2.8å%(35,%2/1,.,+= IMUNSKO MOTNJO...centralni venski kateter, imunosupresivna zdravila HIV/aids, 2SHUDFLMDVHþQLKSRWLREN DQGLGXULML Nevtropenija, 2SHNOLQH ! WHOHVQHSRYUãLQH Imunsko

OKUŽBE PRI BOLNIKIH Z IMUNSKO MOTNJO

Janez Tomažič

Imunsko zelo oslabljeni bolniki: PIP

osebe po Tx

bolniki z rakavimi bol., ki prejemajo

citostatike in/ali biološka zdravila

bolniki, ki se zdravijo z glukokortikoidi

in drugimi imunosupresivnimi zdravili

bolniki s HIV/aids

bolniki po odstranitvi vranice

Bolniki s hudo stopnjo imunske pomanjkljivosti • prirojena huda kombinirana oblika imunske pomanjkljivosti (angl. Severe combined immunodeficiency − SCID) • na kemoterapiji zaradi rakavih bolezni

• <2 mes. po Tx čvrstih organov

• odrasli bolniki s HIV: CD4 <200/mm3; otroci: <15% CD4

• na glukokortikoidih: >15-20 mg/dan prednisona >14-21 dni

• na bioloških zdravilih (rituksimab, zaviralec TNF-alfa itd.)

• po PKMC: trajanje je odvisno od vrste Tx (avtologna, alogenična), in od zapletov kr. GVHD

Bolniki z nižjo stopnjo imunske pomanjkljivosti

• odrasli s HIV: CD4 200–500/mm3; otroci: s 15–24% CD4

• na glukokortikoidih: <15-20 mg/dan prednisona

• na metotreksatu: <0,4 mg/kg/teden

• na azatioprinu: <3 mg/kg/dan

• na 6-merkaptopurinu: <1,5 mg/kg/dan

Pristop k bolniku z IB in imunsko motnjo

neobičajen potek: hiter, spremenjena klinična slika (vročina? nevtropenija: pljučnica, pielonefritis, meningitis), včasih počasen razvoj bolezni (PCP, TBC, Kriptokokni mgt), multiple okužbe, ponavljajoče se; vztrajajoče (perzistentne) in prikrite (latentne) okužbe

neobičajni mikroorganizmi: oportunisti:virulentni, pogosto odporni

redke okužbe:

OD KJE OKUŽBE?

oportunisti: bakterije, virusi, glive, praživali

bolnišnične okužbe:

na oddelku:

kontaminacija zraka, vode: Aspergillus, Legionella spp, P. aeruginosa

prenos z osebe na osebo: MRSA, VRE, ESBL, CR-CP, CD

pri transportu,kri: herpesvirusi, hepatitisi, HIV, HTLV 1

domače okolje: “hišni ljubljenčki” (salmonele, C. jejuni, L. monocytogenes), psi (DF 2, E. granulosus), mačke (bartonele, T. gondii, mikrosporiaza, C. burneti), ptiči (C. psittaci, C. neoformans), domače živali (R. equi, tularemija), otroci (CMV), sveža, slabo umita zelenjava, delikatesna hrana (L. monocytogenes), surovo meso (T. gondii), ribolov (A. hydrophyla, V. vulnificus), whirlpool (P. aeruginosa) dežele v razvoju (tbc, ošpice, S. stercoralis, G. lamblia, hepatitis), ZDA (H. capsulatum,), STI (CMV, HIV, HSV), ljudje (respiratorni virusi, enterični mikroorg.), okolje (Aspergillus, Nocardia, Legionella), kolostrum –koze, krave (KME)

Najpomembnejše/najpogostejše oportunistične okužbe

• Aspergillosis; invasive a

• Bacillary angiomatosis

• Candidiasis, esophageal, or disseminated

• Coccidioidomycosis, disseminated or extrapulmonary

• Cryptococcosis, extrapulmonary

• Cryptosporidiosis, chronic intestinal (> 1 month's duration)

• Disseminated cytomegalovirus diseasec

• Herpes zoster (shingles), involving > 2 distinct episodes or > 1 dermatome, central nervous system or eye

• Herpes simplex: chronic ulcer(s) ; or organ involvement

• Histoplasmosis, disseminated or extrapulmonary

• Isosporiasis, chronic intestinal (greater than 1 month's duration)

• Kaposi's sarcoma

• Leishmaniasis, disseminated

• Listeriosis

• Mycobacterium avium complex , disseminated or extrapulmonaryb

• Mycobacterium, other species or unidentified species, disseminated or extrapulmonary b

• Nocardiosis,

• Pneumocystis jiroveci pneumonia

• Progressive multifocal leukoencephalopathy

• Salmonella septicemia

• Toxoplasmosis of brain

• Varicella, cutaneous hemorrhagic form with visceral involvement aDiagnosis of invasive aspergillosis was based on the recently modified EORTC/MSG definition criteria. bDiagnosis of non tuberculous mycobacteria (NTM) lung disease was based on ATS criteria. cDiagnosis of disseminated CMV disease based on CMV blood replication and more than one organ involvement.















• Listeriosis



• Nocardiosis,






Tveganje Invazivna aspergiloza Invazivna kandidoza

Veliko tveganje

• 2kronična granulomatozna bolezen, • 2alogenična PKMC z GVHD, • 2MDS: zdravljen z indukcijsko- vzdrževalno

kemoterapijo, • AML: zdravljena z indukcijsko- vzdrževalno

kemoterapijo

Bolniki, zdravljeni v EIZ: •2intestinalna perforacija; po operaciji, če pušča anastomoza, •2akutni nekrozantni pankreatitis, •2presaditev jeter (posebno, če ponovna), •2presaditev pankreasa, •2nedonošenček z majno porodno težo

Srednje tveganje

• presaditev pljuč, pljuč/srca, • presaditev tankega črevesa, • presaditev jeter, • alogenična PKMC brez GVHD, • AML: v obdobju konsolidacije, • ALL, • presaditev srca, • KLL, • MDS, • plazmocitom, • KOPB z akutnim zagonom, • aids, • NHL

>7 dnevno zdravljenje v EIZ in: •prejemanje antibiotikov širokega spektra, •kolonzacija s Candido spp. na več mestih, •parenteralna prehrana, •hemodializa, •centralni venski kateter, •imunosupresivna zdravila HIV/aids, Operacija sečnih poti ob kandiduriji, Nevtropenija, Opekline (>50% telesne površine), Imunsko oslabeli bolniki

Majhno tveganje

• avtologna PKMC, • presaditev ledvice, • čvrsti (solidni) tumorji, • avtoimunske bolezni

Temeljne kronične bolezni: •sladkorna bolezen, •ledvična bolezen

Bolezni in tveganje za invazivno aspergilozo in invazivno kandidozo

Halo znak

“crescent” znak















• Listeriosis



• Nocardiosis,






Tveganje Invazivna aspergiloza Invazivna kandidoza

Veliko tveganje

• 2kronična granulomatozna bolezen, • 2alogenična PKMC z GVHD, • 2MDS: zdravljen z indukcijsko- vzdrževalno

kemoterapijo, • AML: zdravljena z indukcijsko- vzdrževalno

kemoterapijo

Bolniki, zdravljeni v EIZ: •2intestinalna perforacija; po operaciji, če pušča anastomoza, •2akutni nekrozantni pankreatitis, •2presaditev jeter (posebno, če ponovna), •2presaditev pankreasa, •2nedonošenček z majno porodno težo

Srednje tveganje

• presaditev pljuč, pljuč/srca, • presaditev tankega črevesa, • presaditev jeter, • alogenična PKMC brez GVHD, • AML: v obdobju konsolidacije, • ALL, • presaditev srca, • KLL, • MDS, • plazmocitom, • KOPB z akutnim zagonom, • aids, • NHL

>7 dnevno zdravljenje v EIZ in: •prejemanje antibiotikov širokega spektra, •kolonzacija s Candido spp. na več mestih, •parenteralna prehrana, •hemodializa, •centralni venski kateter, •imunosupresivna zdravila HIV/aids, Operacija sečnih poti ob kandiduriji, Nevtropenija, Opekline (>50% telesne površine), Imunsko oslabeli bolniki

Majhno tveganje

• avtologna PKMC, • presaditev ledvice, • čvrsti (solidni) tumorji, • avtoimunske bolezni

Temeljne kronične bolezni: •sladkorna bolezen, •ledvična bolezen

Bolezni in tveganje za invazivno aspergilozo in invazivno kandidozo















• Listeriosis



• Nocardiosis,




















• Listeriosis



• Nocardiosis,




















• Listeriosis



• Nocardiosis,






VZV encefalitis: aciklovir 15 mg/kg/8 ur i.v.















• Listeriosis



• Nocardiosis,




















• Listeriosis



• Nocardiosis,




















• Listeriosis



• Nocardiosis,




















• Listeriosis



• Nocardiosis,




















• Listeriosis



• Nocardiosis,






Na kaj bi pomislili?

Na kaj bi pomislili?















• Listeriosis



• Nocardiosis,






ST, roj 1951; zaradi revmatske polimialgije od 2011 Medrol; 2016 bil na Karibih, kjer se je tudi potapljal; na temenu se je pojavila kožna sprememba, ki se je izboljševala in poslabševala. Prejemal je Sumamed in nato Amoksiklav, brez uspeha. Izvid brisa: Nocardia brasiliensis















• Listeriosis



• Nocardiosis,






Bolnik KD, roj 1988; od 18. leta ima odnose z moškimi doma in v tujini (Nemčija, Portugalska, Dubaj); marca 2015 je bil sprejet zaradi dispneje ob naporu, vztrajajoče vročine, ni mogel globoko vdihniti zraka, nočno potenje; 157 CD4/mm3; 980.000 kopij/mL

PCP















• Listeriosis



• Nocardiosis,




















• Listeriosis



• Nocardiosis,






Bolnica KA roj. 1981; prišla avg. 2014: gl., vročina, bizarni zgibki d. roke likvor: pr 0.7; glu 3,8; sed: 3 limfociti; poz. PCR na toxoplazmozo Serum: poz. IgG na toxoplazmozo; preživela, boljša, obč. še zgibki

OD KJE OKUŽBE?



na oddelku:





Najbolj težavne bolnišnične bakterije

ESCAPE:

E E. faecium

S S. aureus C C. difficile A A. baumanii P P. aeruginosa E enterobakterije

Bad Bugs, No Drugs, No ESCAPE

Boucher HW in sod. Clin Infect Dis 2009;48:1-12

OD KJE OKUŽBE?



na oddelku:





Okužbo lahko zamenjamo z zavrnitveno reakcijo ali z GVHD,

Pozanimati se moramo, ali je bolnik prejemal kemoprofilakso,

Pomemben je tudi podatek o cepljenju

npr. proti pnevmokoku, virusu influence itd.

Posebnosti pri bolniku z IM in okužbo

DDI, npr. protimikrobna zdravila lahko spremenijo koncentracijo

kalcinevrinskih zaviralcev (npr. ciklospirina, takrolimusa),

Pogosteje in hitreje (v zgodnjem obdobju bolezni) je treba opraviti

invazivne diagnostične preiskave,

Pogosteje se odločimo za zdravljenje z baktericidnimi antibiotiki

(odmerki; odmerjamo pogosteje; kontinuirano); včasih uporabimo

tudi kombinacije protimikrobnih učinkovin


čim zgodnejše ustrezno izkustveno protimikrobno zdravljenje ‒ še

posebno to velja za sepso in septični šok pri bolniku s hudo IM!

usmerjeno proti “vsem” možnim povzročiteljem

naj dosega zadostne konc. v tkivih, kjer mislimo, da je izvor okužbe


Kumar A in sod. Crit Care Med. 2010;38:1773

za vsako uro, ko bolnik v sept. šoku ne prejme antibiotika oz. ne prejme ustreznega antibiotika (R!) se preživetje zmanjša za 7,6%

bolj je bolnik prizadet

hujšo IM ima hitra uvedba čim bolj ustreznega kolonizacija z VOB? empiričnega protimikrobnega zdravila

Sočasna hitra mikrobiološka diagnostika (HK……, MBM…….), slikovna (rtg, CT, MRI, PET CT…), endoskopska, biopsije itd.

In čim hitrejša uvedba usmerjenega zdravljenja (racionalna raba protimikrobnih zdravil)

Izkustveno protimikrobno zdravljenje

Pri bolnikih z IM okužbe pogosto ne moremo anatomsko umestiti, zato je zelo pomembno, da poznamo povezanost IM z verjetnimi

povzročitelji okužb


OKVARA HUMORALNE IMUNOSTI

splenektomija, KLL, HIV/aids, plazmocitom, makroglobulinemija, bolezen težkih verig, glukokortikoidi, antimetaboliti

Prirojeno: CVID, X-vezana agamaglobulinemija,

prehodna hipogamaglob. dojenčkov

okužbe z inkapsuliranimi bakterijami: S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis Tudi: Capnocytophaga canimorsus, Campylobacter spp., P. jirovecii, G. lamblia, VZV, enterovirusi, ehovirusi

SPLENEKTOMIRAN BOLNIK

vranica odstranjuje: neopsonizirane mikroorganizme imunske komplekse parazitirane eritrocite

predstavlja Ag limf. T, tu se diferencirajo limf. B, nastajajo Ig POVZROČITELJI OKUŽB SO BAKTERIJE S KAPSULO: S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis (E. coli) plus Capnocytophaga canimorsus (DF 2) in potek babezioze.

Splenektomiran bolnik Kaj je pomembno?

Pri osebah brez vranice je vsako vročinsko stanje potrebno

obravnavati kot sepso in po odvzemu kužnin pričeti z antibiotičnim

zdravljenjem!!! (s cefalosporinom III. generacije: cefotaksim ali ceftriakson i.v.)

Pri osebah brez vranice preprečujemo okužbe na tri načine:

s preventivnim dajanjem antibiotikov

s cepljenjem

z izobraževanjem seznanjanje z nevarnostmi k zdravniku; odročni kraji ali ugriz psa/mačke A!

Cepljenje Starost ob pričetku cepljenja

Shema cepljenja Poživitveni odmerek

Pnevmokok

0 – 6 m 3 KPC v razmaku vsaj 1 m 1 KPC v drugem letu + PS23 pri 24 m

7 – 11 m 12 – 59 m

2 KPC v razmaku vsaj 1 m 2 KPC v razmaku vsaj 2 m

1 KPC v drugem letu + PS23 pri 24 m PS23 po 2 m

5 let in več 1 KPC PS23 po 2 m

Meningokok

<12 m 2 MenB v razmaku 2 m 2 MCV4 v razmaku 2 m

1 MenB pri 12 – 23 m 1 MCV4 pri 12 m

12 m ali več

2 MenB v razmaku 2 m pri otrocih do 10 let in vsaj 1 m pri starejših 1 MCV4

1 MenB po 12 – 23 m pri otroku, ki je bil prvič cepljen pri 12 – 23 m 1 MCV4 po 12 m v primeru epidemije ali poti v endemske kraje

Hib < 18 m redni program

starejši necepljeni 1 odmerek

gripa 6 m – 9 let, necepljeni 2 odmerka v razmaku 1 m vsako leto

ostali 1 odmerek vsako leto

Antibiotična profilaksa

otroci < 5 let otroci > 5 let odrasli

pen V 250.000 IE/12 h pen V 500.000 IE /12 h pen V 1.000.000 IE/12 h

2 leti po splenektomiji oz. do 5. leta starosti

ali otroci odrasli

amoksicilin 20 mg/kg/dan amoksicilin 500 mg/12 h

alergija na penicilin

otroci odrasli

klaritromicin 7.5mg/kg/dan klaritromicin 500 mg/dan

Priporočila za cepljenje in antibiotično profilakso po splenektomiji

POMANJKANJE KOMPLEMENTA

splenektomija, SLE, podhranjenost, A srpastih celic

prirojeno:

ZGODNJE KOMPONENTE

S. pneumoniae, N. meningitidis

POZNE KOMPONENTE

N. meningitidis, N. gonorrhoeae

E. coli Brucella spp T. gondii Staphyloccocus spp

OKVARE CELIČNE IMUNOSTI

HIV/aids, Tx, Mb Hodgkin, periferni T-celični limfom, levkemije, glukokortikoidi prirojeno (DiGeorgejev sy, Nezelofov sy, Wiscott-Adrichev sy,

Sezaryjev sy) oportunistične okužbe (bakterije, glive, virusi, paraziti)

SLADKORNI BOLNIK

MOTNJE IMUNOSTI (hiperglikemija)

fagocitoza: kemotaksa, ingestija, ubijanje

okvara celične imunosti, manj opsoninov, 4. komponenta komplementa

mikroangiopatija, nevropatija

pogostejša kolonizacija kože in sluznic s S. aureus (koža, stafilokok. pljučnica) POMEMBNE OKUŽBE sindrom povzročitelj glikemija

maligno vnetje zunanjega ušesa P. aeruginosa -

rinocerebralna mukormikoza Mucoraceae +

emfizematozni holecistits Clostridium spp, E. coli - emfizematozni pielonefritis E. coli, G- bakterije ?

vnetja mehkih tkiv z nekrozo mešana flora +

okužba sečil Candida spp +

Maligno vnetje zunanjega ušesa

ALKOHOLIK MOTNJE IMUNOSTI fagocitoza: adherenca, kemotaksa; zmanjšanje števila limfocitov, moteno delovanje limfocitov premik od pro-vnetnih citokinov v imuno-zaviralne citokine + ciroza, podhranjenost, higiena, kajenje pljučnica: S. pneumoniae, anaerobi, Klebsiella spp, H. influenzae, tbc spontani bakterijski peritonitis: E. coli, S. pneumoniae, E. faecalis, S. aureus sepsa: E. coli, S. pneumoniae, C. perfringens, V. vulinficus, ne-tifusne salmonele, Bartonella quintana endokarditis: S. pneumoniae (brez perdhodnih okvar zaklopk), E. coli > S. viridans

STAROSTNIK >65 let

MOTNJE IMUNOSTI celična in humoralna imunost refleks kašlja, prekrvavitev organov, celjenje ran ni fiziološke rezerve, ko-morbidnost (KOL), hitro poslabšanje PROBLEMI sečila: enterobakterije, G+ bakterije pljuča: gripa, S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, G-bakt., v 10% M. pneumoniae, C. pneumoniae; RSV, rinovirusi tbc preleženine meningitis: pneumokok, L. monocytogenes endokarditis, prolongirane driske, vnetja sklepov, FUO pielonefritis: vročina, zmedenost peritonitis: lahko le bolečina v trebuhu Spremenjena klinična slika !!!

OKVARA FAGOCITOZE

pri AML, ALL, Tx, agresivni citostatiki, po različnih zdravilih agranulocitoza

prirojeno (agranulocitoza, cikl. nevtropenija, Ch.-Higashi, sy lenega L,

hiper IgE, kr. granulomatozna bolezen, sy pomanjkljive adherence L)

Pričakovani povzročitelji okužb: S. aureus, S. pneumoniae, Streptococcus spp, P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae, S. maltophilia, Acinetobacter spp glivične okužbe: Aspergillus spp., Mucor spp., črne glive lahko tudi: HSV, VZV

OKUŽBE PRI NEVTROPENIČNIH BOLNIKIH

POSEBNO TVEGANJE: nevtropenija <200/mm3 (500 /mm3)

trajanje >7-10 dni POSEBNOST KLINIČNE SLIKE - ni piurije

- ni infiltratov na pljučih, ni gnojnega izmečka

- zabrisana klinična slika meningitisa

FEBRILNA NEVTROPATIJA

40 – 60% dokumentirana okužba 60 – 80% bakterijski povzročitelji

IZSKUSTVENO ZDRAVLJENJE OKUŽB PRI FEBRILNIH NEVTROPENIČNIH BOLNIKIH

ŠIROKOSPEKTRALEN, UČINKOVIT PROTI P. AERUGINOSA

+

AMINOGLIKOZID ?

+

VANKOMICIN ??

pri epidemioloških okoliščinah, i.v. katetri, usmerjeno

+

KRITJE ANAEROBOV ?

če gre za vnetje v bližini prevabil, nekrozantni gingivostomatitis

+

ANTIMIKOTIK (lipo-amf. B, kaspofungin)

po 4 –7 dneh neuspešnega zdravljenja z antibiotiki

Ukrep Antibiotik Način Odmerjanje

Preprečevanje bakterijskih okužb

ciprofloksacin ali p.o. 500 mg/12h

levofloksacin p.o. 500 mg/24h

Preprečevanje glivnih okužb

flukonazol1 p.o. 200-400 mg/24 h

vorikonazol1 p.o. 200 mg/12 h

posakonazol1 p.o. 200 mg/8 h

mikafungin1 i.v. 50 mg/24 h

kaspofungin1 i.v. 70 mg prvi dan, nato 50 mg/24 h

itrakonazol1 p.o. 200 mg/12 h

Izkustveno zdravljenje bakterijskih okužb

ceftazidim ali i.v. 2 g/8 h

cefepim ali i.v. 2 g/12 h

imipenem ali i.v. 500 mg/6 h

meropenem ali i.v. 1 g/8 h

piperacilin/tazobaktam i.v. 4,5 g/8 h

+ gentamicin2 i.v. 5 mg/kg

+ vankomicin3 i.v. 1 g/12 h

ciprofloksacin

+ amoksicilin s klavulansko

kislino4

p.o.

p.o.

500-750 mg/12 h

875/125 mg/12 h

Izkustveno zdravljenje glivnih okužb

kaspofungin ali i.v. 70 mg prvi dan, nato 50 mg/24 h

mikafungin ali i.v. 100mg/24 h

liposomalni amfotericin B ali i.v. 3-5 mg/kg/24h

vorikonazol5 ali i.v. 6 mg/kg/12 h 1. dan, nato 4 mg/kg/12 h

posakonazol5 p.o. 200 mg/6 h

Nevtropenični bolnik

OKUŽBE PRI BOLNIKU Z RAKOM

imunska okvara: rakava bolezen, citostatiki, biološka zdravila, glukokortikosteroidi, PKMC

hematološke rakave bolezni: do 75% okužb “čvrsti” tumorji: do 30% okužb

Vedno je vprašanje ali vročino povzroča sama rakava bolezen!

okvarjene vse 4 komponente imunskega sistema ………….

Vrsta raka Vrsta imunske okvare Povzročitelji okužb

multipli mielom, KLL hipogamaglobulinemija

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis

AML, ALL granulocitopenija, poškodba kože in sluznic zunajcelične po Gramu pozitivne in po Gramu negativne bakterije, glive

Hodgkinov limfom,

lasastocelična levkemija nenormalno delovanje celic T

znotrajcelični povzročitelji: Mycobacterium tuberculosis, MAC, Listeria monocytogenes, Salmonella spp., Cryptococcus spp.

ne-Hodgkinov limfom, ALL kemoterapija, ki vsebuje tudi glukokortikoide, motnje v delovanju limfocitov B in T

Pneumocystis jirovecii

karcinom kolona in rektuma lokalne nepravilnosti1 Streptococcus bovis, bakteriemija

Iatrogena imunosupresija + Tx, avtoimunske bolezni, rakave bolezni

- celične tarče teh zdravil so pogoste ključne za obrambo pred mikroorganizmi

glukokortikosteroidi citostatiki

biološka zdravila imunosupresivna zdravila, ki jih uporabljamo pri Tx

in pri zdravljenju avtoimunskuh in vnetnih boleznih

GLUKOKORTIKOIDI (pretežno okvara celične imunosti)

BAKTERIJE VIRUSI GLIVE PRAŽIVALI L. pneumophilla CMV Aspergillus spp T. gondii L. monocytogenes HSV Candida spp G. lamblia M. tuberculosis VZV Mucoraceae amebe netuberkulozne m. EBV C. neoformans S. stercoralis Nocardia spp HHV-6 C. immitis Salmonella spp HHV-8

GLUKOKORTIKOIDI (pretežno okvara celične imunosti)

>20 mg Medrol/dan, >3 tedne (>15 mg Medrol/dan, >2 tedne)

zaščita proti PCP s TMP/SMX BAKTERIJE VIRUSI GLIVE PRAŽIVALI L. pneumophilla CMV Aspergillus spp T. gondii L. monocytogenes HSV Candida spp G. lamblia M. tuberculosis VZV Mucoraceae amebe netuberkulozne m. EBV C. neoformans S. stercoralis Nocardia spp HHV-6 C. immitis Salmonella spp HHV-8

IMUNOSUPRESIVNA ZDRAVILA, ki si jih uporablja v Tx medicini (nekatera tudi za določene rakave in imunske in vnetne bolezni)

cyclosporin A (Sandimmune): sinteza IL-2 (virusi),

tacrolimus (Prograf): sintezo IL-2 (virusi),

mycophenolate mofetil (Cellcept): (bakterije, glive),

mikofenolična kislina (Myfortic): (bakterije, glive),

azathioprine (Imuran): sinteza purinov (bakterije, glive),

basiliximab (Simulect): rec. IL-2 (CD 25), t½=2 ted.,

alemtuzumab (MabCampath): anti-CD 52 (oportunistične okužbe), antilimfocitna protitelesa: (CMV)

- kunčji antitimocitni globulin (ATG Frezenius, Timoglobulin),

imunosupresivna zdravila zmanjšati/zamenjati/ukiniti pri življenjsko nevarni okužbi !!! odmerke imunosupresivnih zdravil prilagoditi pri uvedbi/ukinitvi

protimikrob. zdravil !

Biološka zdravila (BZ) ali tarčna zdravila:

za zdravljenje Imunsko Posredovanih Vnetnih Bolezni (IPVB) in malignomov

Okrajšava na koncu imena opredeljuje sestavo biološkega zdravila:

"-cept“ : fuzija receptorja na Fc frag. humanega IgG1

"-mab“ : monoklonsko At (mAt)

"-ximab“ : himerno mAt

"-zumab“ : humanizirano mAt

Molekularna imunopatogeneza IPVB

Pri različnih IPVB pride do določenih motenj v regulaciji citokinov in

posledičnega vnetja v različnih organih in tkivih

Na te citokine ciljamo tarčno. Uporabljamo:

monoklonska protitelesa nevtralizacija pro-vnetnih citokinov

topne receptorje – VABE (decoy receptors), ki lovijo citokine v telesnih tek.

rekombinantne beljakovine, ki so ali antagonisti ali agonisti receptorjev

Delovanje bioloških zdravil

Molekularna imunopatogeneza IPVB

Citokini

So zelo pleotropni paralelno vplivajo na več procesov; če prekinemo

signalicijsko kaskado, pride dolgoročno do določenih posledic

S tem ko blokiramo eno aktivnost ostali citokini lahko to kompenzirajo

Citokinska mreža: je uravnotežen in reguliran sistem

če zavremo pro-vnetne celice infekcije

če zavremo regulatorne celice avtoimunske bolezni

Biološka zdravila ali tarčna zdravila Načeloma velja, da BZ slabijo IS:

vsako BZ deluje drugače na IS: - kakšno je temeljno tveganje BZ za okužbo

- pomemben je tudi odmerek BZ

posamezno BZ je povezano s specifičnimi okužbami

večina BZ ima dolgo t ½ tveganje za okužbe obstaja tudi po ukinitvi, IRIS

BZ pogosto uporabljamo z drugimi im. supresivnimi zdravili

DMARD = Disease Modifying Antirheumatic Drugs; nbDMARD in bDMARD

glukokortikoidi, citostatiki itd.

št. bolniki, ki prejemajo BZ, imajo tudi temeljne bolezni, za katere je

značilna tudi disregulacija IS (RA 2x več infekcij kot ne-RA!!!)

Kourbeti IS e tal. CID 2014; 58(12):1649-57

Najpogostejše okužbe, povezane z imunosupresivnimi zdravili

Franco MD et al. Int J Mol Sci 2017;18:293

anti-TNF: povzroča imunsko supresijo in posledično možno okužbo

biološka aktivnost TNF: aktivira makrofage in kemotakso anti-TNF: slabša obramba pred znotrajceličnimi okužbami1

- mikobakterije - glive - L. monocytogenes itd.

1Jessel P et al, N Engl J Med 2010;363:574-9



Tocilizumab (2010) vs. nbDMARDs mo At IL-6R

2x bolj pogoste okužbe pri tocilizumabu

Če max. odmerek tocilizumaba + metotreksat 2x več okužb kot mono metotr. Zraven še težave pri Dg infekcij (CRP!)

Hoshi D e tal. Mod Rheumatol 2012;22(1):122-7

Five-year Efficacy and Safety of Tocilizumab Monotherapy in Patients with Rheumatoid Arthritis Who Were Methotrexate- and Biologic-naive or Free of Methotrexate for 6 Months: the AMBITION Study

Graeme Jones, Thomas Wallace, Matthew J. McIntosh, Laura Brockwell, Juan J. Gomez-Reino,

and Anthony Sebba

ABSTRACT. Objective. To report on the 5-year efficacy and safety results of the AMBITION (Actemra

versus Methotrexate double-Blind Investigative Trial In mONotherapy) monotherapy study

(ClinicalTrials.gov: NCT00109408, NCT00720798).

Methods. Patients with rheumatoid arthritis for whom biologics had not failed or who did not discontinue

methotrexate because of lack of efficacy or tolerability were followed up for 5 years to assess

the efficacy and serious adverse events (SAE) of tocilizumab (TCZ) monotherapy.

Results. Longterm efficacy results showed that efficacy was maintained or improved for up to 264

weeks in patients receiving TCZ monotherapy. Serious infection was the most frequent SAE; no new

safety signals were reported.

Conclusion. Longterm monotherapy with TCZ demonstrated continuing efficacy and safety.

(First Release December 1 2016; J Rheumatol 2017;44:142–6; doi:10.3899/jrheum.160287)

Results Expressed as Patient Years (PY)

PY is a unit of measure used when the follow-up time or

exposure is not the same in all groups

82

Using events/PY helps assess AEs across varying lengths of drug exposure

1. Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:1863-1869

AE rates are often expressed in events

per PY (Patients Years), based on the

total number of AEs and the cumulative

amount of drug exposure1

Using events/PY, comparable calculations

can be derived from groups that are

vastly different in size and length of

exposure1





Rituksimab (1997, 2006) mo At anti CD20+ celice B

Tveganje za okužbe se ne razlikuje od placeba

Incidenca oportunističnih infekcij je : 0,05/100 BL

Onkološki bolniki: PML, okužbe z VZV

Greenwald MW et al. Arthritis Rheum 2011;63(3):622-32

OKUŽBE po Tx organov in tkiv

Presejalno testiranje darovalca epidemiološka anamneza serološko testiranje na VDRL, HIV, CMV, EBV, HSV, VZV, HBV (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc) in HCV hemokultura in urinokultura rentgensko slikanje pljuč glede na epidemiološke okoliščine in nedavne epidemiološke izpostavitve, napravimo še posebne serološke, PCR in antigenske teste

Presejalno testiranje prejemnika epidemiološka anamneza cepilni program serološko testiranje na VDRL, HIV, CMV, EBV, HSV, , VZV, HBV (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc in HCV) turebkulinski test ali Quantiferon Gold TB hemokulture in urinokultura rentgensko slikanje pljuč znane okužbe: kolonizacija v preteklosti (profilaksa?) aktivne okužbe (ustrezno zdravljenje?) glede na epidemiološke okoliščine in nedavne epidemiološke izpostavitve, napravimo še posebne serološke, PCR in antigenske teste

Ocena tveganja za okužbo

večje tveganje za okužbo: indukcija za deplecijo limfocitov pulzni odmerki glukokortikoidov plazmafereza veliko tveganje za zavrnitev zgodnja zavrnitev presadka slabo delovanje presadka aktivna in latentna okužba pri darovalcu in prejemniku tehnični zapleti: popuščanje anastomoze, krvavitev, okužba rane ali slabo celjenje, podaljšana intubacija, podaljšana uporaba kirurških, žilnih ali urinskih katetrov

manjše tveganje za okužbo: imunološka toleranca dobra HLA skladnost tehnično uspešna operacija ustrezna kirurška profilaksa učinkovita protivursna profilaksa profilaksa proti Pneumocistis jirovecii ustrezno cepljenje

Čas po

presaditvi

Zgodnje obdobje

(1. mes.)

Srednje obdobje

(2-6 mes.) Pozno obdobje (>6 mes.)

Infekcijske

bolezni

l ok., povezane s krg posegom,

l ok, povezane z EIZ, l ok. z VOB, l ok. katetrov, ran, limfokele itd., l ok. zaradi »puščanja«

anastomoz, l CD kolitis.

S profilakso proti PCP, CMV, HBV: l ok. z virusom BK, l CD kolitis, l ok. s HCV, l ok. z Listeria monocytogenes, l kriptokokoza, l tuberkuloza, l ok. s Strongiloides stercoralis Brez profilakse: vse kot pri profilaksi plus: l ok. s herpesvirusi, l PCP, l ok. s HBV, l ok. s Toxoplasma gondii,

Nocardia spp. Velja za vse bolnike: l norovirusi, l nevarni respiratorni virusi:

influence, parainfluence, RSV, adenovirusi.

l DPP, l ok. sečil, l PCP, l pozna CMV ok., l ok. z Listeria monocytogenes, l IGO, l ok. z drugimi virusi, kot so:

HBV, HCV, virus JC, HSV, l ok. z Nocardia spp., l ok. z Rodococcus spp., l PTLB, l kožni rak, l norovirusi, l nevarni respiratorni virusi:

influence, parainfluence, RSV, adenovirusi.

Urnik okužb po presaditvi čvrstih organov

Urnik okužb po presaditvi krvotrvornih matičnih celic

Čas po PKMC Zgodnje obdobje

(<30 dni)

Srednje obdobje

(30-100 dni)

Pozno obdobje

(>100 dni)

imunska

pomanjkljivost

• nevtropenija,

• vnetje sluznic,

• akutna GVHD

• motena predvsem celična imunost,

• akutna in kronična GVHD

• motena celična in

• humoralna imunost,

• kronična GVHD

bakterije

• Pseudomonas aeruginosa,

• Staphylococcus aureus,

• KNS, • zeleneči streptokoki,

• enterobakterije

• S. aureus,

• KNS,

• zeleneči streptokoki,

• P. aeruginosa,

• enterokoki

• Haemophilus influenzae,

• Streptococcus pneumoniae

glive

• Candida spp.,

• Aspergillus spp.

• Candida spp.,

• Aspergillus spp.,

• Pneumocystis jirovecii

• Candida spp.,

• P. jirovecii

virusi

• HSV,

• respiratorni in enterični virusi

• EBV,

• CMV,

• respiratorni in enterični virusi

• VZV,

• EBV,

• CMV,

• respiratorni in enterični

virusi

Urnik okužb po presaditvi krvotrvornih matičnih celic

driska pri osebah z im je posledica št. infekcijskih in neinfekcijskih vzrokov

sodelovanje infekt/gastroent/mikrobiolog/patolog oportunistični ali redki

povzročitelji driske in je potrebna specifična mikrobiološka metodologija

stopenjska mikrobiološka diagnostika

včasih je potrebna tudi invazivna diagnostika (endoskopije, biopsije)

vsi zdravniki, ki se ukvarjajo z bolniki z IM morajo biti seznanjeni z možnimi vzroki driske in z diagnostičnim algoritmom stopenjske diagnostike

Driska pri bolnikih z IM

Stopenjska diagnostika

driska pri osebah z im je posledica št. infekcijskih in neinfekcijskih vzrokov

sodelovanje infekt/gastroent/mikrobiolog/patolog oportunistični ali redki

povzročitelji driske in je potrebna specifična mikrobiološka metodologija

stopenjska mikrobiološka diagnostika

včasih je potrebna tudi invazivna diagnostika (endoskopije, biopsije)

vsi zdravniki, ki se ukvarjajo z bolniki z IM morajo biti seznanjeni z možnimi vzroki driske in z diagnostičnim algoritmom stopenjske diagnostike

Driska pri bolnikih z IM

Bolezen, bolnik /

povzročitelj Antibiotik, odmerek Trajanje

zdravljenja (dni)

Salmonella spp. (netifusne salmonele)

bolniki z IM, ki so v nevarnosti

zaradi zapletov

I ciprofloksacin 750 mg /24 h ali levofloksacin 500

mg/24h PO

14 dni1

A TMP/SMX 160/800 /12 h PO

azitromicin 500 mg /24h PO

bakteriemični potek I ceftriakson 2 g/24h IV

vsaj 14 dni A ciprofloksacin 400mg/12 h IV

Shigella spp.

Yersinia enterocolitica

Vibrio parahemolyticus

Aeromonas spp.

Plesimonas spp.

I

azitromicin 500 mg / 24h PO

7-10 dni2

ciprofloksacin 750 mg/ 24h ali levofloksacin 500 mg /

24h PO

A ceftriakson 2g/24h IV

Campylobacter jejuni I azitromicin 500 mg /24h PO 14 dni3

Zdravljenje infekcijske driske pri osebah z IM

OKUŽBE OSREDNJEGA ŽIVČEVJA

večinoma urgentna stanja !

povzročitelji: L. monocytogenes, C. neoformans Aspergillus spp.,

M. tuberculosis, T. gondii in virusi: HSV, VZV, CMV, HHV-6, poliomavirus JC,

virus limfocitnega horiomeningitisa (LCMV)

diagnoza: LP (PCR, Ag test, serologija, kulture)

+ slikovna diagnostika

dd: toksični učinki zdravil, rakave bolezni

Temeljne pomanjkljivosti

Spremembe na CT ali MRI Podaljšana nevtropenija Okvare celične imunosti1

masivne ali kepaste spremembe

možganski absces z aspergili, možganski absces z Nocardia spp., možganski absces s Cryptococcus spp.

toksoplazmoza, EBV-LPB

difuzni encefalitis PML (virus JC)

okužbe, povzročene z VZV, CMV, HSV, HHV-6, virusom JC (PML), listerijo

OKUŽBE PLJUČ

etiologija se zelo razlikuje od imunsko normalnih oseb,

pogosto so potrebne invazivne diagnostične metode, za katere se moramo odločiti še pravočasno!!! npr. pri sumu na IA:

GM in PCR v BAL-u > GM in PCR v krvi

Infiltrat Infekcijski vzroki Neinfekcijski vzroki

omejeni

(lokalizirani)

po Gramu pozitivne in po Gramu negativne bakterije, legionele, mikobakterije

Lokalna krvavitev, embolija, tumor

nodularni glive (Aspergillus, Mucor), Nocardia, Legionella

micdadei limfom, drugi tumorji, PTLB

difuzni virusi (posebno CMV), klamidije, Pneumocystis jirovecii, toksoplazma, mikobakterije

srčno popuščanje, radiacijski pnevmonitis, Poškodba pljuč, povzročena z zdravili, difuzna alveolna krvavitev po PKMC, LIP

Očistek kreatinina (mL/min) Odmerek za zdravljenje

Odmerek za profilakso/ vzdrževalno zdravljenje

Intravenski ganciklovir

≥ 70 5 mg/kg/12 ur 5 mg/kg/24 ur

50–69 2,5 mg/kg/12 ur 2,5 mg/kg/24 ur

25–49 2,5 mg/kg/24 ur 1,25 mg/kg/24 ur

10–24 1,25 mg/kg/24 ur 0,625 mg/kg/24 ur

< 10 1,25 mg/kg 3 × tedensko po hemodializi 0,625 mg/kg 3 × tedensko po hemodializi

Valganciklovir

≥ 60 900 mg/12 ur 900 mg/24 ur

40–59 450 mg/12 ur 450 mg/24 ur

25–39 450 mg/24 ur 450 mg/48 ur

10–24 450 mg/48 ur 450 mg 2 × tedensko

<10 200 mg 3 × tedensko po hemodializia 100 mg 3 × tedensko po hemodializia

Zdravljenje CMV

Zdravljenje CMV

Zdravilo 1Odmerek Pot vnosa Komentar

trimetoprim/ sulfametoksazol

15-20 mg/kg/d v 4 odmerkih

75-100 mg/kg/d v 4 odmerkih oralno ali intravensko prva izbira

primakin in klindamicin 30 mg/d

600 mg/8 ur/d oralno alternativno

atovakon 750 mg/12 ur/d oralno alternativno

pentamidin 4 mg/kg/d intravensko alternativno

2dodatek glukokortikoidov

prednison 40 mg/12 ur, 5 dni,

nato 40 mg/d, 5 dni,

nato 20 mg/d do 21. dne

oralno ali intravensko 3pri bolnikih

Zdravljenje PCP

CEPLJENJE BOLNIKOV z imunsko motnjo

Dr. Marko Pokorn

učinkovitost

Cepljenje

Izobraževanje “odgovornih zdravnikov za cepljenje”

Doktrinarna pot (kdo odgovoren, kje, financiranje…….) Pravočasno, ko še ni huda IM

Uporaba konjugiranih cepiv, če je mogoče

Preverjanje uspeha cepljenja (rutinsko……)

Če ne cepimo, cepljenje 100% ne bo učinkovito!

Zaključek

Vse pogosteje se srečujemo s prizadetimi febrilnimi bolniki s hudimi IM,

Bolj ko je bolnik prizadet, hujšo ko ima IM, hitreje in bolj

preudarno moramo izbrati empirično zdravljenje, ki ga v

idealnih razmerah hitro zamenjamo za usmerjeno

protimikrobno zdravljenje – pri tem je najpomembnejše

sodelovanje med infektologom in mikrobiologom, pa tudi drugimi specialisti, ki nam morajo hitro in strokovno pomagati v diagnostičnem postopku (slikovne preiskave, endoskopske preiskave z biopsijami, biopsije organov in tkiv itd.).

.

Hvala za vašo pozornost Vprašanja?

Documents

2.8å%(35,%2/1,.,+= IMUNSKO MOTNJO...centralni venski kateter, imunosupresivna zdravila HIV/aids, 2SHUDFLMDVHþQLKSRWLREN DQGLGXULML Nevtropenija, 2SHNOLQH ! WHOHVQHSRYUãLQH Imunsko