SEGUNDO EXÁMEN PARCIALSEGUNDO EXÁMEN PARCIAL

Trastornos Autosómicos Dominantes

Síndrome de Marfán

Neurofribromatosis Múltiple Familiar

Trastornos Autosómicos Recesivos

Hiperplasia suprarrenal congénita

Galactosemia

Fenilcetonuria

Homocistinuria

Enfermedad orina en jarabe de arce

Enfermedad de Gaucher

Niemann Pick

Gangliosidosis - Enfermedad de Tay Sachs

Mucopolisacaridosis

I. Síndrome de Hurler

III. San Filippo

IV. Síndrome de Morquio

VI. Síndrome de Morteaux-Lamy

VII. Síndrome de Sly

Fibrosis Quistica

Trastornos Autosómicas Recesivas ligados a X

Distrofia de Duchenne

Distrofia de Becker

Síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis II

Autosómicas dominantes ligadas a X

Raquitismo hiperfosfatémico

Patrones no clásicos de transmisión hereditaria

Beckwith Wiedemann

Síndrome de Di George

Síndrome de X frágil

Distrofia miotónica

Herencia mitocondrial

MELAS (Encefalomiopatía mitocondrial, con acidosis láctica y episodios de apoplejía)

EMFRR (epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgada)

NARP (neuropatía atáxica, retinitis pigmentaria).

NOHL (neuropatía óptica de Leber)

Miopatía y cardiopatía

Genodermatosis

Albinismo

Peutz – Jeghers

Síndrome de Ehhlers Danlos

Síndrome de MarfánSíndrome de MarfánHERENCIA

El síndrome de Marfán (SM) es un desorden autosómico dominante.

Se caracteriza por anormalidades en las proteínas de la matriz extracelular, por lo que es interpretado como una fibrilopatía.

El gen que codifica la fibrilina-1, responsable de esta afección, se encuentra localizado en el cromosoma 15q21.1

Se han reportado mutaciones espontáneas en el 25% al 30% de los casos.

Incidencia de 1/5 000 Aparece con igual frecuencia en mujeres y en varones

Expresión variable

Los hijos de una persona que tiene el síndrome de Marfán tienen un 50 por ciento de probabilidad de heredar la enfermedad

CUADRO CLÍNICO

Talla alta, con extremidades largas y delgadas, poca grasa subcutánea e hipotonía muscular leve.

Dolicocefalia, facies estrecha con paladar alto y angosto micrognatia, retrognatia, dientes apretados

OJOS con subluxación témporo superior del cristalino,

miopía y desprendimiento de retina, escleróticas

azules, enolftalmos, glaucoma temprano, cataratas, fisuras palpebrales de inclinación baja

TÓRAX

Excavado o en quilla, escoliosis y xifosis Pocos pueden tener trastornos de la respiración tales como

ronquidos o apnea del sueño Hiperlaxitud de las articulaciones y aracnodactilia Los brazos, las piernas, los dedos de los pies y de las manos son

más largos en relación al resto del cuerpo. Pie plano largo y angosto Masa muscular disminuida. Poca grasa subcutánea

Muchas personas con el síndrome de Marfán desarrollan marcas o estrías en la piel, las cuales ocurren sin que haya cambios de peso

Estas marcas pueden ocurrir a cualquier edad y no representan un riesgo para la salud.

CARDIOVASCULAR: D ilatación con aneurisma disecante de la aorta ascendente

Puede presentarse:

insuficiencia valvular aórtica; insuficiencia mitral y dilatación progresiva de las arterias pulmonares

SISTEMA NERVIOSO:   A medida que las personas con Marfán envejecen, la duramadre se debilita y se estira

pudiendo presionar las vértebras en la parte baja de la columna vertebral así como desgastar los huesos alrededor de la médula espinal.

Esta dilatación de la dura puede causar desde molestias leves hasta dolor abdominal

Dolor, adormecimiento, o debilitamiento de las piernas.

Signos clínicos menos frecuentes

Pabellones auriculares grandes

Hernia diafragmática

Malformaciones pulmonares

Hemivértebras

Coloboma del iris

Paladar hendido

Complicaciones.

CARDIOVASCULARES:

Son las más graves, y por lo general son causa de muerte prematura, que puede ocurrir durante la niñez o la juventud.

Debe vigilarse el crecimiento para evitar escoliosis sobre todo durante la adolescencia.

En la mujeres puede ser útil el tratamiento con estrógenos durante la adolescencia para limitar el crecimiento excesivo.

Diagnóstico

Cuadro clínico

MÉTODOS DE PRUEBA: Análisis secuencial y rastreo de mutaciones.

Otros: Métodos basados en proteínas para el diagnóstico molecular del Síndrome de Marfán como el

de inmunohistoquimica

Tratamiento

Es paliativo, corregir los defectos visuales Durante el desarrollo prevenir el desarrollo de escoliosis Corrección de anomalías cardiovasculares No actividades físicas extenuantes No hay terapia génica

o

Neurofribromatosis Múltiple FamiliarNeurofribromatosis Múltiple Familiar• ENFERMEDAD DE VON RECKLINGHAUSEN

HERENCIA

• Autosómica dominante con penetrancia variable.• En 50% de los individuos se presenta una mutación de novo.• Presentación l:50,000

DEFECTO BÁSICO

• El gen responsable de la NFI se encuentra en 17q11.2; el producto final del gen se denomina neurofibromina y exhibe un parecido estructural y funcional a una familia de proteínas activadoras de GTPasas que regulan la actividad de p21(ras)-GTP, implicada en el control del crecimiento y diferenciación celular.

• La falta de neurofibromina favorece el crecimiento sin control de las células y la formación de tumores.

DATOS CLÍNICOS PRINCIPALES

• Se clasifica en 8 formas clínicas, la más frecuente es la neurofibromatosis tipo 1 (NF1, constituye el 80 – 85% de los casos)

Criterios diagnósticos:

La presencia de dos o más de las siguientes características:

Más de dos manchas café con leche con un diámetro mayor a 5mm en personas prepúberes o mayor de 15 mm en pospúberes.

Dos o más neurofibromas o un neurofibroma plexiforme. El neurofibroma es la neoplasia más común de los nervios periféricos. Surge de varios tipos celulares entre los que se incluyen las células de Schwann y los

fibroblastos perineurales

Lesiones pigmentarias en región axilar o inguinal. Glioma óptico. Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas en iris). Una lesión ósea característica: displasia del esfenoides o

adelgazamiento de la corteza de huesos largos con o sin pseudoartrosis.

Un familiar en primer grado con diagnóstico de NFI de acuerdo con los criterios anteriores.

YA FUERON TODOS LOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

OTROS DATOS CLÍNICOS PRINCIPALES

ESQUELÉTICOS MENOS FRECUENTES: Macrocefalia escoliosis fusión de costillas ausencia de rótula.

NEUROLÓGICOS: Retraso mental leve, convulsiones, hiperactividad, problemas de

aprendizaje, alteraciones en el EEG, estenosis del acueducto de Silvio, neurofibroma espinal y espina bífida

Es muy frecuente la presencia de shwannomas acústicos bilaterales (90%).

Pérdida de la audición, cefalea Riesgo de neoplasias malignas hasta 8% como:

neurofibrosarcoma, astrocitoma, schwannoma, meningioma, ependimoma,, meduloblastoma.

Rabdomiosarcoma, Leucemia, adenocarcinoma de páncreas, liposarcoma, neoplasias endócrinas

Feocromocitoma

TRATAMIENTO

Sintomático; extirpación de los neurofibromas si causan compresiones o por necesidades estéticas

Vigilancia por el riesgo de desarrollar neoplasias malignas y el tratamiento de las mismas.

Hiperplasia suprarrenal congénitaHiperplasia suprarrenal congénita Conjunto de padecimientos autosómico-recesivos que se manifiestan cuando existe deficiencia de

cualquiera de las enzimas implicadas en la vía biosintética del cortisol La causa más frecuente de seudohermafroditismo femenino es la hiperplasia suprarrenal

congénita La disminución en la síntesis de cortisol sobreestimula la producción y liberación de la hormona

estimulante de la corteza suprarrenal de origen hipofisiario (ACTH), lo que lleva a la hiperplasia suprarrenal

Las consecuencias metabólicas, así como el cuadro clínico, dependerá: Del sitio del defecto enzimático De la pérdida o la insuficiencia de esteroides suprarrenales activos Metabolitos precursores del cortisol Las Hiperpalsia suprarrenal congénita se originan por deficiencias enzimáticas secundarias a

mutaciones en los genes que codifican para:o 3 b-hidroxiesteropide deshidrogenasao 21 a -hidroxilasa o 11 b- hidroxilasa o 17 a hidroxilasa que participan en la síntesis de cortisol

• La glándula suprarrenal sintetiza a partir del colesterol y mediante una serie de conversiones enzimáticas, tres clases de hormonas:

- Glucocorticoides- Mineralocorticoides - Sexocorticoides

• Para la transformación del colesterol en cortisol son necesarias siete enzimas o complejos enzimáticos. Estas se pueden clasificar en dos grupos:

Un primer grupo:

• Donde el déficit enzimático afecta solamente a la biosíntesis suprarrenal: - 21-hidroxilasa (21-OH)- 11-b-hidroxilasa (11-B-OH)- aldosintetasa - 11-b-HSD

Un segundo grupo:

• Que afecta tanto a la biosíntesis de las hormonas sexuales como a la de cortisol y aldosterona- 3-b-hidroxiesteroidedeshidrogenasa (3B-HSD)- 17-a-hidroxilasa (17-OH)- P450 scc

DEFICIENCIA DE 21 HIDROXILASA

HERENCIA: • Autosómico recesiva. • El gen que codifica está en el cromosoma 6p23

INCIDENCIA: • En la forma clásica es de 1: 12 500 recién nacidos. • Forma mas común de Hiperplasia Suprarrenal Congénita es la deficiencia de la enzima 21

hidroxilasa (21-OH). • Se conocen tres formas de deficiencia de 21 hidroxilasa:

- Clásica perdedora de sal - Clásica virilizante - No clásica

FISIOPATOLOGÍA: • Hay bloqueo metabólico por deficiencia de 21-OH, queda lugar a: • Un incremento en las cifras de ACTH, por pérdida del efecto de inhibición por

retroalimentación, mediado por el cortisol

• Hiperplasia adrenal (suprarrenal) - Producción elevada de los metabolitos anteriores, al bloqueo metabólico, los que se

canalizan por la vía biosintética de andrógenos adrenales - Formación de cantidades reducidas de los metabolitos posteriores al bloqueo

metabólico.

CUADRO CLÍNICO

Insuficiencia suprarrenal aguda: - Aparición brusca, domina el colapso vascular. - Importante disminución de la perfusión tisular - Caída de la presión arterial - Cianosis, piel húmeda, y fría y pulso filiforme. - Se asocia con hipoglicemia - De acuerdo al tiempo de evolución se puede encontrar:

hiponatremia, hiperkalemia y acidosis metabólica

Forma perdedora de sal- Prácticamente no hay síntesis de cortisol y aldosterona. - La deficiencia de aldosterona puede conducir a hiponatremia, hipercalemia, vómito, diarrea,

pérdida de peso y deshidratación. - Las mujeres afectadas con la forma clásica virilizante de la enfermedad, presentan genitales

ambiguos al nacimiento, debido a virilización por la excesiva producción fetal de andrógenos.

- Los varones en la forma clásica virilizante, son normales al nacimiento, pero el exceso de andrógenos causa virilización temprana progresiva.

Los pacientes con la forma no clásica de la enfermedad son normales al nacimiento y después presentan un curso variable: asintomáticos, o desarrollar signos de exceso de andrógenos.

TRATAMIENTO

Insuficiencia suprarrenal Iniciarse con la administración de hidrocortisona Carga rápida de solución salina Acetato de desoxicorticosterona (DOCA). Solución glucosada.

GalactosemiaGalactosemiaHerencia

Autosómica recesiva para los defectos genéticos por deficiencia de las enzimas: galactosinasa (GALK) Cromosoma 17 galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT) Cromosoma 9 uridinadifosfato galactosa-4-epimerasa (GALE) Cromosoma 1 uridinadifosfato-glucosa pirofofosforilasa.

Los genes estructurales que codifican para GALK, GALT Y GALE se localizan en los cromosomas 17,9 y 1 respectivamente

Alteración Fisiopatológica

• La lactosa es hidrolizada en glucosa y galactosa en el intestino por la enzima lactasa. • Después de su absorción intestinal la glucosa y la galactosa son transportadas al hígado por la

vena porta. • La vía metabólica principal de la galactosa implica su conversión a glucosa a través de

reacciones catalizadas por enzimas intracelulares presentes en varios tejidos (GALK, GALT, GALE y uridinadifosfato-glucosa pirofosforilasa).

• En presencia de galactosa en la dieta, se presentará un bloqueo metabólico por la deficiencia de cualquiera de las enzimas.

Manifestaciones clínicas y laboratorio:

Son síndromes de toxicidad resultantes de la exposición de los pacientes a la galactosa:

Por deficiencia de GALK, los pacientes tienen:

• Cataratas en edad temprana • Excretan galactosa en orina• Cifras elevadas de galactosa en sangre• Tratamiento prohibición de la lactosa en la dieta.

Por deficiencia de GALT o galactosemia clásica:• Los síntomas son evidentes a los pocos días de haber iniciado la ingestión de leche:• Vómito, distensión abdominal y diarrea posteriormente hepatoesplenomegalia e ictericia• El daño hepático llega a cirrosis. • Además hay retardo mental, cataratas y daño renal. • Elevación en sangre de galactosa• Acúmulo en los tejidos de galactosa-1-fosfato y galactitiol • Excreción de galactosa en la orina.

El tratamiento previene el daño al hígado, cerebro, riñón y cristalino• La cuantificación de galactosa-1-fosfato en los eritrocitos, es un parámetro para revisar el

cumplimiento de la dieta • Valores en sujetos normales 0-45 microgramos por gramo de hemoglobina;

en pacientes con galactosemia clásica las cifras ascienden a 100 µg/g de Hb.• Dar tratamiento dietético sin lactosa

Por deficiencia de GALE: • Hay dos variantes, en una los pacientes son clínicamente asintomáticos; en la otra presentan

las características observadas en los neonatos con galactosemia clásica por deficiencia de GALT.

Pruebas de laboratorio

• Identificación de galactosa en la orina por métodos cromatográficos

• Estimación de cifras sanguíneas de galactosa, galactosa 1 fosfato y uridina-difosfato-galactosa por medio de ELISA.

• El diagnóstico bioquímico definitivo depende de la cuantificación de la actividad de la enzima.

FenilcetonuriaFenilcetonuriaHerencia

• Trastorno autosómico recesivo del catabolismo de la fenilalanina, por mutación de la fenilalanin-hidroxilasa, la enzima que convierte la fenilalanina en tirosina.

• Es la aminoaciduria mas frecuente • La incidencia de 1: 10 000 neonatos

Análisis molecular

• El gen que codifica para la enzima fenilalanin hidroxilasa (FAH) se localiza en el cromosoma 12q22-24.

Se han caracterizado a nivel molecular 31 mutaciones diferentes en el gen de la FAH: a) Dos por empalme aberrante de mRNA;

b) 16 con sentido equivocado

c) Cinco sin sentido

d) Cinco deleciones

e) Tres mutaciones silenciosas

• El 1 a 3% de los pacientes el gen de FAH es normal, y su hiperfenilaninemia procede de un defecto genético en la formación del cofactor de la fenilalanin hidroxilasa

• La tetrahidrobiopterina (BH4).(cofactor)

CH O2

+ H3N-

CH2

COO -

H4 – biopterina H2 - biopterina

NADP+ NADPH + H+

CH2

+ H3

N- CH H2O

COO -

L - tirosinaOHL- fenialanina

Fenilalanin hidroxilasa

Defecto metabólico

• No se puede degradar la fenilalanina, ésta se acumula (hiperfenilalaninemia) en líquidos corporales y daña el desarrollo del sistema nervioso central en la infancia temprana e interfiere con la función del cerebro maduro.

• Una pequeña fracción se metaboliza por medio de vías alternas, lo que lleva a un incremento de ácido fenilpirúvico (cetoácido, del que proviene el nombre de la enfermedad), y otros metabolitos menores que se excretan en la orina, fenilacetato, fenilolactato y la fenilacetilglutamina.

Cuadro clínico

• Retraso mental, que aparece lentamente de forma insidiosa sin apreciarse durante unos meses

• Retraso de las habilidades mentales y sociales • Convulsiones • Temblores• Movimientos espasmódicos de brazos y piernas (espasticidad) • Hiperactividad• Hipertonía • Hiperreflexia, • Craneofaciales• Microcefalia • Epicanto y estrabismo interno

PIEL

• Coloración pálida (es frecuente el cutis pálido, cabello rubio y ojos azules)

• Erupción cutánea (eccema) • Fuerte olor en la orina y el sudor (olor a "ratón")

OTROS

• Postura inusual de las manos • Hipoplasia del esmalte• Incontinencia de esfínteres

FENILCEOTONURIA (PKU) MATERNA

• La descendencia de mujeres fenilcetonúricas sin dieta baja en fenilalanina, presentan hijos con retraso mental (92%) deterioro en el crecimiento y malformaciones particularmente cardiacas.

• El retraso mental en los niños NO se debe a su propia constitución genética, sino al efecto altamente teratogénico de los niveles elevados de fenilalanina en la circulación materna.

• Es necesario que las mujeres con PKU que planeen un embarazo comiencen con una dieta baja en fenilalanina antes de la concepción.

Diagnóstico

• Cuantificación de las cifras sanguíneas de fenilalanina y de sus metabolitos en orina• Actividades enzimáticas correspondientes y de las biopterinas (neopterina, biopterina y

tetrabiopterina) • En caso de deficiencia de FAH, el análisis de DNA, y ver el tipo de mutación

Prevención

• El cribado poblacional sistemático de PKU en neonatos.• Se realiza unos cuantos días después del nacimiento, se obtiene una gota de sangre de talón y se

coloca en un papel filtro y se miden niveles sanguíneos de fenilalanina.• Los resultados deben confirmarse con rapidez para evitar daño neurológico

Diagnóstico

Tratamiento

• Proporcionar una dieta nutricionalmente equilibrada, que contenga suficiente fenilalanina para satisfacer las necesidades de un niño en crecimiento., sin exceder su capacidad limitada para utilizarla.

• Mantener valores plasmáticos de fenilalanina muy por debajo de 1 mM y arriba de 0.25 mM

• Evitar grandes cantidades de fenilalanina

• Alimentos ricos en fenilalanina (proteínas de origen animal): leche materna, leche de vaca, productos lácteos, carne, pescado, huevos y productos que contengan aspartame

• Alimentos pobres en fenilalanina (proteínas vegetales): cereales y legumbres, frutas, verduras

• Lofenalac es una leche en polvo infantil especial para niños con fenilcetonuria, que se puede usar durante toda la vida como fuente de proteína con un contenido extremadamente bajo en fenilalanina y balanceado para los aminoácidos esenciales restantes.

Terapia Enzimática• El trabajo más promisorio es una enzima bacteriana (ammonia lyase), esta enzima puede estar

microencapsulada y administrada con los alimentos, no requiere un cofactor y se convierte en un derivado no tóxico de fenilalanina (ácido transcinnámico).

• Cofactor natural FAH (tetrahidrobiopterina) Pacientes con mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa, presentaron un descenso de este aminoácido en sangre tras recibir cargas de tetrahidrobiopterina.

Óptimo tratamiento:

• Inicio temprano (antes del 1er mes de vida)

• Tratamiento continuo (niñez y adolescencia)

• Restricción de fenilalanina cuando hay valores de 250 a 500 mg/Kg/dia.

• Excesiva restricción lleva a alteraciones en el desarrollo y crecimiento

• La tolerancia precisa de fenilalanina varía entre pacientes.

• Manejo interdisciplinario: Pediatría, neurólogo, nutriólogo, rehab.

• Asesoría genética.

HomocistinuriaHomocistinuriaHerencia

• Autosómica recesiva• El gen se localiza en 21q22.3• Frecuencia 1 / 340 000 • Una de las primeras aminoacidopatías • Descrita por Carlson y cols. 1963• Puede confundirse con el síndrome de Marfán

Defecto

Deficiencia de la enzima cistationin-sintasa, que cataliza la transulfuración de homocisteína a cisteína en presencia de la vitamina V6

Existen dos vías para la eliminación de homocisteína:

• Una a través de la cistationín-sintasa • Otra que implica la remetilación de homocisteína a metionina, mediante la metionín-sintasa

Existen seis tipos de defectos genéticos que pueden causar homocistinuria 1. Homocistinuria clásica, que se debe a cistationin-sintasa defectuosa2. Defectos de metilén-H4 folato-reductasa, la reducción de ésta, deteriora la función de la

metionín-sintasa3. Varios defectos diferentes en el metabolismo intracelular de la cobalamina, provocan una

dimsinución secundaria en la síntesis de metilcobalamina (metil B12) y de este modo de la función de metionín-sintasa

4. Algunos trastornos afectan directamente la formación de metil B12

5. La absorción intestinal de cobalamina es anormal en algunos pacientes6. Otros pacientes presentan anomalías en la principal proteína de transporte extracelular, la

transcolabalamina II. Hidroxicobalamina = hidroxi-B12

Tratamiento

Vitamina V6 (responden 50%)

– En etapas tempranas la restricción de metionina en la dieta da buenos resultados: – previene el retraso mental– reduce la frecuencia de la luxación del cristalino– reduce la incidencia de crisis convulsivas

Cuadro clínico

Oftalmológicas: • Subluxación del cristalino (por lo general del lado nasal),

glaucoma y bloqueo pupilar• Cutis marmorata • Tendencia a la formación de trombos :

tromboembolia de venas y arterias (por el aumento de homocisteína en sangre)

• Retraso mental• Crisis convulsivas• Aracnodactilia • Habitus marfanoide • Pectum excavatum • Tendencia a la osteopenia• Osteoporosis• Alargamiento y adelgazamiento de los huesos largos• Hipopigmentación del pelo

Diagnóstico

• Cuadro clínico• Determinación de la homocisteína en sangre

– (tamiz metabólico)

Cistationin sintasaMetionina Homocisteína CistationinaCisteína

Metioninsintasa

Metil B12H4folato Metil-H4 folato

Metil H4 folato

2Metilen H4-folatoreductasa

Hidroxi-B12 Cobalamina dietaria

5 y 6

Defectos en elMetabolismo deCobalamina citosólicaO en la síntesis demetilcobalamina

3y4

1

Defectos en la absorcióny transporte de cobalamina

• Determinación de homocistinuria

Enfermedad orina en jarabe de arceEnfermedad orina en jarabe de arce• Trastorno de los aminoácidos de cadena ramificada.• Frecuencia: 1 / 180 000 • Alrededor del 40% de los aminoácidos preformados que nececitan los mamíferos son aminoácidos

de cadenas ramificadas: Valina, leucina y la isoleucina• El acúmulo de cetoácidos de leucina e isoleucina causan el olor característico• El cetoácido de leucina ha sido implicado en el daño del SNC• Los aminoácidos de cadenas ramificadas, pueden utilizarse como fuente de energía a través de

una vía oxidativa que emplea un cetoácido a como intermediario• La descarboxilación de los cetoácidos a esta mediada por un complejo enzimático multimérico,

denominado deshidrogenasa de cetoácidos a de cadena ramificada compuesto por al menos cuatro elementos catalíticos y dos enzimas reguladoras

• Un déficit de cualquiera de éstos seis componentes, produce la enfermedad • La orina de los afectados tiene un olor que recuerda esta sustancia

Cuadro clínico

En la forma clásica los enfermos se encuentran normales al nacer, pero pronto desarrollan:• El olor característico• Letargo

• Dificultades en su alimentación• Convulsiones

• Los pacientes no tratados, acumulan aminoácidos con cadenas ramificadas y sus correspondientes cetoácidos

• Lo anterior provoca NEURODEGENERACIÓN PROGRESIVA Y LA MUERTE, en los primeros meses de vida

• Puede diagnosticarse en la vida fetal, mediante la ausencia de actividad de la descarboxilasa de los cetoácidos ramificados, en células aminióticas cultivadas.

Tratamiento

• Fórmulas metabólicas deficientes en aminoácidos de cadena ramificada• Restricción dietética de los aminoácidos con cadenas ramificadas, para tratar de obtener un

crecimiento normal• La administración de tiamina, que es un cofactor del complejo deshidrogenasa de cetoácidos a

de cadena ramificada• Si dicho tratamiento con la restricción dietética de los aminoácidos de cadena ramificada se

inicia antes de los 10 días de edad, podrá lograrse el desasarrollo y el crecimiento normales• Sin embargo a pesar del tratamiento, el deterioro episódico es frecuente y durante estas crisis

se requiren medidas de soporte• La terapia génica está en investigación.

Enfermedad de GaucherEnfermedad de GaucherEs la enfermedad de atesoramiento lisosomal más frecuente que resulta de una actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa y la consecuente acumulación de glucosilceramida en los monocitos/macrófagos, en hígado, bazo, médula ósea y ganglios linfáticos Hepatoesplenomegalia, osteopenia y lesiones líticas en huesos.

Sinónimos

• Lipidosis por depósito de glucosilceramida • Enfermedad por deficiencia de la enzima glucosilceramidasa

(glucocerebrosidasa, ceramida beta-glucosidasa ácida).

Prevalencia

• Tipo 1 40,000-70,000 nivel mundial• Judios Ashkenazi 1:7750 - 1:10,000.

– Portadores 1:18• Tipo 2 1:100,000• Tipo 3 1: 50,000

Herencia

Los tres tipos de Enfermedad de Gaucher se heredan con carácter autosómico recesivo.

Defecto básico

• El gen se localiza en el 1q21• Se han detectado todo tipo de mutaciones en el gen• Acúmulo de macrófagos cargados con glucosilceramida

(en hígado y bazo es de hasta 100 veces mas), médula ósea• Causa disfunción hepática y esplénica • Desplazamiento de células normales en la médula ósea

Datos clínicos principales

TIPO 1

• La edad de inicio de la sintomatología es variable desde el nacimiento hasta los 80 años de edad. (promedio 33 años de edad).

• Predomina la aparición en la adolescencia Población: Judíos de Ashkenazi.

• Esplenomegalia progresiva dolorosa; desarrolla hiperesplenismo.

• Hepatomegalia progresiva, con manifestaciones mínimas a moderadas de hepatitis.

• Pancitopenia moderada que afecta primordialmente la producción de plaquetas, que lleva a diátesis hemorrágica.

• Cambios óseos degenerativos, que se manifiestan como crisis de dolor, sobre todo en caderas, piernas espalda y hombros.

• No hay afección neurológica.

Datos clínicos principales

TIPO 2

• Los síntomas inician al tercer mes de vida con hepatoesplenomegalia

• A los seis meses de edad, se desarrollan las complicaciones neurológicas: trismo, estrabismo y retroflexión de la cabeza (triada clásica)

• Existe espasticidad progresiva, hiperreflexia, signo de Babinski positivo y otros reflejos patológicos.

• Ausencia de crisis óseas.

• Población : Panétnica.

Dra.Belmont

Datos clínicos principales

TIPO 3

• El inicio de la sintomatología es variable con predominio en la edad escolar.

• Se describen dos variedades:

a) con hepatoesplenomegalia leve a moderada, deterioro neurológico progresivo y crisis convulsivas de tipo mioclonias y dolor en extremidades

b) inicia después de los dos años de edad con gran hepatoesplenomegalia, deterioro neurológico progresivo,, con demencia progresiva lenta, mioclonia y oftalmoplejia supranuclear.

• Población: Norte de Suecia Norrbottmia).

Procedimientos diagnósticos

– Laboratorio: Anemia, trombocitopenia y a veces leucopenia; tiempos de coagulación alargados. – Análisis enzimático de la beta glucosidasa ácida de leucocitos o fibroblastos – Radiológicos

• Solo se presentan en los tipos 1 y 3, con una frecuencia de 50 a 70%. • Los estadios van desde osteoporosis, osteólisis, necrosis isquémica (cabeza del fémur),

esclerosis, osteítis Patología

• En biopsia de la médula ósea, hígado, se encuentran las células de Gaucher características (células cargadas de glucocerebrósidos)

Aspirado de médula ósea Células de Gaucher

Célula de Gaucher Célula de Gaucher

Portadores. Cuantificando la actividad de la beta glucosidasa ácida de leucocitos Por biología molecular la mutación 1226G y la 84GG, se detectó en el 95% de la población de Ashkenazi. En población no judía la mutación 1448C y la 1226G se detecta en el 75%.

Prenatal. Beta glucosidasa ácida en amniocitos o en vellosidades coriónicas, o con herramientas de biología molecular.

Tratamiento

• La esplenectomía parcial se ha utilizado con resultados adecuados y con menos secuelas que la total, pero no mejora el daño neurológico.

• En el tipo 3, el trasplante de médula ósea con o sin esplenectomía ha mejorado el pronóstico neurológico y regresado las manifestaciones viscerales.

• Hoy en día el tratamiento de elección para los tipos 1 y 3 es la infusión de glucocerasa (ceredasa)

• Normaliza las alteraciones hematológicas y viscerales, detiene la progresión del daño neurológico

• Se intenta la terapéutica génica, mediante retrovirus que transfieran el gen normal a las células hematopoyéticas.

Pacientes después de la Terapia de Reemplazo enzimático

Dra. BelmontPretratamiento Femenino;8 años, 8 meses

Post-tratamiento 10 años, 10 Meses

Niemann PickNiemann PickENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK (TIPO A)

HERENCIA

• Autosómica recesiva, con depósito de esfingomielina y colesterol dentro de los lisosomas. • Se presenta mas frecuente en judíos askenazi • Deficiencia de la enzima esfingomielinasa.

DEFECTO GENÉTICO

• Radica en la enzima esfingomielinasa, y existen diversas formas clínicas de la enfermedad.

ETIOLOGÍA

• Niveles elevados de esfingomielina y colesterol en las células de la médula ósea, hígado, bazo y el cerebro.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Inician a los 3-4 meses con dificultad para alimentar al niño y falta de aumento de peso. • El deterioro neurológico puede pasar desapercibido (son capaces de sentarse, mantenerse de pié

y mostrar otras aptitudes), pero hay retraso del desarrollo global. • Hepatoesplenomegalia. Conforme la enfermedad empeora empiezan a tener una desnutrición y

abdomen prominente y se acentúa el retraso mental, se detiene el aprendizaje y se pierde lo aprendido.

• En el 50% se descubren manchas rojo - cereza en la mácula. • La fuerza muscular disminuye y el niño se vuelve hipotónico • Disminuye la vista y la audición (hasta llegar a la hipoacusia y ceguera). • La variedad de comienzo tardío, se acompaña de movimientos distónicos y atetosis y

convulsiones.

MÉDULA ÓSEA - El aspirado de la médula ósea presenta células espumosas cargadas de esfingomielina y

colesterol.- Hay ensanchamiento de cavidad medular y adelgazamiento de la cortical

• La muerte se presenta antes del 4º.año de vida. • La tomografía Craneal Computada y la Resonancia Magnética muestran degeneración de la

sustancia gris, desmielinización y atrofia del cerebelo

Célula espumosa Célula espumosa en médula ósea

DIAGNÓSTICO

• Se sospecha por la hepatoesplenomegalia • El retraso mental• Las células espumosas de la médula ósea o de las extensiones en sangre periférica• Las manchas rojo – cereza en la mácula. • Déficit de esfingomielinasa en:• Leucocitos• Fibroblastos cutáneos cultivados • otros tejidos. • Se puede identificar a los portadores mediante un análisis de esfingomielinasa

TRATAMIENTO

• No existe ninguno.

Enfermedad de Niemann – Pick (Tipo B).

Forma benigna de déficit de esfingomielinasa que cursa con hepatoesplenomegalia y con células espumosas en la médula ósea, pero con insignificante afectación neurológica.

• Es autosómica recesiva, pero no se asocia a ninguna raza. • Compatible con una vida de duración normal.

Enfermedad de Niemann – Pick (Tipo C y D).

• No hay déficit de esfingomielinasa, aunque puede estar disminuida su actividad enzimática. • Hay hepatoesplenomegalia y células espumosas en la médula ósea.• El tipo C se acompaña de un desarrollo normal hasta los 2 ó 3 años de edad, apareciendo entonces

síntomas extrapiramidales. • El tipo D es parecido a C, pero es mas frecuente en Nueva Escocia• El diagnóstico de la Enfermedad de Niemann – Pick C o D se basa en la morfología de las células

espumosas de la médula ósea obtenida por aspiración, en un enfermo que tiene hepatoesplenomegalia y una actividad disminuida de la esfingomielinasa.

TRATAMIENTO

• No existe hasta el momento• Se están haciendo investigaciones con:

- Trasplante de médula ósea- Terapia de reemplazo de enzimas- Terapia génica

Gangliosidosis I (GMGangliosidosis I (GM22 I) - Tay Sachs I) - Tay SachsIncidencia

• La incidencia es de 1: 3500 – 4000 nacidos.• La tasa de portadores en los judíos ashkenazi es de 1 en 30.

Herencia

• Existe bastante heterogeneidad del gen y el grupo mas importante de mutaciones responsables de la enfermedad es entre los judíos.

• Existe la forma infantil y la forma juvenil. • Las dos formas de la enfermedad de Tay Sachs se heredan con carácter autosómico recesivo.

Defecto básico

• Déficit de la enzima beta-hexosaminidasa A, una enzima lisosómica termolábil, de las que existen dos isoenzimas, A y B responsables de la actividad enzimática total.

• Defecto está en la degradación del Gangliósido GM2,por deficiencia de la enzima Beta- hexosaminidasa

Manifestaciones clínicas

Infantil.

• Los lactantes se desarrollan normalmente hasta los 5 meses de edad aproximadamente. • Inician con disminución del mantenimiento de la mirada, sobresalto provocado por los ruidos

(hiperacusia). • En el primer año de edad ya tiene hipotonía intensa, ceguera e hiperacusia. • Examen fondo de ojo: mancha color cereza en la mácula. • Posición de “rana”. • Tienen poco contacto con lo que les rodea. • El tamaño de la cabeza puede aumentar hasta un 50%, pero no es por hidrocefalia. • En el segundo año aparecen convulsiones y pueden fallecer entre el segundo y cuarto año de

vida.

Enfermedad de Tay Sachs de comienzo tardío Juvenil (gangliosidosis GM2 III)

• Puede iniciarse a los 2 años (juvenil)• Puede también aparecer en los decenios 2º. Y 3º. de la vida (gangliosidosis GM 2 del adulto). • No hay retraso mental en la fase precoz de este proceso y las manifestaciones principales son

la ataxia, coreoatetosis y disartria. • Antes de la muerte pueden aparecer ceguera y espasticidad.

Estudios de gabinete

• Tomografía Craneal computada y la Resonancia magnética revelan: atrofia cerebral con degeneración de la sustancia gris.

Diagnóstico

• La enfermedad puede sospecharse en un niño con intenso retraso mental, que tiene una mancha rojo cereza en la mácula y carece de depósito visceral.

• En la forma juvenil debe sospecharse en un niño cuya ataxia y disartria son progresivas.

• El análisis de la beta hexosaminidasa A tiene valor diagnóstico y se realiza en:

- Fibroblastos cutáneos cultivados

- Leucocitos

• Los portadores de la enfermedad de Tay Sachs y las formas infantil y juvenil pueden descubrirse mediante un análisis específico de la actividad de la beta hexosaminidasa A.

Tratamiento

• No existe tratamiento para ninguna forma de la enfermedad de Tay Sachs.

ancha rojo cereza en la máculaEnfermedad de Tay - Sachs

MucopolisacaridosisMucopolisacaridosisLas mucopolisacaridosis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades de almacenamiento, en las que los mucopolisacáridos o glicosaminoglucanos se acumulan en los lisosomas.

Fisiopatología

Los mucopolisacáridos o glucosaminoglicanos (GAG) no se degradan, ya que se requiere la eliminación secuencial de la unidad de monosacárido al final de la cadena, lo cual se realiza por medio de una enzima específica del monosacárido

• MPS I H, H/S, S (historically known as Hurler, Hurler-Scheie, Scheie) AR• MPS II (Hunter) AR ligada a X• MPS III A,B,C,D (San filippo) AR • MPS IV A,B (Morquio) AR • MPS VI (Maroteaux-Lamy) AR • MPS VII (Sly) AR • MPS IX AR

Los síndromes de Hurler, Hunter y San Filippo, se caracterizan por retraso mental.

Llos restantes trastornos de los mucopolisacáridos el estado mental es NORMAL:

• MPS IV A,B (Morquio)

• MPS VI (Maroteaux-Lamy)

• MPS VII (Sly)

• MPS IX

Mucopolisacaridosis I - Síndrome de HurlerMucopolisacaridosis I - Síndrome de Hurler Entidad Autosómica Recesiva por deficiencia en alfa-L- iduronidasa locus 4p16.3 Acumulación de glicosaminoglicanos Incidencia 1:100,000

MANIFESTACIONES CLÍNICAS• Manifestaciones progresivas desde los 6 meses de forma severa, muerte antes de los 10 años.• Forma atenuada inicia de 3 a 8 años de edad expectativa de vida normal• Macrocefalia• Crecimiento retardado (talla baja)• Retardo mental progresivo• Facie “grotesca”• Puente nasal deprimido• Hernia umbilical, inguinal• Hepatoesplenomegalia • Hipertricosis• Opacidad corneal • Ceguera• Supuración nasal• Rigidez articular• Disostosis múltiple (engrosamiento de huesos del cráneo, costillas, vértebras) • Xifoescoliosis • Mano en garra• Alteraciones cardiológicas• Hidrocefalia

LABORATORIO• Orina: Heparán y dermatán sulfato • Pruebas enzimáticas Alfa L iduronidasa en fibroblastos, sangre (plasma)• Pruebas genéticas moleculares para el gen Alfa L iduronidasa • Otros.

• Radiografia de columna • electrocardiograma

PREVENCIÓN• ASESORÍA GENÉTICA.• Detección Prenatal. Alfa L iduronidasa en amniocitos

vellosidades coriónicas

TRAMIENTO• Terapia de reemplazo enzimático

• El trasplante de médula ósea puede mejorar algunos sísntomas de la enfermedad

• ALDURAZYME® (laronidase): Recommended DosageTRAMIENTO0.58 mg/kg of actual body weightIV infusion once weekly, delivered over 3 to 4 hours

Mucopolisacaridosis III San Filippo Mucopolisacaridosis III San Filippo • Autosómica recesiva• Déficit enzimático:• Tipo A: Heparán N-sulfatasa • Tipo B: N-acetil a- glucosaminidasa • Tipo C: Acetil-CoA -a -glucosaminido N-acetiltransferasa • Tipo D: N-acetilglucosamina-6-sulfatasa

Cuadro clínico

• Los síntomas no aparecen sino hasta después del primer año• Facie tosca• Retardo mental• Articulaciones rígidas • Problemas en la marcha• Problemas en el comportamiento• Problemas en el habla• NO HAY OPACIDAD DE LA CÓRNEA• La expectativa de vida puede ser mayor a los 20 años

Laboratorio

• En orina, determinar: - Aumento de Heparán sulfato

Prevención

ASESORÍA GENÉTICA.

Detección prenatal• Tipo A: Heparán N-sulfatasa • Tipo B: N-acetil a- glucosaminidasa • Tipo C: Acetil-CoA -a -glucosaminido N-acetiltransferasa • Tipo D: N-acetilglucosamina-6-sulfatasa

Amniocitos o en vellosidades coriónicas o con herramientas de biología molecular

Tratamiento

No hay tratamiento

Los síntomas se tratan a medida que aparecen

Mucopolisacaridosis IV Mucopolisacaridosis IV Síndrome de MorquioSíndrome de MorquioHerencia: Autosómica recesiva

Déficit enzimático:

• Tipo A: N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa• Tipo B: b-galactosidasa

Cuadro clínico

• Los síntomas no aparecen hasta después del primer año• La expectativa de vida puede ser mayor a los 20 años• El desarrollo mental tiende a ser NORMAL• Macrocefalia• Facie grotesca• Baja esatura • Tórax en forma de “campana”• Dientes ampliamente espaciados• Sordera• Hepatomegalia• Opacidad de la córnea• Hernia inguinal• Xifoescoliosis • Regurgitación aórtica

Laboratorio

• En orina determinar:- Aumento de Queratán sulfato

Prevención

• ASESORÍA GENÉTICA.• Detección Prenatal

- Tipo A: N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa- Tipo B: b-galactosidasa

Amniocitos o en vellosidades coriónicas o con herramientas de biología molecular

Tratamiento

• No hay tratamiento . • Los síntomas se tratan a medida que aparecen

Mucopolisacaridosis VI Mucopolisacaridosis VI Maroteaux-LamyMaroteaux-Lamy

Autosómico Recesiva

• Cromosoma 5q13

Déficit enzimático

• Arilsulfatasa B

Cuadro clínico

• Facies tosca• Intelecto normal• Disostosis múltiple • Sx Túnel Carpal • Compresión médula espinal• CUADRO CLÍNICO• Retardo en el crecimiento• Esternón prominente• Opacidad de la córnea• Hernia umbilical

DATOS DE LABORATORIO

• Aumento en la excreción de dermatán sulfato• Acumulación de mucoplisacáridos en leucocitos periféricos• Fibroblastos en cultivo, en éstos se observa disminución de Arilsulfatasa B

PREVENCIÓN

ASESORÍA GENÉTICA.• Detección Prenatal

- Enzima: Arilsulfatasa B

Amniocitos o en vellosidades coriónicas o con herramientas de biología molecular

Tratamiento

• No hay tratamiento • Los síntomas se tratan a medida que aparecen

Mucopolisacaridosis VIIMucopolisacaridosis VIISindrome de SlySindrome de Sly

Autosómica recesiva• Rara• Incidencia 1: 250 000

Deficiencia de la enzima

• Beta glucuronidasa • Cromosoma 7q21.11

Cuadro clínico

• Facies tosca• Retraso mental leve sólo algunos casos• Hidrocefalia comunicante• Disminución de la agudeza visual• Baja estatura• Rigidez generalizada• Hernias umbilical e inguinal• Hepatoesplenomegalia • Xifosis• Restricciones en el movimiento• Opacidad corneal • Disostosis múltiple• Viven hasta la adolescencia o un poco más

Laboratorio

• Orina– Aumento en la excreción de condroitín sulfato

• Acumulación de mucoplisacáridos en leucocitos periféricos• Células de fibroblastos en cultivo, se observa disminución de beta glucuronidasa.

Tratamiento

• No hay tratamiento • Los síntomas se tratan a medida que aparecen

Fibrosis Quística (FQ)Fibrosis Quística (FQ)• Se presenta en 1:2500 y 1:17000 nacidos vivos

• se hereda como rasgo autosómico recesivo.

• El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31)

• El gen de la FQ abarca alrededor de 250 kb de DNA, y codifica a una gran proteína integrante de la membrana de alrededor de 170 kD.

• El polipéptido codificado por el gen de la FQ se ha denominado “proteína reguladora de la conductancia transmembránica de FQ (CFTR).

• El flujo de cloruro está alterado en las glándulas sudoríparas, el aparato respiratorio, exócrinas del páncreas de los pacientes con FQ

• Existen mutaciones en el polipéptido CFTR

• El defecto más frecuente y que provoca el 70% de todos los alelos de FQ, es una deleción de un residuo de fenilalanina en la posición 508

• Se ha descrito un número apreciable (>50) de mutaciones menos frecuentes del CFTR también causantes del síndrome de FQ.

• Muchas de las mutaciones poco frecuentes se asocian con una disfunción pancreática, y posiblemente pulmonar menos intensa.

Cuatro procesos son de importancia fundamental:

• Incapacidad de aclarar las secreciones mucosas.

• Escasez de agua en las secreciones mucosas.

• Elevado contenido de sal en el sudor y otras secreciones mucosas.

• Infección crónica limitada al aparato respiratorio (acontecimiento secundario).

PATOGENIA

• Las membranas apicales de los pacientes con FQ son relativamente impermeables a los iones cloro, lo que dificulta la secreción de cloro y secundariamente, de sodio y agua en la superficie epitelial.

• La membrana apical en las células epiteliales respiratorias en la FQ, reabsorbe cantidades excesivas de sodio en condiciones basales, ocasionando un incremento en la reabsorción de sal y agua de las secreciones de la superficie.

• Los canales que conducen iones sodio y cloro a través de la membrana apical están presentes y funcionales, pero está alterada la regulación de su actividad.

• Todo lo anterior sugiere, que la disfunción del transporte iónico de la membrana apical, produce secreciones deshidratadas con propiedades de aclaramiento anormales, lo que ocasiona obstrucción al flujo aéreo pulmonar

• Obstrucción ductal con destrucción secundaria del tejido exócrino del páncreas

• Estas anomalías de traslocación iónica causan problemas en páncreas, aparato genito-urinario, hígado y vesícula biliar principalmente.

Anatomía Patológica• La infección crónica en la FQ está limitada al aparato respiratorio.

• La bronquiolitis y la bronquitis crónica son las primeras manifestaciones, seguidas de bronquiolectasias y bronquiectasias. Las bacterias que preferentemente colonizan las vías aéreas son: S. aureus y P. aeruginosa

• Alteración en los órganos que secretan moco

• Vías respiratorias: hiperplasia de células caliciformes, hipertrofia de las glándulas submucosas.

• Quistes bronquiectásicos y las bulas enfisematosas o vesículas subpleurales, son frecuentes en la enfermedad pulmonar avanzada

• Estos espacios aéreos aumentados pueden romperse y ocasionar neumotórax.

• Los senos paranasales están uniformemente ocupados por secreciones, y contienen elementos secretores hiperplásicos e hipertrofiados.

• El páncreas, es pequeño y a menudo quístico. Los acinos están distendidos y llenos de material eosinófilo.

• El 85 a 90% de los pacientes la lesión progresa, hasta una casi completa sustitución del páncreas exócrino por tejido fibroso y grasa

• En el tubo digestivo, las glándulas esofágicas y duodenales están distendidas con secreciones mucosas.

• La cirrosis biliar focal es secundaria al bloqueo de los conductos biliares intrahepáticos

• Las glándulas salivales secretoras están distendidas por moco.

• En mujeres jóvenes puede causar endocervicitis.

• En el 95% de los varones, el cuerpo y la cola del epidídimo, los conductos deferentes y las vesículas seminales están obliterados o atrésicos

Manifestaciones clínicas

PULMONARES• Tos crónica inicialmente seca y posteriormente húmeda• Moco expectorado purulento (por la mañana o después de actividad)• Intolerancia al esfuerzo• Poca ganancia de peso• Bronquiolitis, sibilancias • Hay un aumento del diámetro torácico anteroposterior, hiperresonancia generalizada,

estertores crepitantes y/o gruesos diseminados o localizados.

DIGESTIVAS• Más del 85% de los niños muestran signos de mala digestión debida a insuficiencia pancreática

exócrina. Los síntomas son: evacuaciones frecuentes, copiosas, grasientas. Hay escaso aumento de peso, incluso cuando es grande la ingesta de alimentos

• El prolapso rectal es relativamente frecuente. • En casi un 10% de los recién nacidos con FQ, el íleon está completamente obstruido por

meconio (ileo meconial) • El déficit de vitaminas liposolubles produce ocasionalmente síntomas. Hipoprotrombinemia

por déficit de vitamina K; disminución de la densidad ósea en déficit de vitamina D; ceguera por déficit de vitamina A.

PÁNCREAS• Además de la insuficiencia pancreática exócrina, pueden aparecer signos de hiperglucemia y

glucosuria, en especial después de los 10 años de edad.

APARATO GENITO-URINARIO• El desarrollo sexual a menudo está retrasado, pero sólo en 2 años como promedio. • Más del 95% de los varones presentan azoospermia, por fallo en el desarrollo de las

estructuras del conducto de Wolff, pero la función sexual no suele estar alterada. • Las adolescentes pueden sufrir de amenorrea secundaria. • La fertilidad femenina está disminuida Si hay embarazo, éste es bien tolerado si la función

pulmonar es buena, pero puede llevar a la muerte si hay problemas moderados o avanzados.

GLÁNDULAS SUDORÍPARAS• La pérdida excesiva de sal en el sudor, lleva a los niños pequeños a episodios de depleción de

sal, especialmente durante los cuadros de gastroenteritis o en el tiempo cálido.

• Con frecuencia, los padres notan un “escarchado” de sal en la piel o un sabor salado cuando besan al niño.

Complicaciones

• Son complicaciones frecuentes: las atelectasias, hemoptisis, neumotórax y cor pulmonale crónico, que generalmente aparecen después del primer decenio del padecimiento.

• Después del cor pulmonale crónico sigue la insuficiencia respiratoria progresiva y muerte.

• Radiográficamente los senos paranasales están siempre opacificados y pueden observarse pólipos nasales.

Radiología

• Tórax: primero aparecen engrosamientos y taponamientos bronquiales y sombras en anillo sugestivas de bronquiectasias en los lóbulos superiores.

• Siguen después densidades nodulares, atelectasias diseminadas e infiltrados confluentes.

• Enfermedad avanzada: Hiperinsuflación masiva con diafragmas muy deprimidos, abombamiento anterior del esternón y una silueta cardiaca muy estrecha.

Función Pulmonar

• El volumen residual y la capacidad residual funcional están incrementados en las primeras fases de la evolución.

• Hallazgo tardío por fibrosis pulmonar extensa: Alteración restrictiva: capacidad vital decreciente.

Diagnóstico

• Se realiza con el cuadro clínico y con: la “prueba del sudor” en la que se emplea iontoforesis con pilocarpina, para recoger sudor y un análisis químico de su contenido de cloro, se mide y registra la cantidad de sudor recogida (por lo menos 50g).

• Más de 60 mEq de cloruro es positivo

• Disfunción pancreática exócrina: determinación del balance de grasas en heces fecales.

• Cuantificación de actividad de tripsina y quimotripsina en heces fecales

• Análisis genético para identificar la presencia de una mutación en el gen de FQ en los hermanos o en el feto.

• Emplear sondas específicas para mutaciones del gen de la FQ.

Tratamiento

• Broncodilatador

• Endoscopia y lavado bronquial.

• Tratamiento de las complicaciones pulmonares:

• Atelectasias, hemoptisis, neumotórax, insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiaca derecha.

• Su objetivo es aclarar las secreciones de las vías aéreas y controlar las infecciones.

• Terapéutica inhalatoria.

• Fisioterapia pulmonar.

• Antibioticoterapia oral.

• Antibioticoterapia intravenosa.

• Dieta

• Reposición de enzimas pancreáticas (lipasa y pancreatina)

• Suplemento de vitaminas liposolubles (A,D,E y K) y minerales.

• Alimentos altamente calóricos.

Pronóstico

• La FQ, continua siendo un trastorno limitante de la vida. • Los lactantes con enfermedad pulmonar grave pueden fallecer • La supervivencia en promedio es a los 30 años siempre y cuando se haya llevado un soporte:

médico, inhaloterapia, fisioterapia, autocuidado y psicosocial. • El logro de una edad adulta independiente y productiva es un objetivo real para muchos.

Distrofia de Duchenne Distrofia de Duchenne Sinónimos

• Distrofia muscular progresiva de la niñez • Distrofia muscular ligada a X • Distrofia muscular progresiva tipo Duchenne (DMD).

Herencia

• La DMD tiene una incidencia de 1: 3000 a 4000 varones recién nacidos vivos. • Una tercera parte de los casos constituyen mutaciones nuevas • dos terceras partes, tienen madres portadoras. • El gene de la DMD y Distrofia muscular tipo Becker DMB se localiza en Xp21.2, es grande y consta

de 2300 kb, codifica a la distrofina, proteína de 400 kD, se localiza en:• Músculo esquelético y cardiaco • Menos cantidad en el cerebro• Músculo liso • La distrofina es fundamental para el mantenimiento de la integridad estructural de la membrana

muscular. • Mediante manchas de Western e inmunoflorescencia se caracteriza la proteína distrofina. • Los enfermos con DMD poseen poca o ninguna distrofina.

Cuadro clínico 

• Algunos niños permanecen libres de síntomas en los primeros años, otros empiezan a caminar en forma tardía.

• Promedio de inicio es de 2.4 años de edad • La debilidad muscular se inicia cuando el niño empieza a caminar, es menos ágil, se cae con

facilidad, dificultad al correr y subir escaleras. • Los músculos gemelos desarrollan seudohipertrofia, con consistencia firme y leñosa. • Entre los 4 y 5 años presenta signo de Gowers: el niño al estar sentado en el piso y quiere pararse,

se le dificulta y empieza a “trepar” sobre su propio cuerpo. • Tiende a balancearse y caminar sobre su primer dedo, desarrolla lordosis lumbar y le es difícil

ponerse en cuclillas, y saltar es imposible • En las primeras etapas, las extremidades inferiores mas afectadas que las superiores (los músculos

proximales mas que los distales). Músculos afectados: iliopsoas, glúteos, cuadríceps • Cabeza esterno-costal del pectoral mayor • Dorsal largo, tríceps, braquirradial y bíceps. • La afección es bilateral, simétrica y muy selectiva. • Después debilidad facial leve. Afección de los músculos intercostales.

• Los reflejos correspondientes de los músculos afectados, se deprimen • Acortamiento del tendón de Aquiles, que lleva a deformidad en equinovaro. • El paciente se confina a silla de ruedas y se desarrolla xifoescoliosis grave, (12 años). • La deformidad torácica restringe el flujo pulmonar, el que aumenta por la debilidad intercostal

muscular. • En las últimas etapas se altera la capacidad pulmonar total.

 Mortalidad

• El 90% de los pacientes muere antes de los 20 años de edad, casi siempre por problemas respiratorios.

Afección a otros tejidos

Músculo liso

• Disfunción orofaríngea,esofágica,gástrica. • Alteración en el vaciamiento gastrointestinal • Diarrea recurrente y mala absorción • Afectación a otros tejidos • Daño Cardiaco • Las fibras musculares presentan cambios degenerativos • Los ventrículos, aurículas y sistema de conducción desarrollan focos de fibrosis. • Cambios tróficos en la piel de las extremidades, manifestados por piel fría, con moteado

cianótico.

Sistema Nervioso Central

• El 20% de los pacientes presenta un cociente intelectual (CI) por debajo de 70, y el 3% por debajo de 50

• La conducta y trastornos emocionales surgen por la frustración y estrés generados por la incapacidad física progresiva.

Datos de laboratorio y gabinete

• Los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK), difosfofructosa aldolasa, piruvato cinasa, aspartato alanino aminotransferasa, glucosa fosfato isomerasa, deshidrogenasa láctica, anhidrasa carbónica III y enolasa están elevadas.

• La elevación de estas enzimas es mas marcada en las primeras etapas de la enfermedad y después disminuyen

• La CPK es la prueba más útil, porque se presenta en músculo esquelético, corazón y cerebro. • Conforme la enfermedad progresa los niveles de CPK disminuyen.

ELECTROMIOGRAFÍA:

• Los potenciales de acción son más pequeños en cuanto a duración y amplitud • Los potenciales polifásicos son más comunes

BIOPSIA MUSCULAR:

• En etapa preclínica, se puede encontrar una diferencia marcada en el tamaño de la fibra y un aumento en el número de fibras redondeadas, que se tiñen con eosina de manera densa.

• Estas fibras contienen calcio intracelular aumentado

  BIOPSIA MUSCULAR:

• En etapas tardías, conforme la estructura intracelular se destruye, la fibra es invadida y reemplazada por grasa y tejido conjuntivo, por lo que persisten sólo islas pequeñas de tejido muscular.

DETECCION DE PORTADORES

• El diagnóstico es posible con técnicas moleculares en el 90% de las mujeres portadoras conocidas.

DIAGNÓSTICO PRENATAL

• En el 60-70% de las familias en las que la mutación ocurre por deleción o duplicación, la presencia o ausencia del defecto puede valorarse directamente con el examen de DNA fetal mediante Southern o análisis en reacción en cadena de polimerasa (PCR).

TERAPIA

• Sólo se dispone de tratamiento sintomático para la DMD. • Fisioterapia para evitar contracturas • El uso de férulas nocturnas. • Asistencia ventilatoria

Grupos de apoyo

Distrofia de Becker Distrofia de Becker (DMB)(DMB)Sinónimos

• Distrofia de Becker • Distrofia muscular benigna ligada al X • Distrofia muscular seudohipertrófica del adulto.

• Incidencia: 3 en 100 000 varones. • Edad de inicio en el 75% de los pacientes es entre 4 y 19 años, promedio 12 años.

Cuadro clínico

• Inicia con calambres o dolor en pantorrillas después del ejercicio. • En etapa temprana hay debilidad de las extremidades inferiores: afección de los músculos de

la cadera y cuadríceps • Extremidades superiores afectación:

• músculos serrato• pectoral • bíceps • Braquirradia • tríceps.

• Paciente manifiesta dificultad para subir escaleras, correr • Desarrollan seudohipertrofia de gemelos y contracturas en forma tardía • Pierden movilidad entre los 12 y 16 años de edad. • La cardiomiopatía no esta relacionada con el curso de la enfermedad. • Clínicamente las manifestaciones son menores que la DMD.

• Los pacientes casi siempre caminan hasta los 16 años, si es forma más leve es en la 4ª. Década. • La sobrevida es de los 23 a los 89 años, promedio 42 años • Un tercio de ellos presenta desarrollo mental subnormal, entre 70 y 85 puntos CI. • Pueden presentar problemas de conducta como obstinación, negación y mutismo selectivo.

Laboratorio

• En la etapa preclínica (asintomática) la CPK está muy elevada. • De manera gradual disminuye conforme la enfermedad progresa. • La Electromiografía muestra una Duración y amplitud cortas • Potenciales polifásicos con alguna fibrilación • La velocidad de conducción es normal. • La biopsia muscular: variación marcada en el tamaño de las fibras, muchas de ellas atróficas y

algunas hipertróficas • Desplazamiento interno del núcleo, necrosis, fagocitosis, regeneración y presencia de fibras

endomesiales• El Electrocardiograma puede ser anormal, mostrando datos de hipertrofia ventricular derecha

o combinada.

Diagnóstico diferencial

• Distrofia muscular de Duchenne • Polimiositis • Otras formas de distrofia muscular que se presentan en la infancia temprana, varias miopatías

congénitas y atrofia muscular espinal.

Terapia

• Sólo se dispone de tratamiento sintomático para la DMB• Fisioterapia,para evitar contracturas • El uso de férulas nocturnas. • Grupos de apoyo.

Síndrome de Hunter - Mucopolisacaridosis IISíndrome de Hunter - Mucopolisacaridosis IIHerencia

Recesiva ligada al cromosoma X

Defecto

Deficiencia de hidrolasa ácida idurónico-sulfato-sulfatasa.

 Cuadro clínico

• Las manifestaciones clínicas aparecen entre los dos y cuatro años de edad.

• Sólo afecta al varón

• Facies burda, macrocefalia, talla baja, respiración ruda, hepatoesplenomegalia, hernia inguinal.

• Cuadro clínico

• Piel áspera

• Rigidez de articulaciones

• Mano en garra

• Hipertricosis

• Hipoacusia progresiva.

• No hay opacidad de la córnea

• Deficiencia mental y conducta agresiva e hiperactiva.

• Los pacientes sobreviven hasta la segunda o tercera décadas de la vida y suelen fallecer por complicaciones cardiacas.

Datos radiológicos

• Macrocráneo

• Silla turca aumentada de tamaño

• Costillas en forma de espátula

• Alteraciones en columna vertebral con proyecciones anteriores en pico de loro.

• Huesos largos con ensanchamiento de la cavidad medular

• Los huesos de las manos son cortos y gruesos

Síndrome de Hunter, Mucopoliosacaridosis II Dra. Belmont

Datos de laboratorio

• Aumento en la excreción de heparán y dermatán sulfatos en orina.• Acumulación de mucoplisacáridos en leucocitos periféricos, células de médula ósea

DETECCION DE PORTADORAS

• Mediante cultivo de fibroblastos de piel, se demuestran células deficientes en sulfo-idurónico-sulfato-sulfatasa que degradan anormalmente mucopolisacáridos marcados con sustancias radioactivas.

• También es posible con PCR

• Diagnóstico prenatal, en líquido amniótico (cultivo amniocitos)

Diagnóstico diferencial

• El síndrome de Hunter es muy parecido al Síndrome de Hurler(mucopolisacaridosis I), cuyo origen es autosómico recesivo, sin embargo el Hunter se expresa y evoluciona con menor gravedad.

• Síndrome de Scheie.

• Síndrome de Hurler/Scheie

• Sanfilippo A. Sanfilippo B

•

Raquitismo hiperfosfatémicoRaquitismo hiperfosfatémicoRaquitismo viene de wrickken - torcido Raquitismo: Síndrome relacionado con trastornos del metabolismo de Ca, P y otros minerales, donde siempre va a existir disminución de la vitamina D.

RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO RESITENTE A VITAMINA “D” LIGADO A X

HERENCIA

• Dominante ligada a X • El gen se localiza en Xp22.3

SINÓNIMOS:

• Hipofosfatemia ligada a X • Raquitismo resistente a vitamina D ligado a X • Raquitismo hipofosfatémico ligado a X tipo I.

• Hay retraso en la mineralización de la matriz ósea • Acumulación anormal de la matriz cartilaginosa no calcificada y del osteoide • El sistema de transporte transepitelial de fosfatos en el riñón es anormal, hay disminución de

la resorción tubular renal de fósforo. • También: • Coexiste una deficiencia de absorción transepitelial de fosfatos en el intestino (el defecto

funcional se localiza en la membrana en el borde en cepillo). • Disminución en la absorción intestinal de calcio.• La hipofosfatemia está presente al nacimiento y la fosfatasa alcalina elevada al mes de edad.• Los afectados muestran una reducción de 50% en el Tm para fosfatos renales. • La paratohormona plasmática se encuentra normal o ligeramente elevada.

HISTORIA NATURAL

• Deformidades óseas típicas de raquitismo, sobre todo en extremidades inferiores en la niñez. • Talla baja y limitación de los movimientos en grandes articulaciones como cadera, rodillas,

hombros y codos en los adultos • Infecciones gingivales y periapicales • Con frecuencia sordera sensorioneural. • El tratamiento temprano y continuo durante el período de crecimiento puede prevenir las

deformidades y mejorar el crecimiento.

7 dehidrocolecalciferaol en la piel

Radiavión ultravioleta

La fuente dietética puede serVit. D2 ó D3

Colecalciferol D3

25, hidroxilasa hepática

25 – OH – D3

1 – hidroxilasa renal

1,25 – (OH)2 – D3

(estimula absorción de C a y fosfato

24 – hidroxilasa renal

24 – 25(OH)2 – D3 inactiva

Vía metabólioca de la vitamina D

Hormona paratiroideaCalcio sérico bajo

Fosfato bajoCalcio sérico alto

CUADRO CLÍNICO

• Se manifiesta alrededor de los 6 meses de edad. • Talla baja a expensas de extremidades inferiores con genu varum y

con menor frecuencia genu valgum. • CUADRO CLÍNICO• Craneosinostosis • Pseudofracturas • Protuberancias óseas en los sitios de inserción muscular • Hipoplasia del esmalte con presencia de más pulpa en el diente. • CUADRO CLÍNICO• Dentición retardada y pérdida prematura de dientes permanentes. • Los adultos pueden presentar artropatía anquilosante y compresión medular. • El raquitismo no se acompaña de miopatía, tetania o hipocalcemia.

DATOS RADIOLÓGICOS

En la infancia:

• Irregularidad en la metáfisis (deshilachamiento). • Acopamiento de las porciones finales de las diáfisis. • Aumento de la distancia entre metáfisis y epífisis • Rarefacción esquelética más acentuada en las regiones metafisiarias y submetafisiarias, trazo

trabecular denso

Infancia:

• Corteza adelgazada y pueden encontrarse pseudofracturas • En el fémur y la tibia se observa una curvatura lateral o anterior o ambas, con aumento de su

densidad ósea a lo largo de su concavidad.

En el adulto:

• Ensanchamiento de los huesos afectados y protuberancia en los sitios de inserción muscular • Puede existir fusión en la columna vertebral, con osificación de los ligamentos interespinosos,

escoliosis y fracturas incompletas de los huesos muy incurvados

TRATAMIENTO

• Fosfatos orales y calcitriol (D3) = (1,25 OH Vit D3)• Cirugía ortopédica correctiva para las deformidades óseas

Beckwith Beckwith WiedemannWiedemannSinónimos

• Síndrome macroglosia-onfalocele-visceromegalia• Síndrome de onfalocele-macroglosia-gigantismo• Visceromegalia-hernia umbilical-macroglosia • Sindrome de Wiedemann-Beckwith.

Defecto básico

• El gen se ha localizado en el cromosoma 11p15.5• Se ha mostrado en su expresión de impronta genómica

Impronta genómica

• Proceso por el cual la expresión de un gen está influida o preprogramada en la generación anterior, paterna o materna, es decir el gen conserva una huella o impronta de su período gametogénico en un progenitor

Herencia

• La mayor parte de los casos han sido esporádicos (85%)• Los casos familiares muestran un patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta y

expresividad variable

Historia natural

• Diagnosticable al nacimiento• Cuadros de hipoglicemia neonatal• Hemihipertrofia (aumenta el riesgo de cáncer: tumor de Wilms y cáncer hepático)• Onfalocele

Datos clínicos

• CRECIMIENTO• Macrosomía • Hemihipertrofia • Velocidad de crecimiento aumentada hasta los seis años y después normal

• La inteligencia por lo general es normal

Datos clínicos

FACIES• Occipucio prominente• Presencia de surcos o fosetas

en los lóbulos de la oreja• Rasgos faciales toscos• Hipoplasia medio facial• Macroglosia • Hemangiomas

TÓRAX• Cardiomiopatías o defectos cardiacos

ABDOMEN • Hernia umbilical• Diastasis de rectos• Visceromegalias

GENITALES• Sobrecrecimiento de los genitales externos• Criptroquídea • Clitoromegalia • La fertilidad en varones es menor

METABÓLICOS• Hipoglucemia neonatal por hiperinsulinemia • Hiperlipidemia

RADIOLÓGICOS• Edad ósea avanzada

OTROS• Retraso mental• Hipospadias • Útero bicorne• Malrotación intestinal

TRATAMIENTOTratar la hipoglicemia neonatalTratamiento quirúrgico de las alteraciones anatómicas

Síndrome de Di GeorgeSíndrome de Di GeorgeGenética

• Trastorno que puede ser esporádico• Se han descrito casos de herencia autosómica dominante y autosómica recesiva• Otros casos asociados con deleción del brazo corto del cromosoma 22

Alteraciones clínicas

• Aplasia de las glándulas paratiroideas que a menudo se asocian con defectos del desarrollo de las bolsas faríngeas, tercera y cuarta

• Aplasia o hipoplasia del timo

• Tambien puede asociarse con cardiopatías congénitas (especialmente que afectan a la aorta: tronco arteriorso y la interrupción del arco aórtico)

• Ausencia del istmo del tiroides y de las células parafoliculares• Puede acompañarse

– Micrognatia– Labio leporino– Paladar hendido– Anomalías de las orejas– Tetania (signos de Chvosteck y Trousseau), los signos clínicos de la tetania suelen retrasarse– Signo Chvosteck.- Contracción breve de la musculatura facial al golpear el tronco del

nervio facial por delante de la artculación mandibular– Signo de Trousseau.- Posición de la mano en garra con flexión de la muñeca y retracción

de los dedos, provocada por la compresión de la parte superior del brazo. Es un signo de hiperexcitabilidad típico de tetania

– Convulsiones (que pueden desecadenarse por la hipocalcemia severa)– Diarrea– Las manifestaciones de deficiencia tímica pueden estar atenuadas (alteraciones en el

sistema inmunológico)

Laboratorio

• Búsqueda de anticuerpos circulantes antiparatiorideos • Hipocalcemia• Radiología• Para visualización del timo• Radiografía de tórax• Tomografia

TRATAMIENTO

• Administración de calcio• Vitamina D• Tratamiento de las infecciones• Tratamiento de urgencia en tetania: administración de gluconato de calcio IV• Tratamiento de cardiopatías y alteraciones anatómicas de la cara:• Micrognatia• Labio leporino• Paladar hendido• Anomalías de las orejas

Síndrome de X frágilSíndrome de X frágil• El Síndrome X Frágil, también llamado síndrome de Martin-Bell, es causa genética de deterioro

mental y afecta aproximadamente a I de cada 1200 varones y a I de cada 2500 mujeres• Se comporta como una mutación semidominante, con baja penetrancia en la mujer• I de cada 400 mujeres es portadora de la premutación. • Tanto el sexo masculino como el femenino pueden ser afectados por una gran variedad de

síntomas.

Herencia

• La herencia de esta mutación no responde a las reglas usuales, dado que hay “transmisores” varones normales y transmisores mujeres no afectadas, pero en los cuales ocurre una “impronta genómica”, necesaria para la amplificación

• El riesgo de transmisión y las manifestaciones clínicas varían de acuerdo con el tipo de mutación (premutación o mutación)

• La mutación responsable por lo general implica un número aumentado de repeticiones de trinucleótidos inestables (CGG), que se localiza en la región no codificante del gen FMR1, que esta en el brazo largo y distal del cromosoma X (Xq27.3)

• Es normal de 10 a 50 repeticiones (normal)• Premutación: 50 a 100 (no manifestaciones clínicas)• Mutación mas de 200 repeticiones (enfermedad)• En la región afectada hay una constricción (sitio frágil)• Los hombres con mutación completa presentan retraso mental • Las mujeres transmiten la mutación completa al 50% de su descendencia• Una premutación presente en un hombre (“hombre transmisor normal”) se transmite a todas

sus hijas, pero a ninguno de sus hijos• Las mujeres portadoras de la premutación o la mutación completa, poseen un 50% de

probabilidades de transmitir el alelo mutado

Características fenotípicas

• Retraso mental profundo• Aumento del volume testicular (macoorquidismo)• Particularidades faciales (cara alargada)• Alteraciones del tejido conectivo

Cuadro clínico

• Orejas agrandadas • Paladar ojival • Hipotonía • Articulaciones hiperextensibles • Pies planos • Piel suave y aterciopelada • Prolapso de la válvula mitral • Estrabismo • Prognatismo

Características de la Conducta

• Oscila de una actitud muy sociable y amigable a timidez extrema, aversión a la mirada (evasiva) y ansiedad.

• Los niños pueden sentirse abrumados muy fácilmente por los estímulos sensoriales: multitud, ruido, texturas, etc.

• Pueden mostrar aversión al contacto físico o a que se les cargue en brazos. • La hiperactividad e impulsividad son muy comunes• En cuanto a las niñas con el síndrome, es común la timidez con tendencia a la introversión y

poca sociabilidad.

Tratamiento

• No hay tratamiento específico

• Es sintomático, quirúrgico

Distrofia miotónicaDistrofia miotónicaSinónimo:

• Síndrome de Steinert

– Autosómica dominante, expresión variable– Afecta en mayor medida al Sistema Nervioso Central y sistema muscular – La enfermedad es muy variable y en muchas familias muestra un aumento de la

severidad en las generaciones consecutivas– En las personas afectadas se encuentra un número aumentado de repeticiones de CTG,

más de 50 copias comparado con 5 a 35 copias en los individuos normales

Forma Adulta

– Suele presentarse entre los 15 y los 35 años– En hombres y en mujeres se dan con la misma proporción– La incidencia es muy variable, pero puede presentar de l : 10 000 nacidos vivos

Cuadro clínico de la distrofia miotónica

– Debilidad muscular– Miotonía – Atrofia muscular lenta, pero progresiva– Facies con apariencia de máscara– Cataratas

Cuadro clínico

– Alopecia– Ptosis palpebral– Afectación de los músculos respiratorios (apnea del sueño)– Debilidad de los músculos de la faringe (no pueden tragar

bien)

Variación de tamaño de las fibras, imágenes de necrosis, aumento de núcleos en posición central y presencia de masas sarcoplásmicas en algunas fibras. Distrofia miotónica. (Tinción de HE).

Variación de tamaños, masas sarcoplásmicas y núcleos en posición central. Mismo caso que la anterior. (Tinción de tricrómico modificado de Gomori). Distrofia miotónica

Distrofia miotónica congénita

• Madre o padre tienen la forma adulta, pero que aún no se ha manifestado todavía la enfermedad o es muy ligera

• La forma congénita es la forma MAS GRAVE• Distrofia miotónica congénita

Anomalías mas características:

• Hipotonía• Contracturas articulares • Deformidades de los pies• Costillas finas• Hipoplasia pulmonar• Distrofia miotónica congénita• Antecedente Polihidramnios• Debilidad de los músculos faciales

Otras anomalías.

– Cataratas– Micrognatia– Retraso mental– Criptorquídea

Detección prenatal

– Ecografía (disminución de movimiento fetales, polihidramnios)– Análisis de DNA

Tratamiento

– No hay tratamiento específico– Sólo es sintomático

HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL• En el DNA nuclear esta contenida casi toda la información

genética de un individuo; sin embargo, menos del 1% del DNA celular, se localiza en las mitocondrias.

• Cada mitocondria contiene de 2 a 10 copias de una molécula dúplex de DNA circular de doble cadena. (mtDNA).

• El código genético mitocondrial es similar al código nuclear, pero posee rasgos distintivos

Diferencias del código genético mitocondrial con el nuclear:

• El genoma mitocondrial es muy compacto• No posee intrones• Presenta codones de terminación incompletos que se complementan por la poliadenilación del

mRNA • Las regiones codificantes de proteínas, se encuentran codificadas de manera intercalada con

genes de tRNA • Únicamente menos del 7% del mtDNA es no codifcante

• La molécula de DNA mitocondrial tiene un tamaño 16 kb de longitud • Codifica a 13 genes estructurales clave y otros genes estructutrales de ácido ribonucleico (RNA) • En la formación del cigoto, la contribución del mt DNA es exclusiva del ovocito

• Una mutación que afecta algunas moléculas del mtDNA en el cigoto pasará al azar hacia la siguiente generación de células, algunas de éstas células pueden recibir pocos o ningún genoma mutado, a esto se le llama: homoplasmía normal

• Otras células pueden recibir predominantemente o exclusivamente genomas mutados, a esto se le llama: mutación homoplásmica

• Otras más células pueden recibir una población mixta de genomas mutados y normales, a esto se le llama mutación heteroplásmica

• La herencia del DNA mitocondrial (mtDNA) es exclusivamente materna.

• Las enfermedades mitocondriales se asocian con defectos en la producción de ATP; por ello los órganos y sistemas más afectados son el sistema nervioso central, corazón, músculo esquelético, riñón, hígado y glándulas endócrinas.

• En las enfermedades del DNA mitocondrial, la madre transmite su mtDNA a todos sus hijos, tanto varones como mujeres, pero solo las hijas pueden transmitirla, a su vez a sus hijos e hijas; por lo tanto NO hay transmisión por vía paterna.

• Hay enfermedades Mitocondriales en las que se conoce el gen mutado y por tanto es posible su estudio con técnicas moleculares.

• 1 de cada 8 000 pueden presentar la enfermedad• Puede afectar a cualquier edad, niños, adultos jóvenes

TIPOS DE HERENCIA MITOCONDRIAL

NOHL Neuropatía óptica hereditaria de Leber. NARP Debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentaria. MELAS Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares enfermedades

cerebrovasculares. MM Miopatía mitocondrial. MMC Miopatía y cardiomiopatía. EMFRR Epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas.

NOHL Neuropatía óptica hereditaria de Leber

Hallasgos clínicos:

– Afecta a varones o mujeres (adultos jóvenes)– Segunda o tercera década de la vida– Pérdida bilateral y rápida de la visión central – Hiperreflexia – Ataxia cerebelosa– Neuropatía periférica– Anormalidades cardiacas

MELAS ó EMALE Es la enfermedad mitocondrial más frecuente. Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a enfermedades cerebrovasculares.

Hallazgos clínicos

– Estatura corta– Encefalomiopatía – Acidosis láctica– Convulsiones– Pérdida sensorioneural del oído– Demencia – Debilidad de miembros inferiores

EMFRR Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas

Hallazgos clínicos

• Contracciones musculares• Ataxia • Miopatía con fibras rojas rasgadas• Otros síntomas: demencia• Talla baja• Pérdida auditiva• Neuropatía

• Atrofia óptica

NARP Debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentaria.

Hallazgos clínicos

• Retraso en el desarrollo• Retinitis pigmentosa • Demencia• Convulsiones• Ataxia• Debilidad de miembros superiores

– Neuropatía sensorial

DIAGNÓSTICO

• Manifestaciones clínicas• Con la determinación de las mutaciones • Las mutaciones se analizan a partir de DNA obtenido de:

– Células sanguíneas– Biopsias de tejidos

• La sangre y los tejidos almacenados deben conservarse a menos 70 grados

TRATAMIENTO

• Sintomático• Asesoría genética

AlbinismoAlbinismo• Prevalencia mundial: 1: 20 000

Patrón de transmisión:

• Todas las variedades se transmiten en forma autosómica recesiva, excepto el albinismo óculocutáneo o limitado a los ojos

Albinismo ocular • Recesivo ligado a X• Actualmente se identifican once formas

de albinismo óculocutáneo.

Pielbaldismo: • Autosómica dominante• Todos los seres humanos (blancos y oscuros, rubios y morenos, pelirrojos etc), dependen de la

enzima tirosinasa para el desarrollo de la pigmentación de la piel, el iris y el cabello.• La falta de tirosinasa puede desencadenar la falta de pigmentación de la piel (albinismo)• Hay albinismos que no dependen de la tirosinasa (tirosinasa positivo)

Lo que indica que la tirosinasa es necesaria pero no suficiente ya que se requiere además lo siguiente:

1. Diferenciación correcta de los melanocitos

2. Migración correcta de sus precursores, los melanoblastos

3. Estimulación adecuada de la hormona estimulante de los melanocitos

4. Receptores normales en los melanocitos

5. Organelos citoplásmicos donde se fabrica el pigmento: melanosomas, esten presentes y normales

6. Deben estar presentes sus componentes proteicos como la proteína P

7. Sse requiere la movilización del pigmento desde el melanocito hasta las células que lo acumulan, como los queratinocitos de la epidermis o del bulbo piloso

Los defectos genéticos de la pigmentación pueden ser clasificados en tres grupos:

1. Defectos generalizados de la pigmentación: albinismos óculocutáneos de tipos I a IV (AOC1 a AOC-4)

2. Defectos localizados de la pigmentación:

a) Albinismo ocular (AO)

b) Pielbaldismo

3. Defectos complejos de la pigmentación

a) Síndrome de Griselli

b) Síndrome de Hermansky-Pudlak (I-IV)

c) Síndrome de Chediak-Higashi

d) Síndrome de Waanderburg de tipos I y II

• De todos los albinismos, el más frecuente es el AOC-2, por mutación del gen de la proteína P

• El albinsmo clásico (AOC-1) es el segundo mas frecuente

El AOC – 1A

• Se debe a mutaciones del gen de la tirosinasa (gen TYR)

• Cromosoma 11q14

• Se hereda con patrón recesivo

• Piel muy blanca lo que provoca fácilmente quemaduras (los queratinocitos no tienen los protectores supranucleares de pigmento)

• Fotofobia (su iris no pigmentado no sirve de diafragma)

• Nistagmo (decusación defectuosa de los nervios ópticos)

• Inteligencia normal

• Resto normal

Albinismo tirosinasa positivo (AOC-2)

• Se debe a mutaciones del gen de la proteína P (proteína de membrana del melanosoma)

• Este albinismo también ocurre en todas las razas, pero especialmente en algunas poblaciones africanas

• El aspecto externo es muy similar al albinismo clásico, pero es tirosinasa positivo

Albinismo ocular (AO1) Macromelanosomas

• El déficit de pigmento se localiza en el epitelio pigmentario de la retina

• Casi siempre esta ligado a X

• Xp22.3

• Existen macromelanosomas en la retina, pueden tener 5 micrómetros de diámetro y no presentan una estructura externa filamentosa, como los melanosomas normales

• Los pacientes con AO1 tienen síntomas oculares parecidos a los del albinismo clásico generalizado (AOC-1A), pero sin manifestaciones cutáneas

• La histogénesis de la retina aparece alterada (en especial la capa de las células ganglionares), como consecuencia de la alteración del epitelio pigmentario

Pielbaldismo

• Herencia autosómica dominante, penetrancia elevada

• Poco frecuente

• Presencia de uno o varios mechones de cabello blanco y zonas de piel despigmentada

• Personas jóvenes o niños

• Mutaciones del gen KIT, cromosoma 4q11

• El gen KIT codifica a un receptor de membrana con actividad tirosinquinasa y se considera un protooncogén

• Histológicamente las zonas despigmentadas en el pielbaldismo carecen de melanocitos o poseen muy pocos

Pronóstico

Por la gran fotosensibilidad cutánea permite la instalación, a edad temprana, de queratosis actínicas, elastosis y atrofia epidérmica; que condiciona el desarrollo de carcinoma espinocelular, por lo que es importante insistir en las medidas de protección solar en la piel y ojos.

Peutz – JeghersPeutz – JeghersPatrón de transmisión: autosómico dominante

Frecuencia l: 8000 a 29 000 recien nacidos

Se inicia en edad preescolar con la presencia de manchas pigmentadas de l a 3 mm en labios

Región palmar, plantar, pulpejos

En ocasiones cavidad bucal

Manifestaciones gastrointestinales

• Dolor abdominal (que puede ser por la presencia de invaginación intestinal)

• Sangrado de tubo digestivo

• Anemia

• Prolapso rectal

• Vómito

• Pólipo gástrico

• Poliposis intestinal, con potencial de malignización (adenocarcinoma)

Diagnóstico

• Cuadro clínico

• Endoscopia para detectar pólipos gástricos o en colon

Tratamiento

• Se recomienda que pólipos mayores de 1.5 cm deben extirparse

• Los pacientes sin evidencia clínica o radiológica de lesiones en aparato digestivo deben valorarse cada 1 a 2 años

• Las manchas se han resuelto con rayos láser con buenos resultados

Síndrome de Ehhlers DanlosSíndrome de Ehhlers Danlos• Enfermedad del tejido conectivo genéticamente heterogénea.

• El patrón de herencia depende del tipo del síndrome de Ehlers-Danlos

• Esta implicado un defecto en la síntesis de colágena por efecto de mutaciones de los diferentes genes de la colágena

• La colágena provee estructura y elasticidad al tejido conectivo

• La severidad de la sintomatología dependerá del tipo de mutación

• La prevalencia de todos los tipos del síndrome es de

1: 5000 y para la forma clásica 1: 20,000 ó 40, 000

• Genes relacionadas

– ADAMTS 2, COL1 A1, COL1 A2, COL3 A1, COL5 A1, COL5 A2, PLOD1, TNXB

• Se han diferenciado 11 formas clínicas

• En general presentan

– Hiperextensibilidad cutánea

– Hiperlaxitud ligamentosa

– Hipermovilidad articular

–

–

–

–

–

• Por su gran fragilidad los pequeños traumas originan equimosis, hemorragias, mala curación con cicatrices atróficas

• Las cicatrices son más prominentes en la frente, extremidades inferiores y en las zonas de presión

• Las intervenciones quirúrgicas suponen un gran riesgo• La dehiscencia de las heridas es frecuente• Puede existir infección secundaria

FORMAS CLÍNICAS (más frecuentes)

I. tipo de gravis:

• Autosómico dominante• Antecedente de nacimiento pretérmino• Hipereslasticidad y fragilidad cutánea• Fácil aparición de equimosis• Hipermotilidad articular generalizada

II. tipo mitis

• Autosómico dominante• Manifestaciones cutáneas y articulares leves• Articulaciones afectadas: manos y pies

III. tipo hipermóvil benigno

• Autosómico dominante• Hipermotilidad articular generalizada intensa• Mínimas manifestaciones cutáneas

IV. tipo equimótico (Sack)

• Autosómico dominante• Hipermotilidad articular limitada a dedos• Mínima hiperextensibiliad cutánea• Gran tendencia a la aparición de equimosis con trama venosa prominente. Piel parecida al

“papel de cigarro”• Los traumas originan equimosis prominentes• Gran incidencia de queloides y contracturas • Es común perforación intestinal y grandes vasos

V. tipo ligado al cromosoma X

• Hipermotilidad articular limitada• Hipereslasticidad extensa• Moderada tendencia a la aparición de equimosis• Déficit de lisil-oxidasa

VI. Tipo ocular

• Autosómico recesivo• Anomalías oculares (esclerótica frágil y córnea deformada)• Hiperextensibilidad articular• Hiperelasticidad cutánea• Huesos frágiles• Déficit de lisil-hidroxilasa

VII. Tipo periodontitis

• Autosómico dominante• Hiperelasticidad cutánea leve• Hipermotilidad articular• Tendencia a equimosis• Moderada fragilidad cutánea• Intensa periodontitis (origina pérdida prematura de los

dientes y del hueso

COMPLICACIONES

– Hipermotilidad articular con deformidades esqueléticas– Anomalías oculares– Rupturas del intestino– Rupturas de los grandes vasos– Rupturas del pulmón– Pueden presentarse hernias y divertículos gastrointestinales

Diagnóstico diferencial

• Cutis laxa. En esta los pliegues dérmicos son “colgantes” y no regresan a su posición.

Tratamiento

• Sintomático