Област: хемијаПрофесор: Јовановић Марина

АЛКАЛОИДИ – ДРОГЕ ИЛИ

ЛЕКОВИ

УВОД Термин алкалоиди (арап. Al kali – база и грч. Eidos – налик,

сличан) односи се на базна, азотна, органска једињења, која имају хетероцикличну структуру и изражено физиолошко деловање и при минималним концентрацијама.

Алкалоиди се у биљкама налазе у облику соли, а ређе као слободне базе. То су најчешће соли винске, лимунске и јабучне киселине.

Соли алкалоида су кристална једињења, најчешће беле боје, растворне су у води и имају горак укус.

Алкалоиди се из биљака изолују екстракцијом. Процес екстракције врши се помоћу воде или етанола. Многи алкалоиди добијају се у процесу синтезе. Предност синтетског поступка добијања алкалоида у односу на

екстракицју огледа се у томе што је, понекад, веома тешко изоловати чист алкалоид из хетерогене смеше једињења биљног екстракта.

Алкалоиди су углавном јаки отрови. У малим концентрацијама имају лековита својства, па се

користе у терапији различитих болести. Злоупотреба алкалоида узрок је наркоманије!

ИСТОРИЈАТ Током историје, умеће исцељивања обавезно је укључивало

магична и религиозна веровања.Употреба минерала, биљака или животињских органа, као лекова, није нужно била условљена претпоставком присуства било какве активне супстанце у коришћеним природним материјалима.

Тек када је алхемија прерасла у хемију и медицину, запажене појаве о медицинском деловању биљних или животињских ткива могле су се објаснити присуством извесних специфичних једињења у коришћеном препарату.

Многи алкалоиди имају дуге историје, паралелне са историјом човечанства: употребљавани су као отрови, наркотици, халуциногени и медицински агенси (лекови).

Многи су постали део онога што називамо „народна медицина“.

Од свих супстанци, коришћених кроз дуге векове, ниједна није представљала такав изазов за модерне хемичаре као што је био случај са опијумом.

Прво изоловање чисте супстанце из опијума забележено је 1803. године.

Сматра се да је у питању био алкалоид који се данас назива наркотин.

1804 . године изолован је и описан још један кристални производ – морфин. Неколико година касније, немачки хемичари успели су да пречисте и утврде неке његове особине, природу и као најважнију његову особину – базност.

Ускоро затим изолован је већи број оваквих, међусобно сличних супстанци, које су потом груписане у нову класу једињења названу базе из поврћа.

Назив им је касније промењен и уведен је други, шири, који се и данас користи – АЛКАЛОИДИ („налик на алкалије“).

Први велики корак у хемијским истраживањима алкалоида начињен је приликом проучавања кониина, алкалоида изолованог из биљке кукуте (отровна биљка позната још старим Грцима).

Кониин је био изолован још 1827. године и већ је тада утврђено да је у питању неки дериват пиридина, органске базе која је нешто пре тога изолована из катрана каменог угља.

Кониин је у лабораторији синтетизован још 1886. године и то је била прва синтеза неког алкалоида уопште.

ОПШТА КЛАСИФИКАЦИЈА И НОМЕНКЛАТУРА АЛКАЛОИДА

Веома је тешко прецизно класификовати алкалоиде.Најприхватљивија дефиниција је да су алкалоиди производи метаболизма ћелија биљака и животиња који садрже бар један атом азота и који морају, у киселинско – базним реакцијама, функционисати као база.Међутим, има и одступања од ових општих карактеристика.Таква је, на пример, супстанца рутекарпин.

Она у молекулу има три азота од којих ниједан не испољава базност, али се ова супстанца ипак убраја у алкалоиде, јер су њене реакције, као начин на који се она синтетизује у биљци, типични за алкалоиде

Азотне базе – пурини (од којих су најпознатије кофеин и теобромин) престале су да буду проучаване у оквиру хемије алкалоида.

Па ипак, супстанца триакантин, која такође спада у групу пурина, најчешће се убраја у алкалоиде.

КОФЕИН ТЕОБРОМИН ТРИАКАНТИН

Алкалоиди се могу класификовати или на основу биолошког система коме припадају или на основу хемијске структуре.У пракси се користе обе методе.

Обично се говори о опијумским алкалоидима, пошто се они налазе као смеша у опијумској смоли коју лучи биљка мак, али се исто тако говори и о алкалоидима који у свом молекулу имају заједничку прстенасту структуру индола, као о индолским алкалоидима.Пошто су опијумски алкалоиди изоловани из природних производа много пре него што им је утврђена хемијска структура, алкалоиди данас углавном носе имена која ни у ком степену не означавају њихову хемијску структуру.Називи алкалоида означавају или имена истраживача који су их открили (нпр. пелтијерин, по француском хемичару XIX века, Пелтијеру: Pierre Joseph Pelletier) или су ботанички назив за извор из којег су првобитно изоловани (нпр. стрихнин, изолован из биљке Strychnos sp.) или означавају биолошки, односно физиолошки ефекат који показују (нпр. еметин, од emetic (engl.) = оно што тера на повраћање).По правилу, имена алкалоида завршавају се наставком –ИН, што би требало да одговара њиховој хемијској класификацији: они су амини.У неким случајевима, име алкалоида изводи се према принципима називања једињења у органској хемији када је у питању дериват неког алкалоида који је већ одавно познат хемији.Слична систематска номенклатура користи се за именовање једињења насталих хемијском деградацијом и за именовање производа и деривата који се могу добити из алкалоида.Већина алкалоида има један или више атома азота, најчешће као део цикличног система.

 

ПОДЕЛА АЛКАЛОИДА Алкалоиди су груписани у неколико категорија, али се у

научној литератури често дешава да исти алкалоид, зависно од критеријума класификације, доспе у неколико различитих категорија.Те категорије и критеријуми према којима се врши подела алкалоида су следећи: - физиолошка активност - дистрибуција алкалоида у биљним ткивима из којих се изолују - општа биологија и судбина алкалоида у живим организмима

- класификација и проучавање према хемијској структури

Веома је значајна подела алкалоида у зависности од хемијске структуре.Према хемијској структури алкалоиди се могу поделити на: 1) алкалоиде који садрже азот ван прстена 2) алкалоиде који садрже азот у прстену

АЛКАЛОИДИ СА АЗОТОМ ВАН ПРСТЕНА

Међу овим алкалоидима, терапеутску примену има само ефедрин.Може се добити екстракцијом из кинеске биљке Ephedra vulgaris, али се углавном добија синтетским путем

Синтетски поступак добијања ефедрина састоји се у каталитичкој хидрогенацији метилфенилдикетона у присуству метиламина

Терапеутско дејство има само L – ефедрин, али се може користити и рацемска смеша.Употребљава се у облику соли, најчешће хидрохлорида, против астме, алергије, за стимулисање центра за дисање и за повећање крвног притиска.

Синефрин је присутан у кори плода Citrus auranthium (shih - shih).Ова биљка се у традиционалној кинеској медицини користи за лечење абдоминалних болова, дијареје и дизентерије. Синефрин је по структури веома сличан ефедрину, што за последицу има и њихова слична дејства.У Европи се производи као синтетички лек (Sympatol) из амфетамина и примењује се интравенозно

АЛКАЛОИДИ СА АЗОТОМ У ПРСТЕНУ

 У саставу алкалоида ове групе могу се наћи различити хетероциклични системи (пиридински, пиперидински, пиролидински, хинолински, изохинолински, индолски, итд.). 

НИКОТИН - у молекулу садржи пиридински и тетрахидропиролов прстен.Главни је алкалоид лишћа дувана, одакле се добија дестилацијом помоћу водене паре.Веома је отрован, јер делује на важне центре у мозгу.Служи као средство против биљних штеточина.

Веома важну групу алкалоида чине они који имају кондензован пиролидински и пиперидински скелет.У ову групу спадају:

- атропин

- скополамин

- хиосциамин

- кокаин АТРОПИН – нађен је у велебиљу (Atropa belladona), али се

данас добија углавном синтетским путем.Атропин се при лечењу примењује у облику сулфата.Делује на ЦНС.Изазива ширење зеница, па се у окулистици користи у дијагностичке и терапеутске сврхе.Смањује лучење пљувачке и знојних жлезди

КАМПОТЕЦИН – алкалоид хинолинске структуре који се налази у лишћу кинеске биљке Camptotheca acuminata, позната као „кинеско дрво среће“ .Кампотецин и његови деривати су једина природна једињења која делују као инхибитори ДНК топоизомеразе.

Кампотецин се сматра веома потентном антиканцерогеном супстанцом (изазива смрт ћелија канцера инхибишући њихову топоизомеразу ), али је његова клиничка примена ограничена због нежељених дејстава и слабе растворљивости у води.У терапији канцера користе се полусинтетски и синтетски аналози кампотецина: топотекан (терапија карцинома оваријума и микроцелуларног карцинома плућа) и иринотекан.

KOКАИН – пронађен је у лишћу биљке Erythroxylon coca.Употребљава се у облику соли, углавном хлорида, као врло јак локални анестетик.Дужа употреба може довести до навикавања (зависности) организма, са врло тешким последицама, па и до смрти.Због тога је данас у терапији замењен другим синтетским препаратима, који немају поменут нежељени ефекат

Алкалоиди са индолским скелетом су веома значајна подгрупа алкалоида.Међу ове алкалоиде спада стрихнин, који се добија из биљака Strychnos врсте.

Веома је јак отров. Смрт наступа услед парализе мишића органа за дисање.У веома малим количинама (максимална појединачна доза износи 5 mg) се употребљава као аналептик (средство за јачање организма).Користи се највише за уништавање штеточина (првенствено глодара).

У ову групу спадају и тзв. ергот – алкалоиди, који се изолују из мицелија ражене главице (Claviceps purpurea). Сви ергот – алкалоиди су деривати лисергне киселине за коју су везани остаци различитих аминокиселина.

Први изоловани алкалоид ове подгрупе је ерготамин, који у молекулу садржи остатке пролина, фенилаланина и леуцина.Користи се у гинекологији, јер изазива контракције материце.

Лисергна киселина, која се добија хидролизом ергот – алкалоида, представља полазно једињење за добијање полусинтетске дроге, диетиламида лисергне киселине, познате као LSD.То је један од најјачих халуциногена

УПОТРЕБА И ЗЛОУПОТРЕБА АЛКАЛОИДА КАО ЛЕКОВА ИЛИ КАО ДРОГА

Неки алкалоиди могу да створе навику од које се тешко може одвићи. Кокаин је такав алкалоид који се екстрахује (изолује) из мишића јужноамеричке биљке coca, док су морфин и кодеин алкалоиди који се екстрахују из чаура биљке мак.Кокаин и морфин имају унеколико сличне физиолошке ефекте.Оба делују као наркотици (лекови који изазивају дубок сан), као аналгетици (лекови против болова) и као антитусици (лекови који смирују кашаљ).Уз то, на оба се може веома лако навићи (на кокаин теже него на морфин).Природни алкалоид, атропин, по хемијској структури сличан је кокаину.Његов разблажени раствор може послужити за ширење зеница или за одржавање уста сувим (код зубара).Уз то, овај алкалоид (екстрахује се из велебиља, Atropa belladonna) може да послужи и као противотров (антидот) у случају тровања тзв. нервним гасовима

НИКОТИН – делује на ЦНС, услед чега настају различити поремећаји: поремећај срчаног ритма, повећање крвног притиска, повраћање и пролив.Уколико га непушач апсорбује у количини од само 4 mg, може изазвати мучнину, повраћање, пролив и општу слабост.Пушачи постепено изграђују у свом организму толеранцију на никотин и без икаквог видљивог ефекта могу конзумирати и два пута већу количину никотина од непушача.

Иако дим једне цигарете садржи и до 6 mg никотина, ипак се само око 0,2 mg везује у телу

Раствор никотин – сулфата користи се као инсектицид. Неки од природних алкалоида синтетизовани су у хемијским лабораторијама.Проучавајући структуру ових једињења и занемарујући и „поправљајући“ неке функционалне групе на овим алкалоидима, хемичари су били у стању да направе једињења са жељеним својствима (нпр. аналгетичко дејство), а без пратећих нежељених ефеката (стварање навике) и повишење толеранције (тако да се доза алкалоида мора стално повећавати да би се постигао један ефекат)

ЗИБАН – је лек првобитно продаван као антидепресив, који се данас користи за лечење зависности од никотина.

Молекул зибана има облик сличан никотину. Ово једињење блокира никотинске рецепторе и подиже нивое допамина у мозгу, тако да корисници имају осећај „великог задовољства“ без никотина.Иако статистике показују да се око 30% људи, који су узимали зибан, није вратило пушењу након годину дана, ова супстанца ипак може изазвати нежељене ефекте као што је осип коже, а ризик да се добије изненадни грч, мањи је од једног у хиљаду случајева.

Забележен је и податак да су неки људи, који су конзумирали зибан, умрли, мада није сигурно да су ови смртни случајеви повезани са овом супстанцом.Истраживачки материјал показује да зибан не би требало истовремено конзумирати са хлорокином – антималаричним леком.

ХЕМИЧАРИ КОЈИ КРШЕ ЗАКОН

Изоловање из природних материјала, као и синтеза свих наркотичких супстанци, које би се могле злоупотребити, законом су строго регулисани.

Један од начина на који су неки бескрупулозни хемичари покушали да заобиђу законску забрану промета наркотичких супстанци, јесте синтеза нових хемијских супстанци чије су структуре сличне познатим наркотицима.При томе се испоставило да је неретко такав „дизајнирани“ производ показивао јача физиолошка дејства од оригиналних алкалоида из којих је синтеза почињала!Један од таквих примера је наркотично – аналгетични фентанил, који се широм света користи за хируршке операције.Он је 100 пута снажнији од морфина и налази се на листи забрањених супстанци.Међутим, фентанил је убрзо постао модел – супстанца за креацију нових синтетичких дрога.Тако је 1979. године први аналог, односно супстанца која је синтетизована по том моделу ( ), доспео на улице, а био је око 200 пута јачи од морфина.После првог деривата уследила је читава серија сличних, при чему је сваки од следећих деривата имао све јаче дејство.Један такав је и 3 – метил – фентанил, који има око 3 000 пута снажније наркотично дејство.Пошто све те супстанце на улице стижу под називом „синтетички хероин“, може се разумети због чега наркоман тако лако може да унесе превелику дозу ових супстанци у сопствени организам.

Једна од опасности оваквих дизајнираних дрога произилази из недостатка стручног знања хемичара из подземља који их праве.

То, по правилу, нису потпуно образовани људи, тако да постоји и опасност погрешне и лоше синтезе.Један од таквих примера десио се кад је један од њих, у САД – у, покушао да синтетизује МРРР (метил – фенил – пропионокси – пиперидин), који је требало да буде дизајниран према опијату меперидину (он се налази на листи забрањених супстанци).

Због грешке у синтези, уместо МРРР, добијен је МРТР (метил – фенил – тетрахидро – пиридин), који је убогаљио велики број наркомана.Овај наркотик изазива трајно оштећење мозга и парализу, као и халуцинације и ствара клиничку слику Паркинсонове болести

ПОСЛЕДИЦЕ НАРКОМАНИЈЕ – ДОМИНАНТНЕ СОЦИОПАТОЛОШКЕ ПОЈАВЕ