2.6.1 緒言（慢性閉塞性肺疾患）€¦ · 慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎，肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解及び安定

ウルティブロ吸入用カプセル

2.6.1 緒言（慢性閉塞性肺疾患）

Page 2 CTD 2.6.1 緒言

1 緒言 QVA149 は長時間作用性 β2 刺激薬（LABA）であるインダカテロールマレイン酸塩（以下イン

ダカテロール）と長時間作用性抗コリン薬（LAMA）であるグリコピロニウム臭化物（以下グリ

コピロニウム）の固定用量配合剤であり，1 カプセルあたりインダカテロールとして 110 µg，グ

リコピロニウムとして 50 µgを含有する。1日 1 回投与により慢性閉塞性肺疾患（COPD）に伴う

諸症状の改善及び安定期における増悪の抑制を示す気管支拡張薬である。有効成分であるインダ

カテロール（Figure 1-1）及びグリコピロニウム（Figure 1-2）は，「慢性閉塞性肺疾患（慢性気

管支炎，肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解」を適応とし，専用の単容量型ドライ

パウダー吸入器（SDDPI）を用いた 1 日 1 回投与の用法で，国内でそれぞれ 2011 年 7 月，2012

年 9 月に承認されている。また，2013 年 6 月現在，インダカテロールは世界 95 ヵ国以上で承認

されている。グリコピロニウムは EU 他 10 ヵ国以上で承認されている。

Figure 1-1 インダカテロールの構造式及び化学名構造式

CO2H

CO2H.OH

O

NH NHOHH

CH3

CH3

化学名 5-{(1R)-2-[(5,6-Diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl}-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one monomaleate

Figure 1-2 グリコピロニウムの構造式及び化学名構造式

N+

O

OHO

H

CH3

CH3

Br

及び鏡像異性体化学名 (3RS)-3-[(2SR)-(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium

bromide

QVA149 の薬理作用はインダカテロール及びグリコピロニウムの気管支拡張作用によるもので

ある。モルモット摘出気管モデルのカルバコール誘発収縮に対して，インダカテロールとグリコ

ピロニウムの併用により収縮抑制の相加作用が示された。

臨床試験において，QVA149 は COPD 患者で持続的な気管支拡張効果を示し，COPD 増悪の発

現を抑制した。

Page 3 CTD 2.6.1 緒言【効能又は効果】（申請時）

慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎，肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解及び安定

期における増悪の抑制

【用法及び用量】（申請時）

通常，成人には 1 回 1 カプセル（インダカテロールとして 110 µg 及びグリコピロニウムとし

て 50 µg）を 1 日 1 回本剤専用の吸入用器具を用いて吸入する。


2.6.2 薬理試験の概要文（慢性閉塞性肺疾患）

Page 2 CTD 2.6.2 薬理試験の概要文

目次目次 .................................................................................................................................................. 2 図一覧 .................................................................................................................................................. 2 略号一覧 ................................................................................................................................................ 3

1 まとめ .................................................................................................................................................... 4 2 効力を裏付ける試験 ............................................................................................................................ 4

2.1 生物学的標的に対する in vitro活性及び選択性 .................................................................. 4 2.2 細胞活性 ................................................................................................................................... 5 2.3 In vivo 薬理試験 ....................................................................................................................... 5 2.4 実験的有効性試験に関する忍容性試験 ............................................................................... 5 2.5 作用機序モデル ....................................................................................................................... 5 2.6 病態モデル ............................................................................................................................... 6 2.7 その他の薬理試験 ................................................................................................................... 6

2.7.1 薬物動態／薬力学の関係 .................................................................................... 6 2.7.2 他剤との併用作用 ................................................................................................ 6 2.7.3 代替マーカー ........................................................................................................ 6

2.8 作用機序 ................................................................................................................................... 7 2.8.1 各有効成分の作用機序 ........................................................................................ 7 2.8.2 併用効果の作用機序 ............................................................................................ 7 2.8.3 増悪抑制 ................................................................................................................ 8

3 副次的薬理試験 .................................................................................................................................... 8 4 安全性薬理試験 .................................................................................................................................... 8

4.1 中枢神経系及び呼吸系 ........................................................................................................... 8 4.1.1 QVA149 の中枢神経系及び呼吸系に対する影響 ............................................. 8

4.2 心血管系 ................................................................................................................................... 9 4.2.1 QVA149 の hERG チャネルに対する影響 ......................................................... 9 4.2.2 QVA149 の心血管系に対する影響 ................................................................... 10

5 薬力学的薬物相互作用....................................................................................................................... 10 6 結論 ...................................................................................................................................................... 10 7 参考文献 .............................................................................................................................................. 11

図一覧 Figure 2-1 モルモット摘出気管のカルバコール誘発収縮に対するインダカテロ

ール，グリコピロニウム及びそれらの併用による弛緩作用 ......................... 6


略号一覧略号省略していない表現（英）省略していない表現（日）

cAMP cyclic adenosine monophosphate 環状アデノシン一リン酸 bpm heart beats per minute 1 分間あたりの心拍数 COPD chronic obstructive pulmonary disease 慢性閉塞性肺疾患 EC50 50% effective concentration 50%有効濃度 hERG human ether-a-go-go related gene human ether-a-go-go 関連遺伝子 IC50 50% inhibitory concentration 50%阻害濃度 LABA long-acting β2 adrenergic agonist 長時間作用性 β2刺激薬 LAMA long-acting muscarinic antagonist 長時間作用性抗コリン薬


1 まとめ QVA149 は，長時間作用性 β2 刺激薬（LABA）のインダカテロールマレイン酸塩（以下インダ

カテロール）と，長時間作用性抗コリン薬（LAMA）のグリコピロニウム臭化物（以下グリコピ

ロニウム）との固定用量配合吸入剤である。インダカテロール及びグリコピロニウムの薬理試験

成績については，それぞれ単剤での承認申請時において提出済みである。

インダカテロールは高い効力及び高い固有活性を有する β2刺激薬である。インダカテロールは，

モルモット摘出気管，並びにヒト摘出気管支及び末梢気道において，電気刺激又はカルバコール

誘発収縮を抑制した。インダカテロールの作用発現は，サルブタモール及びホルモテロールと同

様に速やかであり，作用持続時間は，サルメテロールと同程度で，ホルモテロールより長かった。

覚醒モルモットを用いた in vivo 試験でのインダカテロールの作用持続時間は 24 時間であった。

アカゲザルにおいて，同程度の気道収縮抑制作用を示す投与量での心拍数への影響をサルブタモ

ール，サルメテロール及びホルモテロールと比較したところ，インダカテロールの心拍数の増加

は，サルブタモール，サルメテロール及びホルモテロールと比較して軽度であった。インダカテ

ロールの作用持続性は，化合物が細胞膜との高い親和性を有することに起因すると考えられる。

グリコピロニウムは一対のエナンチオマー[3R,2S] 及び [3S,2R] のラセミ混合物であり，ヒト

M3 受容体からの解離速度が遅く，ナノモル以下の効力を有する抗コリン薬である。グリコピロ

ニウムは，ラット摘出気管，モルモット摘出気管及びヒト摘出気道/気管支において，コリン作

動薬又は電気刺激誘発収縮を抑制した。Brown Norway ラット，ウサギ及びアカゲザルを用いた

メサコリン誘発気管支収縮モデルにおいて，グリコピロニウムの肺への直接投与により，気管支

収縮が抑制された。放射性リガンド結合試験及び in vivo気管支収縮モデルにおいて，グリコピロ

ニウムの作用持続時間は長いことが示されており，このことは 1 日 1 回投与による COPD 治療薬

として臨床的有効性がみられていることに一致する。

QVA149 の効力を裏付ける試験は，インダカテロールとグリコピロニウムの併用効果を検討す

るために，モルモット摘出気管を用いたカルバコール誘発収縮に対する作用を検討した。安全性

薬理試験は in vitro 及び in vivo の系を用いて，中枢神経系，呼吸器系，及び心血管系に対する影

響について評価した。

2 効力を裏付ける試験

2.1 生物学的標的に対する in vitro 活性及び選択性 QVA149 は，長時間作用性 β2刺激薬インダカテロールと長時間作用性抗コリン薬グリコピロニ

ウムとの配合剤である。QVA149 の in vitro 活性及び選択性プロファイルは，インダカテロール及

びグリコピロニウムの承認申請時の提出資料に詳述されている個々の成分のプロファイルによる


ものである。したがって，QVA149 の in vitro 活性及び選択性プロファイルに関する試験は実施し

ていない。

2.2 細胞活性該当資料なし

2.3 In vivo 薬理試験該当資料なし

2.4 実験的有効性試験に関する忍容性試験該当資料なし

2.5 作用機序モデルインダカテロール及びグリコピロニウムの併用効果について，カルバコールで収縮させたモル

モット摘出気管を用いて検討した [Table 2.6.3.1-RD-2012-00168]。モルモット摘出気管標本を

10 µM のカルバコールで収縮させ，収縮が安定したところで，溶媒，インダカテロール，グリコ

ピロニウム又は QVA149（インダカテロールとグリコピロニウムの併用）を累積的に添加した。

インダカテロール及びグリコピロニウムは，いずれもカルバコール誘発気管収縮を濃度依存的に

抑制し，EC50 値はそれぞれ 4.04 ± 0.03 及び 1.34 ± 0.01 nM であった。インダカテロールとグリコ

ピロニウムの併用により得られた実験データ（EC50 値：0.51 ± 0.01 nM）は，相加作用の理論曲

線（EC50 値：0.40 ± 0.01 nM）と重なり合っており，併用による相加作用が明らかになった

（Figure 2-1）。


Figure 2-1 モルモット摘出気管のカルバコール誘発収縮に対するインダカテロール，

グリコピロニウム及びそれらの併用による弛緩作用

インダカテロール

グリコピロニウム

QVA149 理論曲線

QVA149

Control

張力

(カル

バコール

収縮

に対

する百分

率)

気管標本を 10 µM のカルバコールで収縮させ，以下の薬物のいずれかを累積的に添加した：20 µLの溶媒

（Control：対照），漸増濃度のインダカテロール，グリコピロニウム又は QVA149（インダカテロール及びグリ

コピロニウムの併用）。破線（QVA理論曲線）は各濃度のインダカテロール及びグリコピロニウムで得られた作

用を加算した理論曲線。データは 4 例の動物から得た切片の平均値±標準誤差。*は QVA149 に対する有意性を表

し，二元配置分散分析後 Bonferroni 多重比較検定を用いて算出。 Source：[Table 2.6.3.1-RD-2012-00168]

2.6 病態モデル COPD の動物モデルは主に，炎症や肺損傷によるモデルである。これらのモデルで評価できる

項目は，炎症を首座とする短時間での肺の器質的変化や炎症の有無であり，臨床での有効性評価

項目（呼吸機能）とは異なる。したがって，QVA149 について COPD モデル動物を用いた試験は

実施しなかった。

2.7 その他の薬理試験

2.7.1 薬物動態／薬力学の関係該当資料なし

2.7.2 他剤との併用作用該当資料なし

2.7.3 代替マーカー該当資料なし

Page 7 CTD 2.6.2 薬理試験の概要文 2.8 作用機序

2.8.1 各有効成分の作用機序 QVA149 の気管支拡張作用は，インダカテロールによる β2アドレナリン受容体の刺激を介した

直接的な平滑筋弛緩，及びグリコピロニウムによる M3 ムスカリン受容体でのアセチルコリン作

用の阻害を介した間接的な平滑筋弛緩によって引き起こされると考えられる（Cazzola and

Molimard 2010）。QVA149 の各有効成分で推定される気管支拡張作用機序を以下に要約する。

2.8.1.1 β2刺激薬 β2 刺激薬は，気道平滑筋に発現している Gs タンパク共役 β2 受容体を刺激することによりアデ

ニル酸シクラーゼを活性化する。その結果，セカンドメッセンジャーである cAMP が産生され平

滑筋が弛緩し，気管支拡張作用が引き起こされる（Johnson 1998）。

2.8.1.2 抗コリン薬 COPD の可逆性気道収縮には，副交感神経（迷走神経）の興奮によって放出されるアセチルコ

リンが重要な役割を果たしている。ヒト肺組織に発現しているムスカリン受容体は，気管支の収

縮において重要な役割を担っている。副交感神経節後線維末端から放出されたアセチルコリンが

気管支平滑筋細胞の M3 受容体を刺激し，ホスホリパーゼ C，プロテインキナーゼ C の活性化及

びイノシトール 1,4,5 三リン酸の産生を介して気管支を収縮させる。抗コリン薬による気管支拡

張作用は，アセチルコリンによる M3受容体刺激を阻害することによる（Zaagsma et al. 1997）。

また，M3 受容体の気管支収縮以外の COPD の病態への関与として，粘膜下腺における粘液分泌

の調節（Rogers et al. 2003）及び肺胞マクロファージからの走化性メディエーターの放出（Sato et

al. 1998）などが報告されており，抗コリン薬の気管支拡張作用以外の作用も期待されている。

2.8.2 併用効果の作用機序 β2 刺激薬と抗コリン薬の併用により，平滑筋弛緩に関与する 2 つの異なる受容体及び経路に作

用することで，相加的な治療効果が期待される。β2 刺激薬と抗コリン薬の併用が気管支拡張作用

の増大に有用であることを示唆する非臨床試験の報告を以下に示す。

2.8.2.1 肺における β2及び M3受容体の分布特性放射性リガンドの結合を用いた試験から，ヒト肺組織における β2受容体の密度は末梢気道に近

いほど高く，M3 受容体の密度は中枢気道に近いほど高いことが示されている（Carstairs et al.

1985，Mak and Barnes 1990，Ikeda et al. 2012）。したがって，ヒト肺の全領域で大の気管支拡

張を得るためには，β2刺激薬と抗コリン薬の併用が有用と考えられる。

2.8.2.2 β2受容体を介した副交感神経末端からのアセチルコリン放出の調節アドレナリン及びコリン経路の間の細胞内及び細胞外相互作用についてはまだ完全には解明さ

れていないが，β2刺激薬による副交感神経終末の β2受容体の刺激により，副交感神経末端からの


アセチルコリンの放出が減少し，その結果抗コリン薬により誘導される気管支平滑筋弛緩作用が

増大すると考えられている（Cazzola and Tashkin 2009，Cazzola et al. 2011）。ウシ気管を用いた

in vitro の検討で，β2刺激薬により電気刺激誘発アセチルコリン放出が有意に阻害され，この作用

は平滑筋の β2受容体刺激による弛緩作用に相加的なものであることが示されている（Brichetto et

al. 2003）。

2.8.2.3 コリン作動性物質以外のメディエーターによる気管支収縮に対する効果コリン作動性経路により誘導される気管支収縮に加えて， COPD の病態，特に炎症反応により

誘導される収縮物質に対する β2刺激薬及び抗コリン薬の作用が検討されている。β2刺激薬は，モ

ルモットにおけるヒスタミン誘発気管支収縮を抑制するが，抗コリン薬単独では抑制作用を示さ

ない。一方，β2 刺激薬と抗コリン薬の併用では，β2 刺激薬単独の場合と比べて作用の増大及び作

用時間の延長が認められている（Meurs et al. 2011）。また，モルモットにおける異なる刺激によ

り誘発される気管支収縮に対して，β2 刺激薬と抗コリン薬の間で相加作用が示されている

（Rossoni et al. 2007）。

2.8.3 増悪抑制 COPD の病態増悪時は，感染症などにより末梢気道の炎症が亢進して，気道閉塞の悪化，肺の

過膨張が引き起こされる。その結果，労作時呼吸困難が増強すると考えられる。また，換気血流

不均等などの増大や，筋力の低下が起こり，酸素の取り込みが不十分になることにより，呼吸不

全が進行すると考えられる（O’Donell and Laveneziana 2006，横山 2011）。COPD 増悪の予防には，

禁煙やワクチン接種など種々のアプローチがなされるが，薬物療法としては長時間作用性気管支

拡張薬による予防効果が確認されている（Calverley et al. 2007，Tashkin 2010，Vogelmeier et al.

2011）。

長時間作用性気管支拡張薬による増悪抑制の作用機序は明らかではないが，持続的な気管支拡

張による肺過膨張の改善が COPD 増悪の抑制に寄与していることが示唆されている（Trevethick

et al. 2009，Wedzicha et al. 2012）。

3 副次的薬理試験該当資料なし

4 安全性薬理試験

4.1 中枢神経系及び呼吸系

4.1.1 QVA149 の中枢神経系及び呼吸系に対する影響雄性 Han Wistar 系ラットに QVA149 を吸入投与したときの中枢神経系及び呼吸系に対する影響

について検討した[Table 2.6.3.2-0670652]。インダカテロール及びグリコピロニウムを各々単剤投


与又は QVA149 として投与するときの目標吸入用量（インダカテロールは 0.370 mg/kg/日，グリ

コピロニウムは 0.128 mg/kg/日）は，関連するラット 2 週間反復吸入投与毒性試験で選択した高

用量に基づき設定した [Table 2.6.7.7A-Study 0670546]。

試験 1 では 8 例，試験 2 では 5 例の雄性 Han Wistar 系ラットにインダカテロール，グリコピロ

ニウム，及び QVA149 を 0.496，0.168，又は 0.405/0.115（インダカテロール/グリコピロニウム）

mg/kg の用量で単回吸入投与した。投与はフローパスト型のチャンバーを用いて鼻部への曝露に

より実施し，曝露時間は 120 分間とした。対照群には媒体を投与した。

試験 1：

機能観察総合評価法並びに握力，後肢開脚幅及び体温の測定において，投与に関連した影響は

みられなかった。QVA149 及びグリコピロニウムを投与した動物で投与終了直後に軽度かつ一過

性の散瞳が認められた。

試験 2：

呼吸機能（換気量，呼吸数及び分時換気量）に関して，投与に関連した影響はみられなかった。

また，投与に関連した一般状態の変化も認められなかった。

4.2 心血管系

4.2.1 QVA149 の hERG チャネルに対する影響インダカテロールとグリコピロニウムを併用した際の hERG（human ether-a-go-go related

gene）チャンネルに対する影響を検討した。hERG を発現させた HEK293 細胞をインダカテロー

ルとグリコピロニウムで処理し，ホールセルパッチクランプ法により hERG 電流の測定を行った

[Table 2.6.3.2-0770861]。本試験で用いたインダカテロール及びグリコピロニウムの高濃度は，

それぞれ各成分の高可溶濃度である 30 µM (11.8 µg/mL) 及び 300 µM (95.5 µg/mL) とし，以下

15/150 µM (5.9/47.8 µg/mL)，7.5/75 µM (2.9/23.9 µg/mL)，及び 3.75/37.5 µM (1.5/11.9 µg/mL)（イン

ダカテロール/グリコピロニウム）とした。

インダカテロール単独処置による hERG 電流の阻害率は，11.8 µg/mL で 90.1%であり，グリコ

ピロニウム単独処置による hERG 電流の阻害率は，95.5 µg/mLで 30.6%であった。

インダカテロール及びグリコピロニウムの併用による hERG 電流の阻害率は 1.5/11.9 µg/mL

（インダカテロール/グリコピロニウム，以下同様）で 42.3 ± 1.3%（n = 3），2.9/23.9 µg/mL で

62.9 ± 1.4%（n = 3），5.9/47.8 µg/mLで 71.6 ± 1.2%（n = 3），11.8/95.5 µg/mLで 82.4 ± 1.6%（n =

3）であった。いずれの濃度においても，溶媒対照（0.3 ± 0.1%，n = 3）と比較して統計的に有意

（p<0.05）な hERG 電流の阻害が認められた。インダカテロールとグリコピロニウム併用投与に

よる阻害率は，インダカテロール単独処置における阻害率に比べ弱く，両薬物を処置することに

よる hERG 電流に対する相乗又は相加作用はみられなかった。

Page 10 CTD 2.6.2 薬理試験の概要文 4.2.2 QVA149 の心血管系に対する影響

QVA149 を単回吸入投与したときの心血管系に対する影響を評価した [Table 2.6.3.2-0670653] 。

4 例の雄ビーグル犬に QVA149（インダカテロール/グリコピロニウム，以下同様）を 0.096/0.037

又は 0.376/0.146 mg/kg の用量で単回吸入投与した。また，インダカテロール及びグリコピロニウ

ムについてもそれぞれ 0.349 mg/kg 及び 0.149 mg/kg の用量で単独投与し，対照群には媒体を投与

した。投与はフェイスマスクを用い，曝露時間は 40 分間とした。

インダカテロール又はグリコピロニウムの投与により心拍数の一過性の増加がみられ，曝露期

間中にそれぞれ約 57%及び約 82%増加した。インダカテロールでは投与開始 24 時間後でも依然

として投与前値と比較し高値（約 25%）を示しが，グリコピロニウムの投与では投与後 7 時間で

ほぼ投与前値まで回復した。いずれの薬物においても心拍数の増加は PR 間隔，P 幅，及び QT間

隔の短縮を伴い，QTc 値は投与後 2 時間にわたって投与前値と比較してインダカテロールで大

20 msec，グリコピロニウムで大 30 msec 短縮した。いずれの薬物においても，収縮期血圧及び

拡張期血圧に異常は認められなかった。

QVA149 投与により顕著な心拍数増加が認められた。0.096/0.037 及び 0.376/0.146 mg/kg 群にお

ける投与前値から投与後 1 時間 30 分の心拍数の増加は，それぞれ約 82 bpm（拍/分）から

129 bpm（58%増加），75 bpm から 258 bpm（240%増加）であった。同様に媒体投与時の比較で

は投与後 1 時間 30 分の比較で 17%増加した。本変化は投与終了 24 時間後も継続して観察され，

投与前値と比較した 0.096/0.037 及び 0.376/0.146 mg/kg 群における心拍数の増加は，それぞれ

101 bpm（23%増加）及び 149 bpm（97%増加）増加していた。また，0.376/0.146 mg/kg 投与群で

は，投与前値及び対照群の値と比較し PR，P 幅及び QT 間隔の短縮も認められ，QTc 値は投与後

6 時間までに大 36.8 msec 短縮した。また，一過性の収縮期血圧及び拡張期血圧の低下が認めら

れた。1 例のイヌでは 3 回目の投与（QVA149，0.376/0.146 mg/kg）後に心室性期外収縮が認めら

れた。

QVA149 の投与によりみられた変化は，各有効成分の薬理作用に起因する変化と考えられ，予

測可能な変化であった。心拍数の増加及び持続時間は各配合成分の単独投与での変化に比べて

QVA149 の投与で増加しており，相加作用が認められた。本試験で認められた QTc 値の短縮は，

顕著な心拍数の増加がみられた場合に QT 補正式による補正効果が十分得られないことに原因が

あると考えられた（Fenichel et al. 2004）。

5 薬力学的薬物相互作用該当資料なし

6 結論 QVA149 の薬理作用は，インダカテロール及びグリコピロニウムの気管支拡張作用によるもの

である。モルモット摘出気管モデルのカルバコール誘発収縮に対して，インダカテロール及びグ


リコピロニウムは単独による収縮抑制作用を示し，インダカテロールとグリコピロニウムの併用

により相加作用が示された。

QVA149 は神経行動機能及び呼吸機能に対し影響を示さず，心血管系に対する評価においても，

現在予定している臨床用量で使用する上で，QT 間隔延長に関連する催不整脈が懸念される結果

を示さなかった。

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Page 12 CTD 2.6.2 薬理試験の概要文 [Trevethick M, Clarke N, Strawbridge M, et al. (2009)] Inhaled muscarinic antagonists for COPD -does an anti-inflammatory mechanism really play a role? Curr Opin Pharmacol; 9:250-5.

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2.6.3 薬理試験概要表（慢性閉塞性肺疾患）

Page 2 CTD 2.6.3 薬理試験概要表

目次目次 .................................................................................................................................................. 2 略号一覧 ................................................................................................................................................ 3 2.6.3.1 薬理試験一覧表 ....................................................................................................................... 4 2.6.3.2 安全性薬理試験...................................................................................................................... 5


略号一覧略号省略していない表現（英）省略していない表現（日）

GLP Good laboratory practice 医薬品の安全性に関する非臨床試験の実

施の基準 hERG Human ether-à-go-go-related gene ヒト ether-a-go-go 関連遺伝子


2.6.3.1 薬理試験一覧表

被験物質：インダカテロール／グリコピロニウム Type of study

Test system/protocol Method of administration Testing facility Study number Location in

CTD

効力を裏付ける試験 Combination relaxant effects of indacaterol and glycopyrrolate

The guinea-pig isolated trachea pre-contracted with carbachol was used to study the interaction between the relaxant effect of indacaterol and glycopyrrolate.

in vitro Novartis, Switzerland

[RD-2012-00168] 4.2.1.1-1


2.6.3.2 安全性薬理試験

被験物質：インダカテロール／グリコピロニウム Organ systems evaluated

Species/ strain

Method of administration

Doses (base or quaternary ammonium cation)

Gender/ No. per group

Significant findings GLP compliance

Study number

Location in CTD

Central nervous and respiratory

Rat/ Wistar

Inhalation QVA149 0.405/0.115 mg/kg (indacaterol / glycopyrronium)

8 male or 5 male

No adverse effects on the central nervous system or respiratory system. Slight and transient pupil dilation was noted for QVA149 immediately following completion of dosing

Yes [0670652] 4.2.1.3-1

Cardio-vascular

Not applicable

In vitro 1.5/11.9, 2.9/23.9, 5.9/47.8 11.8/95.5 µg/mL (indacaterol / glycopyrronium) (3.75, 7.5, 15, 30 µM indacaterol / 37.5, 75, 150, 300 µM glycopyrronium)

Not applicable

No additive inhibitory effects on hERG current for QVA149 in comparison with indacaterol or glycopyrronium alone

Yes [0770861] 4.2.1.3-2

Cardio-vascular

Dog/ Beagle

Inhalation QVA149 0.096/0.037 and 0.376/0.146 mg/kg (indacaterol / glycopyrronium)

4 male Marked increases in heart rate that persisted throughout the 24-hour monitoring period; shortening of the PR, P width and QT intervals; QTc decreased approximately 30 msec for up to 6 hours post-dose at the high dose alone; transient and variable decreases in systolic and diastolic blood pressure

Yes [0670653] 4.2.1.3-3

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2.6.1 緒言 （慢性閉塞性肺疾患）€¦ · 慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎，肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解及び安定

2.6.1 緒言（慢性閉塞性肺疾患）€¦ · 慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎，肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解及び安定