第八章 核苷酸代谢

嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成与分解。

核苷酸的作用：① 合成核酸的原料。 DNA 的合成原料 dA

TP 、 dGTP 、 dCTP 、 dTTP ； RNA的合成原料： ATP 、 GTP 、 CTP 、 UTP 。

② 提供能量： ATP 及其它 NTP 。③ 调节： cAMP 、 cGMP 。④ 构成辅酶（基）如 NAD 、 FAD 、 CoA 。⑤ 活化中间代谢物：如 UDPG 、 CDP-DG 、

SAM 。

体内核苷酸主要是 5‘- 核苷酸，核糖核苷酸浓度（ mmol ）远大于脱氧核糖核苷酸（ μmol ）。 ATP 最多。体内核苷酸的来源：

★ 体内合成：完全能够满足机体需要。★ 体内核酸的降解；★ 食物核酸消化吸收：

食物核蛋白 胃酸 蛋白质 核酸（ DNA 、 RNA ） 胰核酸酶（ DNase 、 RNase ） （磷酸二酯酶） 单核苷酸 胰、肠核苷酸酶（磷酸单酯酶） 磷酸 核苷 核苷酶（水解、磷酸解） 碱基 戊糖（或磷酸戊糖）

第一节：核苷酸的分解一、嘌呤核苷酸的分解：

过程： AMP GMP

1- 磷酸核糖

次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤氧化酶

尿酸

痛风症：原因：嘌呤代谢酶的缺陷；进食高嘌呤饮

食、核酸分解增加及肾脏疾病高尿酸血症：尿酸盐结晶沉积于关节、软

组织、软骨及肾，导致关节炎、尿路结石和肾脏疾病。治疗：别嘌呤醇

★ 别嘌呤醇的作用：①竞争性抑制黄嘌呤氧化酶；②与 PRPP 结合生成别嘌呤醇核苷酸，消耗 PRPP ；别嘌呤醇核苷酸反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成。——抑制嘌呤核苷酸的合成。

二、嘧啶核苷酸的分解代谢：

胞嘧啶 尿嘧啶 胸腺嘧啶

二氢尿嘧啶

β- 脲基丙酸 β- 脲基异丁酸CO2 +NH3

H2N-CH2-CH2-COOH

β- 丙氨酸

H2N-CH2-CH-COOH

CH3

β- 氨基异丁酸β- 氨基异丁酸可随尿排出，化疗、放疗患者↑

第二节 嘌呤核苷酸的代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢：

核苷酸合成的 2 条途径：1 、从头合成途径： 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位、二

氧化碳等简单化合物为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程。主要在肝进行。主要的合成途径。

2 、补救合成途径： 利用体内游离的碱基或核苷，经过

简单反应过程合成核苷酸。主要在脑、骨髓等组织进行。次要合成途径。

一、嘌呤核苷酸的合成：（一）嘌呤核苷酸的从头合成途径

原料：天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位、 CO2 、 PRPP

CC

CC

C

N

NN

N

过程：5- 磷酸核糖 +ATP PRPP+AMP

IMP

AMP GMP

PRPP 合成酶天冬氨酸甘氨酸谷氨酰胺一碳单位 CO2

1

2

PP-1-R-5-P

H2N-1-R-5-P酰胺转移酶

Gln Glu

H2C-NH2

O=C

NH

R-5'-P

5- 磷酸核糖胺 PRA

甘氨酰胺核苷酸 GAR

GAR合成酶Mg2+

甘氨酸

ATP NH

H2C CHO

O=C

NH

R-5'-P甲酰甘氨酰胺核苷酸 FGAR

转甲酰基酶

N5N10-CH=FH4

FH4

NH

H2C CHO

O=C

NH

R-5'-P甲酰甘氨酰胺核苷酸 FGAR

NH

H2C CHO

HN=C

NH

R-5'-P

HC N

C CH

H2N N

R-5'-P

甲酰甘胺咪核苷酸 FGAM

5- 氨基咪唑核苷酸AIR

Gln Glu

ATP Mg2+

AIR 合成酶

ATP

Mg2+

K+

HC N

C CH

H2N N

R-5'-P5- 氨基咪唑核苷酸 AIR

羧化酶

CO2

O

C N

HO C CH

C

H2N N

R-5'-P5- 氨基咪唑 4- 羧酸核苷酸 CAIR

HOOC

H2C

HC

HOOC

O

CC

C

NH

N

CH

R-5'-PNH2N

5- 氨基咪唑 4- （ N- 琥珀酸） - 甲酰胺核苷酸 SAICAR

合成酶

天冬氨酸ATP

Mg2+

O

CC

CH2 N

N

CH

NH2N

R-5'-P

5- 氨基咪唑4- （ N- 琥珀酸）

- 甲酰胺核苷酸SAICAR

裂解酶

延胡索酸 5- 氨基咪唑 4- 甲酰

胺核苷酸 AICARO

CC

CH2 N

N

CH

NHN

R-5'-P

O=CH

5- 甲酰氨基咪唑 4- 甲酰

胺核苷酸FAICAR

N10-CHOFH4

FH4

转甲酰基酶K+

O

CC

CH2 N

N

CH

NHN

O=CH

5- 甲酰氨基咪唑 4- 甲酰胺核苷酸 FAICAR

R-5'-P O

CC

C

H NN

CH

NNH R-5'-P

HC

次黄嘌呤核苷酸 IMP

环水解酶H2O

AMP 和 GMP 的生成：

由 AMP 、 GMP 转变为 ATP 和 GTP ： AMP ADP ATP

GMP GDP GTP

激酶 激酶

激酶激酶

ATP

ATP

ATP

ATP

ADP

ADP

ADPADP

（二）嘌呤核苷酸的补救合成：两种酶催化嘌呤合成嘌呤核苷酸：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（ APRT ），次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（ HGPRT ）。

腺嘌呤 +PRPP AMP+PPi 次黄嘌呤 IMP 鸟嘌呤 GMP

嘌呤核苷的再利用： 腺嘌呤核苷 AMP

APRT

+PRPP HGPRT

腺苷激酶

ATP ADP

二、嘧啶核苷酸的合成（一）从头合成

先合成嘧啶环，再由嘧啶和 PRPP 合成嘧啶核苷酸。先合成 UMP ，再进一步转变为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸。

1 、从头合成的过程：（ 1 ） UMP 的合成：

UMP 合成原料：谷氨酰胺、 CO2 、（谷氨酰胺 +CO2→ 氨基甲酰磷酸）、天冬氨酸、 PRPP 。 O

C

HN CH

C CH

N

R-5-P

O

合成过程：

Gln+HCO3- H2N-CO-O-HPO3

-+Glu

氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ

2ATP 2ADP Pi

NH2

O=C

O-P

+

HOOC

CH2

CH

H2N COOH

HO-C

CH2

CH

N COOH

O

H2N

OC

H

天冬氨酸氨基甲酰基转移酶

Pi

氨甲酰天冬氨酸

氨甲酰天冬氨酸

C

CH2

CH

N COOH

O

H N

OC

H

二氢乳清酸二氢乳清酸酶

H2O

C

CH

C

N COOH

O

H N

OC

H

乳清酸

脱氢酶NAD+

NADH+H+ C

CH

C

N COOH

O

H N

OC

R-5-P

乳清酸核苷酸

磷酸核糖转移酶

PRPPPPi

C

CH

C

N COOH

O

H N

OC

R-5-P

乳清酸核苷酸OMP

C

CH

CH

N

O

H N

OC

R-5-P

尿嘧啶核苷酸UMP

OMP 脱羧酶

CO2

（ 2 ） UTP 、 CTP 的合成：

UMP UDP UTP

UTP+Gln+ATP CTP+Glu+ADP+Pi

尿苷酸激酶 尿苷酸激酶

ATP ATPADP ADP

CTP 合成酶

C

CH

CH

N

NH2

N

OC

R-5-PPP

（二）嘧啶核苷酸的补救合成：由嘧啶碱合成嘧啶核苷酸：嘧啶磷酸核糖转移酶可催化 U 、 T 、 O 合成相应核苷酸。

嘧啶 +PRPP→ 嘧啶核苷酸 +PPi嘧啶核苷的利用；

尿嘧啶核苷 +ATP UMP+ADP

脱氧胸苷 +ATP dTMP+ADP

尿苷激酶

胸苷激酶

三、脱氧核糖核苷酸的生成：脱氧核糖核苷酸（包括嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸）是在二磷酸核苷（ NDP ）水平还原生成的。

dNDPNDP

ADPGDPCDPUDP

dADP dGDP dCDP dUDP

核糖核苷酸还原酶 Mg2+

NADP++H2ONADPH+H+

C

CH

CH

N

O

H N

OC

dR-5-P

dUMP

C

C

CH

N

O

H N

OC

dR-5-P

dTMP

CH3TMP 合成酶

N5 ， N10-CH2-FH4 FH2

dTMP→dTDP→dTTP→ 参与 DNA 合成。

◆dTMP 的合成：

FH4

由 dNDP 转变为 dNTP

激酶

ATP ADP

dADP dGDP dCDP dTDP

dATP dGTP dCTP dTTP

DNA合成原料

四、核苷酸的抗代谢物（一）嘌呤核苷酸的抗代谢物：

嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸、叶酸的类似物。方式：竞争性抑制或“以假乱真”等。作用：干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成，进而影响核酸和蛋白的合成。抗肿瘤。

嘌呤类似物： 6- 巯基嘌呤（ 6-MP ）、6- 巯基鸟嘌呤、 8- 氮杂鸟嘌呤等。

OH

CC

C

NN

CH

NH

NH

HC

SH

CC

C

NN

CH

NH

NH

HC

次黄嘌呤 6- 巯基嘌呤

6-MP 的作用：在体内转变为6-MP 核苷酸， ①抑制 IMP→AMP 、 GMP ；②反馈抑制酰胺转移酶；③6-MP 抑制 HGPRT

氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、 6- 重氮 5-氧正亮氨酸。干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。

O NH2

H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH O NH2

N+ N-CH2 -C -O -CH2 -CH-COOH

O NH2

N+ N-CH2 -C -CH2 -CH2 -CH-COOH

谷氨酰胺

氮杂丝氨酸

6- 重氮 5-氧正亮氨酸

叶酸类似物：氨基蝶呤、甲氨蝶呤（ MTX ）抑制二氢叶酸还原酶，干扰一碳单位在嘌呤核苷酸合成中的作用。

（二）嘧啶核苷酸的抗代谢物：嘧啶类似物 5- 氟尿嘧啶（ 5-FU ），在体内合成 FdUMP ，类似 dUMP ，竞争性抑制 dTMP 合成酶； 5-FU 还可合成 FUTP ，在合成 RNA 时以 FUMP 形式参入，破坏 RNA 的结构和功能。

C

C

CH

NH

O

H N

OC

CH3

C

C

CH

N H

O

H N

OC

F

5-FU

T

氮杂丝氨酸抑制 CTP 合成；氨甲蝶呤抑制 dTMP 合成。核苷类似物阿糖胞苷抑制 CDP→dCDP 。

复习思考题1 、比较核苷酸的从头合成与补救合成的不

同。2 、从合成原料、合成过程、调节等方面比

较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸的从头合成。3 、写出核苷酸还原酶、黄嘌呤氧化酶、 d

TMP 合成酶催化的反应。4 、试述 5-FU 、 6-MP 、氮杂丝氨酸、阿

糖胞苷、别嘌呤醇、氨甲蝶呤等药物作用的生化机理。