1

ALKALOIDI

ALKALOIDI

Biljni sastojci (retko su prisutni u bakterijama, gljivama, mahovinama…)

Fizičko-hemijske osobine(CNH; ako ne sadrže O-tečni; kristalne supst; kao slobodne baze, soli, N-oksidi; L-oblici aktivni)

Uloga alkaloida (zaštitna)

Farmakološka aktivnost

Pravi alkaloidi- nastaju metabolizmom aminokiselina; N deo heterociklusa

Pseudoalkaloidi-izoprenski molekuli (terpenski i steroidni alkaloidi)

Protoalkaloidi-nastaju metabolizmom aminokiselina azot nije deo heterociklusa

Gen alkaloidi- N-oksidi; poarniji, bolje se rastvaraju u vodi

Podela alkaloida (pravih i protoalkaloida):

Alkaloidi derivati ornitina (npr. pirolidinski alkaloidi)

Alkaloidi derivati lizina (npr. piperidinski alkaloidi)

Alkaloidi derivati asparaginske tj. nikotinske kiseline (npr. piridinski alkaloidi)

Alkaloidi derivati triptofana (npr. indolni alkaloidi, hinolinski)

Alkaloidi derivati glicina (npr. purinski alkaloidi)

Alkaloidi derivati fenilalanina i tirozina (npr. fenilalkilaminski, izohinolinski)

Alkaloidi derivati histidina (npr. imidazolni alkaloidi)

Pored pravih i protoalkaloida postoje i pseudoalkaloidi:

Terpenski alkaloidi

Steroidni alkaloidi

�Alkaloidi derivati ornitina (npr. pirolidinski alkaloidi)tropanski alkaloidi: tropanol, skopanolekgoninski: kokain

�Alkaloidi derivati asparaginske tj. nikotinske kiseline (npr. piridinskialkaloidi): nikotin

�Alkaloidi derivati triptofana (npr. indolni alkaloidi)fizostigmin, derivati lizergne kiseline, rezerpin; (hinolinski alkaloidi) hinin

�Alkaloidi derivati glicina (npr. purinski alkaloidi)kofein, teofilin, teobromin

�Alkaloidi derivati fenilalanina i tirozina (npr. fenilalkilaminski, izohinolinski)efedrin, pseudoefedrin; tubokurarin�morfinanski, emetin

�Alkaloidi derivati histidina (npr. imidazolni alkaloidi)pilokarpin

2

Erytroxylon coca

Kokain (1860)

Četvrta najčešće upotrebljavana ilegalna droga !

Kokain

Cocawine

Vin Mariani

NCH3

H

H

H

COOCH3

H

O C

O Kokain

koka, koks, koki, belo, kraljevska droga, lobe, sneško…

So-iv, u vodi rastvornakrek - slobodna baza kokaina, pušenjem, u vodi nerastvornaDelovanje 20-40 min

Najsnažnija psihička zavisnost!

Jačina i dužina delovanja kokaina

iviv

pupuššenjeenje--krekkrek

i.nazal.

i.nazal.oralnooralno

1010 2020 3030 4040 5050 6060

Kokain

Maksimum

120120t (min)

Delovanje 20-40 min

Nikad nije dosta !

3

•Vodeće jedinjenje

N

CO2Me

O

OCocaine

Manitol, šećer, laktoza, kofein, amfetamin, heroin, PCP, prokain, lidokain, strihnin...

Hidrofilna amino grupa(može biti protonovana)

Spacer-CnX-X: CO2, CONH, -NHCO-

Lipofilni deo(aril)

Kokain Prokain (1905) Lidokain/ksilokain(1946)

O

O

N NH2

NH

N O

Metabolizam kokainaN

CH3

H

H

H

COOCH3

H

O C

O

Benzoilekgonin(vazokonstrikcija)

Ekgoninmetilestar(neakt)

Norkokain

N-hidroksinorkokain

hepatotoksičan

30-4

5 %

30-40%

Cyt P450

Alkaloidi derivati triptofana (indolni alkaloidi)

Derivati lizergne kiseline: ergot alkaloidi

6 - MetilergolenErgolin

(6aR)- 4,6,6a,7,8,9,10,10a- oktahidroindolo[4,3-fg] hinolin

C/D trans

Lizergna kiselina

(+) 9,10 - didehidro-6-metilergolin-8-karbonska kiselina

5R, 8R – Lizergna kiselina5R, 8S – Izolizergna kiselina

Ergot alkaloidi - antagonističko i parcijalni agonističko delovanje na alfa receptore i serotoninske receptore. Imaju snažno delovanje na uterus(uterostiptici, vazokonstriktorno) koje nije povezano sa alfa receptorima.

4

Dihidrolizergna kiselina

(5β, 8β,10α)

C/D trans

Podela ergot alkaloida. Prema strukturi na C-8:Alkaloidi nerastvorni u vodi

Alkaloidi rastvorni u vodi

Alkaloidi nerastvorni u vodi:Ergotaminska grupa (ergotamin)

Ergotoksinska grupa (ergokornin, ergokristin, ergokriptin)

CH(CH3)2Ergokriptin

CH(CH3)2Ergokornin

CH(CH3)2Ergokristin**

CH3Ergotamin

R1

CH2-CH(CH3)2

CH(CH3)2

CH2-C6H5

CH2-C6H5

R2

Alkaloidi nerastvorni u vodi

Ergotamin: 12-hidroksi-2-metil-5α-(fenilmetil)-ergotaman-3,6,18-trion

ergo

toks

insk

a

Alanin, fenilalanin, prolin

Valin, fenilalanin, prolin

Valin, leucin, prolin

Valin, valin, prolin

Ciklični polipeptid

H2N CH C

CH3

OH

O

Alanin

H2N CH C

CH2

OH

O

CH CH3

CH3Leucin

H2N CH C

CH2

OH

O

Fenilalanin

HN

C OH

O

Prolin

H2N CH C

CH

OH

O

CH3

CH3 Valin

5

Prirodni alkaloidi su vazokonstriktori (-mimetici)

Dihidroderivati su antagonisti alfa receptora-vazodilatatori(-litici)

Deluju i na serotoninske i dopaminske receptore

N

N

H

CH3C

O

HN

R

N

H

NH2

HO

5-HTSEROTONIN5 HIDROKSITRIPTAMIN

OH

OH

HN

Neselektivni za alfa receptore

Alkaloidi nerastvorni u vodi

Ergotamin tartarat - izaziva vazokonstrikciju, zaustavlja napad migrene.

Dihidroergotamin mesilat -koristi se kao antimigrenik, blokira serotoninske receptore.

Ergokristin i dihidroergokristin – vazodilatatori, u gerijatriji za poboljšanje fizičke, mentalne aktivnosti.

Alkaloidi rastvorni u vodi (uterostiptici)

Ergometrin

[8β(S)]-9.10-didehidro-N-(2-hidroksi-1-metiletil)-6-metilergolin-8-karboksamid

Kod postporodjajnih hemoragija, parent.

6

Polusintetski derivati

C2H5

Dietilamid lizergnekiseline LSD (halucinogen)

Metisergid maleat(antagonista serotonina)

Metilergometrin maleat(uterostiptik)

R1

C2H5

H

H

R2

H

CH3

H

R3

CH

CH2

CH2OH

CH3

*

CH

CH2

CH2OH

CH3

*

Rezerpin

johimbanjohimban(3β,15α,20α-konfig)

ββββββββ--karbolinkarbolin = piridino[3.4-b] indol

2 21

4

1

78

12

14

Rezerpin: antipsihotik, antihipertenziv

Rauvolfia serpentina

Prazni depoe kateholamina (blokira Mg zavisne ATP-aze);

Na CNS depresivno

Bisestar i bisetar

NH

N

H

H

H

H3CO

O

O

OCH3

O

OCH3

OCH3

OCH3

H3CO

1617

18

D

E

D/E cis

3β, 15α, 16β, 17α, 18β, 20α

stabilniji

3111

metil-11,17α-dimetoksi-18β-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)oksi]-3β,20α-johimban- 16β-karboksilat

stabilnost rezerpina, in vivo

enzim

metilrezerpatOH-

rezerpinska kiselina

H

H

H3CO

O

O

OCH3

O

OCH3

OCH3

OCH3

1617

18

H

H

H3CO

O

OH

OCH3

1617

18

H

H

HO

O

OH

OCH3

1617

18

7

stabilnost rezerpina, in vitro

UVO2

3-epi

O2

3,4 – dehidro derivat

NH

N

HH3CO

NN

H3CONH

N

HH3CO

neaktivni

Polusintetski derivati rezerpina:

Rescinamin: estar trimetoksicimetne kiseline

Dezerpidin: 11-demetoksi rezerpin

OCH3

OCH3

OCH3

HOOC-CH=CH

Trimetoksi-cimetna kiselina

Rezerpin: Ne primenjuje se kao monoterapija već u kombinaciji sa hidrohlortiazidom i hidralazinom.

1-azabiciklo[2,2,2]oktanhinuklidin

Hinolin

Alkaloidi derivati triptofana (hinolinski alkaloidi)

Hinin

N

HON

H

HH2C

H3CO

Hinidin

(9R)-6'-metoksicinhonan-9-ol(-) 6’- metoksi- 3α-valin- 8-hinuklidinil- 4’- hinolin- metanol

levoaktivan(9S)-6’-metoksicinhonan-9-ol

desnoaktivan

Dihidrohloridna so kristališe kao bezvodna so, dobro je rastvorljiva u vodi, izrazito hidrolizuje i daje jako kiselu reakciju (1 % rastvor ima pH oko 2,6),

Kisela monohidrohloridna so kristališe kao dihidrat i u vodenim rastvorima ne hidrolizuje, pokazuje skoro neutralnu reakciju.

Alkaloidi derivati triptofana (hinolinski alkaloidi)

Hinin

Hinin N

HON

H

HH2C

H3CO

Hinin

1

2

3

45

6

78

9

1

8

N

HON

H

HH2C

H3CO

N

HON

H

HCHH2C

H3CO

O

N

HON

H

H

H3CO

HO

OH

N

HON

H

HH2C

H3CO

HON

HON

H

HH3C

H3CO

HO

epoksid

Neakt. diol

Mehanizam nepoznat

Ne daje se parenteralno

Kardiotoksičnost

Mala terapijska širina

Biotransformacija hinina

Purinski alkaloidi- derivati ksantina

Imidazo [4,5- d] pirimidinPurin

KsantinPurin-2,6-dion

kofein teobromin teofilin

KofeinBlokira receptore za adenozin

(2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)oksolane-3,4-diol

Kofein Adenozin

Najviše korišćena psihoaktivna supstanca, prolazi HEB.

Neuromodulator, a ne neurotransmiter, ATP, cAMP

A1, A2A, A2B, A3

Vezivanjem adenozina za A1-inhibicija oslobadjanjaneurotransmitera (glutamat, GABA, NA, Ser, Ach).

Kofein je antagonista adenozinskih receptora.

Konzumiranje kofeina-povećanje broja adenozinskihreceptora.

Tolerancija.

Smanjeni unos kofeina-pojačani fiziološki efekat adenozina(apstinencijalni sindrom).

9

Kofein: metabolizam

Kofein

Paraksantin Teobromin Teofilin

OH

OH

12

3

32

1CH3

OH

Proksifilin

Diprofilin

Teofilin H

1,3-dimetil-purin-2,6-dion So sa etilendiaminom-aminofilin

Alkaloidi-derivati fenilalanina i tirozinaefedrin

D (-)-1R,2S-α-[(metilamino) etil] benzenmetanol

L(+) 1S,2S-treoPseudoefedrin

Deluje indirektno, manje direktno (α),per os, iv, im.

Hloridi, sulfati

Efedrin

**

Indirektan simpatomimetik.

Efedra-glavni sastojak za sagorevanje masti (pojačava glikogenolizu i lipolizu) !

10

D-efedrin L-efedrin

D-(-)efedrin L-(+)efedrin D-(-)pseudoefedrin L-(+)pseudoefedrin

NH

13

149 1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHHO

A

B

C

D

E

MorfinanMorfin

O

O

OH

COOHHOOC

Mekonska kiselina3-hidroksi-γ-piron-2,6-dikarbonska kiselina

analgezija, euforija i sedacija, depresija disanja i supresija kašlja, mučnina i povraćanje, sužavanje zenica, smanjen motilitet u gastrointestinalnom traktu, što dovodi do opstipacije

Morfinanski alkaloidi

Opijum, morfin

Morfin: (5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-metil-morfinan-3,6-diol

16 optičkih izomera

5(R),6(S),9(R),13(S),14(R)

:

1

2

34 5 6

7

8

9

13

14

16

17

O

NCH3

OHHO

**

** *

U palijativnoj terapiji

SAR

11

Hloridi, sulfati, fosfati. Morfin baza-nerastvorna u vodi.

O

HOH

NH

CH3

HO1

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1314

15 16

N-CH2CH2Ph increasesN-CH2CH=CH2 creates antagonist

Reduction increases activity

Oxidation, coupled with reduction of 7,8 C=C, increases activityAcetylation increases activity

Removal increases activity

Removal of OH reduces activity

Introduction of OH increases activity

Uklanjanje OHsmanjuje aktivnost

Uklanjanje OHsmanjuje aktivnost

Uklanjanje povećavaaktivnost

Uklanjanje povećavaaktivnost

Oksidacija zajedno sa redukcijom 7,8 C=C ↑, Acetilovanje ↑Oksidacija zajedno sa redukcijom 7,8 C=C ↑, Acetilovanje ↑ Redukcija ↑Redukcija ↑

Uvodjenje OH ↑Uvodjenje OH ↑

N-CH2CH=CH2antagonosti

N-CH2CH=CH2antagonosti

Farmakofora odgovorna za analgetsko delovanje

O

H O

H

NH

C H 3

H O1

2

3

4

5

6

7

8

9

1 0

1 1

1 2

1 31 4

1 5 1 6

R 3R 1 N

C H 3

R 2

kvaternerni C tercijarni N

spacer

aromatični prsten

Prirodni morfin je levoaktivan (-), dok se (+) morfin dobija sintezom i nema analgetičko dejstvo.

12

1

2

34 5 6

9

13

14

O

N

CH3

OHHO

**

** *

Stereohemija morfina

1

2 3

4

5

6

78

10

11 12

1516

17 N

CH3

OH

HO

O

9

13

14

A

B CD

(-) morfinan (B/C = cis; C/D = trans)

Vezivanje morfina za receptor

Interakcija sa receptorom zavisi od konformacije molekula

Metabolizam morfina Inakt.

O

N

CH3O

OHAny

CH3H

O

N

HO

OH

CH3H

O

N

HO

OH

HH

O

N

CH3O

OH

HH

O

N

konj.-O

OH

CH3H

O

N

HO

O-glukuronid

CH3H

++ +

O-demetilacija

Cyt P-450 (O2) Cyt P-450 (O2)

N-demetilacija

+ + +

KodeinMorfin Normorfin

N-demetilacijaCyt P-450 (O2)

konjugacijana pol. C3

glukuronidacijana pol. C6

aktivan metabolit

smanjena aktivnost

konj.= sulfati ili glukuronidi

13

POLUSINTETSKI OPIOIDNI ANALGETICI

Eterifikacija

1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHCH3O

Kodein

1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHC2H5O

Dionin

1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHO N-CH2-CH2-OFolkodin

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OCH3CH3OTebain (prirodni)

7,8-didehidro- 4,5α-epoksi- 17-metil -3-[2-(morfolin-4-il) etoksi] morfinan-6α-ol

Esterifikacija

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OCOCH3CH3OCO

Heroin

morfinheroin6-acetilmorfin1895 (Bayer)

Čisti heroin je bele boje, gorkog ukusa.

Jaka psihička i fizička zavisnost!

Oksidacija i redukcija

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

HO O

Morfinon

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

CH3O O

Kodeinon

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

HO O

DihidromorfinonVeća fleksibilnost molekule

8 do10 puta efikasniji analgetik od morfina

14

Promene na N

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

N

HO OH

H

Normorfin

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

HO

O

OH

Genmorfin

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH2CH=CH2

HO OH

Nalorfin (parcijalni)

1

4 5 6

7

8

910

12 1314

16

17

O

NCH2CH=CH2

HO

HO

O

Nalokson

1

4 5 6

7

8

910

12 1314

16

17

O

N

HO

HO

O

CH2

Naltrekson

Antagonisti opioidnih receptora

Dominantno redukcija-aktivni metabolit

Puni antagonista

4 oblik naltreksona-ne prolazi HEB, za lečenje opstipacije

Autoklaviranje

Morfin3 % HCl, 140o C, p

katalizatorApomorfin

“adrenalinska” struktura

Nije analgetik !

Dopaminergik, emetik, ekspektorans.

N

HO

HO

CH3H

Cl-A

C

N

HO

OH

HCH3

Planarna i 3D struktura (R)-apomorfina u kojoj je isprekidanim linijama označen dopaminski fragment molekula.

15

Ostali polusintetskiderivati

1

45 6

7

8

910

12 1314

16

17

O

N

HO O

CH3

CH3

Metopon (1948)Nalbufin/agon, antagon

HO1

45 6

7

8

910

12 1314

16

17

O

N

HO O

CH3

Numorfan (oksimorfon)hidroksihidromorfinon

OH

HO1

45 6

7

8

910

12 1314

16

17

O

N

HO

CH3

Oksimorfin

1

45 6

7

8

910

12 1314

16

17

O

N

HO OH

CH2

HO

SINTETSKI OPIOIDNI ANALGETICI

A B C

Vezivanje enkefalina, morfina i meperidina za µ-opioidne receptore

-Sintetska jedinjenja sa fenolnom grupom-kao tirozin enkefalina (T)

-Sintetska jedinjenja bez fenolne grupe-kao fenilalanin enkefalina (P)-Zajedničko za obe serije opioida-slobodna amino grupa tirozina reaguje sa anjonskim delom receptora.

Morfinani

R= -CH3

R= -CH2-CH=CH2

Levorfanol (5x od morfina)

Levalorfan (5x od nalorfina)

Butorfanol/

NHR

HO

13

14*

*

*

9

R= -CH2

H

NH

CH3

HO1

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1314

15 16

Levorphanol

H

NH

H3C

OH1

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1314

1516

dextrorphan

Mirroranalgesic + antitussiveAntitussive only

LevorfanolLevorfanolDekstrorfanDekstrorfan

AntitusikAntitusik Analgetik+AntitusikAnalgetik+Antitusikogledalo

16

H

NH

H3C

OCH31

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1314

1516

DekstrometorfanDekstrometorfan

Antitusik (bez analgetskog delovanja)Antitusik (bez analgetskog delovanja)

(6,7)-benzomorfani

Morfan6,7-benzomorfan

Opšta formula

6

7

NH

A

DB

2-azabiciklo-[3,3,1]-nonan

NH

1

2

3

4

56

7

8

9

N

CH3

CH3

HO

R

1

2

3

4

56

7

8

9

2

1011

manja sklonost ka navikavanju, toleranciji, jednostavniji su za sintezu.

cis

NC

HR

CH3

HO

H

CH3

1 2

3

4

567

8

9

10

11

R= -CH3 Metazocin

R= -CH2-CH2-C6H5 Fenazocin

R= -CH2CH=C(CH3)2 Pentazocin

20 x jači od metazocina

N

CH3

CH3

HO

R

1

2

3

4

56

7

8

9

Pentazocin: agonist κ-receptora i slab antagonist µ-receptora.

Manje toksičan i manje izaziva zavisnost.

Derivati 4-fenilpiperidina (fleksibilna struktura)

� derivati 4-fenilpiperidinkarboksilne kiseline� derivati 4-fenilpiperidinola

derivati 4-fenilpiperidinkarboksilne kiseline

12

34

N

CH3

COOH

12

34

N

CH3

COOC2H5

Meperidin

(Petidin)normeperidin

Nije analgetik

Ravan simetrije !

Antimuskarinsko dejstvo

17

N

CH3

O

OEt

Meperidine

O

H O

H

NH

C H 3

H O1

2

3

4

5

6

7

8

9

1 0

1 1

1 2

1 31 4

1 5 1 6

R 3R 1 N

C H 3

R 2

kvaternerni C tercijarni N

spacer

aromatični prsten

Meperidin

Kraće delovanje od morfina, bezbedniji, manje izaziva zavisnost, antispazmotični efekat?

HO

12

34

N

CH3

COOC2H5

Bemidon

HO

12

34

N

CH3

COC2H5

Ketobemidon

OH

12

34

N

CH3

Derivati 4-fenilpiperidinola

fleksibilna struktura

Identične hemijskemodifikacije ne dovode do istih bioloških efekata!

obrnuti (reverzni) estri

α-prodin

12

34

N

CH3

OCOC2H5

CH3

β-prodin

12

34

N

CH3

OCOC2H5

CH3H3C

Promedoldimetilmeperidin

Nemaju kvaternerni C-atom !

12

34

N

CH3

OCOC2H5

CH3*

*

Homolozi reverznih estara petidina: Opioidni antidijaroici

Difenoksilat Loperamid

Derivat petidina, u malim dozama ne prolazi HEB, ne dovodi do opioidnog efekta

derivat 4-fenilpiperidinola

18

N NR1

1 4

O

CH3

R4

Fentanil (1960)80x, 30min

Derivati 4-anilidopiperidina (analozi fentanila)

NCH3

N

O

41

2 1 1 23

4

N

COC2H5N

R1

R4

Amidpropionske

kiseline

N-fenil-N-[1-(feniletil)-piperidin-4-il] propanamid

Jedan od najjačih opioidnih analgetika.Transdermalno (72 sata), anestezija i analgezija.0,3-0,4 mg iv (sa npr droperidolom)- neuroleptanalgezija

Alfentanil

Sulfentanil

NCH3

O

CH2COO-

C COOHOH

CH2COOH

S N:

H3CO

1

24

H

+

1

23

45

H

41

2N N

NN

O

NCH3

CH3O

N

O

CH3

Cl-

+

25 puta slabiji od morfina

Manje izražena respiratorna depresija.

Niža pKa, manje jonizovan, lakše prolazi kroz HEB.

Fentanil

Alfentanil

Sulfentanil

Ramifentanil, »soft drug«

Metadon i analozi metadona

Opšta formula metadonske grupe analgetika

CX

(CH2)nN

R2

R1

X: -CO-R; -CHOH-R; -COO-R; -CONH2"n" je najčešće 2R1,R2: CH3

Nemaju piperidinski prsten !

Slobodna pokretljivost baznogniza je ograničena.

19

Metadon6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon

Kod zavisnika samo oralni oblici.iv-euforija !

Izometadon 6-dimetilamino-5-metil-3-heksanon

N

CH3

CH3

CH3

OCH3

6*

O

NCH3

CH3

CH3 CH3

5*

N

CH3O

CH3

CH3

Normetadon

Dekstromoramid (3x)

1-[(3S)-3-metil-4-(4-morfolinil)-1-okso-2,2-difenilbutil] pirolidin

Derivat izometadona

Optički inaktivan

N

CH3

ON

O

*

C CH2

CH3O

CH2

CH3

H

N CH3

CH3

δ+

δ-

Konformacija metadona stabilizovana dipolarniminterakcijama

U rastvoru-delimično cikličan oblik.

C

CH2

O CH3

HN CH3

CH3

H3C H

Metadolacetat(estar)

Redukcijom metadona-metadoli

redukcija

H3C NCH3

CH3

CH3O

O

H3C

**1 2

3

6

AlkoholiSlabo analgetičko dejstvo

L-α-acetilmetadol (LAAM)

*

20

Propoksifen(αS)-α-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metietil]-α-fenilbenzenetanolpropanoat

OO

H3C

CH3

NCH3

CH3

*

*1

2

α

Slab opiodni analgetik, antitusik.

Stereozomeri propoksifena

O

O

CH3

H3CN

H3CCH3

H3CN

CH3CH3

O

H3CO

Dekstropropoksifen LevopropoksifenAnalgetik Antitusik

[S-(R*,S*)]-α-[2-(Dimetilamino)-1-metiletil]-α-fenilbenzenetanolpropanoat (estar)

Soli: hidrohloridi, napsilati (2-naftalensulfonati)

Metabolizam metadona

N

OCH3

CH3

CH3

Cyt P-450

[O2]N:

OCH3

CH3

spontano

NCH3CH3

CH3

metadon normetadon inaktivan pirolidin

H

aktivan

Metabolizam metadona i L-α-acetilmetadola (LAAM)

CYP450 [O2]

HOCH3

CH3

NH

CH3

-normetadol (aktivan)α

OCH3

CH3

NH

CH3

H3C Onor-LAAM (aktivan)

HOCH3

CH3

N H

H

-dinormetadol (aktivan)

α

OCH3

CH3

NCH3

CH3

H3C OLAAM

OCH3

CH3

NCH3

CH3

metadon

HOCH3

CH3

NCH3

CH3

esteraze

-metadolα

OCH3

CH3

N H

H

H3C Odinor-LAAM (aktivan)

reduktaze

LAAM deluje duže od metadona.

21

OHO OCH3

NCH3

Diels-Alderovareakcija

OHO OCH3

N

CH3

R

Opšta formula 6,14-endo-morfinana(etorfini)

6

7

Oripavin

14

CCH

H

H

Rdienofil

OHO OCH3

N

CH3

CH3

OH

O

N

HO OCH3

C(CH3)3

H

OH

CH3

Diprenorfin (100 x od nalorfina) Buprenorfin /2002Najpotentniji antagonist, male doze. Met. 1 prolaza, sublingvalno, inj

Oripavini

O3-demetiltebain

Polusintetski (lipofilni)

Opioidni analgetici različitih struktura

Tilidin(1R,2S)-2-(dimetilamino)-1-fenil-3-cikloheksen-1-karboksilne kiseline ili (±)-trans-2-(dimetilamino)-1-fenil-3-cikloheksen-1-karboksietilestar

Tramadol

(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil) cikloheksanol ili

(±)-trans-2[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil)cikloheksanol

Ne izaziva euforiju ni naviku.

Tilidin (E)

(+) izomer-opioidno, (-) izomer-

inhibitor preuzimanja NOR, Ser

Tramadol (Trodon)

1/35 deo aktivnosti morfina

NCH3

H

OH

H3C

H3CO *

*

NH3C CH3

O

O

CH3 C

COCH2CH3

CH2CH-NCH3

CH3

CH3

HO

12

34

N

CH3

COC2H5

N

CH3

CH3

HO

CH3

1

2

3

4

56

7

8

9

2

a) derivat petidina je jedinjenje: A B ili C

b) metadon je: A B ili C

c) metazocin je: A B ili C

1. Jedinjenja prikazana na slici pripadaju farmakoterapijskojgrupi_______________________________.

22

2. Dajte odgovore na postavljena pitanja:

A B C D

a) Prikazana jedinjenja pripadaju farmakoterapijskoj grupi_________

b) Jedinjenje D je derivat___________________ (hemijski naziv)

c) Prirodni proizvod (izolovan iz opijuma) je A B C D

d) Označite kvaternerni C atom kod jedinjenja koja ga sadrže

e) Označite i navedite deo strukture jedinjenja C koji je od značaja za delovanje______________________

f) Prikažite reakciju gradjenja LAAM jedinjenja

C

COCH2CH3

CH2CH-NCH3

CH3

CH3

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OCH3CH3O1

2

34

N

CH3

OCOC2H5

CH3

N

CH3

CH3

HO

CH3

1

2

3

4

56

7

8

9

2

NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI

(NSAID)

Medijatori inflamacije: derivati arahidonske kiseline (eikosanoidi) i to prostaglandini, tromboksan i leukotrieni.

Ne javljaju se samo tokom upala nego i tokom normalnih fizioloških funkcija.

Npr. tromboksan (TXA2) podstiče zgrušavanje krvi, prostaciklin (PGI2) sprečava iritaciju želuca kiselinom.

Arahidonska kiselina

glicerofosfolipidi ćel. membrana

(5Z,8Z,11Z,14Z)-eikosa

tetraenska kiselina; 20:4)

-Putem hrane

-Sintetisana iz nezas. mas. kis.

-Oslobodjena hidrolitičkom degradacijom TG i fosfolipida

23

Leukotrieni

Prostaciklin

(PGI2)

Arahidonska kiselinaCOX-1COX-2

PGE2 PGF2

Tromboksan

lipooksigenaza

PGG2

PGH2

tromboksan sintetaza

prostaciklinsintetaza

a) ciklooksigenazni put

b) Lipooksigenazni put

-lipooksigenaze 5 i 12

-arahidonska kiselina

-5-HPETE

-leukotrieni

COOHH

HOH

1

2

3

4

5

6

79

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

8

Prostanska kiselina Prostenska kiselina15α-hidroksi-13-trans prostenska

O

OH

PGD

O

PGA

O

PGB

O

PGC

O

OH

PGE

OH

OH

PGF

CH3

H

HOH

O

COOH

OH

12

34

56

7

8910

11 12

13

14

15

16

17

18

19

20Prostaglandin PGE2

11,15-dihidroksi-9-oksaprosta-5,13-dien-1-karbonska kiselina

COOHH

H

1

2

3

4

5

6

79

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

8

pirogen bol, eritem

24

CH3

H

HOH

O

COOH

OH

12

34

56

7

8910

11 12

13

14

15

16

17

18

19

20

Umesto C=O može bito OH

β-izomer je slabiji po dejstvu

Eliminacija ↓ iritaciju GIT

Oksidacija do ketona-inaktivacija

Redukcija ↓ iritaciju GIT

Zamena sa aldehidnom-inaktivacija

Redukcija cis izomera ne utiče na dejstvo

SAR

CH3

H

HOH

O

COOH

OH

12

34

56

7

8910

11 12

13

14

15

16

17

18

19

20

OksidacijaRedukcija

β-oksidacija

Biotransformacija prostaglandina

Analozi:

Alkilovanje položaja 15 ili 16

Esterifikacija COOH-potencijalna pro drug jedinjenja

Ciklooksigenaze (COX)

COX-1 i COX-2, izoenzimi

COX-1 izolovan 1976

Pretpostavka o postojanju dva izoenzima-1990

1992-otkriven COX-2

COX 3 – otkriven je 2002. godine i predstavlja enzim koga inhibira paracetamol, fenacetin, antipirin i slična jedinjenja.

COX-1 i COX-2, su slični po strukturi i gotovo identični po dužini-imaju preko 600 aminokiselina.

Razlika: COX-2 ne sadrži sekvencu od 17 aminokiselina na N-kraju, ali sadrži sekvencu od 18 aminokiselina na C-kraju.

Aminokiselinski ostaci na katalitičkom mestu su isti kod obe izoforme.

Nalazi se u skoro svim tkivima.

Odgovorna za:

sintezu prostaglandina

održavanje normalne bubrežne funkcije, želudačne muskulature i homeostaze

Inhibiciji COX-1 se pripisuju neželjeni efekti NSAID.

COX-1

25

Ćelije stvaraju COX-2 kao odgovor na određene medijatoreupale.

Inhibicija COX-2: željeni efekat NSAID

Većina NSAID deluje neselektivno !

COX-2

Mehanizam delovanja NSAID

-suzbijaju bol i upalu smanjujući aktivnost enzima COX-1 i COX-2

Mukozni sloj

NSAID

pH

NSAID: oštećuju gastričnu mukozu i tako omogućuju difuzijukiseline u sluznicu.

Kiselina koja penetrira izaziva nekrozu koja se klinički manifestujekrvarenjem, čirom i ulceracijama.

Neželjeni efekti

Misoprostol

(16-(R,S)-metil-16-hidroksi)-PGE1, metil estar

Analog PGE1-misoprostol (1989), pro drug

Smeša stereoizomera, antisekretorni i gastropriotekivni efekat

Koristi se sa diklofenakom

16

26

� Kiseline ((karboksilna, enolna, sulfonamid, tetrazol)

� “kisela” funkcionalna grupa udaljena za 1 C od

planarne strukture

� Alkilovanje α C (CH3) povećava aktivnost.

NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI (NSAID)Derivati N-aril antranilne kiseline

COOH

NH

CH3CH3

Mefenaminska kiselina (1967)

2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzoeva kiselina

Derivati aril i heteroaril karbonskih kiselina

Fenamati

Antranilna kis: o-amino benzoeva !

oCOOH

NH

2 3

6A

B

Fenaminska kiselina

Metabolizam mefenaminske kiseline

NH

COOH

H3C CH3

NH

COOGlu

H3C CH3

NH

COOH

H3C CH2OH

NH

COOH

H3C COOH

NH

COOGlu

H3C CH2OH

Mefenaminska kiselina

pKa=4,2Glavni

metabolit

Regioselektivna benzilna oksidacija (C3)U jetri; eliminacija putem bubrega

COOH

NH

CF3

oks,

oks,

Flufenaminska kiselina

2-[[3-(trifluorometil)-fenil]amino] benzoeva kis.

Meklofenaminska kiselina2-[(2,6-dihloro-3-metilfenil)amino] benzoeva kis.

pKa=3,9

pKa=4,0

COOH

NH

Cl CH3

Cl

Fenolna jedinjenja

Sprečena slobodna rotacija dva Ar prstena

27

Metabolizam meklofenaminske kiselineCOOH

NH

Cl CH3

Cl

COOH

NH

OH

Cl CH3

Cl

COOH

NH

Cl CH3

Cl

OH

COOH

NH

Cl CH2OH

Cl

COOH

NH

Cl CH2OH

OH

COOH

NH

Cl COOH

Cl

3-6%

5-7%

50-60%

35-45%

3-5%

aktivan

Kloniksin

2-[(3-hloro-2-metilfenil)amino]-3-piridin karboksilna kiselina (nikotinska kis.)

Nifluminska kiselina2-[[(3-trifluorometil)fenil]amino]-3-piridin karboksilna kiselina

2-arilamino-3-tiofen karbonska kiselina

Heterociklični izosteri N-arilantranilne kiseline

N

COOH

NH

ClCH3

1

2

3

32

N

COOH

NH

CF33

S NHAr

COOH

Analog flufenaminske kiseline

Diklofenak

Homolog N-arilantranilne kiseline 2-[(2,6-dihlorfenil)amino] fenilsirćetna kis.

Derivati arilsirćetne kiseline

6 puta jači od indometacina, a 40 puta od aspirina

- Inhibicija arahidonskog ciklooksigenaznog sistema

- Inhibicija lipooksigenaznog puta

- Inhibicija oslobađanja arahidonske kiseline.

12

2

6

Glukuronidacija

4′-hidroksilacijaHinonimin

5-hidroksilacijaHinonimin

Acidorezistentne tbl (resorpcija u tankom crevu);

Diklofenatk retard –produženo delovanje

28

4′′′′-hidroksidiklofenak5-hidroksidiklofenak

Diklofenak

Diklofenak-2,5-Hinonimin

Diklofenak-1′,4′-Hinonimin

Hepatotoksičan !

glukuronidi

Lumirakoksib (2004){2-[(2-hloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil} sirćetna kiselina

Analog diklofenaka, selektivni COX-2 inhibitor.

Povučen 2007.

5-karboksi metabolit

4′-hidroksi (glavni metabolit)

N

CH2COOH

CH3

H3CO

CO

Cl

1

235

14

Indometacin

1-(4-hlorbenzoil)-5-metoksi-2-metil-1H- indol-3-sirćetna kiselina

Derivati indol sirćetne kiseline

Supstitucija alfa-položaja sirćetne kiseline (derivati propanske kiseline)-analozi iste aktivnosti.

Zamena ↓ aktZamena ↓ akt

F,Cl, CF3-aktF,Cl, CF3-akt nije uslov za dejstvo

nije uslov za dejstvo

Antireumatsko i antiinflamatorno delovanje. Lipofilan, hepatotoksičan.

97% se vezuje za proteine plazme; pKa=4,5

Fleksibilan niz

Konformacija indometacina (1965)

cis- zastupljeniji konformer trans

29

Krvarenja u želucu, oštećenja jetre, bubrega, krvne slike.Opravdano samo u terapiji reumatoidnog spondilitisa, osteoartritis.

Indometacin O-demetil indometacin (50%)

N-dehlorbenzoil Indometacin

O-demetil-N-dehlor benzoil Indometacin

Neaktivni

CH3

F

COOH

SH3C

O

H

Sulindak (1978)

(1Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[(4-metilsulfinil)fenil] metilen]1H-inden-3-sirćetna kiselina

Derivati indensirćetne kiseline

Povećava rastvorljivost

Kristalurija !

Metabolizam sulindaka

C H 3

F

C O O H

SH 3C

O

H

C H 3

F

C O O H

SH 3C

O

HO

C H 3

F

C O O G lu

SH 3C

O

HO

C H 3

F

C O O H

SH 3C

H

o ks id a c i ja

re d u k c ija

ak tivn i m etab olitsu lfid

su lfo n

C H 3

F

C O O H

SH 3C

O

O H

o ks id a c ija

C H 3

F

C O O G lu

SH 3C

O

O H

Pro drug !

Sulindak sulfid

Sulindak

Sulindak sulfon

Sulindak se apsorbuje kao sulfoksid, koji ne inhibira biosintezuprostaglandina u gastrointestinalnom traktu (manje neželjenih efekata).

Hiralan atom S

30

Danas se u terapiji se koriste brojni analozi indometacina kojipokazuju antiinflamatornu aktivnost. Strukturni elementi indometacina koji su prisutni u ovim analozima su:

-karboksilna funkcionalna grupa

-jedan fenil supstituent koji se nalazi izvan ravni molekule i

-heterociklus koji sadrži azot

N

O CH3

CH3

COOH15

4

2 Tolmetin (t1/2=1 h), akutni reum. artritis1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirol-2-sirćetna kiselina

N

O

CH3

CH3

Cl

COOH51 2

44

Zomepirak (1980-1983 g)5-(4-hlorbenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirol-2-sirćetna kiselinaanafilaksa!

S

N

Cl

CH2COOH

Fenklozinska kiselinamiorelaksans

2-(4-hlorofenil)-tiazolil-4-sirćetna kiselina

Derivati pirolsirćetne kiseline

t1/2=1 h

24 h

Etodolak (1991)

1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano-[3,4-b] indol-1-sirćetna kiselina

Derivati piranoindol sirćetne kiseline

50 puta jači po dejstvu od aspirina.

↑ akt-produženje niza na C 1: 20 x aktivnija jedinjenja.

↓ akt-produženje alkil radikala kiseline, sinteza alfa-metil derivata sirćetne kiseline, kao i sinteza estara ili amida.

Najaktivniji su 8-etil, 8-n-propil- i 7-fluoro-8-metil derivati.

NH

O

H3CCOOH

CH3

18 ↑

↓

COX 2 selektivan,racemat

Enantioselektivne farmakokinetičke osobine: inaktivan R izomer 10 x veću konc. u plazmi, veći Vd, više se vezuje za proteine plazme

Nabumeton (1992)

4-(6-metoksi-2-naftil)-2-butanon

Nova klasa nekiselih pro drug jedinjenja

Metaboliše u 6-metoksinaftalensirćetnu kiselinu, aktivan metabolit

Apsorbuje se iz duodenuma

Pošto nije kiselina, ne proizvodi značajna oštećenja GI mukoze

CH3, Cl-aktPolož. izomeri-neaktivni

31

Derivati arilalkanskih kiselina

Derivati fenilsirćetne kiseline

CH2COOH(H3C)2HC-H2C 4 1

CH2COOHH2C=HCH2C-O

Cl

1

3

Ibufenak 2X4-(2-metilpropil) fenilsirćetna kiselinahepatotoksičan

Alklofenak

3-hloro-4-(2-propeniloksi)-fenilsirćetna kiselina

(so sa etanolaminom-parent.)

Diklofenak

Derivati αααα-metilfenilsirćetne kiseline

(α-arilpropionske kiseline)

CHCOOH(H3C)2HC-H2C

CH3

α4

Ibuprofen

α-metil-4-(2-metilpropil) fenilsirćetna kiselina

Najviše korišćen lek (1969), delovanje slično aspirinu, ali bolja podnošljivost. OTC

Slabije nadražajno dejstvo u GIT-u.

*

R (-) S (+)

Profeni

pKa = 4.4; 97%

Metabolizam ibuprofena

ω-1 i ω-2 oksidacija izobutil radikala u p-položaju-inaktivni

CHCOOH(H 3C)2HC-H2C

CH3

CHCOOH(H3C)2HC-HC

CH3OH

CHCOOHHOH2C-C-H2C

CH 3CH3

H

CHCOOHH 3C-C-H 2C

CH3OH

CH3

CHCOOHHOOC-C-H2C

CH3CH3

H

CHCOOHHOOC

CH3

(+) izomer

(+) izomer

(+) izomer

(+) ibuprofen

Analozi ibuprofena

32

Fenoprofen

CH3

O C

CH-COOH

3-benzoil-α-metilfenil-sirćetna kiselina

α-metil-3-fenoksifenilsirćetna kis.

Ketoprofen

O

CH-COOH

CH3

α3 m

Dvostruko delovanje, jak antiinflamator, ali i analgetik i antipiretik.

R (-) S (+)

tbl 200 mg, 400 mg, 600 mg

Ca so manje higroskopna

Sličan indometacinu po svom delovanju.

pKa 5,9; 99%

O

SCOOH

CH3

Tiaprofenska kiselina 5-benzoil-α-metil-2-tiofensirćetna kiselina

*CH-COOH

F

CH3

1

2

41, Flurbiprofen (1987)2-fluoro-α-metil [1,1'-bifenil]-4-sirćetna kis.

Izosternom zamenom =CH u fenil radikalu ketoprofena sa -S-.

Prvi topički NSAID u oftalmologiji (primjenjuje se i oralno; ½ jačine metilprednizolona)

Aktivniji od aspirina i fenilbutazona.

Biotransformacija flurbiprofena

*CH-COOH

F

CH3

*CH-COOH

F

OH

CH3

*CH-COOH

F

OH

OHCH

3

*CH-COOH

F

H3CO

OHCH3

40-47%

5%

20-30%

flurbiprofen

4-hidroksi flurbiprofen

4

3,4-dihidroksi flurbiprofen

4

34-metoksi-3-hidroksi flurbiprofen

Neaktivni

Derivati 2-naftalen-αααα-metil sirćetne kiseline

*CH-COOH

H3CO

CH3

12

345

6

α Naproksen

(S)-6-metoksi-α-metil-2-

naftalen-sirćetna kiselina

pKa = 4,15

Najjači NSAID propionske strukture;

lek izbora kod bola u mišićima, kostima i zglobovima, uganuća, glavobolja...

Jedina arilalkanska kis, NSAIL, koja se trenutno koristi kao optički aktivni izomer

Redosled GIT smetnji: sulindak<naproksen <aspirin,indometacin,ketoprofen.

skoro potpuno se vezuje za proteine plazme (99,6%)

33

Oksaprozin (1993)

3-(4,5-difenil-1,3-oksazol-2-il) propionska kiselina

Vezuje se za proteine plazme (99%), jako je lipofilan.

Oksaprozin, aspirin, ibuprofen, indometacin, naproksen i sulindak

su uporedive efikasnosti u lečenju reumatoidnog artritisa,

Oksikami (enolne kiseline)

4-hidroksi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksid

Piroksikam 200 x

pKa = 6,3; 20-30 mg, T1/2 38 h-(vezuje se za proteine plazme)

ne sa antikoagulansima !

SN

OH O

N

H

R

O OR1

12

34

OO

NCH 3

N

S

OH

N

H

O

12

12

3

Aril, Heteroaril

Smanjuju pKa 2-4; 7x

1◦ karboksamid

Tautomerija i rezonantna stabilizacija piroksikama

OOCH3

N

SN

O

ONH

OOCH3

N

SN

O

O

NH

OOCH3

N

SN

O

OHN

OOCH3

N

SN

OH

NH

O

OOCH3

NS

NNH

OO

H+ +

Tautomer B Tautomer A

Biotransformacija piroksikama

Piroksikam: za dugotrajno lečenje reumatoidnog artritisa i osteoartritisa.

5-OH..

34

Strukturni analozi piroksikama

Oksidacija

Prodrug - oksikami

DroksikamAmpiroksikam

istovremeno sa antacidima i hranom

SN

NO

CH3

O

O

OO

N HN

O

N

O

C H3

C H3

OO

O

H3 C

NS

OO

SELEKTIVNI COX-2 INHIBITORI-koksibi

O

HN

NO2

SCH3

O O

Nimesulid N-(4-nitro-2-fenokaifenil) metansulfonamidHepatotoksičan, povučen

SCH3

OO

O

O

2 13

4

4

5 Rofekoksib 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanon

Nisu efikasniji u odnosu na ostale lekove, ali bi trebalo da budu sigurniji.

Povučen sa tržišta

35

SH2N

O O

NN

CF3

H3C

4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid

N

N

CH3

H3CO2S

Cl

16

23

4 5

1

2 34

56

14

Etorikoksib

3-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(6-metilpiridil

-3-il)-5-hloropiridin

Celekoksib

Oksidaciono stanje S odredjuje selektivnost: sulfoni i sulfonamidi su selektivni za COX-2, sulfoksidi i sulfidi nisu !

A

B

C

Opšta struktura koksiba

selektivno delovanje prema COX-2 (sulfonamidska ili metilsulfonil)

Polarni hidrofilni džep

bol

prostaglandini

Cox 2 inhibitCox 2

Cox 2 Cox 2 inh

prostacikliniSužen

krvni sud

36

Različite strukture

N

O

H

O

Cl

5

1

32

Hlorzoksazon, miotonolitik5-hloro-2(3H)-benzoksazolon

NH

NNH

SN

NH

Cl5

1

2

34

5

4 Tizanidin5-hlor-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2,1,3-benzotiadiazol-4-amin

N

O

COOH5

1 Ketorolak (der. pirol propanske kis.)

5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirolizin-1-karboksilna kiselina

u kombinaciji sa paracetamolom: Parafon kao miotonolitik i analgetik

� Za razliku od NSAID koji deluju samo na simptome reumatskih bolesti ovi lekovi deluju na molekularne mehanizme razvoja i napredovanja reumatskih bolesti.

� Jedinjenja zlata, penicilamin, sulfasalazin, ali i neki imunosupresivni lekovi kao što su kortikosteroidi, metotreksat, hlormabucil, azatioprin.

� Soli zlata stabilizuju membranu lizozoma i sprečavaju oslobađanje enzima koji oštećuju hrskavicu.

SPECIFIČNI ANTIREUMATICI

O

OH

SHOAu

OH

HO

Aurotioglukozaparenteralno

OS

RO

RO

OR

OR

P(C2H5)3Au

HR = COCH3

AuranofinPer os

Preparati zlata

Usporava napredovanje reumatoidnog artritisa.

Stabilizuju membranu lizozoma i sprečavaju oslobađanje enzima koji oštećuju hrskavicu. Mehanizam dejstva

N

N N

N

NH2

riboza P

HN

N N

N

O

riboza PH2N

Adenozin (AMP) Gvanozin (GMP)

HN

N N

N

O

riboza P

HN

N NH

N

O

H2N

GvaninInozin (IMP)

HN

N NH

N

O

N

N NH

N

OH

HO

Hipoksantin Ksantin

N

N NH

N

OH

HO

OH

ksantin oksidaza

ksantin oksidaza

Alopurinol

Nukleinske kiseline

N

N NH

N

OH

HN

N NH

N

O

Alopurinol

Oksipurinol (akt)

Urikostatici

Mokraćna kis.

rastvorljiviji

37

Mokraćna kiselina Alopurinol Oksipurinol

Nepurinski selektivni inhibitor ksantin oksidaze koji deluje nekompeptitivnim mehanizmom (blokira kofaktor enzima ksantin oksidaze).

Uveden u terapiju 2008. u Evropi i 2009. u Americi.

Kod osoba koje su osetljive na alopurinol.

Febuksostat

Probenecid Sulfinpirazon

Urikozurici

4-(dipropilsulfamoil) benzoeva kiselina 1,2-difenil-4-[2-(fenilsulfinil)etil] pirazolidin-3,5-dion

Vezuju za anjonske transportere u renalnim proksimalnim tubulamabubrega i sprečavaju reapsorpciju mokraćne kiseline.

Konjugacija sa Gly

Oksidacija, redukcija

U obliku gelova, krema i masti, a i u obliku lekovitih flastera.

Neki od njih sadrže NSAID, ali se efikasnost najčešćezasniva na lokalno-anestetičkom delovanju.

Mentol, kamfor, kapsaicin i metil-salicilat.

Većina NSAID mogu se apsorbovati kroz kožu.

Gotovo svi NSAID lekovi mogu se primeniti u lokalnom obliku, ali najčešće se primjenjuju ibuprofen, diklofenak i piroksikam.

Lokalni antireumatici ANALGOANTIPIRETICI

� Za razliku od opioidnih analgetika nemaju psihotropnodelovanje.

� Deluju slično NSAID (inhibiraju COX2) ali je antireumatski efekat slabiji dok je analgetski i antipiretski više izražen.

� Deluju na centar za termoregulaciju u hipotalamusu.

� Snižavaju povišenu telesnu temperaturu.

� Iako imaju isti mehanizam delovanja i iste indikacije oni su uglavnom različite hemijske strukture.

38

Derivati salicilne kiselineDerivati p-aminofenola i acetanilidDerivati pirazolin-3-onaDerivati pirazolidin-3,5-diona

DERIVATI SALICILNE KISELINE

(salix alba -bela vrba) OH

O

OH

Salicilna kiselina

Kisele i helatne osobine salicilne kiseline

O

O

H

O

OH

O

OH

O

O

M

O

+ +-H+

Mn+ H+

Salicin

Antiseptik, antireumatik, keratolitik.

o

Metabolizam salicilne kiseline i derivata

OH

COOH

Derivati salicilne kiseline

OGlu

COOH

OH

COOGlu

Glukuronid (10%)(acetal)

Glukuronid (5%)(acilal)

OH

COOH

Gentizins ka kiselina

OH

CONHCH2COOH

o-hidroksi-N-benzoilglicin

OH

COOH

OH

HO

HO

2,3,5-trihidroksi-benzoeva kiselina

OH

COOH

OH2,3-dihidroksi-

benzoeva kiselina

Manje toksična, antireumatik

Salicilurna kiselina

(80%)

Poluživot:2-4,5 h; 15-30hRenalni klirens:↑10-20; pH 5-8

Na-tiosalicilat

ONa

O

SH

O

OH

O

2

Mg2+

Mg-salicilat

O

OH

O

(CH3)3N+-CH2CH2OH

holin

Holin-salicilat

OCH3

O

OH

O

OOH OH

O

O

COOH

Metilsalicilat (antireumatik) Salol (intest. antis.) Salsalat (dimer)

NH2

O

OH

NH2

O

OC2H5

Salicilamid (↓antiinflam.) Etenzamid (2-etoksibenzamid)

soli

estri

amidi

1) Promene na karboksilnoj grupi:

konjug

Aspirin (1897)

(2-acetoksibenzoeva kiselina)2005-polimorfizam !

Aluminijum-acetilsalicilat Kalcijim-acetilsalicilat

F

F

COOH

OH Diflunisal (1971 g)-NSAID

5-(2,4-difluorofenil) salicilna kiselina

2) Promene na fenolnoj grupi:

O

O-C-CH3

O-

O

O-C-CH3

O-

O O

2 2

AlOH++ Ca2+

COOH

O CH3

O

39

Salicilati su kiseline (pKa=3.5);

Apsorpcija u želucu i tankom crevu zavisi od pH sredine;

Antacidi, puferska jedinjenja, hrana- smanjuje bioraspoloživost i brzinu početka delovanja.

Farmaceutsko-tehnološka formulacija utiče na stepen apsorpcije salicilata; manje čestice apsorbuju se brže.

Apsorpcija salicilata iz rektalnih supozitorija je spora i nepotpuna.

Salicilati se jako vezuju za proteine plazme (interakcija sa drugim lekovima)

Aspirin potencira delovanje varfarina.

Salicilati sa ciklosporinom potenciraju nefrotoksičnost.

�Poremećaji u GI traktu: mučnine, povraćanje, gastritis, hemoragije.

�Simptomi su retki kod niskih doza.

�Uzrok: kiselost, inhibicija PGE serije

�Inhibicija agregacije trombocita dovodi do pojačanog krvarenja –salicilati su kontraindikovani pre operacija ili vađenja zuba.

�Reyev sindrom –kod dece do puberteta (4-12 g) – naglopovraćanje, glavobolje, neobično ponašanje – smrtnost 20-30%.

�FDA – upozorava da se salicilati ne smeju koristiti do 16. godine

�Acetaminofen je lek izbora u tom slučaju.

�Uzimanje vrlo visokih doza acetilsalicilne kiseline tokom dužegperioda može dovesti do gubitka sluha i šuma u ušima (tinitis).

�Salicilati su uzrok 25% svih slučajnih trovanja u SAD.

Neželjeni efekti salicilata

N-fenilacetamid Fenacetin Paracetamol (para-acetilaminofenol)

Acetanilid (1887 g) Acetaminofen (acetilaminofenol)

DERIVATI ANILINA I 4-AMINOFENOLA

(nisu antiflogistici)

Amino grupa anilina-methemoglobinemija !

Parcetamol-jedini lek koji se primjenjuje kod snižavanja povišene telesne temper. kod dece !

HN

CCH3

O

HN

CCH3

OHO

glukuronidacija

Sulfokonj.N-oksidacija

Toksična reakcija sa proteinima i nukleinskim kiselinama

GSH konjugacija

Paracetamol

Kod dece

Kod odraslih

40

Metabolizam paracetamolai fenacetina

NHCOCH3

OH

NHCOCH3

OC2H5

NH2

OC2H5

N

OH

HOCH3

O

N

OC2H5

HOCH3

O

N

O

CH3

O

paracetamol fenacetin parafenadinmethemoglobinemijahemolitička anemija

hepatotoksičanN-acetilimidohinontoksičan metabolit

NHCOCH3

OH

glutation

NHCOCH3

OH

S CH2 CH COOH

NHCOCH3

N-acetilcistein

NHCOCH3

OH

proteini jetre

proteinijetre

glutation

sulfatiacetanilid glukuronid

renalna eliminacija merkaptopurnom kiselinomili kao konjugat sa cisteinom

DERIVATI 1,2-DIHIDRO-3H-PIRAZOL-3-ONA

NN

H

H

3-pirazolin 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-on

NN

H

HO

1

2

4

[(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil-1H-pirazol-4-il)dimetilamino]metansulfonat-Na

Metamizol(Analgin) ↓ tel T

[(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino]metansulfonat- Na

-NH-CH2-SO3NaAmizol

1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-[(1-metil)etil]-2-fenil-3H-pirazol-3-on

-CH(CH3)2Propifenazon

1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-[(1-metiletil)amino]-2-fenil-3H-pirazol-3-on

-NH-CH(CH3)2Ramifenazon

4-(dimetilamino)-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-fenil-3H-pirazol-3-on

-N (CH3)2Aminopirin(Aminofenazon)

1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-fenil-3H-pirazol-3-on

- HAntipirin(Fenazon) amfot.

Hemijska nomenklaturaR4Naziv

N

NC6H5

CH3

OR4

H3C 12

3

-N-CH2-SO3Na

CH3Keto-enolna tautomerija trisupstituisanih 3,5-pirazolidindiona

DERIVATI PIRAZOLIDIN-3,5-DIONA

NN

R1

R2O

O

R4

H

-H+N

N

R1

R2O

O

R4

NN

R1

R2O

OR4

NN

R1

R2O

O

R4

H

NN

R1

R2O

OH

R4

H4-kiseo !Imaju antiinflamatornu aktivnost

41

kiselost H u položaju 4

NN

R1

R2O

R4 O

HO

S

O

CH2CH2Sulfinpirazon

C4H9 (n)Oksifenbutazon

HFenopirazon

C4H9 (n)FenilbutazonReum. artritis

R4R2R1Naziv

Metabolizam fenilbutazona

NN

O

O

C4H9

NN

O

O

C4H9

NN

O

O

C4H9

OH

O

OH

HO

HOCOOH

C-glukuronid fenilbutazona

fenilbutazon

oksifenbutazon

NN

O

O

C4H9

O

NN

O

O

H3C

HO

HOOC

HO

HOOH

NN

O

O

OH

H3C

HOGlu

NN

O

O

OH

H3C

HO

NN

O

OH3C

O

-hidroksifenilbutazonγ

akt

�Analgoantipiretici se vrlo često kombiniuju međusobno

i sa drugim lekovima.

�Česte su kombinacije analogantipiretika (acetilsalicilne

kiseline, paracetamola i propifenazona) sa vitaminom C,

kofeinom, antitusicima (kodein ili dekstrometorfan) ili

simpatomimeticima (fenilefrin ili pseudoefedrin).

Cilj: pojačati efekte analgoantipiretika.

�Postavlja se pitanje opravdanosti ovih kombinacija.

42

1. Anilin poseduje analgetske osobine ali se ipak ne nalazi u terapiji zbog toksičnosti. Umesto anilina terapijski se koriste derivati. Nacrtajte strukturu fenacetina i paracetamola i objasnite neželjene efekte ovih jedinjenja.

2. Kojom reakcijom biotransformacije droksikam (na slici) prelazi u piroksikam. Objasnite kiselost piroksikama.

SN

NO

CH3

O

O

OO

N

3. Derivati pirazolidindiona (na slici) su analgoantipiretici koji imaju kisele osobine i pokazuju antiinflamatornu aktivnost. Objasnite kiselost ovih jedinjenja.

NN

R1

R2O

O

R4

Hdroksikam

4. Paracetamol je derivat________________, pripada farmakoterapijskoj grupi ____________________. Prednost u odnosu na salicilate je ________________________________.

5. Koksibi su noviji _________________________, dizajnirani sa ciljem da _________________ inhibiraju_______________. Na žalost, utvrdjeno je da _____________________ i većina je povučena sa tržišta.

6. Prema svom delovanju metamizol pripada grupi _______________. Hemijski je derivat ___________________ i u odnosu na strukturnoslična jedinjenja ove grupe, njegova rastvorljivost je __________. Nacrtati strukturu metamizola.

7. Diklofenak je derivat_____________________, po svom farmakoterapijskom delovanju __________________. Nacrtajte strukturu diklofenaka.

8. Nacrtajte strukturu i objasnite mehanizam delovanja piroksikama.

N

CH2COOH

CH3

H3CO

CO

Cl

1

2

35

14

9. Na slici je prikazan:a) Sulindakb) Indometacinc) Derivat pirolsirćetne kiselined) Derivat piranoindolsirćetne kiselinee) Derivat indolsirćetne kiseline

10. Zaokružite tačne iskaze:

COOH

NH

Cl CH3

ClCH2COONa

NH

Cl

Cl2

61

2

a) Derivat antranilne kiseline je A ili Bb) Struktura A je ____________

A B

c) Struktura B je ___________

CH3

F

COOH

SH3C

O

H

11. Na slici je prikazana struktura_________________. Napišite reakciju biotransformacije kojom nastaje aktivan metabolit.

43

N

CH3

O

OEt

Meperidine

1. Prikazana jedinjenja pripadaju farmakoterapijskoj grupi ________________.

a) Delovanje antagonista opijatnih receptora pokazuje_________.b) Jedinjenje B je derivat ugljovodonika ____________________. Označite kvaterneran i hiralan ugljenikov atom/e. Redukcijom nastaje _________________ a veću aktivnost pokazuje ______________. Nacrtajte strukturu LAAM.c) Jedinjenje A pokazuje delovanje_____________.U pogledu kiselo-baznih osobina jedinjenje A je________________. U terapiji se koristi u obliku _________________ soli. Označite mesto gradjenja ove soli. d) Jedinjenje D je etilestar _____________________________________ kiseline. e) Napišite reakciju biotransformacije kojom iz jedinjenja B nastaje inaktivan metabolit.f) Jedinjenje E je derivat ________________________ (naziv biciklusa). Navedite farmakoforu koja je od značaja za delovanje opioidnih analgetika ________________________________.g) N-dealkilacijom jedinjenja C pojačava se aktivnost DA NE

A B C D E

A B C D E

a) Nacrtajte strukturu jedinjenja B prema datoj nomenklaturi: N-(4-Etoksifenil)acetamid fenacetin. Prikazano jedinjenje pripada farmakoteraijskoj grupi _______________________ . Napisati reakcije biotransformacije i označiti toksične metaboliteb) Zaokružite i imenujte heterocikluse jedinjenja A: ___________ i _____________. Prikazano jedinjenje se koristi kao ________________________. Objasnite mehanizam delovanja __________________c) Jedinjenje C je hemijski derivat ________________ (ime heterociklusa). Na slici je

prikazana so ________________ kiseline d) Jedinjenje D je ____________________ (generički naziv). Reakcijom esterifikacije nastaje poznati lek _________________. Nacrtajte strukturu ovog estra. Hemijskim reakcijam pokažite helatne osobine jedinjenja D. Prikažitekarakteristične reakcije biotransformacije.e) E ima ___stereogeni centar. Koristi se u obliku racemata jer ______________________. Napišite reakcije biotransformacije.