3,4—3,4— 二氢嘧啶酮的合成二氢嘧啶酮的合成

----Biginelli----Biginelli 反应反应

综合性、设计性实验

基础化学实验Ⅱ

实验目的

1. 掌握室温离子液体的含义及其在有机合成中的应用；

2. 掌握 1- 甲基 -3- 丁基咪唑溴盐的制备方法；

3. 掌握 1- 甲基 -3- 丁基咪唑的糖精钠盐的制备方法；

4. 了解利用无毒离子液体 [BMIm] Sac 和 [BMIm] Br催化 Biginelli 反应。

3, 4— 二氢嘧啶— 2 （ 1H ）酮具有重要的药剂活性，可作为钙通道剂、降压剂、抗过敏剂等，并在抗微生物、抗病毒、抗癌、杀菌等领域有广阔的用途，是近年来生物活性有机杂环化合物的合成热点之一。

这类化合物通常是用 Biginelli 反应缩合得到。

实验原理实验原理—— BiginelliBiginelli 反应反应

NH

NH

Ph

H3C

C

O

O

EtO

1883 年， Biginelli 首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯三组分，以乙醇为溶剂在浓盐酸的催化下，一锅煮得到 3,4- 二氢嘧啶 -2- 酮，但这一极具实验价值的合成反应，目前在国内外有机教科书中却未介绍。

改进的工作主要集中在两方面：1 、使用更好的催化剂，如用 CoCl2.6H2O, NiCl2.6H2O 、离子液体、三溴化铟等催化剂；2 、用其他反应方法，如微波促进、固相合成等。

Biginelli 反应优点：操作简单，“一锅煮”即可得到产物 缺点：收率较低（ 20-50% ）

实验原理— Biginelli 反应

实验原理—总体设计思路：

CH3COOH + C2H5OH CH3COOC2H5H2SO4 (2)

CH3COOC2H5NaOEt CH3COCH2COOC2H5 (3)

n-C4H9OH + H2SO4 + NaBr n-C4H9Br (1)

(6)H2N NH2

O

H3C

O O

OEtNH

NH

Ph

H3C

C

O

O

EtOPhCHO ++

[IL-2]

糖精钠

N

CH3

+ C4H9Br

N

N C4H9Br

CH3

(4)

[BMIm]Br

(5)N

N C4H9Br

CH3

SN

O

Na

O O

N

N C4H9

CH3

SN

O

O O

+

[BMIm] Sac

实验原理—实验实施方案示意图：

实验原理—离子液体一种新型溶剂和催化剂，由含 N 、 P 有机阳离子和大的无机或有机阴离子组成。温度较低时（＜ 100 )℃ 呈液体，因此又叫室温离子液体 (room temperature ionic liquids) 。

离子液体对有机、金属有机、甚至无机化合物都有很好的溶解性，离子液体的溶解性可通过变化阴离子、或阳离子中烷基链的长短而改变。因此，人们称离子液体为“可设计合成的溶剂”。

室温离子液体由于其低蒸气压、环境友好、高催化率和易回收等特点，在有机合成中得到广泛的关注，如 Fridel-Crafts 烷基化和酰基化， Diels-Alder 反应， Heck 反应， Suzuki 反应， Mannich 反应和醛酮缩合反应等

实验原理—常见离子液体种类

N

C4H9

BF4-

Butylpyridinium tetrafluoroborate

N

N

H3C

C4H9

BF4

BMIM BF4

1-Buty1-3-methylimidazolium Tetrafluoroborate

-

N

N C4H9

CH3

PF6

BMImPF6

1-Buty1-3-methylimidazolium hexafluorophorate

-

N

N C4H9

CH3S

O

BMImSac

N_

OO

制备离子液体时，使用的原料是我们前期基础性实验中合成的正溴丁烷。在 Biginelli 合成反应中，使用的乙酰乙酸乙酯也是前期基础性实验中的合成产物。

实验原理—原料的获取

CH3COOH + C2H5OH CH3COOC2H5H2SO4 (2)

CH3COOC2H5NaOEt CH3COCH2COOC2H5 (3)

n-C4H9OH + H2SO4 + NaBr n-C4H9Br (1)

在 [BMIm] Sac 制备（ 5 ）中，由于传统的反应需要 10个小时，这在学生实验中难以实现，因此我们改用微波合成的方法，使反应在 5 min 内完成。

实验原理—实验方法的选择

(5)N

N C4H9Br

CH3

SN

O

Na

O O

N

N C4H9

CH3

SN

O

O O

+

[BMIm] Sac

实验原理—微波化学

微波化学是 20 世纪 80 年代后期兴起的一项有机合成的技术。主要是波长在 12 cm 左右的电磁波，工业及家用微波装置的频率设定在 2.45 GHz 。

由于微波可使反应底物在极短的时间内迅速升温，这种加热方式可使一些反应速度大为提高，有时达到1000 倍。使许多传统加热方式不活化的反应或无法进行的反应得以发生。并能显著缩短反应时间，提高反应效率。

4 ）纯化简单

实验原理—微波反应特点

1 ）反应时间短，几分钟可完成

2 ）所用试剂少，节约开支

3 ）转化率高，产物选择性大

实验步骤

在 50 mL 圆底烧瓶中加入 3.0 g (0.037 mol) 1- 甲基咪唑，加入 20 mL 1,1,1- 三氯乙烷做溶剂，在磁力搅拌的条件下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加正溴丁烷 5.0 g (0.036 mol) ，约 40 min 滴完，溶液变浑浊，将滴液漏斗撤下，换上球形冷凝管，加热回流 2 h ，反应完毕。用旋转蒸发仪将 1,1,1- 三氯乙烷蒸出，得到溴化1- 甲基 -3- 丁基咪唑，为粘稠状液体。

1 、室温离子液体—溴化 1- 甲基 -3- 丁基咪唑的制备（ [BMIm]Br ）

实验步骤—注意事项

[1] 要注意控制搅拌速度和正溴丁烷的滴加速度，使两种原料缓慢混合均匀。

[2] 将旋蒸仪的水浴温度缓慢上升至 80℃， 0.1 Mp下旋蒸 40 min ，将 1,1,1- 三氯乙烷完全蒸出

[3] 得到的离子液体为红棕色粘稠状液体，可以不经处理直接作为催化剂和溶剂应用于有机化合物的合成。

实验步骤2 、室温离子液体— 1- 甲基 -3- 丁基咪唑糖精钠盐（ [BMIm] Sac ）的制备

在 50 mL 单口圆底烧瓶中加入 8.0 g (0.036 mol) [BMIm]Br ，糖精钠 4.0 g (0.036 mol) ，置于微波合成仪中，装上球形冷凝管，设定功率为 600 W ，反应时间为 5 min 。反应完毕，加入 25 mL丙酮，充分摇动，在布氏漏斗上铺上一层 2 cm厚度的硅藻土后，小心抽滤，滤液用旋转蒸发仪将丙酮蒸出，剩余物于 90 ℃下真空干燥 24 h ，即得到 1- 甲基 -3- 丁基咪唑的糖精钠盐，为鱼腥味的红棕色粘稠液体。

[2] 将丙酮蒸出后，继续升温至 90℃ ，将溶剂彻底蒸干，不然会影响产物的纯度，如果条件允许，可用真空干燥箱干燥过夜。

实验步骤—注意事项

[1] 反应结束后，生成的溴化钠沉淀很细，所以应在布式漏斗先铺上一层硅藻土，再小心过滤。

实验步骤3 、 4- 苯基 -5- 乙氧羰基 -6- 甲基 -3,4- 二氢嘧啶 -2(1H)- 酮的制备（ Biginelli 反应）

在 25 mL 三口烧瓶中依次加入尿素 1.2 g (0.02 mol) 、苯甲醛 2.1 g (0.02 mol) 、乙酰乙酸乙酯 2.6 g (0.02 mol) ，离子液体 2 滴，装上球形冷凝管和温度计，在磁力搅拌的条件下，缓慢升温至 100℃ ，大约 1 h后，开始有大量白色固体析出，继续保温反应 0.5 h ，停止反应，过滤，滤饼用少量石油醚分 2次洗涤，抽滤所得的粗产品用无水乙醇重结晶后，得白色针状结晶，称重，计算产率。

[3] 在搅拌下，将温度缓慢控制在 100 ℃ 以内，使尿素溶解，体系变为澄清液体，如温度过高，会有副产物吡啶酮生成。

实验步骤—注意事项

[1] 注意加料顺序：由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥发，所以应先加入尿素，再加入苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，加完后应迅速安装球形冷凝管，进行反应。

[2] 离子液体的用量不易过多，否则会导致最后析出的固体粘稠，不易处理。

N

H

EtO

O

H3C CH3

OEt

O

H2N NH2

O

H3C OEt

O OCHO

[4] 反应开始析出固体时，先不要急于停止反应，当有大量固体析出时，再停止反应，以提高产率。

[5] 用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯及少量杂质。

图谱— IR

4- 苯基 -5- 乙氧羰基 -6- 甲基 -3,4- 二氢嘧啶 -2(1H)- 酮的红外谱图

图谱— 1HNMR

N

NEtOOC

Me

H

O

H

4- 苯基 -5- 乙氧羰基 -6- 甲基 -3,4- 二氢嘧啶 -2(1H)- 酮的核磁共振氢谱

2. 何为离子液体？在有机合成中有哪些应用？

思考题

1. 什么是 Biginelli 反应？