 (2.1) 5 (3.5) 4 (2.8) 2 (1.4)

筋痙縮 2 (1.4) 1 (0.7) 1 (0.7) 0

筋骨格痛 1 (0.7) 0 0 0

関節痛 0 1 (0.7) 1 (0.7) 0

背部痛 0 2 (1.4) 0 0

筋力低下 0 0 0 1 (0.7)

筋痛 0 1 (0.7) 0 1 (0.7)

骨粗鬆症 0 0 1 (0.7) 0

四肢痛 0 1 (0.7) 1 (0.7) 0

胃腸障害 2 (1.4) 5 (3.5) 10 (7.1) 7 (4.9)

腹部ヘルニア 1 (0.7) 0 0 0

十二指腸潰瘍 1 (0.7) 0 0 0

腹痛 0 0 0 1 (0.7)

上腹部痛 0 0 1 (0.7) 1 (0.7)

下痢 0 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4)

口内乾燥 0 1 (0.7) 2 (1.4) 2 (1.4)

消化不良 0 0 1 (0.7) 0

鼓腸 0 0 1 (0.7) 0

消化器痛 0 1 (0.7) 0 0

悪心 0 0 2 (1.4) 0

流涎過多 0 0 0 1 (0.7)

嘔吐 0 0 1 (0.7) 0

代謝および栄養障害 2 (1.4) 1 (0.7) 1 (0.7) 0

糖尿病 1 (0.7) 0 0 0

通風 1 (0.7) 0 1 (0.7) 0

高カリウム血症 0 1 (0.7) 0 0

精神障害 2 (1.4) 0 0 0

異常な夢 2 (1.4) 0 0 0

血液およびリンパ系障害 1 (0.7) 0 1 (0.7) 0

リンパ節炎 1 (0.7) 0 0 0

貧血 0 0 1 (0.7) 0

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SOC PT

QVA149 300/50 µg N = 142

n (%)

QAB149 300 µg N = 141

n (%)

QAB149 600 µg N = 141

n (%)

Pbo

N = 143 n (%)

耳および迷路障害 1 (0.7) 0 1 (0.7) 0

回転性めまい 1 (0.7) 0 0 0

耳介腫脹 0 0 1 (0.7) 0

臨床検査 1 (0.7) 1 (0.7) 2 (1.4) 0

血中ブドウ糖増加 1 (0.7) 0 0 0

血圧低下 0 0 1 (0.7) 0

体温上昇 0 1 (0.7) 0 0

C型肝炎陽性 0 0 1 (0.7) 0

生殖系および乳房障害 1 (0.7) 0 0 0

月経困難症 1 (0.7) 0 0 0

皮膚および皮下組織障害 1 (0.7) 2 (1.4) 0 1 (0.7)

寝汗 1 (0.7) 0 0 0

接触性皮膚炎 0 1 (0.7) 0 0

発汗障害 0 1 (0.7) 0 0

発疹 0 0 0 1 (0.7)

血管障害 1 (0.7) 2 (1.4) 1 (0.7) 0

高血圧 1 (0.7) 1 (0.7) 1 (0.7) 0

潮紅 0 1 (0.7) 0 0

眼障害 0 1 (0.7) 1 (0.7) 3 (2.1)

霧視 0 0 0 1 (0.7)

視力低下 0 0 0 1 (0.7)

視覚障害 0 1 (0.7) 1 (0.7) 1 (0.7)

腎および尿路障害 0 0 0 1 (0.7)

膀胱ポリープ 0 0 0 1 (0.7)

Source：A2204 試験-Table 14.3.1-1.1 Pbo：プラセボ SOC は QVA149 300/50 µg投与の発現率の降順で，SOC 内の PT は QVA149 300/50 µg投与の発現率の降順同一の被験者が，同一の有害事象を複数回発現した場合，各 PT で 1 名とカウント同一の被験者が，同一の SOC の中で複数の有害事象を発現した場合，SOCの合計では 1 名とカウント各投与の有害事象は，有害事象が発現する直前に投与された治験薬により分類した。

2）副作用

投与別の副作用発現率は，QVA149 300/50 µg 投与で 7.7%（11/142 名），QAB149 300 µg 投与

で 6.4%（9/141 名），QAB149 600 µg 投与で 5.0%（7/141 名），プラセボ投与で 4.9%（7/143

名）であり，QVA149 300/50 µg投与で高かった（A2204 試験-Table 14.3.1-1.4）。いずれかの投与

で 2 名以上に発現した副作用は，頭痛，咳嗽，咽喉刺激感，筋痙縮，異常な夢，及び口内乾燥で

あった。このうち，頭痛は，QVA149 300/50 µg 投与で 3 名，QAB149 300 µg 投与及び 600 µg 投

Page 419


与で各 1 名に発現した。咳嗽は，QVA149 300/50 µg 投与及び QAB149 600 µg 投与で各 2 名，

QAB149 300 µg投与で 1 名に発現した。


有害事象の重症度は，ほとんどが軽度又は中等度であり，投与間で重症度の差はほとんどみら

れなかった。高度の有害事象は，QVA149 300/50 µg 投与で 2 名，QAB149 300 µg 投与で 2 名，

QAB149 600 µg 投与で 1 名，プラセボ投与で 1 名に発現した（A2204 試験-Table 14.3.1-1.3）。高

度の有害事象の内訳は，QVA149 300/50 µg 投与で慢性閉塞性肺疾患及び歯牙破折，QAB149

300 µg 投与で呼吸困難及び発熱，QAB149 600 µg 投与で悪心，プラセボ投与で膀胱ポリープであ

り，すべて 1 名での発現であった。これらの高度の有害事象は，いずれも治験薬との関連を否定

された。高度の慢性閉塞性肺疾患を発現した被験者は，治験薬の投与を中止し，本事象は重篤な

有害事象として報告された。


1）死亡



重篤な有害事象は，QVA149 300/50 µg投与で 2 名に 3 件（転倒・転落，上腕骨骨折，及び慢性

閉塞性肺疾患）発現し，QAB149 投与及びプラセボ投与ではみられなかった（A2204 試験-Table

14.3.1-1.5）。このうち転倒・転落及び上腕骨骨折を発現した 1 名は上腕骨骨折により投与第 I 期

に治験薬の投与を中止した。残りの 1 名は慢性閉塞性肺疾患により，投与第 II 期に治験薬の投与

を中止した。いずれの重篤な有害事象も治験薬との関連を否定された。


投与中止に至った有害事象は，QVA149 300/50 µg投与で 3 名，QAB149 600 µg投与で 2 名に発

現し，QAB149 300 µg 投与及びプラセボ投与ではみられなかった（A2204 試験-Table 14.3.1-1.6）。

投与中止に至った有害事象の内訳は，慢性閉塞性肺疾患（QVA149 300/50 µg 投与で 2 名，

QAB149 600 µg投与で 1 名），上腕骨骨折（QVA149 300/50 µg投与で 1名），及び C 型肝炎陽性

（QAB149 600 µg 投与で 1 名）であった。投与中止に至った有害事象は，いずれも治験薬との関

連を否定された。投与中止に至った有害事象で重症度が高度であったものは，QVA149 300/50 µg

投与で発現した慢性閉塞性肺疾患の 1 例のみであった。

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（5）臨床検査


本試験では，血液学的検査の検査値に臨床的に意味のある変動は認められなかった。


本試験では，血液生化学検査の検査値に臨床的に意味のある変動は認められなかった。



バイタルサインに臨床的に意味のある変動は認められなかった。

2）心電図

QTcF の重要な異常値，異常変動，及び心電図判定に対する被験者の割合をTable 4-7に示す。

QTcF の重要な異常値に該当した被験者の割合は，すべての投与で 4.2%～5.7%の範囲内であっ

た。性別では，男性で 5.8%～8.1%，女性で 0%～1.9%であり，すべての投与で女性に比べ男性で

高かった。QTcF の 60 ms 超の延長が認められた被験者は，プラセボ投与の 1 名のみであった。

QTcF の 30～60 ms の延長が認められた被験者の割合は，投与間で大きな違いはなかった。臨床

的に重要な心電図の異常と判断された被験者はいなかった。

ANCOVA モデルによる QTcB 及び QTcF の各評価時点での小二乗平均の投与間の差は，

QVA149 300/50 µg投与とプラセボ投与の間に有意差は認められなかった（A2204 試験-Table 14.3-

4.2，Table 14.3-4.3）。QTcF のベースラインからの変化量の小二乗平均は，Day 1 及び Day 7 の

全評価時点で，QVA149 300/50 µg 投与とプラセボ投与，QVA149 300/50 µg 投与と QAB149

300 µg 投与，及び QVA149 300/50 µg 投与と QAB149 600 µg 投与の間に有意差は認められなかっ

た（A2204 試験-Table 14.3-4.4）。

Table 4-7 QTcF の重要な異常値，異常変動，及び心電図判定に対する被験者の割合

（A2204 試験，SAF） QVA149

300/50 µg N = 142 n/N’ (%)

QAB149 300 µg N = 141 n/N’ (%)

QAB149 600 µg N = 142 n/N’ (%)

Pbo

N = 143 n/N’ (%)

QTcF 男性：> 450 ms 7/86 (8.1) 7/88 (8.0) 5/86 (5.8) 6/88 (6.8)

女性：> 470 ms 0/56 1/53(1.9) 1/56 (1.8) 0/55

合計 7/142 (4.9) 8/141 (5.7) 6/142 (4.2) 6/143 (4.2)

QTcF のベースラインからの変化量 < 30 ms 123/142 (86.6) 128/141 (98.8) 125/142 (88.0) 125/142 (88.0) 30 ~ 60 ms 19/142 (13.4) 13/141 (9.2) 17/142 (12.0) 16/142 (11.3) > 60 ms 0/142 0/141 0/142 1/142 (0.7) 心電図判定

正常 91/142 (64.1) 85/141 (60.3) 91/142 (64.1) 85/143 (59.4)

Page 421

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ QVA149

300/50 µg N = 142 n/N’ (%)

QAB149 300 µg N = 141 n/N’ (%)

QAB149 600 µg N = 142 n/N’ (%)

Pbo

N = 143 n/N’ (%)

臨床的に重要でない異常 51/142 (35.9) 56/141 (39.7) 51/142 (35.9) 58/143 (40.6)

臨床的に重要な異常 0/142 0/141 0/142 0/143

Source：A2204 試験-Table 14.3-5.1 n：異常値の基準に合致した被験者数 N’：割合の算出に用いた分母割合は，各項目でベースライン及びベースライン後の測定値を有する被験者数の合計に基づいた。

PK の結果

インダカテロールの Cmax の平均値は，QVA149 300/50 µg投与及び QAB149 300 µg投与で，そ

れぞれ 453.0 pg/mL 及び 405.1 pg/mL，AUC0-24h の平均値は，それぞれ 3861.7 h·pg/mL 及び

3624.6 h·pg/mL であった。QVA149 300/50 µg 投与のグリコピロニウムの Cmax の平均値は

123.6 pg/mL，AUC0-24h の平均値は 456.9 h·pg/mL であった。インダカテロールの Tmax の中央値

は，QVA149 300/50 µg 投与で 16 分，QAB149 300 µg 投与及び 600 µg 投与でいずれも 25 分であ

った。QVA149 300/50 µg投与のグリコピロニウムの Tmax の中央値は 6 分であった（A2204 試験-

Table 14.2-3.2）。

QVA149 300/50 µg投与と QAB149 300 µg投与の比較では，インダカテロールの Cmax の幾何平

均の比（90%信頼区間）は 104.9%（92.1%，119.4%），AUC0-24h の幾何平均の比（90%信頼区

間）は 101.3%（96.9%，106.0%）であった。QVA149 300/50 µg 投与と QAB149 600 µg 投与の比

較では，インダカテロールの Cmax の幾何平均の比（90%信頼区間）が 64.0%（56.1%，72.9%），

AUC0-24h の幾何平均の比（90%信頼区間）が 56.1%（53.6%，58.7%）であり，インダカテロー

ルの用量相関関係が認められた（A2204 試験-Table 16.1.9-2.5）。

Page 422


4.1.9 A2326 試験（参考資料） 5.3.5.1-10-A2326 試験

試験の標題

A study to compare the efficacy and safety of once daily QVA149 vs. the once daily concurrent

administration of QAB149 plus NVA237 in patients with moderate to severe chronic obstructive

pulmonary disease

治験依頼者


治験責任医師

Ronald Dahl，et al.


Ordination Dr. Robert Voves, et al.，計 26 医療機関（オーストリア，オランダ，デンマーク，ノ

ルウェー，スウェーデン）

試験期間


院日）

開発の相

第 III 相

目的

主要目的

中等症又は重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に，Week 4（投与 28 日後）のトラフ

FEV1（投与 23 時間 15 分後と投与 23 時間 45 分後の FEV1 の平均値）を指標として，QAB149

150 µg及び NVA237 50 µg 1 日 1 回の併用投与に対する QVA149 110/50 µg 1 日 1 回投与の非劣性

を検証する。

副次目的

QVA149 の効果を以下の項目を指標として QAB149 150 µg 及び NVA237 50 µg の併用投与と比

較する。

• Day 1 の FEV1 AUC0-4h

• Week 4 の FEV1 AUC0-4h

• 治験薬投与期間中の 1 日あたりのレスキュー薬の使用（吸入パフ数

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• 患者日誌を用いた 28 日間の臨床症状の評価

• 安全性及び忍容性（有害事象，臨床検査値，心電図，バイタルサイン）

試験方法

本試験は，中等症又は重症の COPD 患者を対象とした，多施設共同，ランダム化，二重盲検，

実薬対照，並行群間比較の試験デザインで実施した。本試験は，スクリーニング期，導入期，二

重盲検投与期，後観察期からなる。

QVA149 群又は QAB149 150 µg及び NVA237 50 µgの併用投与（以下，QAB149 + NVA237）群

に 1：1 の比でランダムに割り付け，いずれかの治験薬を 1日 1 回 28 日間投与した。

目標被験者数

目標被験者数（ランダム化被験者数）：184 名


選択基準


• GOLD ガイドライン（2010年版）により中等症又は重症の COPD（II 期又は III 期）と診断さ

れている患者

• Visit 2（Day −14）の気管支拡張薬投与後の FEV1が予測正常値の 30%以上 80%未満，かつ気

管支拡張薬投与後の FEV1 / FVC が 0.7 未満の患者


• Visit 2（Day −14）から Visit 3（Day 1）の臨床症状の総スコア（患者日誌データ）が 1以上の

日が Visit 3（Day 1）の前に 3 日間以上ある患者

主な除外基準




• Visit 1（Day −21）前 6 週間以内に抗生物質投与，経口ステロイド投与，又は入院を要する

COPD 増悪を発現した患者

• Visit 1（Day −21）前 4 週間以内に気道感染を発現した患者


14 日間の導入期には，QAB149 µg 及び NVA237 µg の併用投与を 1 日 1 回，非盲検で単容量型

ドライパウダー吸入器（SDDPI）を用いて投与した。

Page 424


28 日間の二重盲検投与期には，QVA149 群は QVA149 とプラセボ，QAB149 + NVA237 群は，

QAB149 と NVA237 を，SDDPI を用いてそれぞれ投与した。




二重盲検投与期：28 日間




容した。ただし，二重盲検投与期の来院前 6 時間は，可能な限りレスキュー薬を使用しないこと

とした。

評価項目

有効性


• Week 4 のトラフ FEV1


• 標準化 FEV1 AUC5min-4h

• 症状スコア

• レスキュー薬の吸入数

安全性


• 有害事象

• 臨床検査


• 心電図

PK/PD

該当なし

統計手法



Page 425








データベースの固定前，盲検解除前に定義した。

Modified PPS（mPPS）：PPS のうち，データベース固定後に GCP 違反が判明した被験者を除

外したすべての被験者とした。


すべての被験者とし，解析は実際に投与された投与群に従って実施した。

有効性の主解析には PPS を用い，mPPS でも感度分析のため解析した。安全性の解析は SAF を

用いた。

（2）有効性

QVA149 群の QAB149 + NVA237 群に対する非劣性は，混合効果モデルを用いて以下の帰無仮

説（H0）及び対立仮説（Ha）を用いて検証した。

• H0：中等症又は重症の COPD 患者に QVA149 を投与した場合の Week 4 のトラフ FEV1の平均

値は，QAB149 + NVA237 を投与した場合と比べて劣っている。

• Ha：中等症又は重症の COPD 患者に QVA149 を投与した場合の Week 4 のトラフ FEV1の平均

値は，QAB149 + NVA237 を投与した場合と比べて劣っていない。

モデルには，投与群，ベースライン FEV1，ベースラインの喫煙状況（喫煙中／過去に喫煙），

ベースライン ICS 使用の有無を固定効果，短時間作用性気管支拡張薬吸入前の FEV1 及び吸入後

の FEV1 を共変量，治験実施医療機関を変量効果として含めた。調整済みの QVA149 群と

QAB149 + NVA237 群の群間の差の推定値及びその 95%信頼区間を算出した。95%信頼区間の下

限−0.1 Lを非劣性限界とした。

副次評価項目は，主解析と同様に混合効果モデルを用いて，QVA149 群と QAB149 + NVA237

群の群間の差の推定値及びその 95%信頼区間を算出した。多重性の調整は行わなかった。

（3）安全性

• 有害事象


基本語（PT）別に要約した。

• 臨床検査


時点別，投与群別に要約した。カテゴリカル変数の測定項目は，評価時点別に頻度表を作成した。

Page 426


また，基準値と比較したシフトテーブルを用いて，ベースラインから各評価時点の変動を要約し

た。



約した。バイタルサインの重要な異常値の基準を以下のように定義し，それぞれに該当する被験

者数及び割合を要約した。

• 収縮期血圧


20 mmHg以上


20 mmHg以上

• 拡張期血圧


15 mmHg以上


15 mmHg以上

• 脈拍数

「低値」の基準：40 bpm未満，又は 50 bpm以下かつベースラインからの減少が 15 bpm

以上

「高値」の基準：130 bpm超，又は 120 bpm以上かつベースラインからの増加が 15 bpm

以上

• 心電図

心電図パラメータ（心拍数，QT，RR，PR，QRS，QTcF，及び QTcB）の測定値及びベースラ

インからの変化量について，評価時点別，投与群別に要約した。

QTcF について，450 ms 超の QTc を重要な異常値と定義し，要約した。また，ベースラインか

らの QTc の異常変動は，30～60 ms 及び 60 ms 超と定義し，要約した。

（4）PK/PD

該当なし

Page 427


試験成績

被験者の内訳


合計 320 名の被験者がスクリーニングされ，そのうち 193 名がランダム化された（QVA149 群

90 名，QAB149 + NVA237 群 103 名）。ランダム化された被験者のうち，187 名が試験を完了し，

6 名が試験を中止した。中止理由の内訳は，治験管理上の問題が 3 名，有害事象が 2 名，治験実

施計画書からの逸脱が 1 名であった。試験を中止した各投与群の被験者の割合は，QVA149 群

3.3%，QAB149 + NVA237 群 2.9%であり，同程度であった。


QVA149

n (%) QAB149 + NVA237

n (%) Total n (%)

スクリーニング - - 320

ランダム化 90 (100) 103 (100) 193 (100)

完了 87 (96.7) 100 (97.1) 187 (96.9)

中止 3 ( 3.3) 3 ( 2.9) 6 ( 3.1)

中止理由

治験管理上の問題 2 ( 2.2) 1 ( 1.0) 3 ( 1.6)

有害事象 1 ( 1.1) 1 ( 1.0) 2 ( 1.0)

治験実施計画書からの逸脱 0 1 ( 1.0) 1 ( 0.5)

Source: A2326 試験-Table 14.1-1.1，Listing 14.1-1-1 スクリーニング脱落後に新しい被験者番号で再スクリーニングした被験者は，スクリーニング数に 2 回以上カウ

ントした。



ランダム化された被験者 193 名を SAF 及び FAS に含め，QVA149 群 84 名，QAB149 + NVA237

群 97 名の計 181 名（93.8%）を PPS に含めた。GCP 違反に該当した 7 名（QVA149 群 3 名，

QAB149 + NVA237 群 4 名）を除く 174 名を mPPS とした。

Page 428



QVA149 n (%)

QAB149 + NVA237 n (%)

Total n (%)

RAN 90 (100) 103 (100) 193 (100) SAF 90 (100) 103 (100) 193 (100) FAS 90 (100) 103 (100) 193 (100) PPS 84 (93.3) 97 (94.2) 181 (93.8) modified PPS 81 (90.0) 93 (90.3) 174 (90.2)

Source：A2326 試験-Table 14.1-2.1 割合は RAN を分母として算出した。


SAF 193 名の年齢（平均値 ± 標準偏差）は 64.9 ± 7.36 歳で，男性が 60.6%を占めた。BMI の平

均値は，26.0 kg/m2 であり，BMI が 30 kg/m2 超であった被験者の割合は 19.7%であった（A2326

試験-Table 14.1-3.1）。COPD 重症度は，中等症が 59.6%，重症が 40.4%であった。喫煙中の被験

者の割合は，40.4%であり，喫煙歴（平均値 ± 標準偏差）は 40.3 ± 19.14 pack-years であった。気

管支拡張薬投与後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 54.0%，FEV1 / FVC の平均値は

46.0%であった（A2326試験-Table 14.1-3.3）

主な人口統計学的特性及びベースライン時の疾患特性に投与群間で不均衡はなかった。

有効性の結果


Week 4 のトラフ FEV1の群間比較をTable 4-3に示す。

Week 4 のトラフ FEV1の小二乗平均の投与群間差［QVA149 群 −（QAB149 + NVA237 群）］

は，−0.005 L（95%信頼区間：−0.051，0.040）であり，QAB149 + NVA237 群に対する QVA149 群

の非劣性が示された。

mPPS でも，Week 4 のトラフ FEV1の小二乗平均の投与群間差は，−0.010 L（95%信頼区間：

−0.057，0.036）であり，QAB149 + NVA237 群に対する QVA149 群の非劣性が示された（A2326

試験-ad Table 14.2-1.1）。

Page 429


Table 4-3 Week 4 のトラフ FEV1の群間比較（A2326 試験，PPS，LOCF） Treatment

Comparison Treatment difference

Treatment n Baseline mean (SE) LS Mean SE LS Mean SE 95% CI

QVA149 (N = 84) 81 1.460 (0.0585) 1.459 0.0196 QVA149 − (QAB149 + NVA237)

−0.005 0.0231 (−0.051, 0.040)

QAB149 + NVA237 (N = 97)

96 1.432 (0.0482) 1.465 0.0180

Source: A2326 試験-Table 14.2-1.1 単位：L LS Mean：小二乗平均，SE ：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル：トラフ FEV1 = 投与群 + ベースライン FEV1 + FEV1可逆性成分 + ベースラインの喫煙状況 + ベースライン

ICS の使用の有無 + 国 + 治験実施医療機関（国にネスト）治験実施医療機関は変量効果とした。レスキュー薬の使用後 6 時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7 日以内に測定された FEV1は欠測値とした。 QVA149 群と QAB149 + NVA237 群の群間差の 95%信頼区間の下限が−0.1 Lを超える場合に QAB149 + NVA237 群に対する

QVA149 群の非劣性が示されることとした。


1）FEV1 AUC 0-4h

Day 1 及び Week 4 の標準化 FEV1 AUC5min-4hの群間比較をTable 4-4に示す。

標準化 FEV1 AUC5min-4h の小二乗平均の投与群間差［QVA149 群 −（QAB149 + NVA237

群）］は，Day 1 が 0.024 L（95%信頼区間：−0.005，0.054），Week 4 が−0.012 L（95%信頼区

間：−0.059，0.034）であり，いずれも投与群間で違いはなかった。

mPPS でも，標準化 FEV1 AUC5min-4hの小二乗平均の投与群間差は，Day 1 が 0.022 L（95%信

頼区間：−0.009，0.052），Week 4 が−0.014 L（95%信頼区間：−0.061，0.033）であり，同様であ

った（A2326 試験-ad Table 14.2-4.1）。

Table 4-4 Day 1 及び Week 4 の標準化 FEV1 AUC5min-4h の群間比較（A2326 試験，PPS）

Treatment Comparison

Treatment difference Treatment n Baseline mean (SE) LS Mean SE LS Mean SE 95% CI

Day 1 QVA149 (N = 84) 83 1.465 (0.0571) 1.597 0.0125 QVA149 −

(QAB149 + NVA237)0.024 0.0150 (−0.005, 0.054)

QAB149 + NVA237 (N = 97)

97 1.435 (0.0478) 1.573 0.0114

Week 4 QVA149 (N = 84) 80 1.447 (0.0577) 1.575 0.0200 QVA149 −

(QAB149 + NVA237)−0.012 0.0235 (−0.059, 0.034)

QAB149 + NVA237 (N = 97)

92 1.433 ( 0.0496) 1.587 0.0184

Source: A2326 試験-Table 14.2-4.1 単位：L LS Mean：小二乗平均，SE ：標準誤差，CI：信頼区間混合効果モデル： FEV1 AUC = 投与群 + ベースライン FEV1 + FEV1 可逆性成分 + ベースラインの喫煙状況 + ベースラインの

ICS 使用の有無 + 国 + 治験実施医療機関（国にネスト）治験実施医療機関は変量効果とした。レスキュー薬の使用後 6 時間以内又は全身性ステロイドの投与後 7 日以内に測定された FEV1は欠測値とした。

Page 430


2）臨床症状及びレスキュー薬の使用

投与期間中の患者日誌に記録された臨床症状に基づく症状スコア及び 1 日あたりのレスキュー

薬の吸入数の群間比較をTable 4-5に示す。

投与期間中の症状スコアのベースラインからの変化量の小二乗平均の投与群間差［QVA149

群 −（QAB149 + NVA237 群）］は 0.07（95%信頼区間：−0.24，0.39）であった。

投与期間中の 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数のベースラインからの変化量の小二乗平均

の投与群間差［QVA149 群 −（QAB149 + NVA237 群）］は−0.04 回（95%信頼区間：−0.35，

0.28）であった。

症状スコア及び 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数とも，投与群間で違いはなかった。

mPPS の結果も投与期間中の症状スコアのベースラインからの変化量の小二乗平均の投与群

間差は 0.03（95%信頼区間：−0.29，0.36），投与期間中の 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数の

ベースラインからの変化量の小二乗平均の投与群間差は−0.06 回（95%信頼区間：−0.39，

0.26）であり，同様であった（A2326 試験-ad Table 14.2-5.7，ad Table 14.2-6.1）。

Table 4-5 投与期間中の症状スコア及び 1 日あたりのレスキュー薬の吸入数の群間比

較（A2326 試験，PPS） Treatment

Comparison Treatment difference

Treatment n Baseline mean (SE) LS Mean SE LS Mean SE 95% CI

症状スコアのベースラインからの変化量 QVA149 (N = 84) 84 5.25 (0.275) −0.42 0.140 QVA149 −

(QAB149 + NVA237) 0.07 0.161 (−0.24, 0.39)

QAB149 + NVA237 (N = 97)

95 5.74 (0.295) −0.49 0.130

1 日あたりのレスキュー薬の吸入数のベースラインからの変化量

QVA149 (N = 84) 84 2.24 (0.266) −0.45 0.124 QVA149 − (QAB149 + NVA237)

−0.04 0.159 (−0.35, 0.28)

QAB149 + NVA237 (N = 97)

95 2.04 (0.265) −0.42 0.113

Source: A2326 試験-Table 14.2-5.7，Table 14.2-6.1

LS Mean：小二乗平均，SE ：標準誤差，CI：信頼区間

混合効果モデル：ベースラインからの変化量 = 投与群 + ベースラインスコア（又はパフ数） + FEV1可逆性成分 + ベースライン

の喫煙状況 + ベースラインの ICS 使用の有無 + 国 + 治験実施医療機関（国にネスト）

治験実施医療機関は変量効果とした。

安全性の結果


投与群別の治験薬曝露状況をTable 4-6に示す。

治験薬曝露期間の中央値は，いずれの投与群も 29.0日であった。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 4-6 治験薬の曝露状況（A2326 試験，SAF）

QVA149

N=90

QAB149 + NVA237 N=103

QAB149 NVA237

曝露期間（日） Mean 29.0 28.8 28.8 SD 3.08 3.68 3.68 Median 29.0 29.0 29.0 Min - Max 14 - 36 4 - 35 4 - 35

Source: A2326 試験-Table 14.3-1.1 曝露期間 = 終投与日 − 初回投与日 + 1

（2）有害事象

有害事象，死亡，重篤な有害事象，投与中止に至った有害事象の発現状況をTable 4-7に示す。


N = 90 n (%)

QAB149 + NVA237 N = 103 n (%)

有害事象 23 (25.6) 26 (25.2)

副作用 6 (6.7) 2 (1.9)

死亡 0 0

重篤な有害事象 4 (4.4) 6 (5.8)

投与中止に至った有害事象 1 (1.1) 1 (1.0)

Source：Table 14.3.1-1.1，Table 14.3.1-1.4，Listing 14.3.2-1-1，Table 14.3.1-2.1，Table 14.3.1-1.5

1）有害事象


有害事象の発現率は QVA149 群 25.6%（23 / 90 名），QAB149 + NVA237 群 25.2%（26 / 103

名）であり，投与群間で違いはなかった。

いずれの投与群ともも多くみられた有害事象は鼻咽頭炎（ QVA149 群 7.8% ，

QAB149 + NVA237 群 5.8%，以下同順）であり，次いで慢性閉塞性肺疾患，咳嗽（いずれも 4.4%，

1.9%）であり，いずれも QAB149 + NVA237 群と比べ，QVA149 群の発現率が高かった。

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Table 4-8 いずれかの投与群の発現率が 1%以上の有害事象発現被験者数・発現率

（A2326 試験，SAF）

PT

QVA149 N = 90 n (%)

QAB149 + NVA237 N = 103 n (%)

合計 23 (25.6) 26 (25.2)

鼻咽頭炎 7 ( 7.8) 6 ( 5.8)

慢性閉塞性肺疾患 4 ( 4.4) 2 ( 1.9)

咳嗽 4 ( 4.4) 2 ( 1.9)

胸部不快感 2 ( 2.2) 0

インフルエンザ 2 ( 2.2) 1 ( 1.0)

筋肉痛 2 ( 2.2) 0

肺炎 2 ( 2.2) 0

大動脈瘤 1 ( 1.1) 0

乳房痛 1 ( 1.1) 0

うつ病 1 ( 1.1) 0

下痢 1 ( 1.1) 1 ( 1.0)

発声障害 1 ( 1.1) 1 ( 1.0)

呼吸困難 1 ( 1.1) 2 ( 1.9)

頭痛 1 ( 1.1) 1 ( 1.0)

靱帯損傷 1 ( 1.1) 0

筋痙縮 1 ( 1.1) 0

末梢性ニューロパチー 1 ( 1.1) 0

口腔浮腫 1 ( 1.1) 0

口腔内痛 1 ( 1.1) 0

口腔咽頭痛 1 ( 1.1) 1 ( 1.0)

咽頭浮腫 1 ( 1.1) 0

気胸 1 ( 1.1) 0

鼻漏 1 ( 1.1) 0

傾眠 1 ( 1.1) 0

気管支癌 0 2 ( 1.9)

Source：Table 14.3.1-1.2

2）副作用

副作用の発現率は QVA149 群 6.7%（6 / 90 名），QAB149 + NVA237 群 1.9%（2 / 103 名）であ

った。も多くみられた副作用は，QVA149 群の 2 名に発現した咳嗽（QVA149 群 2.2%，

QAB149 + NVA237 群 0%）であり，その他の副作用はいずれかの投与群に 1 名のみの発現であっ

た（A2326 試験-Table 14.3.1-1.4）。

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QVA149 群 3.3%（3 / 90 名），QAB149 + NVA237 群 2.9%（3 / 103 名）であり，投与群間で違い

はなかった。（A2326 試験-Table 14.3.1-1.3）。QVA149 群で発現した高度の有害事象は，慢性閉

塞性肺疾患，気胸，大動脈瘤，肺炎，QAB149 + NVA237 群で発現した高度の有害事象は，腎盂

腎炎，肉腫，腎結石症であり，いずれも 1 名のみの発現であった（A2326 試験-Listing 14.3.2-

2.1）。


1）死亡

本試験の治験薬投与期間中及び終投与後 30 日以内に，死亡の報告はなかった（A2326 試験-

Listing 14.3.2-1.1）。

QAB149 + NVA237 群の 1 名（被験者番号：3004-00004）が，Day 51（治験薬投与終了 22 日

後）に進行型の肉腫と診断され，後観察期以降に死亡し，データベース固定後に報告された。本

事象と治験薬との関連は否定された。


重篤な有害事象の発現率は QVA149 群 4.4%（4 / 90 名），QAB149 + NVA237 群 5.8%（6 / 103

名）であり，投与群間で違いはなかった。重篤な有害事象として，肺炎が QVA149 群の 2 名，気

管支癌が QAB149 + NVA237 群の 2 名に発現したが，その他の事象はいずれかの投与群で 1 名の

みの発現であった。いずれも治験薬との関連は否定された（A2326 試験-Table 14.3.1-2.1，Listing

14.3.2-2.1）。

いずれの投与群とも CCV に関する重篤な有害事象はなかった（A2326 試験-Table 14.3.1-2.4，

Table 14.3.1-2.5）。

（4）投与中止に至った有害事

投与中止に至った有害事象の発現率は，QVA149 群 1.1%（1 / 90 名），QAB149 + NVA237 群

1.0%（1 / 103 名）であった（A2326 試験-Table 14.3.1-1.5）。

投与中止に至った有害事象は，QVA149 群の被験者（被験者番号：3004-00020）に発現した，

口腔浮腫，口腔内痛，口腔咽頭痛，咽頭浮腫，うつ病，QAB149 + NVA237 群の被験者（被験者

番号：1502-00002）に発現した尿閉であった。

Page 434


（5）臨床検査


血液学的検査の臨床的に意味のある変動は，QVA149 群の 1 名に新たに認められたヘマトクリ

ットの低値のみであった。（A2326 試験-Table 14.3-3.2，Listing 14.3.4-1.1）

2）血液生化学的検査

血液生化学的検査の臨床的に意味のある変動の新たな発現又は悪化が認められた被験者の割合

は，BUN の高値が QVA149 群 2.3%，QAB149 + NVA237 群 2.0%であり，グルコースの高値が

QVA149 群 4.6%，QAB149 + NVA237 群 3.0%であった。いずれも変動が認められた被験者の割合

に投与群間で違いは認められなかった（A2326 試験-Table 14.3-3.5，Listing 14.3.4-1.2）。

3）尿検査

尿検査の臨床的に意味のある異常が認められた被験者は，QVA149 群の 1 名［尿沈渣（赤血球，

白血球）］のみであった（A2326試験-Listing 16.2.8-1.8，Listing 16.2.8-1.9）。



バイタルサインの臨床的に意味のある変動は収縮期血圧の上昇のみであり，変動の新たな発現

又は悪化が認められた被験者の割合は QVA149 群 2.2%，QAB149 + NVA237 群 1.0%であった。

変動が認められた被験者の割合に投与群間で違いは認められなかった（A2326試験-Table 14.3-4.7，

Listing 14.3-1.1）。

2）心電図

いずれの投与群でも QTcF 延長の傾向は見られなかった（A2326 試験-Table 14.3-5.1）。

QTcF の臨床的に重要な異常（450 ms 超）の新たな発現又は悪化が認められた被験者の割合は，

QVA149 群 1.1%，QAB149 + NVA237 群 3.9%（以下同順）であり，480 ms 超であった被験者はい

なかった。また，ベースラインから 30～60 ms の延長が認められた被験者の割合はそれぞれ 0%，

4.0%であり 60 ms を超える延長が認められた被験者はいなかった（A2326 試験-Table 14.3-5.2，

Table 14.3-5.3，Listing 14.3-2.1）。

QTc 以外の心電図パラメータについても，投与群間の差は小さく，臨床的に意味のある差はな

かった（A2326 試験-Table 14.3-5.4，Table 14.3-5.5，Table 14.3-5.6，Table 14.3-5.7，Table 14.3-

5.8）。

QAB149 + NVA237 群の 1 名（被験者番号：1002-00008）に，臨床的に重要な異常（心房細

動）が認められた（A2326試験-Listing 16.2.9-1.3）。

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該当なし

Page 436


4.2 非対称試験該当なし

4.3 その他の臨床試験該当なし

Page 437


5 死亡及びその他の重篤な有害事象の叙述本文書では，評価資料とした A2303 試験，A2304 試験及び A1301 試験で QVA149 群，QAB149

群，及び NVA237 群に発現した死亡及びその他の重篤な有害事象のうち，国内外の治験責任医師

及び判定委員会がともに死因が COPD 増悪と判定した被験者を除くすべての死亡及び日本人に発

現した重篤な有害事象の叙述を試験ごと，投与群ごとに示す。なお，同一被験者に死亡に至った

事象とその他の重篤な有害事象が発現した場合は，死亡の項に併せて叙述を示した。

5.1 A2303 試験

5.1.1 死亡

QVA149 群

投与期の死亡及び投与期に発現した重篤な有害事象

被験者 0252-00001 – 死亡・重篤な有害事象（結腸癌），投与中止に至った有害事象（結腸

癌）

投与群：QVA149 群

被験者背景：58 歳，女性，白人，過去に喫煙

合併症：2 型糖尿病

COPD 治療薬：salbutamol，budesonide with formoterol fumarate

併用薬：human insulin，budesonide

スクリーニング時の気管支拡張薬投与後の FEV1 の予測値に対する割合は 44.00%，FEV1 / FVC

は 30.30%であった。ベースラインでの投与 45 分前の FEV1 は 0.76 L，投与 45 分前の FVC は

2.10 Lであった。

スクリーニング時（Day −14）の血圧は 115 / 80 mmHg，坐位脈拍数は 80 bpm，心電図では特

記所見はなかった。

2011 年 3 月 2 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。Day 179 に結腸癌と診断された。外

科手術が行われたが，本事象（結腸癌）のため同日死亡した。剖検は行われなかった。

治験薬の終投与は Day 178 であった。

治験担当医師は，本事象（結腸癌）と治験薬との関連を否定した。

独立した判定委員会（以下，判定委員会）の評価では，死因は癌（結腸癌）と判定された。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ被験者 0413-00003 – 死亡・重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患 2 件，肺炎），投与中止に

至った有害事象（慢性閉塞性肺疾患）


被験者背景：74 歳，男性，日本人，過去に喫煙

合併症：なし

COPD 治療薬：budesonide with formoterol fumarate，salbutamol

併用薬：fluticasone propionate，amlodipine besylate，candesartan cilexetil，famotidine, zolpidem

tartrate，clotiazepam，allopurinol

スクリーニング時の気管支拡張薬投与後の FEV1の予測値に対する割合は 40%，FEV1 / FVC は

30.73%であった。ベースライン FEV1は 0.792 L，ベースライン FVC は 2.319 Lであった。

2010 年 12 月 7 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。

Day 168 に呼吸苦を発現し，同日入院した。胸部 X 線及び CT により肺炎及び慢性閉塞性肺疾

患の悪化（いずれも重症度は高度）と診断された。血液生化学検査により CRP 増加及び白血球

増加が認められた。肺炎による血痰が認められた。2011 年 6月 6 日，薬物治療に加え酸素療法及

び呼吸リハビリテーションを開始した。治験担当医師は，COPD 増悪による入院期間の延長と判

断した。

慢性閉塞性肺疾患は Day 189 に消失し，同日，退院した。

Day 200 に SpO2低値（80%台）及び呼吸困難が認められた。2 回目の重度の COPD 増悪と診断

され，同日，入院した。

Day 203 に本事象のため治験薬の投与を中止した。

治験薬の終投与 13 日後から終投与 15 日後まで血痰が認められた。2 日後，被験者の呼吸

状態が悪化した。胸部 X 線により肺炎の再発が認められた。治験薬の終投与 43 日後，治験担

当医師は COPD そのものが非可逆的状態に陥り，改善が期待できないと判断した。治験薬の終

投与 49 日後，血中酸素飽和度及び呼吸数が減少した。翌日，発熱が認められ脈拍数が減少し，

同日，死亡した。治験担当医師は，肺炎及び COPD 増悪による全身症状の悪化のための死亡と判

断した。剖検は行われなかった。

ceftriaxone， ceftazidime ， pip/tazo， prednisolone sodium succinate， betamethasone， procaterol

hydrochloride，acetylcysteine，carbazochrome sodium sulfonate，solita-t3 injection，tranexamic acid，

electrolytes (lactec)，bfluid，electrolytes with carbohydrates，及び ascorbic acidが投与された。

治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，肺炎）と治験薬との関連を否定した。

治験薬の終投与 31 日後以降の死亡のため，判定委員会では評価されなかった。

Page 439

CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ QAB149 群

投与期の死亡及び投与期に発現した重篤な有害事象

被験者 0067-00007 – 死亡・重篤な有害事象（心肺停止）

投与群：QAB149 群

被験者背景：67 歳，男性，アジア人，過去に喫煙

合併症：なし

COPD 治療薬：budesonide


は 37.79%であった。ベースライン FEV1は 0.53 L，ベースライン FVC は 1.40 Lであった。



2011 年 4 月 21 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。Day 148 に，被験者は軽度の

COPD 増悪を発現したが，治験担当医師に連絡しなかった。Day 149 の午後，誰もいない場所で

倒れ，突然の心肺停止で死亡した。剖検は行われなかった。


治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，心肺停止）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会の評価では，死因は心血管系の突然死と判定された。

被験者 0421-00008 – 死亡・重篤な有害事象（心不全），重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾

患，肺炎，血中アルブミン減少，貧血，肺性心，憩室炎），投与中止に至

った有害事象（慢性閉塞性肺疾患，肺炎）


被験者背景：84 歳，男性，日本人，喫煙中

合併症：高血圧，気管支拡張症，末梢性浮腫

COPD 治療薬：tiotropium bromide

併用薬：nifedipine，spironolactone，candesartan cilexetil，erythromycin，isosorbide dinitrate，

ketoprofen，felbinac





2011 年 7月 12 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。

Day 130 に全身倦怠及び喉の渇きを訴えた。翌日（Day 131），下肢の脱力を発現し，体を動か

すのが困難となった。

Page 440


治験薬の終投与翌日，39°C の発熱，咳嗽の頻発，喀出のため緊急入院した。SaO2は酸素 4 L

使用で 90%であった。胸部 CT では市中肺炎及び軽度の胸水と診断され，clarithromycin，

ceftriaxone sodium，carbocisteine，及び azithromycin が投与された。

入院時の臨床検査値は，白血球数が 26100/mm3で高値，ヘモグロビンが 8.3 g/dL で低値，BUN

が 28.1 mg/dLで高値，CRP が 34.74 mg/dLで高値，血清アルブミンが 2.2 g/dLで低値であった。

さらに血清鉄が低く，血中フェリチンが高かった。被験者は，肺炎，血中アルブミン減少，及

び貧血を伴う重度の COPD 増悪を発現した。

治験薬の終投与 9 日後，肺性心と診断された。抗菌薬は，ceftriaxone 及び azithromycin から

ampicillinに切り替えられ，ferrous citrate の投与を開始した。

治験薬の終投与 11 日後，BNP が 202.9 pg/mL と高値を示し，高度の心不全と診断され，

furosemide の経口投与を開始した。

治験薬の終投与 17 日後，下肢の浮腫が発現し，胸部 X 線で心拡大及び胸水が認められ，

furosemide の投与は経口投与から静脈内投与に変更された。

治験薬の終投与 18 日後，胸部 CTにより両側胸水及び無気肺が認められた。臨床検査値は白

血球数，BUN，及び CRP が高値，ヘモグロビンが 6.9 g⁄dL，血清アルブミンが 1.2 g/dL で低値で

あった。クレアチニンは 1.21 mg/dLで高値であった（基準範囲：0.61～1.04 mg/dL）。

治験薬の終投与 20 日後，X 線で葉間の胸水の消失が認められた。

治験薬の終投与 22 日後，腹痛のないメレナが発現した。

治験薬の終投与 24 日後，ヘモグロビンが 5.1 g/dL と低値であったため，照射濃厚赤血球 LR

4 単位を輸血された。貧血のため骨髄検査が行われたが，悪性腫瘍は陰性であった。食事摂取不

良でカリウムが 3.1 mEq/Lと低値のため，furosemide を 20 mg/日に減量した。

治験薬の終投与 26 日後，肺炎及び COPD 増悪は消失したが，furosemide 投与により血管内

脱水となり，不整脈及び腎機能低下が発現した。同日，被験者は憩室炎と診断され，すべての経

口薬の投与を中止した。憩室炎のため ceftriaxone の静脈内投与を開始した。

腎機能は，意識レベルとともに低下した。治験薬の終投与 34 日後，心拍数は 100～180 bpm

と安定せず，RR は不規則となった。収縮期血圧が 70 mmHg 台で心房細動及び除脈が発現した。

digoxin投与で心拍数は 90 bpmで安定，収縮期血圧は 100 mmHgとなった。意識レベルは II-30 で

あった。

治験薬の終投与 39 日後の 14 時 00 分頃，胆汁様の嘔吐あり，20 時 00 分頃，口腔内から茶褐

色のものが吸引され，胃腸出血の特徴であるコアグラ及び泥状便がみられた。胃チューブが挿入

され，茶色～黒の排液があった。

治験薬の終投与 40 日後の 21 時 17 分，被験者は心不全のため死亡した。

慢性閉塞性肺疾患及び肺炎は治験薬の終投与 26 日後に消失した。血中アルブミン減少，貧

血，憩室炎，肺性心，及び心不全は，被験者が死亡する治験薬の終投与 40 日後まで継続して

いた。

Page 441


治験薬は，慢性閉塞性肺疾患及び肺炎により中止し，終投与は Day 131 であった。

治験担当医師は，慢性閉塞性肺疾患，肺炎，肺性心，心不全，及び憩室炎と治験薬との関連を

否定し，血中アルブミン減少及び貧血と治験薬との関連を疑った。

判定委員会の評価では，死因は呼吸器系の肺炎と判定された。

CCV の判定委員会の評価では，非 MACE の肺性心及び心不全と判定された。

被験者 0501-00017 – 死亡・重篤な有害事象（脳の悪性新生物，肺の悪性新生物，急性呼吸

不全，急性腎不全），重篤な有害事象（高血糖），投与中止に至った有害

事象（脳の悪性新生物）


被験者背景：69 歳，女性，白人，過去に喫煙

既往歴：乳癌による乳腺切除，乳房再建

合併症：2 型糖尿病，慢性腎不全，高血圧，甲状腺機能低下症，高コレステロール血症，三尖弁

閉鎖不全症，僧房弁閉鎖不全症，頭痛

COPD 治療薬：salbutamol，budesonide with formoterol fumarate

併用薬：budesonide，ciprofloxacin，metformin hydrochloride，simvastatin，lisinopril，glibenclamide，

prednisolone acetate





2011 年 2 月 14 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。Day 16 に，中等度の頭痛の悪化が

発現した。Day 21 に軽度の断続的な回転性めまいが発現した。

Day 61 に中等度の運動失調，錯乱状態，及び視力低下が発現した。頭部 MRI で続発性の脳の

悪性新生物が発見された。Day 65 に腹部・骨盤部 CT で左肺下葉に肺腫瘤が発見された。この肺

腫瘤は，Day 66 に行われた CT で，原発性の肺の悪性新生物であることが確認された。Day 67 に

行われた左肺の生検により，肺門リンパ節転移を伴う原発性の肺の悪性新生物（小細胞神経内分

泌癌）が明らかになり， diabetex ， flexeril ， maalox ， oxycodone ， dexamethasone ，及び

levetiracetamを投与された。

Day 80 に腫瘍の切除位置を確認するため，造影下頭部 MRI を行った。しかし，手術前の検査

で高窒素血症（BUN 84 mg/dL），尿路感染，代謝性アシドーシス，高カリウム血症

（6.0 mEq/L），及び高度の高血糖（587 g/dL）が認められたため手術は中止され，被験者は

Day 81 に入院した。同日（Day 81）に軽度の低ナトリウム血症（125 mEq/L）が発現した。

Day 85 に，低ナトリウム血症を除く事象は，insulin，kayexalate，及び ciprofloxacin の静脈内投与

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によるハイドレーションにより消失した。Day 85 に被験者は試験を中止し，同日（Day 85），退

院した。

治験薬の終投与 2 日後，脳の悪性新生物のため全身麻酔下で左開頭術を行った。同時に，比

較的重症の「抗利尿ホルモン不適合分泌症候群」，仙骨のステージ III 褥瘡性潰瘍，及び白血球

増加症が認められた。手術後，morphine，zofran，bacitracin，及び sodium bicarbonate を投与され，

理学療法及び作業療法を受けた。

治験薬の終投与 3 日後，非造影下頭部 MRI を行い，翌日退院した。被験者は，肺の悪性新

生物のため Day 107 に化学療法を受けた。

治験薬の終投与 23 日後，低ナトリウム血症が完全に消失したが，同日，中等度の精神状態

変化，中等度の呼吸性アシドーシス及び低血圧のため再入院した。被験者の状態は悪化し続け，

グレード III の高度の急性呼吸不全及び急性腎不全が発現した。精神状態変化の治療の一環とし

て，入院当日に ceftriaxone を投与された。治験薬の終投与 24 日後，発作が発現し，EEG によ

り高度の脳幹機能不全と診断された。 lorazepam を投与され，挿管後，succinylcholine 及び

etomidate を投与された。さらに，低血圧のため，昇圧剤として phenytoin を静脈内投与されたが，

被験者の状態は悪化し，Day 110 に死亡した。剖検は行わなかった。

治験担当医師は，本事象（続発性の脳の悪性新生物，肺門リンパ節転移を伴う原発性の肺の悪

性新生物，急性呼吸不全，急性腎不全，高血糖）を重篤（死亡及び入院のため）と判定した。

判定委員会の評価では，死因は癌（肺癌）と判定された。

NVA237 投与群

投与期に発現した死亡及び重篤な有害事象

被験者 0322-00009 – 死亡・重篤な有害事象（心停止）

投与群：NVA237 群

被験者背景：76 歳，男性，白人，過去に喫煙

合併症：高血圧，心房粗動，右脚ブロック，2型糖尿病，肥満，間欠性跛行，及び高コレステロ

ール血症

COPD 治療薬：seretide，tiotropium

併用薬：pentoxifylline，verapamil hydrochloride，metformin，simvastatin，acenocoumarol，

fluticasone propionate



スクリーニング時（Day −14），心電図で左脚前枝ブロック，心房細動，右脚ブロックがみら

れ，治験担当医師によりすべて臨床的に重要な異常と判定された。スクリーニング時のホルター

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心電図では，心室性期外収縮の頻発，4 回の非持続性の心室性頻脈（3～10 beats），及び持続性

の心房細動がみられた。スクリーニング時の血圧は 125 / 95 mmHg，坐位脈拍数は 81 bpm であっ

た。

2011 年 2 月 14 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。Day 45 に，悪心及び嘔吐を伴う右

下背部痛を訴え来院した。尿検査で潜血及び蛋白が陽性で，暫定的に腎仙痛と診断された。被験

者は diclofenac を筋肉内投与され，経口 ibuprofenを処方されて退院した。Day 46 の早朝，被験者

は自宅で意識消失した。救急外来に運ばれ，心肺停止で死亡した。他の要因として，腹部大動脈

瘤破裂及びベースライン時の心房粗動の悪化が考えられた。治験薬の終投与は Day 45 であっ

た。

治験担当医師は，本事象（心停止）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会の評価では，死因は心血管系の突然死と判定された。

被験者 0615-00004 – 死亡・重篤な有害事象（結腸癌，貧血，肝転移，腹膜転移），投与中

止に至った有害事象（結腸癌）


被験者背景：75 歳，男性，白人

合併症：胃炎，貧血

COPD 治療薬：fluticasone propionate

併用薬：iron，enalapril，omeprazole






Day 11 に，被験者は全身蒼白及び腹痛のため入院した。高度の貧血を伴う急性腹部閉塞と診断

され，赤血球 2 単位を輸血された。同日，大腸内視鏡検査で盲腸周囲の腫瘍及び内痔核が見つか

った。

腹部 CT で盲腸の浸潤が見つかった。蒼白及び貧血は，おそらく腫瘍症候群の一部であったと

報告された。

被験者の状態は改善し，Day 12 に退院した。その後，消化器外科医及び腫瘍専門医により，結

腸癌の可能性ありとされた。

Day 11 に治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 10 であった。

治験薬の終投与 47 日後，被験者は腹膜播種及び肝転移を伴う結腸癌と診断され，同日，開

腹手術を行ったが，血行動態が不安定になったため，手術は一時中断された。

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治験薬の終投与 49 日後，被験者は術後合併症のため，集中治療室で死亡した。剖検は行わ

れなかった。

治験担当医師は，本事象（結腸癌，貧血，肝転移，腹膜転移）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会の評価では，死因は癌（結腸癌）と判定された。

5.1.2 重篤な有害事象

QVA149 投与群

後観察期に発現した重篤な有害事象

被験者 0402-00007 − 重篤な有害事象（網膜動脈閉塞）



合併症：高血圧，高脂血症

COPD 治療薬：なし

併用薬：amlodipine，imidapril hydrochloride，simvastatin，bisoprolol fumarate，lansoprazole，

salbutamol


治験薬の終投与 23 日後，被験者は右眼の視力異常に気づき受診した。網膜動脈閉塞と診断

され，同日，入院した。網膜動脈閉塞の原因は不明であった。

被験者は，高圧酸素療法を受けた。

治験薬の終投与 38 日後に退院し，退院時には本事象（網膜動脈閉塞）は継続中であった。

被験者の視力が回復しないため，以降は他院で治療を行うこととなった。

被験者は，Day 184 に試験を完了し，治験薬の終投与は Day 183 であった。

治験担当医師は，本事象（網膜動脈閉塞）と治験薬との関連を否定した。

被験者 0425-00008 – 重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患）



合併症：なし

COPD 治療薬：tiotropium bromide，theophylline，salmeterol xinafoate

併用薬：tamsulosin hydrochloride，tocopheryl nicotinate，tizanidine hydrochloride，vitamin B1 in

combination with vitamin B6 and B12，torasemide

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2011 年 3月 9 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された.

Day 53 に，中等度の細菌性上気道感染が発現した。

Day 58 に，同意撤回のため治験薬の投与を中止した。

治験薬の終投与翌日，COPD 増悪を発現し，重症度は中等度と判断された。治験薬の終投

与 8 日後，呼吸困難の悪化のため，入院した。同日の臨床検査値は，好中球が 73.6%（基準範

囲：41～70%），リンパ球数が 16.5%（基準範囲：22～47%），血清総蛋白が 6.4 g/dL（基準範

囲：6.7～8.3 g/dL），血清アルブミンが 3.7 g/dL（基準範囲：4～5 g/dL），血清ナトリウムが

137 mEq/L（基準範囲：138～146 mEq/L），CRP が 1.8 mg/dL（基準範囲：0～0.3 mg/dL）であっ

た。

moxifloxacin hydrochloride ， aminophylline ， procaterol hydrochloride ， tiotropium bromide ，

theophylline，及び electrolyte solutions and hydrocortisone sodium succinate が投与された。

治験薬の終投与 14 日後，被験者は退院した。細菌性上気道感染及び慢性閉塞性肺疾患は，

治験薬の終投与 32 日後の終評価時点で軽快していた。

治験担当医師は，本事象（細菌性上気道感染，慢性閉塞性肺疾患）と治験薬との関連を否定し

た。

QAB149 投与群

投与期に発現した重篤な有害事象

被験者 0416-00002 – 重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患）



既往歴：肺炎

COPD 治療薬：tiotropium bromide，galenic/fluticasone/salmeterol

併用薬：fluticasone propionate，nifedipine，telmisartan，enalapril maleate，ranitidine hydrochloride




Day 173 に呼吸困難が増悪した。CRP は 0.49 mg/dL（基準範囲：0～0.3 mg/dL）であった。被

験者は COPD の増悪と診断され，重症度は重度と判断された。Day 175，呼吸困難持続のため入

院した。

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methylprednisolone sodium succinate，bromhexine hydrochloride，salbutamol sulfate，prednisolone，

aminophylline，及び soldem 3A を投与され，酸素療法も受けた。

被験者は治験薬の終投与 7 日後に退院した。本事象（慢性閉塞性肺疾患）は，治験薬の終

投与 27 日後に消失した。

本事象による治験薬の投与中止はなかった。被験者は Day 191 に試験を完了し，治験薬の終

投与は Day 190 であった。

治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患）と治験薬との関連を否定した。

被験者 0418-00004 – 重篤な有害事象（肝膿瘍，腸間膜脂肪織炎，十二指腸癌），投与中止

に至った有害事象（肝膿瘍，腸間膜脂肪織炎）



合併症：胃潰瘍

COPD 治療薬：salmeterol xinafoate，tiotropium bromide

併用薬：candesartan cilexetil，folic acid，loxoprofen sodium，methotrexate，amlodipine，etodolac，

rabeprazole sodium，sodium picosulfate，candesar A


Day 121 に食欲不振及び胸やけが発現し，Day 128 に消化器内科を受診した。CT で肝膿瘍，腸

間膜脂肪織炎，十二指腸横行部の炎症性狭窄（非重篤），右胸水，及び心嚢液貯留が認められた。

腹部 X 線にて，胃に「ニボー像」が認められた。Day 129 に検査及び治療のため入院した。同日，

エラスターゼ，膵ホスホリパーゼ A2，可溶性インターロイキン 2 受容体，及びトリプシンがそ

れぞれ 688 ng/dL（基準範囲：300 ng/dL まで），459 ng/dL（基準範囲：130～400 ng/dL），577

（基準範囲：122～496），及び 926 ng/dL（基準範囲：100～550 ng/dL）であった。Day 121 に肝

膿瘍及び腸間膜脂肪織炎が発現し，重症度はいずれも軽度であった。Day 130 に，胃の造影検査

で胃の第 3 部分に狭窄が認められ，心エコーでは心嚢液の増量が認められた。Day 132 に，腹部

症状や発熱はないが持続する悪心がみられた。Day 133 に実施した MRI では，肝臓のセグメント

4～5 に腫瘤が認められ，著しい心嚢液の増量もみられた。同日に行った造影下腹部エコーでは，

肝臓のセグメント 4 の上腹部側に嚢胞性腫瘤を認めた。Day 133 に，肝膿瘍及び腸間膜脂肪織炎

の重症度は軽度から中等度となった。Day 134 に試験を中止した。治験薬の終投与 2 日後，悪

心及びむかつきが間欠的に認められた。翌日，肝機能検査で ALT が 238 U/L（基準範囲：0～

35 U/L），AST が 171 U/L（基準範囲：0～35 U/L），γ-GTP が 739 U/L（基準範囲：0～55 U/L），

ALP が 1754 U/L（基準範囲：0～339 U/L），直接ビリルビンが 3.5 mg/dL（基準範囲：0～

0.4 mg/dL），総ビリルビンが 4.5 mg/dL（基準範囲：0～1.1 mg/dL）と上昇がみられた。2 日後

（治験薬の終投与 5 日後），黄疸を認めた。治験薬の終投与 7 日後，経皮経肝胆嚢ドレナー

ジ及び経皮経肝胆膿瘍ドレナージを行った。翌日，ドレーン挿入部の疼痛があったが，ropion

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（flurbiprofen axetil）投与で軽快した。膿瘍腔が縮小したため，ドレーンを抜去した。経皮経肝

胆管ドレナージでは，胆管に狭窄が認められた。治験薬の終投与 21 日後，肝膿瘍が再燃した。

治験薬の終投与 23 日後，十二指腸生検で十二指腸粘膜及び腺管の上皮下領域に腫瘍細胞の増

殖及び浸潤が認められた。治験薬の終投与 25 日後，膿瘍ドレナージチューブが挿管された。

翌日，高度の疼痛が認められた。治験薬の終投与 23 日後，十二指腸生検の結果から十二指腸

癌と診断された。治験薬の終投与 28 日後，腹痛が継続していた。治験薬の終投与 31 日後，

外科に転科した。治験薬の終投与 34 日後，胃腸吻合術が予定されていたが，癌性腹膜炎があ

り，癌性リンパ管症及び横行結腸への浸潤による小腸間膜短縮のため，胃瘻造設術に変更された。

翌日，大網，小網及び腹膜の病理学検査の結果，1～数 mm の未分化癌の多くの結節が認められ

た。治験薬の終投与 37 日後，被験者は消化器内科に転科した。治験薬の終投与 41 日後，

paclitaxel 週 1 回投与を開始した。

治療のため sodium chloride，cefotiam hydrochloride，metoclopramide，gadoteridol，ulinastatin，

ursdeoxycholic acid，neophagen，primperan， ropion，solumedrol，prednisolone，modacin，及び

morphine hydrochloride を投与され，胃内視鏡検査時には，lidocaine hydrochloride，dimeticone，

glucagon，pronase，及び sodium bicarbonate を投与された。

本事象（肝膿瘍，腸間膜脂肪織炎，十二指腸癌）は，治験薬の終投与 30 日後の終評価時

点で継続中であった。

Day 134 に治験薬の投与を中止した。

治験担当医師は，肝膿瘍，腸間膜脂肪織炎と治験薬との関連を疑った。

被験者 0421-00007 – 重篤な有害事象（肺膿瘍）



合併症：なし

COPD 治療薬：seretide mite

併用薬：fluticasone propionate




Day 178 に発熱が認められ，軽度の鼻咽頭炎と診断された。Day 181 に再び発熱し，咳嗽及び黄

色痰もみられた。SaO2 は 93%～94%（room air）であった。翌日，持続する発熱のため来院した。

胸部 X 線で右嚢胞内に液体貯留がみられ，白血球数が 11200/mm3（基準範囲：3500～

8500/mm3），リンパ球が 22%（基準範囲：25～45%），好中球が 79.1%（基準範囲：48%～

75%），CRP が 8.63 mg/dL（基準範囲：0%～0.3 mg/dL）であった。同日，中等度の肺膿瘍と診

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断された。治験薬の終投与 3 日後，発熱（39°C）が継続しており，食欲減退及び黄色痰を伴う

咳嗽もみられた。同日，肺膿瘍のため入院した。胸部 X 線で，感染性嚢胞及び右肺野の浸潤影が

確認された。白血球数は 13900/mm3 とさらに増加し，リンパ球は 12.6%に減少，好中球は 79.1%

のままであった。肝機能検査では，AST が 51 IU/L（基準範囲：13～33 IU/L），ALT が 48 IU/L

（基準範囲：8～42 IU/L）であった。LDH 及び CPK はそれぞれ 292 IU/L（基準範囲：119～

219 IU/L），602 IU/L（基準範囲：62～287 IU/L）であった。BNP は 29.8 pg/mL（基準範囲：0～

18.4 pg/mL），CRP は 17.93 mg/dL とさらに増加， IgA は 526 mg/dL（基準範囲： 130～

370 mg/dL），IgM は 56 mg/dL（基準範囲：60～200 mg/dL）であった。SaO2 は安静時で 91%～

94%，労作時で 81%～86%で，酸素療法を開始した。入院後直ちに解熱し，体温は安定していた。

治験薬の終投与 7 日後から治験薬の終投与 15 日後までの検査結果は，AST 及び ALT が依然

高く，それぞれ 65～92 IU/L 及び 41～51 IU/L の範囲であった。治験薬の終投与 15 日後の CRP

は 0.30 mg/dL で，基準範囲内となった。同様に，この期間の SaO2は 93%～96%（room air）の範

囲であった。治験薬の終投与 24 日後，胸部 X 線で右肺野の浸潤影の改善がみられ，白血球数

は 4900/mm3，他の血球パラメータも基準範囲内であった。

piperacillin-tazobactam，cefditoren pivoxil，paracetamol，及び levofloxacin を投与し，酸素療を行

った。

本事象（肺膿瘍）は治験薬の終投与 24 日後に消失し，被験者は退院した（退院日は不明）。

本事象（肺膿瘍）による治験薬の投与中止はなかった。治験薬の終投与は Day 181 であった。

治験担当医師は，本事象（肺膿瘍）と治験薬との関連を否定した。

被験者 0427-00012 – 重篤な有害事象（脊椎圧迫骨折，外傷性くも膜下出血）


被験者背景：72 歳，男性，日本人，喫煙中

合併症：高血圧，高尿酸血症


併用薬：irbesartan，pitavastatin calcium，allopurinol






Day 67 に，被験者ははしごから落ち，腰及び後頭部を挫傷した。意識消失はなかった。全身

CT で軽度の外傷性くも膜下出血，L2 横突起骨折，及び L3 圧迫骨折が認められた。脊椎圧迫骨

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折及び外傷性くも膜下出血の重症度は，それぞれ高度及び中等度であった。Day 72 にくも膜下出

血の増大はなく，症状は安定していた。

脊椎圧迫骨折の治療のため腰部コルセットを装着し，リハビリを行った。

外傷性くも膜下出血は，Day 97 に消失し，同日，被験者は退院した。脊椎圧迫骨折は， 2012

年 2 月 29日の終評価時点で軽快していた。

本事象（脊椎圧迫骨折，外傷性くも膜下出血）による治験薬の投与中止はなかった。

治験担当医師は，本事象（脊椎圧迫骨折，外傷性くも膜下出血）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会の評価では，外傷性くも膜下出血は非 MACE と判定された。

被験者 0444-00003 – 重篤な有害事象（喉頭癌），投与中止に至った有害事象（喉頭癌）



合併症：なし


併用薬：なし


Day 2 に，2010 年 10 月の禁煙後から嗄声があると訴えた。Day 85 に，嗄声が改善しないため，

さらなる検査目的で耳鼻咽喉科医院を紹介され，Day 86 に喉頭蓋嚢胞と診断された。喉頭蓋嚢胞

は喉頭癌によるものと疑われ，Day 89 に確定診断された。本事象の重症度は高度であり，治験薬

の終投与 4 日後に被験者は入院した。治験薬の終投与 7 日後，組織生検及び喉頭蓋嚢胞切除

を行った。治験薬の終投与 10 日後，生検の結果，ステージ I の喉頭癌と判定された。放射線療

法 35 クールが計画され，治験薬の終投与 28 日後に初回クールを開始した。

被験者は治験薬の終投与 78 日後に退院し， 2011 年 8 月 11 日の終評価時点で継続中であ

った。

Day 89 に本事象のため試験を中止した。

治験担当医師は，本事象（喉頭癌）と治験薬との関連を否定した。

NVA237 投与群

投与期に発現した重篤な有害事象

被験者 0411-00001 – 重篤な有害事象（蜂巣炎）



合併症：なし

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COPD 治療薬：salmeterol xinafoate

併用薬：fexofenadine hydrochloride，irsogladine maleate，famotidine，tamsulosin hydrochloride，

influenza vaccine，rebamipide，valisone-G，dextromethorphan hydrobromide，carbocisteine

2010 年 11 月 15日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。

Day 121 に左眼周囲の腫脹及び疼痛が発現し，中等度の左瞼の蜂巣炎と診断された。Day 122 に，

眼脂の培養でメチシリン感受性黄色ブドウ球菌によるものと判明した。Day 123 に入院した。

治療のため clindamycin，cefcapene pivoxil hydrochloride，cefditoren pivoxil，cefazolin sodium，及

び moxifloxacinを投与された。

Day 128 に被験者は退院し，本事象（蜂巣炎）は Day 144 に消失した。

本事象による治験薬の投与中止はなかった。

治験担当医師は，本事象（蜂巣炎）と治験薬との関連を否定した。

被験者 0413-00007 – 重篤な有害事象（結腸ポリープ）



既往歴：結腸ポリープ

COPD 治療薬：salbutamol，galenic/fluticasone/salmeterol

併用薬：fluticasone propionate，candesartan cilexetil，azelnidipine


Day 127 に，下部消化管内視鏡検査で 1 個の大腸ポリープが認められた。同日，高度の大腸ポ

リープと診断された。Day 141 にポリープの病理検査の結果，良性であることが判明した。

Day 191 に入院し，同日，大腸ポリープ切除を施行した。Day 192 に血便が認められ，ポリープ切

除後の出血が疑われた。同日，下部消化管内視鏡検査が行われ，ポリープ切除部分の出血は認め

られなかった。

大腸ポリープ切除の前処置のため，sennoside A+B，niflec，lidocaine hydrochloride，hyoscine

butylbromide，及び glucagon を投与された。bfluid, lactec， pethilorfan， solita-T3 injection，

lansoprazole，及び electrolytes with carbohydrates も投与された。

本事象（結腸ポリープ）は Day 193 に消失し，同日，被験者は退院した。

本事象による治験薬の投与中止はなかった。

治験担当医師は，本事象（結腸ポリープ）と治験薬との関連を否定した。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ後観察期に発現した重篤な有害事象

被験者 0418-00009 – 重篤な有害事象（肛門膿瘍）



合併症：なし


併用薬：acetylsalicylic acid，clopidogrel sulfate，lansoprazole，teprenone


Day 91 に軽度の便秘が発現した。Day 105 に軽度の痔核（内痔核）と診断された。Day 106 に

中等度の肛門膿瘍と診断され，切開ドレナージを施行した。治験薬の終投与 6 日後，本事象

（肛門膿瘍）のため入院し，翌日，手術を受けた。

便秘治療として cetilo，magnesium oxide 及び sennoside a + b，内痔核の治療として borraza-g

suppositories 及び cefcapene pivoxil hydrochloride，肛門膿瘍の治療として sulfadiazine silver，sodium

chloride，及び lidocaine hydrochloride を投与された。

被験者は治験薬の終投与 14 日後に退院し，本事象（肛門膿瘍）は治験薬の終投与 20 日後

に完全に消失した。便秘及び痔核は，治験薬の終投与 36 日後の終評価時点で継続中であっ

た。

本事象による治験薬の投与中止はなかった。治験薬の終投与は Day 183 であった。

治験担当医師は，本事象（便秘，痔核，肛門膿瘍）と治験薬との関連を否定した。

5.2 A2304 試験

5.2.1 死亡

投与期（最終投与 30日後までを含む）に発現した死亡及び重篤な有害事象

QVA149 群

被験者 0036-00057 – 死亡・重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患）


被験者背景：76 歳，男性，アジア人，過去に喫煙（50 pack-years），2005 年から禁煙

合併症：2 型糖尿病，糖尿病性腎症，高脂血症

COPD 治療薬：salbutamol，ipratropium bromide

併用薬：atorvastatin，glibenclamide，losartan，cinnarizine，beclometasone dipropionate



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ベースライン（Visit 3）の心電図所見は正常であり，血圧は 132 / 74 mmHg，坐位脈拍数は

64 bpmであった。


Day 9 に急性 COPD 増悪を発現した。病院搬送中に死亡した。剖検は行われなかった。本事象

に対する処置は報告されなかった。



判定委員会により，死因は心血管系（突然死）と判定された。




合併症：なし


併用薬：budesonide


は 46.61%であった。ベースライン FEV1は 0.81 L，ベースライン FVC は 2.40 L であった。死亡

日前の終来院日（2011 年 1 月 20 日）の pre-dose FEV1の平均値は 0.54 Lであった。




呼吸困難により治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 92 であった。

治験薬の終投与 2 日後に，重度の COPD 増悪による呼吸困難を発現した。被験者は救急処置

室に搬送された。蘇生法が行われたが，同日午前 10 時 30 分に死亡した。治験担当医師は，死因

を呼吸困難及び対象疾患（COPD）の進行と報告した。剖検は行われなかった。



被験者 0141-00005 – 死亡・重篤な有害事象（肺の悪性新生物，骨転移），投与中止に至っ

た重篤な有害事象（肺の悪性新生物），重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾

患）


被験者背景：62 歳，男性，白人，喫煙中（43 pack-years）

合併症：関節痛

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COPD 治療薬：Seretide mite，Duovent

併用薬：fluticasone propionate，etoricoxib，tramadol，Panadeine-Co



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，臨床的に重要でない T 波平低が認められた。血圧

は 146 / 86 mmHg，坐位脈拍数は 83 bpmであった。


Day 40 の骨盤及び腰部の MRI（核磁気共鳴画像法）の結果，大腿骨（左寛骨臼）及び骨盤

（coccum-trochanter 部位の右 5 cm）に転移の疑いが認められた。Day 56 の CT 検査の結果，左第

5 肋骨，右大腿骨頚部，左腸骨稜に骨転移が，左肺門に 2 cm拡張が，縦膈にリンパ節の腫大がみ

られた。臨床検査の結果，癌胎児性抗原は 34 mg/L と高値であり（基準範囲：0～5 mg/L），

CA19-9 は 581 kU/L，CRP は 162（基準範囲：3未満）であった。Day 56 に，骨転移を伴う肺新生

物と診断された（いずれも重症度は高度）。Day 65 に被験者は入院し，プレート及びねじを留置

する右大腿骨の予防的手術を行った。骨生検の結果，腺癌がみられた。肺癌の可能性は除外され

なかった。Day 67 に被験者は退院した。Day 89 に重度の COPD 増悪がみられ，入院した。COPD

増悪に対し，moxifloxacin hydrochloride，prednisolone，及び cefuroxime axetil が投与された。

Day 103 に，肺新生物は悪性であることが確認された。肺の悪性新生物により，治験薬の投与を

中止し，治験薬の終投与は Day 106 であった。治験薬の終投与 30 日後に，肺の悪性新生物

により死亡した。剖検実施の有無は不明であった。

治験担当医師は，本事象（肺の悪性新生物，骨転移，慢性閉塞性肺疾患）と治験薬との関連を

否定した。

判定委員会により，死因は癌（肺）と判定された。

被験者 0151-00004 – 死亡・重篤な有害事象（腎癌）


被験者背景：73 歳，男性，白人，過去に喫煙（55 pack-years），2005 年 6月から禁煙

合併症：高血圧，高脂血症

COPD 治療薬：tiotropium bromide，fenoterol hydrobromide

併用薬：bezafibrate，ramipril



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，臨床的に重要でない右脚ブロックが認められた。

血圧は 150 / 80 mmHg，坐位脈拍数は 83 bpmであった。


Page 454


Day 309 に被験者は腎癌（重症度は高度）と診断され，死亡又は生命を脅かす事象と判断され

た。本事象に対する処置は報告されなかった。Day 317 に被験者は腎癌により死亡した。


治験担当医師は，本事象（腎癌）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は癌（腎細胞）と判定された。

被験者 0174-00028 – 死亡・重篤な有害事象（心筋梗塞，肺塞栓症，急性心不全），投与中

止に至った重篤な有害事象（心筋梗塞）


被験者背景：65 歳，男性，白人，過去に喫煙（48 pack-years），2007 年から禁煙

合併症：高血圧

COPD 治療薬：tiotropium bromide，salbutamol

併用薬：ramipril，beclometasone dipropionate






Day 61 に胸痛（重症度は軽度）を発現し，glyceryltrinitrate が投与された。Day 93 に，心筋梗塞

及び肺塞栓症（いずれも重症度は高度）と診断された。また，高血圧の悪化も認められた。同日，

被験者は入院し，心室細動に対し，高用量の noradrenaline 投与とともに蘇生法が実施された。心

エコー検査及び運動負荷心電図検査の結果，冠動脈性心疾患の徴候はみられなかった。心筋梗塞

により治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 93 であった。治験薬の終投与 2 日後

に，被験者は広範囲梗塞による急性心不全のため，集中治療室で死亡した。剖検は行われなかっ

た。治験担当医師は，急性心不全は基礎疾患である高血圧の進行によるもの報告した。

治験担当医師は，本事象（心筋梗塞，肺塞栓症）と治験薬との関連を否定した。

CCV の判定委員会より，急性心不全及び心筋梗塞は同じ事象とされ，非 MACE（心停止）と

判定された。

判定委員会により，死因は心血管系（致死的な心筋梗塞）と判定された。

被験者 0351-00003 – 死亡，重篤な有害事象（心肺不全）


被験者背景：70 歳，女性，白人，過去に喫煙（30 pack-years），1989 年から禁煙

合併症：甲状腺の良性新生物，高血圧，高コレステロール血症，2 型糖尿病

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COPD 治療薬：tiotropium bromide，formoterol fumarate

併用薬：nitrendipine，atorvastatin calcium



日前の終来院日（2011 年 2 月 8日）の pre-dose FEV1の平均値は 1.2 Lであった。

ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，臨床的に重要でない心房性期外収縮が認められた。



Day 191 に，心肺不全（重症度は高度）を発現し，死亡した。死亡の翌日に剖検が行われ，死

因は基礎疾患である全身性アテローム性動脈硬化症による瘢痕化心筋と報告された（治験責任医

師が報告した死因の PT：心突然死）。心肺不全に対する処置は報告されなかった。


治験担当医師は，本事象（心肺不全）と治験薬との関連を否定した。

CCV の判定委員会により，心肺不全は非 MACE（突然死）と判定された。


被験者 0358-00001 – 死亡・重篤な有害事象（心筋梗塞）


被験者背景：65 歳，女性，白人，喫煙中（30 pack-years）

既往歴：心筋梗塞

合併症：高血圧，不眠症

COPD 治療薬：tiotropium bromide，salbutamol，formoterol

併用薬：ciclesonide，acetylsalicylic acid，nimesulide，metoprolol tartrate，zolpidem tartrate








Day 485 に，被験者は家で死亡しているのを発見された。死亡は突然であり，検査結果及び被

験者の息子に聴取した内容に基づき，治験担当医師は死因について心筋梗塞が疑われると報告し

た（治験責任医師が報告した死因の PT：心不全）。本事象が基礎疾患の進行によるものかは不

明であった。本事象に対する処置は報告されなかった。剖検実施の有無は不明であった。

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治験担当医師は，本事象（心筋梗塞）と治験薬との関連を否定した。

CCV の判定委員会により，心筋梗塞は非 MACE（突然死）と判定した。


被験者 0476-00007 – 死亡・重篤な有害事象（肺炎，慢性閉塞性肺疾患，呼吸不全，死因：

肺の悪性新生物），投与中止に至った重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾

患）




合併症：高血圧，高コレステロール血症，甲状腺機能亢進症

COPD 治療薬：tiotropium bromide，budesonide-formoterol fumarate

併用薬：acetylsalicylic acid，carvedilol，thiamazole，ramipril，simvastatin，clopidogrel，glyceryl

trinitrate，budesonide



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，いずれも臨床的に重要でない T 波平低，第一度房

室ブロック，及び心室性期外収縮が認められた。血圧は 120 / 70 mmHg，坐位脈拍数は 68 bpm で

あった。


Day 121 の胸部 X 線検査の結果，肺に浸潤が認められた。Day 124 に，被験者は肺炎（重症度

は高度）及び重度の COPD 増悪と診断され，入院した。酸素補充療法が行われ，ciprofloxacin，

methylprednisolone，及び Duovent が投与された。Day 128 の腫瘍マーカー検査の結果，

CYFRA 21-1（サイトケラチンフラグメント）及び NSE（ニューロン特異的エノラーゼ）がそれ

ぞれ 19.06 ng/mL 及び 26 ng/mL であった。Day 134 の胸部 CT 検査の結果，肺内占拠性病変が認

められた。Day 140 の腹部超音波検査の結果，副腎及び肝臓内の占拠性病変が認められた。

Day 144 に被験者は退院した。退院時，肺炎及び COPD 増悪は継続中であった。

Day 146（退院 2 日後）に呼吸不全（重症度は高度）を伴う呼吸困難を発現し，入院した。呼

吸不全のため酸素補充療法が行われ，aminophylline が投与された。

COPD 増悪により治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 147 であった。治験薬の

終投与 12 日後に被験者は死亡した。死亡の 10 日後に剖検が行われ，主な死因は肺癌であると報

告された（治験責任医師が報告した死因の PT：肺の悪性新生物）。リンパ節，肝臓，副腎，及

び椎骨への転移も認められた。

治験担当医師は，本事象（肺炎，慢性閉塞性肺疾患，呼吸不全）と治験薬との関連を否定した。


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被験者 0478-00006 – 死亡・投与中止に至った重篤な有害事象（気管支炎，肺炎），重篤な

有害事象（慢性閉塞性肺疾患，急性骨髄性白血病）



合併症：2 型糖尿病，高血圧，高尿酸血症，高コレステロール血症

COPD 治療薬：salbutamol，theophylline，tiotropium bromide，fluticasone-salmeterol

併用薬：amiloride-hydrochlorothiazide，betahistine，iprazochrome，niflumic acid，enalapril maleate,

furosemide，alprazolam，ciprofibrate，allopurinol，tolperisone hydrochloride，nebivolol

hydrochloride，sertraline，agomelatin，fluticasone propionate






Day 146 に急性気管支炎（重症度は高度）及び重度の COPD 増悪を発現し，ciprofloxacin 及び

methylprednisolone sodium succinate が投与された。Day 156 に発熱（重症度は中等度）を発現し，

入院した。急性骨髄性白血病が疑われた。翌日，肺炎（重症度は高度）と診断され，gentamicin

及び vancomycin が投与された。気管支炎及び肺炎により治験薬の投与を中止し，治験薬の終

投与は Day 157 であった。同日（Day 157），急性気管支炎は消失したと判断された。治験薬の

Day 160 に，被験者は死亡した。剖検が行われ，死因は肺炎と報告された。後日の治験担当医師

による報告では，被験者は以前に報告された急性骨髄性白血病と診断されず，急性骨髄性白血病

は臨床データベースに含められたが，安全性データベースから除外された。

治験担当医師は，本事象（気管支炎，発熱，慢性閉塞性肺疾患，肺炎）と治験薬との関連を否

定した。

判定委員会により，死因は呼吸器系（肺炎を伴う COPD 増悪）と判定された。

被験者 0542-00013 – 死亡・重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，肺炎，高血糖，シュード

モナス菌性肺感染），投与中止に至った重篤な有害事象（シュードモナス

菌性肺感染）


被験者背景：72 歳，男性，白人，過去に喫煙（56 pack-years），2010 年 11月 1 日から禁煙

合併症：睡眠時無呼吸症候群，肺新生物，2 型糖尿病，levofloxacin に対する薬物過敏症，高血圧，

アレルギー性鼻炎

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COPD 治療薬：salbutamol，ipratropium bromide

併用薬：metformin，atorvastatin，flunisolide，budesonide



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，いずれも臨床的に重要でない T 波平低及び心室性

期外収縮が認められた。血圧は 128 / 68 mmHg，坐位脈拍数は 85 bpmであった。


Day 94 に重度の COPD 増悪を発現した。Day 102 に肺炎（重症度は高度）と診断され，入院し

た。Day 103 の胸部 CT検査の結果，右肺下葉に肺炎が認められた。Day 103～Day 104，肺炎及び

COPD 増悪により治験薬の投与を中断した。amoxicillin-clavulanic acid，ceftriaxone sodium，

azithromycin，及び predonisone が投与された。Day 105 に，被験者はステロイドに起因する高血糖

（重症度は中等度）と診断され，insulin が投与された。同日，肺炎と COPD 増悪は消失したと判

断され，被験者は退院した。しかし，Day 107 の痰培養の結果，Pseudomonas aeruginosaが陽性で

あり，被験者はシュードモナス菌性肺感染（重症度は高度）と診断され，入院した。doripenem，

azithromycin，ertapenem，及び lactobacillus が投与された。本事象（シュードモナス菌性肺感染）

により，治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 108 であった。治験薬の終投与 3 日

後に，PICC（末梢挿入中心静脈カテーテル）を留置し，被験者の状態は良好であると報告された。

治験薬の終投与 3 日後に，本事象（シュードモナス菌性肺感染）は消失したと判断され，被験

者は退院した。治験薬の終投与 8 日後に，シュードモナス菌性肺感染の悪化（重症度は高度）

を発現し，入院した。治験薬の終投与 21 日後に被験者は死亡した。治験担当医師はシュード

モナス菌性肺感染，COPD 増悪，及びステロイドに起因する高血糖を致死的及び入院に至った事

象と判断した。剖検は行われなかった。

治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，肺炎，高血糖，シュードモナス菌性肺感染）と

治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は呼吸器系（肺炎）と判定された。

被験者 0631-00002 – 死亡（出血性ショック），重篤な有害事象（大動脈瘤破裂，腹痛）



合併症：高血圧，脳血管発作

COPD 治療薬：tiotropium bromide，Seretide mite

併用薬：pentoxifylline，acetylsalicylic acid，perindopril



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Day 475 に，被験者は腹痛及び高血圧の悪化により入院した。同日の腹部 CT 検査の結果，大

動脈瘤（腹部大動脈）の破裂が認められ，出血性ショックを発現した。いずれの事象（大動脈瘤

破裂，出血性ショック）も重症度は高度と判定された。高血圧に対し，urapidil， isosorbide

dinitrate，bromazepam，magnesium sulfate，perindopril，及び captopril，出血性ショックに対し，

norepinephrine，腹痛に対し，sufentanil citrate が投与された。被験者は輸血も受けた。しかし，

Day 475 の 17 時 40 分に被験者は死亡した。剖検は行われなかった。治験担当医師は，死因を大

動脈瘤破裂後の出血性ショックとし，本事象は合併症（高血圧）の進行によるものと報告した。


治験担当医師は，本事象（大動脈瘤破裂，出血性ショック，腹痛）と治験薬との関連を否定し

た。

判定委員会により，死因は心血管系（異常な大動脈瘤）と判定された。

被験者 0721-00007 – 死亡・重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，腸管うっ血）



合併症：なし

COPD 治療薬：budesonide-formoterol

併用薬：salbutamol






Day 217 に，被験者は腸閉塞（重症度は高度）と診断され，入院した。過去 24 時間に，嘔吐を

発現していた。Day 221 に腹腔鏡下空腸-空腸吻合術が行われた。手術後，呼吸困難を発現し，集

中治療室に入室した。Day 221 に，重度の COPD 増悪が認められた。同日，COPD 増悪により治

験薬の投与を中断した。酸素補充療法及び BiPAP が実施された。手術後，cefalotin が投与され，

COPD 増悪に対し，prednisone，hydrocortisone，salbutamol-ipratropium，及び vancomycin が投与さ

れた。キネシオ呼吸療法も行われた。その際，被験者の容態に変化はなく，Day 231 まで入院し

た。Day 232 に治験薬の投与を再開した。

Day 239 に，被験者は重度の COPD 増悪及び腸閉塞により死亡した。剖検は行われなかった。

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治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，腸管うっ血）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は心血管系以外（感染）と判定された。

被験者 0726-00016 – 死亡・重篤な有害事象（突然死）



合併症：脂質異常症


併用薬：rosuvastatin，salbutamol，budesonide






Day 45 に，被験者は床に倒れているのを発見され，医師により突然死と診断された。剖検実施

の有無は不明であった。治験担当医師は，本事象は合併症（重症の COPD）の進行によるものと

報告した。


治験担当医師は，本事象（突然死）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は心血管系（突然死と推定）と判定された。

被験者 0728-00004 – 死亡（自殺既遂）



合併症：なし

COPD 治療薬：budesonide-formoterol fumarate

併用薬：なし






Day 489 に，被験者は木から首をつり，自殺した。剖検は行われなかった。

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治験担当医師は，本事象（自殺既遂）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は心血管系以外（自殺）と判定された。

被験者 0823-00008 – 死亡・重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，細菌性上気道感染，肺塞

栓症）


被験者背景：71 歳，男性，ネイティブ・アメリカン，過去に喫煙（50 pack-years），2002 年から

禁煙

合併症：高血圧，低酸素症

COPD 治療薬：beclometasone

併用薬：acetylsalicylic acid，captopril，salbutamol，oxygen supplementation，fluticasone propionate






Day 437 に，細菌性上気道感染（重症度は高度）により重度の COPD 増悪を発現した。Ventolin

が投与されたが，症状は改善しなかった。Day 441 に頻呼吸及びチアノーゼがみられ，聴診の結

果，両肺の断続性ラ音及び喘鳴が認められ入院した。酸素飽和度は 73%であった。Day 456 に安

静時呼吸困難を発現した。検査の結果，両肺の断続性ラ音及び喘鳴の悪化が認められ，肺動脈血

栓塞栓症が疑われた。その後，挿管が行われ，人工呼吸器の管理下におかれた。同日の心電図検

査の結果，心筋梗塞は除外された。D-ダイマー検査の結果は，400 µg/L であった。動脈血ガス分

析では PaO2が 40 mmHg，PaCO2が 56 mmHg，酸素飽和度が 75%であり，低酸素血症及び高炭酸

ガス血症（いずれも重症度は高度）と診断された。 ceftriaxone， salbutamol-ipratropium，

methylprednisolone，hydrochlorothiazide，anticoagulant，及び vasopressor が投与された。Day 457 に

被験者は肺塞栓症により死亡した。


治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，細菌性上気道感染）と治験薬との関連を否定し

た。

判定委員会により，死因は呼吸器系（肺炎を伴わない COPD 増悪）と判定された。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ被験者 0920-00032 – 死亡・重篤な有害事象（穿孔性虫垂炎，急性呼吸不全，肺うっ血，急

性冠動脈症候群），投与中止に至った重篤な有害事象（急性呼吸不全，肺

うっ血，急性冠動脈症候群）


被験者背景：44 歳，男性，アジア人，喫煙中（29 pack-years）

合併症：なし

COPD 治療薬：salbutamol

併用薬：なし






Day 484 に被験者は心窩部痛を訴え，急性呼吸不全，急性冠動脈症候群，及び肺うっ血を発現

した。本事象（急性呼吸不全，肺うっ血，急性冠動脈症候群）により治験薬の投与を中止し，治

験薬の終投与は Day 484 であった。翌日，右下腹部に限局的な疼痛が報告された。被験者は入

院し，観察管理下におかれた。同日，Day 484 を発現日とする虫垂炎破裂と診断された。穿孔性

虫垂炎に対し，ceftriaxone，輸液（静脈内投与），metronidazole，及び omeprazole が投与された。

治験薬の終投与 2 日後に被験者の容態が悪化し，挿管が行われ，人工呼吸器の管理下におかれ

たが，同日，死亡した。治験担当医師は，死因を急性呼吸不全と報告した。治験担当医師は，急

性冠動脈症候群による肺うっ血に起因して，急性呼吸不全を発現したと報告した。急性呼吸不全

を引き起こした可能性のあるその他の要因として，合併症（COPD）の進行を報告した。剖検は

行われなかった。

治験担当医師は，穿孔性虫垂炎と治験薬との関連を否定したが，急性呼吸不全，肺うっ血，及

び急性冠動脈症候群と治験薬との関連を疑った。

CCV の判定委員会により，急性冠動脈症候群は非 MACE（急性呼吸不全）と判定された。

判定委員会により，死因は心血管系以外（胃腸）と判定された。

被験者 0925-00025 – 死亡・投与中止に至った重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，冠動脈

疾患）



既往歴：肺結核，高血圧

合併症：高脂血症

COPD 治療薬：Seretide mite

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併用薬：amlodipine，fluticasone propionate，salbutamol



日前の終来院日（2011 年 7 月 19 日）の pre-dose FEV1の平均値は約 0.56 Lであった。




Day 296 に，治験薬の効果不十分により重度の COPD 増悪を発現した。prednisone，doxofylline，

及び salbutamol-ipratropium が投与された。ネブライザー療法を行ったが症状の緩和はみられず，

Day 323 に COPD 増悪により入院した。診察の結果，意識はあり言語明瞭であるが，呼吸窮迫が

みられた。呼吸数は 28 回/分，酸素飽和度は 84%であった。肋間陥凹が認められ，聴診の結果，

両肺野（特に左肺中央底）で喘鳴及び断続性ラ音が認められた。Day 323 の心電図検査の結果，

前側壁及び下壁の虚血に合致する接合部頻脈及び T 波異常が認められた。同日，被験者は冠動脈

疾患（重症度は高度）と診断された。酸素補充療法が行われ，COPD 増悪及び冠動脈疾患に対し，

hydrocortisone，levofloxacin，ceftazidine，ciprofloxacin，Bactrim，salbutamol-ipratropium，ambroxol，

doxofylline，clopidogrel，ivabradine，glyceryl trinitrate，digoxin，及び trimetazidine hydrochloride が

投与された。COPD 増悪及び冠動脈疾患により治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は

Day 322 であった。

治験薬の終投与 5 日後の心電図検査の結果，洞性頻脈，右房拡大，ST 波及び T 波異常が認

められ，下壁虚血及び QT短縮が疑われた。同日，被験者は退院した。

治験薬の終投与 6 日後に，被験者は食欲不振により服薬を拒絶し，前胸部に局所的な胸痛を

発現した。同日の 1 時間後に，被験者は死亡した（治験責任医師が報告した死因の PT：心肺停

止）。

治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，冠動脈疾患）と治験薬との関連を否定した。

CCV の判定委員会により，冠動脈疾患は非 MACE（心電図異常）と判定された。


被験者 0925-00027 – 死亡・投与中止に至った重篤な有害事象（心肺停止，狂犬病，急性呼

吸不全，慢性閉塞性肺疾患），重篤な有害事象（動物咬傷）



既往歴：肺結核


COPD 治療薬：doxofylline，Seretide mite

併用薬：fluticasone propionate，metformin，amlodipine，salbutamol

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Day 209 に，被験者は動物（ネコ）咬傷による狂犬病感染（いずれも重症度は高度）を発現し

た。狂犬病ワクチンが接種された。Day 215 に，被験者は 2 日前からの呼吸困難を訴え，入院し

た。重度の COPD 増悪と診断され，cefuroxime，salbutamol-ipratropium，hydrocortisone，及び 5%

dextrose solution が投与された。治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 214 であった。

治験薬の終投与 2 日後，急性呼吸不全及び心肺停止（いずれも重症度は高度）を発現し，死亡

した。剖検は行われなかった。治験担当医師は，死因を狂犬病感染及び COPD 増悪に起因する心

肺停止と報告した。

治験担当医師は，本事象（心肺停止，慢性閉塞性肺疾患，狂犬病，急性呼吸不全，動物咬傷）

と治験薬との関連を否定した。


NVA237 群

被験者 0032-00002 – 死亡・重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，肺硬化，下気道感染，肺

炎，肺性心，呼吸不全，心肺停止）



合併症：なし

COPD 治療薬：budesonide-formoterol，Hedera helix，Tiomate (tiotropium-formoterol)

併用薬：diltiazem，hydrochlorothiazide，budesonide






Day 310 に重度の COPD 増悪を発現し，Day 313 に入院した。下気道感染（重症度は高度）が

認められた。胸部 X 線検査の結果，左下肺葉の硬化（重症度は高度）がみられ，白血球数は基準

範囲内であった。肺炎及び肺性心（いずれも重症度は高度）と診断された。同日（Day 313），

高血圧の悪化も認められた。検査後，治験担当医師は，被験者の SpO2（末梢酸素飽和度）が

45%（room air）であることに気づき，直ちに被験者を集中治療室に移送した。非侵襲的人工呼吸

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器の管理下におかれ，COPD 増悪に対し，Tritaz 及び sodium bicarbonate，肺性心に対し，

furosemide，torasemide，及び Lasilactone，並びに肺炎及び COPD 増悪に対し，methylprednisolone，

aminophylline，piperacillin-tazobactam，amikacin，Duolin，ambroxol，及び budesonide が投与され

た。

Day 320 に，心肺停止を伴う呼吸不全（いずれも重症度は高度）を発現した。被験者の容態は

悪化し，挿管が行われた。非侵襲的人工呼吸器の管理下におかれ，epinephrine，atropine，及び

norepinephrine が投与された。心肺蘇生法が実施されたが，Day 320 に被験者は死亡した。剖検は



治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，肺硬化，下気道感染，肺炎，肺性心，呼吸不全，

心肺停止）と治験薬との関連を否定した。

CCV の判定委員会により，肺性心は非 MACE（肺高血圧症）と判定された。


被験者 0032-00015 – 死亡・重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，下気道感染，急性心筋梗

塞，急性冠動脈症候群，冠動脈疾患，コンパートメント症候群，低ナトリ

ウム血症，高血圧，心停止），投与中止に至った重篤な有害事象（慢性閉

塞性肺疾患，下気道感染，急性心筋梗塞，急性冠動脈症候群，コンパート

メント症候群，高血圧）


被験者背景：67 歳，男性，アジア-インディアン，過去に喫煙（22 pack-years），1996 年から禁

煙


COPD 治療薬：formoterol，tiotropium，fluticasone，salmeterol，ipratropium-levosalbutamol，

ambroxol，methylprednisolone，azithromycin，oxygen therapy，Hedera helix，deflazacort，

codeine phosphate，triprolidine

併用薬：human insulin，olmesartan



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，臨床的に重要でない心室性期外収縮が認められた。



Day 45 に，高血圧の悪化（重症度は高度）が認められた。hydrochlorothiazide，amlodipine，

telmisartan，及び metoprolol が投与された。Day 323 に，重度の COPD 増悪を発現した。Day 326

に，被験者は胸痛，喉の灼熱感及び息詰つまり感，並びに発汗を訴え，来院した。被験者は入院

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した。同日（Day 326）の心電図検査の結果，V2，V5，及び V6 誘導で ST 逆転がみられ，ST 上

昇を伴わない心筋梗塞が認められた。被験者はさらに下気道感染，急性心筋梗塞，急性冠動脈症

候群（いずれも重症度は高度）と診断された。臨床検査の結果，白血球数は 23500/mm3（基準範

囲：4000～11000/mm3），クレアチンホスフォキナーゼ-MB は 56 U/L（基準範囲：< 25 U/L）で

あったが，トロポニン I は基準範囲内であった。非侵襲的人工呼吸器の管理下におかれた。

Day 327 の心エコー検査の結果，左室駆出率 55%，中隔ジスキネジー，及び拡張機能障害が認め

られた。Day 328 に，トリグリセリドは 222 mg/dL（基準範囲：60～150 mg/dL）であった。心エ

コー検査の結果，虚血性高血圧性心疾患がみられ，左室駆出率 55%，1 型拡張機能障害，中隔運

動機能低下，及び軽度の左室肥大が認められた。心電図検査の結果では，V2，V3，及び III 誘導

で T 波逆転がみられ，V1～V6 に ST 下降，右脚ブロックの所見が認められた。痰培養の結果，

polymyxin B，colistin，tigecycline，imipenem，meropenem に感受性がある Acinetobacter が認めら

れた。酸素補充療法が行われ，急性心筋梗塞及び急性冠動脈症候群に対し，clopidogrel，

acetylsalicylic acid， pentazocine， enoxaparin sodium， glyceryltrinitrate， nicorandil， diltiazem，

trimetazidine, atorvastatin，rosuvastatin，rosuvastatin-fenofibrate，及び isosorbide dinitrate，COPD 増

悪及び下気道感染に対し， deflazacort，Hedera helix， levofloxacin， ambroxol acefyllinate，

ipratropium， levosalbutamol， netilmicin sulfate， arformoterol，budesonide，methylprednisolone，

amoxicillin-clavulanic acid，doxofylline，aminophylline，clindamycin hydrochloride，及び ceftriaxone

が投与された。

Day 332 に，被験者は冠動脈疾患（重症度は高度）と診断され，血管造影により診断が確定し

た。血管造影後，Day 333 に右上肢にコンパートメント症候群を発現した。コンパートメント症

候群に対し，tramadol，paracetamol，serratiopeptidase，ibuprofen-paracetamol，Osyrol-Lasix，及び

pentoxifylline が投与され，理学療法及び右上腕の筋膜切開が行われた。急性心筋梗塞，急性冠動

脈症候群，COPD 増悪，下気道感染，高血圧，及びコンパートメント症候群により，治験薬の投

与を中止し，治験薬の終投与は Day 326 であった。

治験薬の終投与 9 日後の臨床検査の結果，血中ナトリウムは 112 mEq/L（基準範囲：136～

142 mEq/L）であり，低ナトリウム血症（重症度は高度）と診断された。低ナトリウム血症に対

し，高張塩化ナトリウム溶液が投与された。

治験薬の終投与 13 日後に被験者は胸痛を訴え，翌日，心停止（重症度は高度）を発現した。

同日，心拍数は 30 bpm，SpO2 は 60%であった。直後に挿管が行われ，人工呼吸器の管理下にお

かれ，心停止に対し，epinephrine，calcium gluconate，sodium bicarbonate，及び atropine が投与さ

れた。

治験薬の終投与 15 日後に，COPD 増悪，下気道感染，急性心筋梗塞，急性冠動脈症候群，

冠動脈疾患，高血圧，低ナトリウム血症，コンパートメント症候群による心停止により死亡した。

剖検は行われなかった。治験担当医師は，COPD の急性増悪は治験薬の効果不十分によるものと

報告した。

Page 467


治験担当医師は，本事象（急性心筋梗塞，急性冠動脈症候群，慢性閉塞性肺疾患，下気道感染，

冠動脈疾患，コンパートメント症候群，心停止，高血圧，低ナトリウム血症）と治験薬との関連

を否定した。

CCV の判定委員会により，急性冠動脈症候群，冠動脈疾患，及び急性心筋梗塞は同一の事象

とされ，MACE（非致死性の心筋梗塞）と判定された。

判定委員会により，死因は心血管系（致死性の心筋梗塞）と判定された。




合併症：高血圧，心筋虚血


併用薬：verapamil，budesonide






Day 430 に，ウイルス性上気道感染による重度の COPD 増悪を発現し，入院した。本事象によ

る治験薬投与の変更はなかった。本事象に対して処置が報告されたが，詳細は不明であった。治

験薬の終投与は Day 469 であった。治験薬の終投与 4 日後に被験者は死亡した。治験担当医

師は，死因を COPD 増悪と報告した。剖検実施の有無は不明であった。


判定委員会により，死因は不明（情報不十分）と判定された。

被験者 0131-00018 – 死亡（慢性閉塞性肺疾患），重篤な有害事象（細菌性上気道感染）





併用薬：fluticasone propionate，digoxin，enalapril


は 32.16%であった。ベースライン FEV1は 0.80 L であり，ベースライン FVC は 2.22 L であった。

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Day 260 に，高熱及び息切れを発現した。下気道感染（重症度は中等度）と診断され，

cefuroxime axetil が投与された。Day 262 に，被験者は救急治療室に搬送され集中治療室に入院し

た。検査の結果，皮膚は大理石様で冷たく，チアノーゼが認められた。挿管を行い，人工呼吸器

の管理下におかれ，酸素補充療法が行われた。胸部 CT 検査の結果，肺の気腫性変化及び線維性

嚢胞，右肺上葉の浸潤性陰影拡大，及び中葉の小陰影，並びに下葉にごくわずかな擦りガラス様

陰影が認められ，広範囲の右側肺炎及び肺気腫が疑われた。同日，臨床検査の結果，白血球数が

15.88 × 109/L（基準範囲：4～9 × 109/L），血中クレアチニンが 208 µmol/L（基準範囲：62～

106 µmol/L），及び CRP が 581.2 mg/Lで高値であった。肺炎，敗血症性ショック，及び敗血症，

並びに COPD 増悪を引き起こした細菌性上気道感染（いずれも重症度は高度）と診断された。さ

らに高血圧の悪化も認められた。酸素補充療法が行われ，敗血症及び敗血症性ショックに対し，

hydrocortisone sodium succinate，dobutamine，及び norepinephrine，肺炎に対し，Primaxinが投与さ

れた。Day 263 に，被験者は肺炎，敗血症，及び敗血症性ショックにより死亡した。剖検は行わ

れなかった。


治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，細菌性上気道感染）と治験薬との関連を否定し

た。


被験者 0141-00016 – 死亡・重篤な有害事象（心筋梗塞，冠動脈血栓症）



既往歴：心筋梗塞，虚血性心疾患，脳梗塞，冠動脈再建

合併症：冠動脈疾患，筋痙縮，消化不良，筋骨格痛，高血圧，不安

COPD 治療薬：Seretide mite，salbutamol，ipratropium bromide，tiotropium bromide，theophylline

併用薬：Crampiton，diazepam，bisoprolol，isosorbide mononitrate，glyceryl trinitrate，acetylsalicylic

acid，tizanidine hydrochloride，lercanidipine hydrochloride，fluticasone propionate



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，いずれも臨床的に重要でない左脚ブロック及び心

室性期外収縮が認められた。血圧は 134 / 84 mmHg，坐位脈拍数は 67 bpmであった。


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Day 297 に心筋梗塞（重症度は高度）を発現し，飲食店内で死亡した。心筋梗塞に対する処置

は報告されなかった。死亡の 6 日後に剖検が行われ，死因は右冠状動脈の血栓症及び心筋梗塞と

報告された。治験担当医師は，本事象（心筋梗塞及び冠動脈血栓症）は合併症（虚血性心疾患及

び冠疾患）の進行によるものと報告した。



CCV の判定委員会により，心筋梗塞及び冠動脈血栓症は同一事象とされ，非 MACE（致死性

の心筋梗塞）と判定された。


被験者 0177-00001 – 死亡・重篤な有害事象（死亡）



合併症：なし

COPD 治療薬：formoterol fumarate-budesonide，tiotropium bromide

併用薬：budesonide






2010 年 12 月 7 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。治験薬の終投与は Day 129 であ

った。

2011 年 4 月 16 日，被験者は自然死した。剖検は行われなかった。死亡証明書は入手不可能で

あった。臨床検査結果及び剖検結果を含む医療機関の記録も入手不可能であった。治験担当医師

は，本事象は効果不十分又は基礎疾患の進行によるものではないと報告した。

治験担当医師は，本事象（死亡）と治験薬との関連を否定した。


被験者 0271-00002 – 死亡・重篤な有害事象（肺塞栓症）



合併症：高血圧，不眠症，高脂血症，2 型糖尿病

COPD 治療薬：salbutamol，theophylline，ipratropium bromide

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併用薬：glimepiride，estazolam，verapamil hydrochloride，ramipril，salmeterol xinafoate，fluticasone

propionate



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，臨床的に重要でない左脚前枝ヘミブロックが認め

られた。血圧は 130 / 80 mmHg，坐位脈拍数は 86 bpmであった。


Day 98 の 16 時 00 分頃，被験者は床に倒れた。血圧は 90 / 60 mmHg であった。その後，意識

が完全に戻り，救急外来への連絡を拒否した。同日夜，再度倒れ救急外来に搬送され，入院とな

った。翌日（Day 99），被験者は死亡した。剖検が行われ，死亡の 25 日後に受領した剖検の

終報告書により，両側多発性肺塞栓症，肺気腫，心筋肥大，及び内臓受動性うっ血が確認された。


治験担当医師は，本事象（肺塞栓症）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は心血管系（肺塞栓症）と判定された。

被験者 0351-00018 – 死亡・重篤な有害事象（心突然死）



合併症：高血圧，脂肪肝，心筋虚血，心房細動

COPD 治療薬：tiotropium bromide，formoterol，Duovent

併用薬：fluticasone propionate，amlodipine maleate，verapamil hydrochloride，losartan potassium，

warfarin


は 35.62%であった。ベースライン FEV1は 1.10 L，ベースラン FVC は 2.90 L であった。死亡日

前の終来院日（2011 年 8月 25日）の pre-dose FEV1の平均値は 0.77 Lであった。




Day 241 の午前 8 時 45 分，被験者が死亡しているのを妻により発見された。被験者は心突然死

と報告された。心肺蘇生法による蘇生が試みられたが，成功しなかった。死亡の 2 日後の剖検の

結果，主に冠状動脈に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化症が明らかとなり，死因は心不全であ

った。


治験担当医師は，本事象（心突然死）と治験薬との関連を否定した。

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被験者 0452-00007 – 死亡・重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，急性呼吸不全，敗血症，

多臓器不全，心停止），投与中止に至った重篤な有害事象（慢性閉塞性肺

疾患，急性呼吸不全）


被験者背景：72 歳，女性，白人，喫煙中（60 pack-years）

合併症：高血圧，不安

COPD 治療薬：theophylline，tiotropium bromide，formoterol fumarate

併用薬：salbutamol，fluticasone，Benicar HCT



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，臨床的に重要でない右脚ブロック及び心房性期外

収縮が認められた。血圧は 125 / 80 mmHg，坐位脈拍数は 76 bpmであった。


Day 408 に，被験者は重度の COPD 増悪，並びにアシドーシスを伴う急性呼吸不全（重症度は

高度）により入院した。治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 409 であった。翌日

（治験薬の終投与翌日）に挿管され，集中治療室に収容された。本事象に対し，aminophylline，

ipratropium-salbutamol ， ciprofloxacin ， clindamycin hydrochloride ， fluticasone propionate ，

methylprednisolone sodium succinate，Primaxinが投与された。治験担当医師の報告によると，被験

者の容態は日々悪化した。治験薬の終投与 6 日後に，敗血症性ショックを発現し多臓器不全及

び心停止（重症度はいずれも高度）に至った。治験薬の終投与 7 日後の夕方，被験者は死亡し

た。剖検については報告されなかった。治験担当医師は，死因を敗血症，多臓器不全，心停止，

アシドーシスを伴う急性呼吸不全，及び COPD 増悪と報告した。

治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，急性呼吸不全，敗血症，多臓器不全，心停止）

と治験薬との関連を否定した。


被験者 0473-00007 – 死亡・重篤な有害事象（穿孔性十二指腸潰瘍，盲腸のカルチノイド腫

瘍，全身性浮腫，悪液質，便秘，腹膜炎）



合併症：高血圧，心筋虚血

COPD 治療薬：salbutamol，tiotropium bromide，formoterol

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併用薬：acetylsalicylic acid，trimetazidine，glyceryl trinitrate，perindopril erbumine






Day 143 に被験者は食欲不振を訴え，1 週間半で 5 kg の体重減少，及び過去 1 ヵ月間の便秘

（重症度は高度）を発現した。検査の結果，全身性浮腫及び悪液質（いずれも重症度は高度）が

認められた。触診の結果，右下腹部にリンゴ 1 個に相当する大きさの腫瘤が認められ，触診によ

る痛みはなかった。腸音は正常であった。さらに穿孔性十二指腸潰瘍（重症度は高度）と診断さ

れ，入院した。同日（Day 143）の腹部 X 線検査の結果，著しく不均一な肝肥大がみられ，超音

波検査で第 6 及び第 7 セグメントに限局性の異常組織の疑いが認められた。肝転移の可能性のあ

る盲腸のカルチノイド腫瘍が疑われ，重症度は高度と判断された。全身性浮腫に対し，protein

supplements 及び furosemide，悪液質に対し，magnesium sulfate，sodium chloride，及び potassium

chloride fluid supplements，胃腸疾患の予防に対し，pantoprazole，便秘に対し，domperidone 及び

glycerin suppositories が投与された。

Day 144 に被験者は死亡した。死亡の 5 日後に剖検が行われた。2011年 3月 17 日，剖検の結果，

死因は合併症（穿孔性十二指腸潰瘍）の進行による感染性腹膜炎（びまん性漿液線維素性腹膜炎，

重症度は高度）と確認された。


治験担当医師は，本事象（全身性浮腫，穿孔性十二指腸潰瘍，盲腸のカルチノイド腫瘍，悪液

質，便秘，腹膜炎）と治験薬との関連を否定した。


被験者 0479-00003 – 死亡・重篤な有害事象（急性呼吸不全，肺炎，慢性閉塞性肺疾患），

投与中止に至った重篤な有害事象（肺炎）



既往歴：膿胸による肺剥皮術

合併症：動脈硬化症

COPD 治療薬：tiotropium bromide，fluticasone-salmeterol，Duovent，theophylline，ciprofloxacin，

methylprednisolone

併用薬：budesonide，acetylsalicylic acid，piracetam，Calcisedron-D



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ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，10 時 13 分に臨床的に重要でない T 波平低が認め

られ，10 時 14 分及び 10 時 16 分では正常であった。血圧は 135 / 85 mmHg，坐位脈拍数は



Day 5 に，細菌性上気道感染（重症度は高度）による重度の COPD 増悪を発現した。本事象に

対し，ciprofloxacin hidrochloride 及び methylprednisolone が投与された。Day 89 の早朝より呼吸困

難（重症度は高度）が認められた。被験者は，過去の肺手術部位に左側胸痛を訴えた。白血球数

は 11.89 × 109/L に増加した（基準範囲：4～10 × 109/L）。同日（Day 89），急性呼吸不全（重症

度は中等度）及び肺炎（重症度は高度）と診断され，入院した。肺炎により治験薬の投与を中止

し，治験薬の終投与は Day 89 であった。本事象に対し，酸素補充療法が行われ，theophylline，

methylprednisolone sodium succinate，salbutamol，amoxicillin-clavulanate potassium，acetylcysteine，

及び Duovent が投与された。

治験薬の終投与翌日に，治療かかわらず被験者の容態は悪化し，集中治療室に収容された。

2011 年 2 月 5 日より間欠的陽圧喚気及び酸素補充療法が行われた。治験薬の終投与 3 日後に，

胸部 X 線検査（前後方向からの検査）の結果，右肺の基底部位に，拡張不全を伴う線維状パター

ンが認められ，出血性肺炎と診断された。治験薬の終投与 5 日後に，痰培養の結果，

Staphylococcus aureus及び Hemophilus influenzae が陽性であった。治験薬の終投与 8 日後の白血

球数は 18.28 × 109/L で，血液培養では Pseudomonas fluorescens が陽性であった。呼吸器系の状態

は徐々に悪化し，昇圧薬（dopamine）が投与された。しかし，治療に反応せず，同日，呼吸不全

により死亡した。死亡の 2 日後に剖検が行われ，ウイルス感染と疑われる出血性肺炎が認められ

た。急性呼吸不全に寄与した可能性のある要因として，COPD 増悪が，出血性肺炎の要因として

急性感染の進行が報告された。

治験担当医師は，本事象（急性呼吸不全，慢性閉塞性肺疾患，肺炎）と治験薬との関連を否定

した。





既往歴：肺炎


COPD 治療薬：salbutamol sulfate

併用薬：simvastatin

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ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，臨床的に重要でない心房性期外収縮が認められた。



Day 243 に重度の COPD 増悪を発現した。被験者の娘によると，Day 243 に，被験者は食卓上

に伏して死亡しているのを発見された。死亡証明書に記載された死因は COPD であった。剖検は




判定委員会により，死因は心血管系（突然死と推定）と判定された。

被験者 0713-00003 – 死亡（突然死）



合併症：なし


併用薬：fluticasone propionate







Day 246 に，家で死亡しているのを発見された。処置は行われず，救急医療隊員が到着したと

きには既に死亡していた。剖検実施の有無は不明であった。治験担当医師は，考えられる死因は

対象疾患（重症度が重度の COPD）の増悪であると報告した。


治験担当医師は，本事象（突然死）と治験薬との関連を否定した。


被験者 0726-00018 – 死亡・重篤な有害事象（下気道感染，敗血症）


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合併症：心雑音，呼吸障害


併用薬：salbutamol-ipratropium，budesonide






Day 129 に，発熱，呼吸困難，及び喀出を発現し，下気道感染（重症度は高度）と診断された。

同日，入院し，人工呼吸器の管理下におかれた。Day 149 に，人工呼吸器由来の敗血症（重症度

は高度）を発現した。敗血症に対し，血管作用薬，下気道感染に対し， ceftriaxone 及び

clarithromycin が投与された。Day 157 に心肺停止となり死亡した。剖検は行われなかった。治験

担当医師は，下気道感染は呼吸状態の悪化によるものと報告した。


治験担当医師は，本事象（下気道感染，敗血症）と治験薬との関連を否定した。


被験者 0781-00006 – 死亡（慢性閉塞性肺疾患），投与中止に至った重篤な有害事象（慢性

閉塞性肺疾患，下気道感染）


被験者背景：69 歳，男性，ヒスパニック／ラテン，過去に喫煙（35 pack-years），1995 年から禁

煙

合併症：高脂血症，疲労


併用薬：beclomethasone，acetylsalicylic acid，lovastatin






Day 345 に下気道感染（重症度は高度）を発現し，重度の COPD 増悪に至り，被験者は入院し

た。酸素補充療法が行われ，副腎皮質ステロイド（吸入投与），hydrocortisone（静脈内投与），

及び terbutaline が投与されたが，改善がみられなかった。2011 年 11 月 10 日の胸部 X 線検査の結

果，空気とらえこみ現象（air trapping）及び肺浸潤が認められた。挿管が行われ，非侵襲的人工

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呼吸器の管理下におかれた。入院期間中，ampicillin-sulbactam，prednisolone，clarithromycin，

hydrocortisone，ipratropium bromide，及び terbutaline が投与された。COPD 増悪及び下気道感染に

より治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 346 であった。臨床状態がさらに悪化し，

呼吸不全を発現し，治験薬の終投与 6 日後に死亡した。死因は心肺停止と報告された。

治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，下気道感染）と治験薬との関連を否定した。


被験者 0905-00007 – 死亡（心停止）



合併症：高コレステロール血症，肥満

COPD 治療薬：budesonide-formoterol fumarate，tiotropium bromide

併用薬：simvastatin


は 45.11%であった。ベースラインの投与 45 分前の FEV1は 0.89 L，ベースラインの投与 45 分前

の FVC は 1.96 L であった。死亡日前の終来院日（2011 年 5 月 31 日）の pre-dose FEV1の平均

値は 0.91 Lであった。

ベースライン（Visit 3）の血圧は 130 / 65 mmHg，坐位脈拍数は 86 bpmであった。


Day 215 に脱力，発熱，及び嘔吐を発現した。Day 216，被験者の症状は継続し，同日，高血圧

が認められ，薬物投与が行われた。Day 217 に，状態は軽快したが，翌日（Day 218），被験者が

死亡しているのが確認された。救急医療隊員が到着し，心肺蘇生が行われたが，成功せず，被験

者は心停止により死亡した。




被験者 0920-00002 – 死亡・投与中止に至った重篤な有害事象（消化性潰瘍出血）



既往歴：消化不良，高血圧

合併症：なし


併用薬：losartan

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ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，臨床的に重要でない 2 相性 T 波が認められた。血

圧は 120 / 80 mmHg，坐位脈拍数は 92 bpmであった。


Day 311 に，心窩部痛（重症度は高度）を発現し，入院した。腹部超音波検査の結果，閉塞の

疑いのある分泌液が貯留した拡張した腸がみられ，胆嚢には胆泥を伴うポリープ及びコレステロ

ールが認められた。腹部 X 線検査の結果，重大な鏡面像（air fluid level）及び漿膜腔の肥厚を伴

うガスが充満した膨張した小腸及び大腸の閉塞が認められたが，軟部組織病変及び臓器肥大は認

められなかった。同日（Day 311），消化性潰瘍出血（重症度は高度）と診断された。消化性潰

瘍出血により治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 311 であった。消化性潰瘍出血に

対し，omeprazole 及び Maalox が投与された。輸液は行われなかった。Day 321 に被験者は死亡し

た。死亡診断書に記載された死因は消化性潰瘍出血であった。

治験担当医師は，本事象（消化性潰瘍出血）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は心血管系以外（胃腸）と判定された。



被験者背景：55 歳，女性，アジア人，過去に喫煙（40 pack-years），1997 年から禁煙

合併症：高コレステロール血症


併用薬：なし



日前の終来院日（2011 年 7 月 4日）の pre-dose FEV1の平均値は 0.97 Lであった。




Day 187，胸部絞扼感を伴う呼吸困難を発現した。病院に搬送され，搬送中に無呼吸及びチア

ノーゼが認められた。病院到着後，epinephrine が心腔内投与され，心マッサージが行われたが成

功せず，その時点で死亡が確認された。家族の要望により剖検は行われなかった。死亡証明書に

記載された死因は心肺停止に至る脳血管発作であった。しかし，治験担当医師は，死亡証明書は

埋葬目的に発行されるものであり，心筋梗塞が疑われたが直接的な死因は明確でないと指摘した。

治験担当医師は，COPD 増悪による心突然死を死因として報告した。

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治験担当医師は，本事象（心肺停止）と治験薬との関連を否定した。

CCV の判定委員会により，脳血管発作は非 MACE（突然死）と判定された。


被験者 0924-00016 – 死亡・重篤な有害事象（気胸，急性呼吸不全），投与中止に至った重

篤な有害事象（急性呼吸不全）



合併症：高血圧，肺気腫

COPD 治療薬：salbutamol，Seretide mite

併用薬：irbesartan，budesonide，salbutamol



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，V1，V2 及び V3 誘導にて，いずれも臨床的に重要

でない左脚前枝ヘミブロック，心室性期外収縮，及び中隔心筋梗塞が認められた。血圧は

116 / 78 mmHg，坐位脈拍数は 79 bpmであった。


Day 75 に突発的な呼吸困難を発現した。被験者は気胸（重症度は中等度）と診断され，同日入

院した。右肺への胸腔チューブ挿入術が行われた。胸部 X 線検査の結果，右側気胸による右肺の

約 50%～60%に虚脱がみられ，右肺の胸腔チューブの留置が確認された。本事象に対し，

fluimucil 及び ipratropium-salbutamol が投与された。Day 100 に胸腔チューブが誤って取り除かれ，

呼吸困難が進行した。急性呼吸不全（重症度は高度）を発現し，同日（Day 100），被験者は死

亡した。


治験担当医師は，本事象（気胸，急性呼吸不全）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は呼吸器系（自然気胸）と判定された。





COPD 治療薬：salbutamol，Seretide mite

併用薬：amlodipine，salbutamol，fluticasone propionate

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Day 406 に心肺停止（重症度は高度）により，被験者は家で死亡した。


治験担当医師は，本事象（心肺停止）と治験薬との関連を否定した。


追跡調査期間（最終投与の 31日以降）に発現した死亡及び重篤な有害事象

QVA149 群

被験者 0036-00015 – 死亡・重篤な有害事象（大腸腺腫，心肺停止），投与中止に至った重

篤な有害事象（大腸腺腫）



既往歴：脂肪腫切除

合併症：高血圧，過敏性腸症候群，糖尿病性腎症，高脂血症，2 型糖尿病


併用薬：amlodipine，atorvastatin，glibenclamide，losartan，fluticasone propionate






不明な時期に，被験者は粘性便を報告した。Day 110 に，大腸内視鏡検査及び生検により軽度

の異形性変化を伴う腺管絨毛腺腫（大腸腺腫）（重症度は高度）及び直腸癌と診断された。本事

象（大腸腺腫）により治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 134 であった。これら事

象に対する処置は報告されなかった。治験薬の終投与 50 日後に，心肺停止（重症度は高度）

が認められた。本事象（心肺停止）に対する処置は報告されず，同日，被験者は死亡した。剖検

結果は得られなかった。

治験担当医師は，本事象（大腸腺腫，心肺停止）と治験薬との関連を否定した。

Page 480



被験者 0348-00016 – 死亡・重篤な有害事象（心室性不整脈）




COPD 治療薬：Duovent，theophylline，tiotropium bromide，beclomethasone dipropionate-formoterol

fumarate

併用薬：beclometasone dipropionate



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，臨床的に重要でない右動脈異常，洞頻脈が認めら

れた。血圧は 120 / 70 mmHg，脈拍数は 94 bpmであった。


治験薬の終投与 63 日後に心室性不整脈（重症度は高度）と診断された。同日，死亡した。

剖検は行われず，死因は悪性心室性不整脈と報告された。

治験担当医師は，本事象（心室性不整脈）と治験薬との関連を否定した。

CCV の判定委員会により，心室性不整脈は非 MACE（心室性不整脈）と判定された。


被験者 0353-00006 – 死亡（急性心筋梗塞）




COPD 治療薬：theophylline，tiotropium bromide，ipratropium bromide，budesonide-formoterol

fumarate

併用薬：lisinopril，indapamide，nitrendipine，budesonide



ベースライン（Visit 3）の心電図所見では，臨床的に重要でない第一度房室ブロックが認めら

れた。血圧は 110 / 65 mmHg，坐位脈拍数は 69 bpmであった。


治験薬の投与を完了し，治験薬の終投与は Day 441 であった。

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治験担当医師に対する被験者の妻の報告によると，被験者は治験薬の終投与 33 日後に死亡

した。治験担当医師は死因を急性心筋梗塞と報告した。剖検の結果，冠状動脈のアテローム性動

脈硬化症，心室中隔の梗塞，及び心肥大がみられた。これらは年齢に起因する加齢変化と考えら

れた。


CCV の判定委員会により，心筋梗塞は非 MACE（致死性の心筋梗塞）と判定された。


被験者 0614-00004 – 死亡・重篤な有害事象（肺の悪性新生物），投与中止に至った重篤な

有害事象（肺の悪性新生物）




COPD 治療薬：Clenil Compositum

併用薬：なし






2011 年 11 月（日付不明）に，胸部 CT 検査の結果，肺の悪性新生物が認められた。Day 364 に，

肺の悪性新生物（重症度は高度）により入院した。同日，本事象により治験薬の投与を中止し，

治験薬の終投与は Day 364 であった。肺葉切除が行われ（日付不明），治験薬の終投与 46

日後に，肺葉切除の合併症及び肺の悪性新生物により死亡した（治験責任医師が報告した死因の

PT：敗血症）。剖検は行われなかった。

治験担当医師は，本事象（肺の悪性新生物）と治験薬との関連を否定した。


被験者 0718-00004 – 死亡・重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，肺炎），投与中止に至っ

た重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患）



合併症：鼻炎


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併用薬：alprazolam，mometasone furoate，budesonide



ベースライン（Visit 3）の心電図所見は正常であり，血圧は 130 / 85 mmHg，脈拍数は 90 bpm

であった。


Day 111 に，環境汚染による重度の COPD 増悪を発現した。翌日（Day 112），被験者は入院し

た。COPD 増悪に対し，Duocid 注射液，hydrocortisone，salbutamol，及び acetylcysteine が投与さ

れ，電解質液補充治療が行われた。人工呼吸器を挿入するため，気管切開が行われた。COPD 増

悪により治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 113 であった。治験薬の終投与 13

日後に，肺炎（重症度は高度）と診断され，入院延長に至った。肺炎に起因する呼吸不全の進行

により，侵襲的人工呼吸器下での管理を継続した。X 線検査で肺炎が確認され，imipenem が投与

された。治験薬の終投与 15 日後に実施した気管支分泌液培養の結果，Pseudomonas aeroginosa

陽性であり，imipenem に耐性があり，cefepime に感受性があった。同日，imipenem を cefepime

投与に変更した。治験薬の終投与 35 日後，被験者は死亡した。治験担当医師は死因を多臓器

不全，敗血症，肺炎，及び重度の慢性閉塞性肺疾患と報告した。

治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，肺炎）と治験薬との関連を否定した。


被験者 0741-00003 – 死亡・重篤な有害事象（腎細胞癌，肺塞栓症，心肺停止，急性呼吸不

全）




COPD 治療薬：tiotropium bromide，budesonide-formoterol fumarate，salbutamol-ipratropium

併用薬：losartan，salbutamol-ipratropium，budesonide







治験薬の終投与 101 日後に，腹部造影 CT 検査の結果，右腎の腎細胞癌（重症度は高度）と

診断された。治験薬の終投与 134 日後に被験者は手術のため入院し，腎細胞癌の摘出を行った。

同日，腎癌は消失したとみなされた。治験薬の終投与 136 日後に被験者は退院した。

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治験薬の終投与 230 日後に頚部痛が認められた。治験薬の終投与 231 日後の CT 検査の結

果，頚椎転移の疑いが認められた。治験薬の終投与 239 日後に MRI 検査を，治験薬の終投

与 242 日後に骨シンチグラフィーを行った結果，頚椎転移が確認された。骨転移に対し，

pamidronate disodium，tramadol，及び paracetamol が投与され，放射線治療が行われた。治験薬の

終投与 299 日後に，脱水及び全身無力症により入院した。入院 24 時間後，多臓器不全により

被験者は集中治療室に移送された。治験薬の終投与 308 日後に被験者は死亡した。死因は肺動

脈血栓塞栓症による心肺停止及び急性呼吸不全と報告された。

治験担当医師は，本事象（肺塞栓症，心肺停止，急性呼吸不全，腎細胞癌）と治験薬との関連

を否定した。

判定委員会により，死因は癌（腎）と判定された。

NVA237 群

被験者 0302-00002 – 死亡・投与中止に至った重篤な有害事象（神経膠肉腫）


被験者背景：65 歳，女性，白人，過去に喫煙（45 pack-years），2004 年 1月 1 日から禁煙

合併症：髄膜腫


併用薬：fluticasone propionate，fluoxetine






Day 15 に，被験者は虚脱状態を呈し，入院した。同日，CT 検査の結果，異常所見が認められ，

神経膠肉腫（重症度は高度）が疑われた。神経膠肉腫により治験薬投与を中止し，治験薬の終

投与は Day 16 であった。治験薬の終投与 4 日後に神経膠肉腫の切除を行った。翌日，組織学

的検査の報告で神経膠肉腫が認められた。本事象に対し，dexamethasone が投与された。治験薬

の終投与 14 日後に被験者は退院した。治験薬の終投与 131 日後に被験者は死亡し，死因は

神経膠肉腫と報告された。治験担当医師の報告によると，神経膠肉腫は髄膜腫の進行によるもの

であり，生命を脅かす事象であったと判断された。

治験担当医師は，本事象（神経膠肉腫）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は癌（神経膠肉腫）と判定された。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ被験者 0348-00006 – 死亡・重篤な有害事象（直腸癌，腸閉塞），投与中止に至った重篤な

有害事象（腸閉塞）



合併症：うつ病

COPD 治療薬：salbutamol，theophylline，tiotropium bromide

併用薬：citalopram hydrobromide，cinnarizine，mirtazapine






Day 100 に交代性の便秘及び下痢を訴え，検査を行った。検査では，狭窄直腸癌が疑われた。

Day 107 に，腹部 CT 検査の結果，転移が認められない直腸癌がみられた。Day 110 に，直腸の超

音波内視鏡検査の結果，肛門外口から 4～12 cmで直腸間膜に広がるステージ T3N1 の循環型腫瘍

（circular tumor）がみられた。組織学的検査の報告では，低分化腺癌がみられ，発現日を Day 99

とする直腸癌（重症度は高度）と診断された。2010 年 12 月 1 日，腸閉塞（重症度は高度）を発

現した。同日，被験者は入院し，緩和的軸横行結腸吻合術を受けた。さらに，腸閉塞に対し，

Plasma-Lyte 及び tramadol hydrochloride が投与された。腸閉塞により治験薬の投与を中止し，治験

薬の終投与は Day 111 であった。治験薬の終投与翌日に腸閉塞は消失した。手術後，カテー

テル操作に起因する大量の血尿が認められたが，基礎疾患による発現の可能性も除外しなかった。

カテーテルを留置した瘻孔部から，放屁及び軟便が排出された。治験薬の終投与 8 日後に，横

行結腸吻合術補正を行った。治験薬の終投与 22日後に被験者は退院した。

治験薬の終投与 35 日後に，水分減少により虚脱状態となり，入院した。入院期間中，利尿

薬投与を必要とする再発心代償不全及び血管性脳症増悪の兆候を繰り返し合併した。治験薬の

終投与 65 日後の午前 4 時 50 分，被験者は傾眠状態となり，直腸癌により死亡した。剖検は行わ

れなかった。

治験担当医師は，本事象（直腸癌，腸閉塞）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は心血管系（心血管系死亡と推定）と判定された。

被験者 0704-00017 – 死亡（心停止）





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併用薬：fluticasone propionate，alprazolam，carvedilol，losartan





被験者は試験を完了し，治験薬の終投与は Day 504 であった。

治験薬の終投与 34 日後に，非外傷性心停止により死亡した。剖検の詳細は報告されなかっ

た。



被験者 0706-00005 – 死亡・重篤な有害事象（肺炎，慢性閉塞性肺疾患）


被験者背景：63 歳，女性，白人，過去に喫煙（47 pack-years），2010 年から禁煙

合併症：高コレステロール血症

COPD 治療薬：tiotropium bromide，salbutamol，Seretide mite

併用薬：simvastatin，clonazepam，lorazepam，sertraline，acetylsalicylic acid，fluticasone-salmeterol，

salbutamol，fluticasone propionate






効果不十分により，治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 56 であった。

治験薬の終投与 167 日後に肺炎（重症度は高度，胸部 X 線検査により確認）と診断され，重

度の COPD 増悪に至り，被験者は入院した。これらの事象に対し，不特定の薬剤投与を受けた。

しかし，被験者の容態は改善せず，肺炎及び COPD の状態がさらに増悪し，治験薬の終投与

173 日後に死亡した。剖検は行われなかった。

治験担当医師は，本事象（肺炎，慢性閉塞性肺疾患）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は心血管系（心血管系死亡と推定）と判定された。

被験者 0711-00012 – 死亡・重篤な有害事象（肝転移）



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合併症：高血圧，2 型糖尿病


併用薬：metformin，losartan potassium，budesonide，budesonide-formoterol fumarate






倦怠感及び腹痛により治験薬の投与を中止し，治験薬の終投与は Day 56 であった。

治験薬の終投与 8 日後に肝機能検査を行った結果，アラニンアミノトランスフェラーゼ

（ALT）は 115 IU/L（2.4 × ULN）（基準範囲：6～48 U/L），アスパラギン酸アミノトランスフ

ェラーゼ（AST）は 111 U/L（2.5 × ULN）（基準範囲：10～45 IU/L），γ-グルタミルトランスペ

プチダーゼ（γ-GTP）は 372 IU/L（8.9 × ULN）（基準範囲：11～42 U/L），総ビリルビンは

3.5 mg/dL（2.9 × ULN）（基準範囲：0.2～1.2 mg/dL），アルカリホスファターゼは 563 IU/L

（3.9 × ULN）（基準範囲：45～145 U/L）で，いずれの項目も高値であった。これらの値は，胆

汁うっ滞に合致する結果であった。治験薬の終投与 11 日後に，腹部 CT検査の結果，肝及び脾

臓にグレード II の転移が認められた。治験薬の終投与 16 日後に，ALT が 165 IU/L

（3.5 × ULN），AST が 131 IU/L（2.9 × ULN），ビリルビンが 6.9 mg/dL（5.8 × ULN）であり，

持続して高値であった。同日の癌胎児性抗原検査の結果は陽性であった。治験薬の終投与 29

日後に，倦怠感及び腹痛を発現し，造影 CT 検査の結果，肝小結節が認められ，肝転移（重症度

は高度）と診断された。主要な腫瘍部位は特定不能であった。治験薬の終投与 37 日後に，腹

水，黄疸，及び倦怠感を発現し，入院した。これら事象に対する処置は報告されなかった。治験

薬の終投与 40 日後に退院した。治験薬の終投与 55 日後に，被験者は肝転移により死亡した。

剖検は行われなかった。

治験担当医師は，本事象（肝転移）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，死因は癌（主要な腫瘍部位不明）と判定された。

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5.3 A1301 試験

5.3.1 死亡

QVA149 群

被験者 0427-00105 – 死亡（不整脈原性右室異形成症），重篤な有害事象（不整脈原性右室

異形成症，結腸ポリープ）


被験者背景：74 歳，男性，日本人，過去に喫煙（65 pack-years）

既往歴：なし

合併症：糖尿病，高血圧

COPD 治療薬：tiotropium bromide，carbocisteine

併用薬：glimepiride，diltiazem hydrochloride，isosorbide dinitrate

スクリーニング時（Visit 2）の気管支拡張薬投与後の FEV1 の予測値に対する割合は 32.67%，

FEV1 / FVC は 32.28%であった。ベースライン FEV1は 0.700 L であり，心電図所見では，臨床的

に重要でない右脚ブロック及び正常洞調律（V3 誘導及び QRS 2-3-4での測定）が認められた。


Day 176 に胃及び大腸の内視鏡検査により，大腸ポリープ（重症度は中等度）が認められた。

同日，内視鏡的粘膜切除術（EMR）及びポリープ切除を施行した。切除術後の腹痛，嘔吐及びメ

レナの訴えはなかった。EMR の後，被験者は入院した。入院時のバイタルサインは正常であり，

心電図，心エコー像，及び血管造影術でも異常は認められなかった。同日の 18 時時点では，被

験者の全身状態に重要な変化はみられず，腹部症状及びその他の症状の訴えもなかった。しかし

同日の 21 時に，心電図により心静止が認められた。心肺蘇生法（CPR）を行い，epinephrine が

21 時 4 分，21 時 10 分，21 時 13 分，21 時 25分，及び 21 時 28 分に 1アンプルずつ計 5 アンプル

投与された。dopamine hydrochloride 及び sodium bicarbonate が投与された。22 時 5 分時点で CPR

は継続中であったが，心静止は持続していた。CPR は成功せず，同日，被験者は死亡した。死因

は不整脈原性右室異形成症（重症度は高度）と判断された。剖検の結果，主として不整脈原性右

室異形成症（広範囲の脂肪浸潤及び心筋変性）が認められ，左冠動脈により代償された右冠動脈

狭窄（明らかに重大な狭窄はない），重大な心筋梗塞を伴わない左室肥大，及び大動脈硬化症

（下腹部で強め）の所見が示されたが，大動脈解離はみられなかった。また，気道閉塞又は胸水

を伴わない慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎及び肺気腫）が認められた。さらに，肝臓のうっ血

を伴う動脈硬化性腎症が認められた。腹水又は消化管の重要な異常所見は認められなかった。開

頭は行わなかったが，死後画像診断では異常は認められなかった。


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治験担当医師は，本事象（結腸ポリープ）と治験薬との関連を否定した。不整脈原性右室異形

成症については，治験担当医師は治験薬との関連を疑ったが，併用薬（glimepiride，diltiazem

hydrochloride，isosorbide dinitrate，及び carbocisteine）との関連も疑った。

独立した判定委員会（以下，判定委員会）により，死因は心血管系（突然死）と判定された。

後観察期に発現した死亡及び重篤な有害事象

被験者 1028-00103 − 死亡（くも膜下出血），重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，くも膜

下出血），投与中止に至った有害事象（末梢性浮腫）



既往歴：なし

合併症：不安障害，不眠症，頭蓋内動脈瘤（2005年 4 月 1日に左中大脳動脈瘤と診断），高脂血

症，慢性胃炎


併用薬：beclometasone dipropionate，carbocisteine，etizolam，mosapride citrate，simvastatin，

sulpiride，flurbiprofen，influenza vaccine


FEV1 / FVC は 48.81%であった。ベースライン FEV1は 1.07 Lであり，心電図所見では，臨床的に

重要でない右脚ブロック及び洞性除脈が認められ，QTcF が 402 msecs，及び心拍数が 49 bpm で

あった。


Day 34 に，下肢浮腫（非重篤，重症度は中等度）が認められ，spironolactone が投与された。本

事象による治験薬投与の変更はなかった。

Day 70 に，感冒による咽頭痛と咳嗽が発現した。翌日（Day 71），咳嗽は徐々に悪化し，呼吸

困難となった。SABA を投与後も臨床症状は改善しなかった。Day 72 に，被験者は救急外来を受

診し，COPD 増悪（重症度は重度）と診断され入院した。血液検査により軽度の炎症（C 反応性

蛋白 0.3，白血球数 9800），聴診により喘鳴が認められた。血液ガス分析により呼吸不全及び二

酸化炭素貯留が認められ，pH は 7.314，PaCO2は 51.7 torr，PaO2は 55.2 torr であった。Day 74 に，

血液ガス分析により，pH は 7.434，PaO2は 77.3 torr，PaCO2は 37.4 torr（room air）であった。本

事象に対し， methylprednisolone sodium succinate ， aminophylline ， procaterol hydrochloride ，

cromoglicate sodium，及び ampicillin sodium-sulbactam sodium（unacid）を投与した。本事象による

治験薬投与の変更はなかった。COPD 増悪は 2011 年 8 月 20 日に消失し，被験者は，同日退院し

た。治験担当医師の報告では，偶発的な感冒を契機とした COPD 増悪とされた。

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Day 92 に，下肢浮腫（末梢性浮腫）は一時的に消失した。2011 年 11 月 21 日（Visit 7），下肢

浮腫の再発が認められた。本事象（末梢性浮腫）により治験薬の投与を中止した。治験薬の終

投与日は Day 189 であった。翌日，tiotropium bromide（spiriva）の投与を再開した。治験薬の

終投与 15 日後に下肢浮腫は消失したが，被験者は軽度の頭痛を訴え，脳神経外科の紹介を受け

た。同日の夜，被験者は突然意識を失った。入院中に左中大脳動脈瘤が破裂し，くも膜下出血と

診断された。cefazolin sodium，omeprazole，carbazochrome sodium sulfonate hydrates（auzei），

tranexamic acid，及び amino acids nos-electrolytes nosglucose-thiamine hydrochloride（bfluid）が投与

された。すべての経口薬及び吸入薬は中止された。2011 年 12月 27 日，左脳に梗塞を認め，脳ヘ

ルニアの状態であった。人工呼吸器を使用した。2011 年 12 月 30 日，血圧が低下し心停止状態に

なったが，自己心拍が再開した。2012 年 1月 1 日，cefazolin sodiumの投与を中止した。2012 年 1

月 2 日，被験者は臨床的に脳死状態であったが，翌日は，比較的状態が安定していた。治験薬の

終投与 28 日後の 18 時 10 分頃，被験者は，くも膜下出血により死亡した。剖検の詳細は提供

されなかった。

治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，くも膜下出血）と治験薬との関連を否定した。

末梢性浮腫については，治験担当医師は治験薬との関連を疑った。

判定委員会により，死因は心血管系（致死的な出血性発作）と判定された。

5.3.2 重篤な有害事象

QVA149 群

投与期間中に発現した重篤な有害事象

被験者 0400-00103 − 重篤な有害事象（良性前立腺肥大症），投与中止に至った有害事象

（良性前立腺肥大症）



既往歴：高血圧

合併症：高脂血症，良性前立腺肥大症（診断：2005年），胃潰瘍


併用薬：astorvastatin calcium，roxatidine acetate hydrochloride


FEV1 / FVC は 68.09%であった。ベースライン FEV1は 2.40 Lであった。


Day 189 に被験者は残尿感を訴え，前立腺肥大の増悪（良性前立腺肥大症，重症度は高度）と

診断された。本事象に対し，tamsulosin hydrochloride が投与された。残尿感は，Day 200 に消失し

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た。Day 235 に，被験者は特に徴候はなかったが手術を勧められた。Day 238 に治験薬の投与を中

止した。治験薬の終投与 15 日後に被験者は入院し，経尿道的前立腺摘除術を受けた。2012 年

2 月 9 日，被験者は退院した。術後の治験薬の終投与 25 日後に，被験者は血尿を訴えた。良性

前立腺肥大症は終報告時も継続中であったが，血尿は消失した。

治験担当医師は，本事象（良性前立腺肥大症）と治験薬との関連を疑った。

被験者 0415-00002 − 重篤な有害事象（血栓性脳梗塞），投与中止に至った有害事象（血栓

性脳梗塞）


被験者背景：78 歳，男性，日本人，過去に喫煙（49 pack years）

既往歴：脳梗塞（診断日：2006 年 9月 11 日）

合併症：高血圧，関節痛（右膝痛）

COPD 治療薬：salbutamol，theophylline

併用薬：acetylsalicylic acid，candesartan cilexetil，amlodipine，teprenone，loxoprofen sodium，

ketoprofen，fluticasone propionate，bisacodyl


FEV1 / FVC は 45.85%であった。ベースライン FEV1は 0.825 L であり，心電図所見では，臨床的

に重要でない第一度 AV ブロック（PR > 220 msec），正常洞調律，及び非特異的 T 波異常が認め

られた。


Day 65 に，被験者は意識障害により入院した。同日，頭部 CT 検査の結果，左頭頂葉に境界明

瞭な低吸収域が認められ，急性の中大脳動脈梗塞であることが示唆された。同日，被験者はアテ

ローム血栓性脳梗塞（重症度は高度）と診断され，同日，他院に転院した。本事象に対し，

ozagrel sodium，clopidogrel sulfate，及び edaravone が投与された。本事象により治験薬の投与を中

止した。治験薬の終投与日は Day 65 であった。治験薬の終投与翌日に下肢脱力が認められ

たが，意識障害の徴候はみられなかった。2011 年 10 月 3 日，発語が改善した。その翌日に，リ

ハビリ治療を開始し，ozagrel sodium の投与が中止された。リハビリ治療中，麻痺はなかったが，

ふらつきがみられた。治験薬の終投与 11日後の頭部 CT検査では，左頭頂葉及び側頭葉の梗塞

に悪化は認められず，出血もなかった。神経学的異常の悪化もなく，日常生活動作（ADL）は

2011 年 10 月 18 日までに改善したが，書字力の低下は残っていた。治験薬の終投与 22 日後に

被験者は退院した。

治験薬の終投与 42 日後に，頭痛が発現した。同日，家族の要請により，被験者は経過観察

のため入院した。入院時の血圧は 192 / 108 mmHg であった。四肢麻痺及び構音障害はみられな

かった。頭部 CT 検査の結果，脳出血は認められず，被験者は高血圧性脳症と診断され，

amlodipine が投与された。血圧は 140 / 90 台であった。治験薬の終投与 50 日後に，被験者は退

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院した。翌日，被験者は腹痛のため受診した。明らかな圧痛はなかったが，膨満及び腸雑音増加

が認められた。bacillus subtilis-Lactobacillus acidophilus-Streptococcus faecalis（biofermin）及び

domperidone（nauzelin）が処方された。後遺症として失書症が認められ，終報告時も状態に変

化なく継続中であった。2011年 11月 21 日，本事象（脳梗塞）は後遺症を伴う回復とみなされた。

治験担当医師は失書症と治験薬との関連を否定した。

治験担当医師は，本事象（血栓性脳梗塞）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により MACE（非致死の脳卒中）と判定された。

被験者 0415-00107 − 重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，下気道感染）



既往歴：心房細動

合併症：関節痛，筋痙縮，胃食道逆流性疾患，高血圧，良性前立腺肥大症，食欲減退，便秘

COPD 治療薬：salbutamol，fluticasone propionate，Seretide mite，tiotropium bromide

併用薬：fluticasone propionate，betamethasone butyrate propionate，amino acids nos-electrolytes nos-

glucose-thiamine hydrochloride（Bfluid），plantago ovata-sennoside A + B（Lunelax comp），

atenolol，anti-inflammatory / anti-rheumatic products（Gurukon ex），shakuyakukanzoutou，

herbal preparation（Yurinaru），camphor-glycol salicylate-menthol-tocopheryl acetate（Halics

55），mosapride citrate，chloramphenicol-neomycin sulfate-prednisolone（Chlomy-P），cough

and cold preparations，dequalinium chloride，dexchlorpheniramine maleate，ketoconazole，

nitrogen liquid，ophthalmologicals，organ lysate standardized，salbutamol sulfate，sodium

chloride，pyridoxine hydrochloride-thiamine hydrochloride vitamin B12 nos.（Vitalfa），

benfotiamine-cyanocobalamin-pyridoxine hydrochloride（Vitamedin capsule），shouseiryuutou

（herba extract nos.），hochuuekkitou，influenza vaccine，cefepime hydrochloride，oxygen




Day 260 に，咳，鼻水，痰を訴え受診し，下気道感染（重症度は高度）を契機とした重度の

COPD 増悪と診断され，入院加療となった。Day 263 の白血球数は 10050/mm3（基準値：4000～

9000），C 反応性蛋白は 9.09 mg/dL であった。本事象による治験薬投与の変更はなかった。本事

象に対し，salbutamol sulfate，cefepime dihydrochloride が投与され，酸素吸入療法が行われた。

Day 269 に cefepime hydrochloride の投与は中止した。Day 270 の白血球数は 6290/mm3，C 反応性

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蛋白は 0.51 mg/dL であり，salbutamol sulfate の投与を中止した。同日，被験者は退院し，慢性閉

塞性肺疾患及び下気道感染は消失したと判断された。

治験担当医師は，本事象（慢性閉塞性肺疾患，下気道感染）と治験薬との関連を否定した。

被験者 0451-00104 − 重篤な有害事象（結腸ポリープ）


被験者背景：74 歳，男性，日本人，喫煙中（72 pack-years）

既往歴：胃癌（診断日：1994年 6 月 4 日）

合併症：なし

COPD 治療薬：ambroxol hydrochloride，lysozyme hydrochloride

併用薬：cefcapene pivoxil hydrochloride，ceftriaxone sodium，glucagon，hydrocortisone butyrate，

betamethasone valerate-gentamicin sulfate（valisone-G）




Day 185 に被験者は腹痛を訴え，急性腸炎（感染性腸炎，重症度は中等度）と診断された。本

事象に対し，ceftriaxone sodium が点滴投与された。Day 192 まで，抗菌薬が経口投与及び静脈内

投与された。炎症反応は消失し，Day 192 時点で腹部症状はなかった。被験者は，全大腸内視鏡

検査を受けるように指示された。Day 197 に，下部消化管の内視鏡検査により，盲腸に 15 mm の

無茎性ポリープ，上行結腸に 2 mmの無茎性ポリープ，S 状結腸に 2 mmの無茎性ポリープ（各 1

個）が認められた。盲腸のポリープについて，被験者は内視鏡治療を指示された。Day 218 に被

験者は内視鏡下ポリープ切除のために入院し，盲腸の 15 mm の無茎性ポリープ及び下行結腸の

3 mm の無茎性ポリープの内視鏡下粘膜切除を受けた。治験担当医師は，本事象（結腸ポリー

プ）を重篤な有害事象（入院）と判断した。

Day 219 に腹部症状はなく，被験者は摂食を開始した。体温は 36.8°C であり，被験者は感冒に

よる倦怠感を訴えた。Day 220 に出血などの症状はなく，結腸ポリープは消失し，被験者は同日

退院した。

治験担当医師は，本事象（結腸ポリープ）と治験薬との関連を否定した。

被験者 1001-00102 − 重篤な有害事象（肺の悪性新生物）



既往歴：なし

合併症：高血圧，リンパ管腫

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COPD 治療薬：theophylline，fluticasone propionate-salmeterol xinafoate（Seretide mite）

併用薬：fluticasone propionate，nilvadipine，carbazochrome sodium sulfonate，atropine sulfate，

azelnidipine，solutions affecting the electrolyte balance，pentazocine，rebamipide，xanthines and

adrenergics，tranexamic acid，epinastine hydrochloride，clarithromycin，towathien，carbocisteine，

prednisolone，dextromethorphan hydrobromide，influenza vaccine




Day 254 に，胸部 CT の定期検査を実施し，左肺尖部に小結節陰影と浸潤陰影が認められた。

炎症性変化と鑑別できないため，Day 288 に再度 CT 検査を実施したが，陰影の確定診断はでき

なかった。Day 303 に PET 検査を実施したが，肺癌の診断はつかず，入院し気管支内視鏡検査を

実施することとした。治験担当医師は，Day 309 を発現日とした肺癌の疑い（重症度は高度）を

重篤な有害事象と報告した。被験者の検査入院が計画されたため，治験担当医師は重篤と判断し

たが，治験薬の投与は継続した。肺癌の疑いは，終報告時も状態に変化はなく継続中であった。

治験薬の投与は，確定診断時まで継続することとした。

治験担当医師は本事象（肺の悪性新生物）と治験薬との関連を疑ったが，陰影の発現時期は不

明であり，本事象との因果関係は不明と報告した。

被験者 1002-00102 − 重篤な有害事象（気管支肺炎，脱水，大腿骨頚部骨折）


被験者背景：68 歳，男性，日本人，喫煙中（50 pack-years）

既往歴：左肘及び右膝挫傷

合併症：腰部脊柱管狭窄症，肋間神経痛，高脂血症，高血圧，胃食道逆流性疾患，肝機能異常

COPD 治療薬：tiotropium bromide，carbocisteine，dextromethorphan hydrobromide

併用薬：valsartan（diovan），amlodipine，cefcapene，loxoprofen，loxoprofen sodium，etidronate

disodium，ketoprofen，rebamipide，glyceryl trinitrate，lansoprazole


FEV1 / FVC は 63.59%であった。ベースライン FEV1は 1.82 Lであり，心電図所見では，臨床的に

重要でない第一度 AV ブロック（PR > 200 msec）が認められた。


Day 203 に，関節痛及び発熱が発現した。Day 204 に，胸部 X 線検査，臨床検査，心電図検査

により，高度の気管支肺炎及び脱水と診断され，同日，被験者は入院した。Day 205 に，胸部 CT

検査を実施し，右肺下葉の浸潤影及び右側に少量の胸水が認められた。入院後に血液培養，痰培

養，尿培養を行い，結果はすべて陰性であったため，敗血症性ショックの診断は除外された。脱

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水に対し，electrolytes nos，sodium chloride，dopamine hydrochloride，vitamedin（静脈内投与），

及び glucose-sodium chloride-sodium lactate（ solita-t1）が投与された。気管支肺炎に対し，

garenoxacin，meropenem，及び mefenamic acid が投与され，酸素吸入療法が行われた。本事象に

よる治験薬投与の変更はなかった。脱水は消失し，被験者は Day 211 に退院した。Day 225，経

過観察のための胸部 X 線検査の結果，胸水はなく，気管支肺炎は消失していた。

Day 229 に，被験者は飲酒後，犬を散歩中に転倒し，左大腿骨頚部を骨折した（重症度は高

度）。大腿骨頚部骨折による痛みが改善しなかったため，被験者は翌日に入院した。2011 年 11

月 9 日，術前検査として下肢静脈の超音波検査が行われたが，明らかな血栓は認められなかった。

Day 238 に人工骨頭置換術が施行された。翌日，下肢の超音波検査，両股関節の X 線検査，及び

術後検査が行われたが，重要な所見はなかった。Day 245 にリハビリテーション療法が開始され

た。Day 255 に行った術後検査及び両股関節の X 線検査の結果，特記すべき所見はなかった。被

験者は歩行可能となり，左大腿骨頚部骨折は Day 277 に消失とみなされた。同日，被験者は退院

した。本事象による治験薬投与の変更はなかった。

治験担当医師は，本事象（気管支肺炎，脱水，大腿骨頚部骨折）と治験薬との関連を否定した。

被験者 1002-00110 − 重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患，肺炎，呼吸不全），中止に至っ

た有害事象（慢性閉塞性肺疾患，肺炎，呼吸不全）



既往歴：なし

合併症：脳梗塞，くも膜嚢胞，高血圧，慢性副鼻腔炎


併用薬：dextromethorphan hydrobromide，cough and cold preparations，carbocisteine，tulobuterol

hydrochloride，acetylsalicylic acid，aminophylline，amlodipine，bromhexine hydrochloride，

candesartan cilexetil，codeine phosphate，difenidol hydrochloride，levofloxacin，

methylprednisolone sodium succinate，caffeine-paracetamol-promethazine methylene disalicylate-

salicylamide（PL gran），potassium chloride-sodium chloride-sodium lactate（Solita-T3

injection），tranexamic acid，theophylline，prednisolone，influenza vaccine，azithromycin，

aztreonam，ceftriaxone sodium，dexamethasone sodium phosphate，meropenem




Day 6 から Day 288 の間に，感冒を契機として 6 回の COPD 増悪が発現した。被験者は，Day

289 に発熱（37.8°C）と倦怠感を訴えた。Day 290 に呼吸困難により受診，重度の COPD 増悪，肺

炎，呼吸不全（いずれも重症度は高度）と診断された。同日，被験者の SpO2（酸素飽和度）は

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58%であった。AST は 37 IU/L（基準値，以下同様 14～32），アルブミンは 3.7 g/dL（3.80～

5.30），LDH は 215 IU/L（120～200），C 反応性蛋白は 17.28 mg/dL，分節核球は 76.0%（40.0～

70.0%），ヘマトクリットは 38.8%（40.0～50.0%），白血球数は 19510/mm3（3500～8500/mm3）

であった。血液ガス分析により PaO2（Torr）は 32，PaCO2（Torr）は 54 であり，高度の低酸素

症が認められた。被験者は，血液検査による炎症反応の高値と CT 検査により右下肺主体の浸潤

影が認められたため，同日入院した。本事象の発現により治験薬の投与は中止し，azithromycin，

dexamethasone sodium phosphate，aztreonam，meropenem，prednisolone，ceftriaxone sodium が投与

され，酸素吸入療法が行われた。

Day 292 の LDH は 251 IU/L，BUN は 24.9 mg/dL（10～24），アルブミンは 3.1 g/dL，CRP は

11.16 mg/dL，ヘマトクリットは 37.6%，白血球数は 14450/mm3，分節核球は 86.0%であった。

Day 298 の CRP は 0.55 mg/dL，白血球数は 17660/mm3，分節核球は 76.0%であった。

Day 303 に，酸素吸入療法，全身性ステロイド及び抗菌薬の投与により，肺炎と呼吸機能は改

善したため退院した。退院時，prednisolone 及び tulobuterol hydrochloride が処方された。Day 304

の尿酸は 7.0 mg/dL，総蛋白は 5.8 g/dL，アルブミンは 3.79 g/dL，ヘマトクリットは 39.7%，白血

球数は 11610/mm3，分節核球は 85.7%，グルコースは 123 mg/dL（80～110）であった。胸部 X 線

検査の結果，異常はなく，終報告時には，COPD 増悪は改善と判断された。

治験担当医師は本事象（慢性閉塞性肺疾患，肺炎，呼吸不全）と治験薬との関連を疑ったが，

明確な証拠がないため，因果関係は完全に否定できないと報告した。

被験者 1003-00101 − 重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患），投与中止に至った有害事象

（慢性閉塞性肺疾患）



既往歴：非定型マイコバクテリア感染

合併症：不眠症，高血圧，慢性 C 型肝炎，頭痛，背部痛，萎縮性胃炎

COPD 治療薬：theophylline，salmeterol xinafoate，tiotropium bromide，fudosteine

併用薬：carbocisteine，amlodipine，dimemorfan phosphate，indometacin，dimeticone，loxoprofen，

pronase，timepidium bromide，ursodeoxycholic acid




Day 294 の夜，呼吸困難が発現した。翌日の 11 時 30 分頃，被験者は救急科を受診したが，症

状は消失していた。同日，被験者の SpO2（酸素飽和度）（room air）は 91%であった。本事象に

対し，salbutamol（sultanol），carbocisteine（sawatene），及び dimemorfan phosphate（astomin）が

投与された。翌日の 8 時頃，被験者は呼吸困難の悪化のため，救急外来を再受診した。体温は

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37.1°C であり，同日の 8 時 30 分頃に COPD 増悪（重症度は中等度）のため，入院した。本事象

に対し，dexamethasone sodium phosphate（dexart），tiotropium bromide（spiriva respimat），及び

tulobuterol hydrochloride （hokunalin）が投与された。本事象（慢性閉塞性肺疾患）により治験薬

の投与を中止した。治験薬の終投与日は Day 295 であった。治験薬の終投与 3 日後の前夜に，

わずかな咳嗽がみられたが，その後は呼吸苦はみられなかった。同日に症状が消失し，退院した。

治験薬の終投与 8 日後に，被験者は外来受診し，夜間の咳嗽が消失したことを確認した。被験

者の状態は安定し，同日，COPD 増悪は消失とみなされた。

治験担当医師は本事象（慢性閉塞性肺疾患）と治験薬との関連を否定し，基礎疾患の進行又は

治験薬の効果不十分によるものではないと判断した。

被験者 1008-00102 − 重篤な有害事象（椎間板突出悪化）



既往歴：なし

合併症：椎間板突出（診断：1997 年）

COPD 治療薬：tiotropium bromide，fluticasone propionate-salmeterol xinafoate（seretide mite）

併用薬：budesonide，bromhexine hydrochloride，cefcapene pivoxil hydrochloride，dextromethorphan

hydrobromide，ambroxol hydrochloride




Day 53 に被験者は腰痛を訴えた。Day 64 に神経外科を受診し， lidocaine hydrochloride

（xylocaine polyamp）による坐骨神経ブロック術を受けた。Day 92 の来院時，腰痛に改善がみら

れた。その後一定期間，etodolack（hypen）が投与された。Day 134 の来院時に，被験者は外側大

腿及び足の裏に突き刺すような痛みを訴えた。MRI の結果，腰椎椎間板ヘルニア（L4-L5）が認

められた。Day 183 の来院時に術前検査を行った。腰椎椎間板ヘルニアの症状は Day 190 までさ

らに悪化した（重症度は高度）。Day 193 に入院し，Day 196 に腰椎椎間板ヘルニア（L4-L5）の

治療のために髄核の切除術が施行された。本事象による治験薬投与の変更はなかった。術中及び

術直後，被験者には明らかな四肢麻痺はみられなかった。Day 197 に，被験者は動作中に手術部

位の自制内の痛みを感じた。翌日，間欠性跛行にいくらかの改善がみられ，2012 年 2 月 21 日，

歩行時にのみ左肢のしびれ感があった。Day 205 に，歩行時に両足の裏にしびれ感があった。術

前にみられた間欠性跛行は，顕著に改善していた。Day 206 に被験者は退院し，本事象は消失し

たと判断された。

治験担当医師は，本事象（椎間板突出悪化）と治験薬との関連を否定した。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ被験者 1010-00109 − 重篤な有害事象（胆管炎，胆管結石）


被験者背景：57 歳，女性，日本人，喫煙中（37 pack-years）

既往歴：なし

合併症：胃潰瘍，骨粗鬆症，胆石症

COPD 治療薬：theophylline，clenbuterol hydrochloride，tiotropium bromide，montelukast

併用薬：fluticasone propionate，alendronic acid，paracetamol，garenoxacin，alfacalcidol，rabeprazole

sodium，influenza vaccine，amikacin sulfate，berizym，epinephrine hydrochloride，hyoscine

butylbromide，midazolam，camostat mesilate，gabexate mesilate，dimeticone，famotidine，

meropenem，osmosal，levomenthol，ulinastatin，rebamipide，glucose injection，sodium chloride，

solutions for parenteral nutrition，sennoside A+B，sucralfate，gastrografin，ursodeoxycholic acid，

vitamedin intravenous，diclofenac，lidocaine hydrochloride




Day 337 に，被験者は腹痛のため来院した。Day 344 に腹部 CT検査を実施，再度腹痛を訴え，

1 回嘔吐した。同日，胆管炎及び総胆管結石（いずれも重症度は高度）と診断された。治験薬の

投与は継続した。Day 347に，腹痛が続き救急外来を受診，入院した。血圧は 80 mmHg台，体温

は 38.9°C，脈拍数は 121 回であった。同日の AST は 110 IU/L（基準値，以下同様 13～33 IU/L），

ALT は 109 IU/L（6～27 IU/L），ALP は 1149 IU/L（115～359 IU/L），γ-GTP は 587 IU/L（10～

47 IU/L），総ビリルビンは 5.3 mg/dL（0.2～1.2 mg/dL），直接ビリルビンは 3.9 mg/dL（0～

0.3 mg/dL），C 反応性蛋白は 32.72 mg/dL（0.3 mg/dL未満）であり，黄疸が認められた。

診察時に悪寒が認められ，体温は 39.4°C であり，Diclofenac suppository が投与された。isotonic

sodium chloride solution，meropenem hydrate 投与後，被験者は入院し，glucose ringer's solution，

amikacin sulfate，epinephrine hydrochloride，Berizym，hyoscine butylbromide，midazolam，camostat

mesilate ， gabexate mesilate ， dimeticone ， famotidine ， garenoxacin ， osmosal ， meropenem ，

levomenthol， ulinastatin， rebamipide， glucose sodium chloride injections， sennosides A & B，

sucralfate，gastrografin，ursodeoxycholic acid，befotiamine-pyridoxine hydrochloride-cyanocobalamin，

diclofenac，lidocaine hydrochloride が投与された。

同日，内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ERCP）と腹部 CT 検査を実施した。ERCP の結果，肝内

胆管から総胆管までの胆管は拡張していたが，明らかな結石像は認められなかった。膵炎を合併

しているため，造影の回数は小限とした。乳頭を中切開し，砕石具を挿入し砕石を数回試みた

が，大きい結石は排出されず，多量の胆泥と膿汁が排出された。内視鏡的胆道ドレナージ

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（ERBD）を挿入し，出血なく処置を終了した。Day 358 に患者は退院し，本事象は回復と判断

された。治験薬の終投与は Day 365 であった。

治験薬の終投与 26 日後に，胆石再造影のため入院し ERBD を抜去，同日 ERCP を施行した。

ERCP の結果，肝内胆管，総肝管及び総胆管における拡張及び壁の異常はなかった。

総胆管の下端に陰影欠損が認められたため，ガイドワイヤーを用いてバルーンを挿入し，画像

診断を実施した。胆管に結石は残っていなかった。総胆管の下端の陰影欠損は消失し，胆嚢管か

ら胆嚢に異常は認められなかった。CT検査からも胆嚢周囲の炎症は軽快していた。

翌日の AST は 17 IU/L，ALT は 12 IU/L，ALP は 189 IU/L，γ-GTP は 30 IU/L，総ビリルビンは

0.9 mg/dL，直接ビリルビンは 0.1 mg/dL，C 反応性蛋白は 0.56 mg/dLであった。

被験者は，順調に回復し，治験薬の終投与 28 日後に退院した。治験担当医師は，本事象

（胆管炎，胆管結石）と治験薬との関連を否定した。

被験者 1010-00110 − 重篤な有害事象（アナフィラキシーショック）



既往歴：アレルギー（豚肉，牛肉）



併用薬：olmesartan medoxomil，epinephrine，famotidine，sodium chloride，solutions for parenteral

nutrition，dexchlorpheniramine maleate，metoclopramide，hydrocortisone sodium succinate，

methylprednisolone sodium succinate，felbinac




Day 209 の 20 時頃，被験者は，鶏肉の野菜炒めと大根の漬物を食べた。23 時頃，痒み，喘鳴，

皮膚紅斑，呼吸困難を伴う高度のアナフィラキシーショックを発症した。本事象による治験薬投

与の変更はなかった。

Day 210 に，被験者は救急外来へ搬送され acetate ringer solution（Physio 140），solutions for

parenteral nutrition ， epinephrine ， dexchlorpheniramine maleate ， famotidine ， saline （ sodium

chloride）， hydrocortisone sodium succinate，methylprednisolone sodium succinate が投与され，酸素

吸入療法が行われた。翌日，アナフィラキシーショックは消失と判断され，退院した。

治験担当医師は，本事象（アナフィラキシーショック）と治験薬との関連を否定した。

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CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ被験者 1012-00103 − 重篤な有害事象（胆管結石）



既往歴：軽度の腎機能障害

合併症：高尿酸血症

COPD 治療薬：tiotropium bromide，fluticasone propionatesalmeterol xinafoate（seretide mite）

併用薬：fluticasone propionate，diazepam，glucagon，allopurinol，hydrocortisone butyrate，

pentazocine，tranexamic acid，diphenhydramine laurilsulfate，salbutamol sulfate，fexofenadine

hydrochloride，dextromethorphan hydrobromide，bromhexine hydrochloride，betamethasone-

chlorphenamine maleate（celestamine 配合剤）




Day 188 に，被験者は腹痛及び黄疸を訴えた。検査の結果，胆管結石（重症度は中等度）と診

断され，同日に入院した。同日，緊急内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ERCP）が施行された。緊

急処置として十二指腸乳頭切開術が施行され，内視鏡的胆道ドレナージ（ERBD）チューブが挿

入された。ERCP の後，2 L/min の経鼻酸素吸入を行ったが，酸素飽和度のわずかな低下（SpO2

約 90%）がみられたため，同日，salbutamol sulfate（venetlin）（0.5%）0.3 mL 及び bromhexine

hydrochloride（bisolvon）（0.2%）2 mLの 1 日 3 回吸入投与を開始した。また，ERCP 後膵炎に対

する予防のために，ulinastatin（miraclid）150000 単位が投与された。治験薬の投与は，被験者が

治験薬を持参しなかったため，Day 188 から Day 190 の入院期間中，休薬された。このため，被

験者は入院中に fluticasone propionate（flutide）のみを投与された。Day 189 に酸素飽和度は正常

化し，salbutamol sulfate 及び bromhexine hydrochloride の投与を中止した。翌日，黄疸が改善し，

血液検査の結果が正常であったため，被験者は退院した。1 回目の入院は胆管結石を動かす処置

のみであったため，Day 202 に，被験者は胆管結石の除去のために再入院した。ERBD チューブ

抜管後，ERCP により胆管結石が除去された。本事象による治験薬投与の変更はなく，被験者は

治験薬及び fluticasone propionate の投与を継続した。本事象は，Day 202 に消失とみなされた。被

験者は状態が安定しており，Day 203 に退院した。

治験担当医師は，臨床検査からは治験薬投与後の肝胆機能の異常は示されなかったが，本事象

と治験薬との因果関係を否定するエビデンスも得られなかったと報告し，本事象（胆管結石）と

治験薬との関連を疑った。

被験者 1015-00103 − 重篤な有害事象（尿閉）


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被験者背景：75 歳，男性，日本人，過去に喫煙（20 pack years）

既往歴：なし

合併症：良性前立腺肥大症（診断日：2006 年 12 月 8 日），高血圧，アレルギー性鼻炎


併用薬：amlodipine besilate，povidone-iodinetamsulosin hydrochloride，petrolatum


FEV1 / FVC は 62.82%であった。ベースライン FEV1は 1.955 L であり，心電図所見は正常であっ

た。


Day 22 に被験者は排尿困難を訴え，前立腺肥大症による尿閉（重症度は中等度）と診断された。

医師の勧めにより，Day 24 に入院した。尿道カテーテル留置及び前立腺バルーン拡張術が施行さ

れた。本事象に対し，cefpodoxime proxetil，hydroxyzine hydrochloride，cefoperazone w/sulbactam，

chlormadinone，loxoprofen sodium，teprenone，lidocaine hydrochloride，diclofenac sodium が投与さ

れた。本事象による治験薬投与の変更はなかった。尿閉は Day 25 に消失し，被験者は同日退院

した。

治験担当医師は，本事象（尿閉）と治験薬との関連を否定した。

被験者 1015-00106 − 重篤な有害事象（結腸ポリープ）



既往歴：なし

合併症：不眠症，胃潰瘍（診断日：2000 年 10月 30日）

COPD 治療薬：clarithromycin，fluticasone propionate/salmeterol xinafoate（seretide mite）

併用薬：fluticasone propionate，brotizolam，famotidine，caffeine-carbinoxamine maleate-

dextromethorphan hydrobromide-methylephedrine hydrochloride-dl-paracetamol-riboflavin-

sulfogaiacol-thiamine mononitrate（pabron），magnesium citrate




Day 14 に，7 月 25 日の健康診断で結腸ポリープ（重症度は軽度）と診断されたことを確認し

た。Day 47 に，結腸ポリープ（重症度は高度）により入院し，同日結腸ポリープ切除術を受けた。

6 箇所の腺腫が切除された。本事象による治験薬投与の変更はなかった。Day 47 に，切除により

結腸ポリープは消失したと判断され，Day 49 に被験者は退院した。Day 68 の経過観察で，執刀医

は，ポリープ切除により結腸ポリープが消失したことを確認した。

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治験担当医師は，治験薬投与開始直後に施行した大腸ファイバースコープにより結腸ポリープ

が認められたことから，本事象（結腸ポリープ）と治験薬の関連を否定した。

被験者 1016-00105 − 重篤な有害事象（脳梗塞，肺炎）



既往歴：冠動脈形成，耳鳴，片耳難聴

合併症：狭心症，高脂血症，高血圧，背部痛


併用薬：famotidine，brotizolam，itavastatin calcium，zolpidem tartrate，olmesartan medoxomil，

acetylsalicylic acid，adenosine triphosphate disodium salt，flurbiprofen，loxoprofen sodium，

mecobalamin，paracetamol，Stomin A，omeprazole，amlodipine besilate，biofermin，

streptococcus faecalis，levofloxacin，metronidazole benzoate，glucose injection，heparin sodium，

solutions affecting the electrolyte balance，sodium chloride，cilostazol，edaravone，argatroban，

soldem 3A，piperacillin/tazobactam


FEV1 / FVC は 36.4%であった。ベースライン FEV1は 1.005 Lであった。ベースライン時の心電図

所見で，臨床的に重要ではない異常（非特異的 T 波異常，非特異的心室内伝導障害）が認められ

た。


Day 208 から強い耳鳴りがあった。Day 212 に被験者の自己判断で毎日 mecobalamin 500 µg，

adenosine triphosphate disodium hydrate 60 mg，nicotinamide papaverine hydrochloride 2 錠を服用した。

Day 217 に，洗髪しようとしたところ左手が動かないことに気づき，他院を受診した。受診時，

症状は軽減したが，血圧が 150/70 mmHg，159/79 mmHg でやや高かった。Day 218 に，左手の動

きにくさが継続していたため，当院を受診し，頭部 MRI 検査を実施し，高度の脳梗塞と診断さ

れ入院した。治験担当医師は，本事象（脳梗塞）を重篤な有害事象（入院）と判断した。

argatroban（60 mg），Soldem 3a，aspirin ，edaravone（60 mg）による治療を開始した。LDL コレ

ステロールの高値（174 mg/dL，基準値 70～140 mg/dL）が認められた。本事象による治験薬投与

の変更はなかった。被験者の血圧は安定していたため，Day 219 に olmesartan medoxomil 及び

amlodipine besilate の投与を終了した。Day 220 に頭部 MRA 検査を実施したが，異常は認められ

ず，edaravone の投与を終了，argatroban は 20 mg に減量して継続し，リハビリテーションを開始

した。Day 224 に左上肢のバレー徴候の陽性，麻痺の再燃が認められ，argatrobanの投与を中止，

heparin sodium 14400 units の投与を再開した。Day 225 の頭部 MRI 所見で新たな梗塞が認められ，

多発性脳梗塞と診断された。Day 226 に頸動脈超音波検査を行った。同日及び翌日の血圧が，と

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もに 150/90 mmHgを超えたため，Day 228 から olmesartan medoxomil の投与を再開した。Day 233

の脳の CT スキャンの結果から，出血性梗塞の可能性が示唆され，右内頸動脈起始部に潜在血栓

が認められた。Day 234 のバレー徴候が改善傾向であり，heparin sodiumの投与を終了した。翌日，

血圧は安定し，症状の著変はなく，cilostazol 100 mg の投与を開始し，退院した。

脳梗塞は，終報告時には軽快した。治験担当医師は，本事象の発現後も治験薬投与を継続し

ているが，症状は改善し，バレー徴候の再発は認められないため，本事象（脳梗塞）と治験薬と

の関連を否定した。

Day 288 に悪寒と発熱の風邪症状があり，翌日の受診時に acetaminophen を処方された。Day

291 に被験者は，救急外来を受診し，血液検査と胸部レントゲン検査を実施した。白血球数は

14400/mm3，C 反応性蛋白は 21.3 mg/dL，BUN は 22.1 mg/dL であった。患者の症状は改善せず，

同日入院した。入院時，発熱（38°C）があり，SpO2 は 88%であった。X 線で左下肺野に透明性

の低下が認められ，肺炎（重症度は高度）と診断された。治験担当医師は，本事象（肺炎）を重

篤な有害事象（入院）と判断した。Day 292 の血液検査の結果は改善が認められたが，Day 293 の

検査結果は，C 反応性蛋白 25.3 mg/dl，マイコプラズマ抗体 160 倍増であった。levofloxacin

hydrate，piperacillin sodium-tazobactam sodium を点滴静注した。Day 296 に左肺野の陰影は縮小し，

血液検査の結果も改善した。炎症反応及び全身状態が改善したため，piperacillin sodium-

tazobactam sodium の点滴静注は終了した。Day 300 の血液検査の結果もマイコプラズマ抗体の

160 倍の増加が認められた。炎症反応は改善傾向であったため levofloxacin hydrate の投与は終了

した。Day 301 に症状の改善が認められ退院した。levofloxacin hydrate の内服を開始し，外来でフ

ォローすることとした。翌日，下痢のため levofloxacin hydrate の内服は中止した。白血球数は

22800/mm3，C 反応性蛋白は 2.4 mg/dL，BUN は 12.4 mg/dLであった。Day 316 の血液検査及び X

線検査の結果，肺炎は消失と判断された。

治験担当医師は，本事象（脳梗塞，肺炎）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会により，脳梗塞は MACE（非致死性の虚血性発作）と判定された。

被験者 1021-00110 − 重篤な有害事象（低酸素症），中止に至った有害事象（下気道感染）



既往歴：胃癌

合併症：高脂血症，狭心症，高血圧，浮動性めまい，不眠症，便秘

COPD 治療薬： clarithromycin，fluticasone propionate-salmeterol xinafoate（Seretide mite），

tiotropium bromide

併用薬：bromhexine hydrochloride，ascorbic acid，acetylsalicylic acid，streptococcus faecalis，

betahistine，etizolam，dimeticone，famotidine，pancreatin-simeticone（Meteozym），sodium

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bicarbonate，organ lysate standardized，domiphen bromide，ethyl loflazepate，hyoscine

butylbromide，enzyme nos（Sunnyase），herbal preparation，thiamine hydrochloride，

azithromycin，fluticasone propionate，ibuprofen，loxoprofen sodium，glucose-sodium chloride-

sodium lactate（Solita-T1 injection），lidocaine hydrochloride，ambroxol hydrochloride，

clarithromycin，dimemorfan phosphate，levofloxacin，salbutamol




Day 283 から，咳嗽及び喀痰が増加した。Day 288 に受診し，上気道感染と診断され，

dimemorfan phosphate，ambroxol hydrochloride を処方された。Day 294 に発熱があり，翌日の来院

時に白血球数と C 反応性蛋白の増加が認められた。治験担当医師は，Day 283 からの上気道感染

は，X 線検査所見から肺炎（非重篤）によるものと診断し，salbutamol sulfate の投与と輸液を行

い，levofloxacin hydrate を 4 日間投与した。治験担当医師は，本事象を COPD 増悪（非重篤）に

よるものと判断した。Day 298 に C 反応性蛋白は改善し，再度 levofloxacin hydrate を 4 日間投与

した。Day 302 に白血球数の増加は改善し，clarithromycinを 5 日間投与された。

治験担当医師は，Day 307 に肺炎及び COPD 増悪とも回復と判断したが，翌日，下気道感染

（重症度は軽度）が発現し，対症療法を継続した。Day 330 に低酸素症（重症度は中等度）と診

断された。SpO2が 88%～92%で推移しているため，在宅酸素療法の導入を決定し，導入のため入

院を予定した。Day 336 に治験薬を終投与後，Day 337 に本事象（併用禁止薬 clarithromycin の

投与が必要な下気道感染）により治験薬の投与を中止した。慢性下気道感染に対し，

clarithromycinの投与を開始した。

治験薬終投与 3 日後に予定通り入院し，低酸素症に対する酸素療法を開始した。治験薬終

投与 6 日後に，在宅酸素療法（労作時 3 L）を導入，被験者は退院した。

治験担当医師は，在宅酸素療法導入後，低酸素症は軽快と判断した。治験薬投与中止 30 日後

の安全性の追跡調査でも症状は安定していた。在宅酸素療法は継続することとした。低酸素症は，

COPD 増悪により発現しており，被験者から在宅酸素療法を希望した。COPD 増悪と肺炎は，重

篤な有害事象と判断されなかった。治験担当医師は，本事象（低酸素症，下気道感染）と治験薬

との関連を否定した。

被験者 1022-00105 − 重篤な有害事象（蜂巣炎）



既往歴：なし

合併症：脳梗塞，高血圧，肝炎，胃炎

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併用薬：beclometasone dipropionate，carbocisteine，amlodipine，prunus armeniaca，prunus serotina

bark，ifenprodil tartrate，heparin，povidone-iodine，rebamipide，ursodeoxycholic acid，cefazolin

sodium




Day 345 に，左腕に腫脹が認められた。腫脹は徐々に悪化し Day 349 に蜂巣炎が疑われたため

入院した。CT 検査及び血液検査が行われ，白血球数は 7960/mm3，C 反応性蛋白は 0.29 mg/dL で

あった。治験担当医師は，本事象を重篤な有害事象（入院）と判断した。本事象による治験薬投

与の変更はなかった。本事象に対し cefazolin sodium を投与した。抗菌薬投与後，左上腕の腫脹

は徐々に回復した。Day 356 の白血球数は 6630/mm3，C 反応性蛋白は 0.07 mg/dL であった。Day

360 に cefazolin sodiumの投与を終了した。

Day 363 に蜂巣炎は消失とされ，退院した。

治験担当医師は，本事象（蜂巣炎）と治験薬との関連を否定した。

5.4 A2307 試験

5.4.1 死亡

QVA149 群

治験薬の初回投与から最終投与の 30 日後までの死亡

被験者 0004-00022–死亡（慢性閉塞性肺疾患，上気道感染），重篤な有害事象（慢性閉塞性

肺疾患，上気道感染）


被験者背景：75 歳，男性，アジア人，過去に喫煙

合併症：なし

既往歴：なし

COPD 治療薬：salbutamol，ipratropium

併用薬：


は 40.36%であった。ベースラインでの投与 45 分前の FEV1は 0.625 L であった。ベースライン時

の心電図は正常であった。

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2010 年 11 月 6 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。Visit 8 の Day 274 に重度の上気道

感染と COPD 増悪が発現した。Paracetamol，salbutamol 吸入，gemifloxacin，prednisolone 及び

LCF syrupが投与された。被験者は入院したが症状は悪化し，Day 283 に上気道感染及び COPD 増

悪のため死亡した。剖検は行われなかった。


治験担当医師は，本事象（上気道感染，COPD）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会の評価では，死因は呼吸器系（肺炎を伴わない COPD 増悪）と判定された。

被験者 0006-00001–死亡（心肺停止），重篤な有害事象（心肺停止，肺炎）


被験者背景：64 歳，男性，アジア人，喫煙中（30 pack-years）

合併症：なし

既往歴：なし

COPD 治療薬：ipratropium W/levosalbtamol

併用薬：なし



の心電図では正常であった。

2010 年 10 月 11 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。被験者は Day 238 までは正常で

あったが，Day 239 の朝より呼吸困難の悪化が突発的に発現し，入院した。胸部 X 線より右下部

に一様な斑点，胸部超音波断層撮影より肺炎随伴性胸水を伴う右肺下葉の硬化を認め，肺炎と診

断された。被験者は，集中治療室にて抗生剤投与や非侵襲的な酸素療法を含むその他補助的な治

療を受けた。被験者の症状が悪化し，肺の硬直が認められたため人工呼吸器の管理下におかれた。

これらの処置及び強心薬や交感神経刺激薬による治療が行われたが，低酸素血症及び低血圧が継

続し，心肺停止に至った。ACLS protocol による心肺蘇生が開始された。被験者は Ceftriaxone +

tazobactum， clindamycin 及び Duolin (ipratropium + levosalbutamol)，Deriphyllin (etophylline +

theophylline)，Budesonide，Furosemide，Methylprednisolone sodium succinate，Magnesium sulfate が

投与された。被験者は肺炎による心肺停止のため Day 239 に死亡した。剖検は行われなかった。


治験担当医師は，本事象（肺炎，心肺停止）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会の評価では，死因は呼吸器系（肺炎を伴う COPD 増悪）と判定された。

被験者 0060-00007–死亡（慢性閉塞性肺疾患），重篤な有害事象（慢性閉塞性肺疾患）


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合併症：高血圧，高脂血症，高尿酸血症

既往歴：心不全

COPD 治療薬：budesonide，predonisolone

併用薬：perindopril，atorvastatin calcium，allopurinol



の心電図では臨床的に重要でない LAH が認められた。

2010 年 11 月 4 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。Day 300 の CT 検査の結果，脳の

左頭頂葉と前頭葉に陳旧性の梗塞とアテローム硬化性変化が認められた。Day 302 に，呼吸困難

及び脱力，傾眠が発現し，同日，中等度の COPD 増悪と診断され，入院した。Day 308 に COPD

増悪は重度に悪化した。また，同日に傾眠も悪化し，進行性の血管性脳症と低酸素脳症（どちら

も中等度）と診断された。Predonisolone，theophyllone が投与され，酸素吸入が行われた。

治験薬の終投与は Day 308 であり，同日に治験を中止した。翌日の Day 309 に，被験者がベ

ッドで死亡しているのが発見された。死因は COPD 増悪と報告された（病院の記録で，死因は慢

性非代償性肺性心と進行性の血管性脳症である可能性が高いとのことであった）。剖検は報告時

点では行われていなかった。被験者は過去に Day 237 から Day 243 及び， Day 272 から Day 282

に 2 回の COPD 増悪が発現し，predonisolone と theophylline が投与されていた。

治験担当医師は，本事象（COPD 増悪）と治験薬との関連を否定した。

判定委員会の評価では，死因は呼吸器系（肺炎を伴わない COPD 増悪）と判定された。

被験者 0160-00005–死亡（突然死），重篤な有害事象（心筋虚血）


被験者背景：49 歳，男性，白人，喫煙中（25 pack years）

合併症：心筋虚血，心雑音，高血圧，背部痛

既往歴：なし

COPD 治療薬：sulbutamol

併用薬：perindopril，atenolol，isosorbide mononitrate，acetylsalicylic acid，isosorbide dinitrate



の心電図では臨床的に重要ではない左心房異常が認められた。

2010 年 10 月 26日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。Day 171 に胸痛を訴え，進行性の

心筋虚血と診断された。本事象による治験薬投与の変更はなく，その他の治療の追加もなかった。

Day 174 に被験者がベッドで死亡しているのを発見された。剖検は行われなかった。

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治験担当医師は，本事象（心筋虚血）と治験薬との関連を否定したが，合併症の進行によるも

のであることを疑った。

判定委員会の評価では，死因は心血管系（突然死）と判定された。

最終投与の 31 日後から追跡調査期中の死亡

被験者 0130-00001–死亡（心肺停止），重篤な有害事象（回転性めまい，前立腺線種，膀胱

新生物，頭蓋内圧上昇，中枢神経系転移），投与中止に至った有害事象

（回転性めまい，頭痛）


合併症：高血圧，狭心症，心筋虚血，変形性脊椎症，肥満，左脚ブロック


COPD 治療薬：seretide mite，salbutamol

併用薬：metoprolol succinate，enalapril，acetylsalicylic acid



の心電図では臨床的に問題とならない左脚ブロックが認められた。

2010 年 9 月 27 日（Day 1）に，初回の治験薬を投与された。Day 101 に軽度の頭痛を伴う重度

の回転性めまいにより入院した。回転性めまいと頭痛のため治験薬の投与は中止となり，終投

与日は Day 109 であった。Day 110 時点で頭痛は消失したが，回転性めまいは継続していた。治

験薬の終投与 25 日後に重度の前立腺線種，膀胱新生物，頭蓋内圧上昇及び中枢神経系転移の

ため再度入院した。治験薬の終投与 176 日後に心肺停止により死亡した。剖検により再生不良

小細胞性腺癌（燕麦細胞癌）の小脳転移が認められた。

治験担当医師は，本事象（心肺停止，回転性めまい，前立腺線種，膀胱新生物，中枢神経系転

移，頭蓋内圧上昇，頭痛）と治験薬との関連性を否定した。

判定委員会の評価では，死因は癌（原発巣不明，脳転移）と判定された。

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2.7.5 参考文献 （慢性閉塞性肺疾患）€¦ · 日本呼吸器学会 (2009) COPD (慢性閉塞性肺疾患) 診断と治療のためのガイドライン. 第3版; 東

2.7.5 参考文献（慢性閉塞性肺疾患）€¦ · 日本呼吸器学会 (2009) COPD (慢性閉塞性肺疾患) 診断と治療のためのガイドライン. 第3版; 東