4/6/2011

1

TROPOLONSKI ALKALOIDI

KOLHICIN (ne gradi soli sa

kiselinama)

(protoalkaloid, amid)

TROPOLON 3,5,7-CIKLOHEPTATRIEN-1-OL-2-ON

KOLHAMIN (DEMEKOLCIN, DEZACETILMETILKOLHICIN)

(slaba baza, gradi soli sa kiselinama)

(protoalkaloid, amin)

OH

O

12

3

5

7

CH3O

CH3O

OCH3

OCH3

O

N

O

H

H

1

2

3

7

9

10

B

C

A

9

7

3

2

1CH3O

CH3O

OCH3

OCH3

O

N

H

H

CH3A

C

B

NH2

HO

HO

DOPAMIN

HO

OCH3

OCH3

COOH

SINAPINSKA KISELINA

CIMETNA KISELINA

FENILALANIN

N

HO

HO CH3

HO

OCH3

OCH3

AUTUMNALIN

KOLHICINKOLHAMIN

OCH3O

CH3O

HO

CH3O

N

CH3H

ANDROCIMBIN

BIOSINTEZBIOSINTEZAA

Kolhicin

� Biološki izvor: Colchicum autumnale, Liliaceae

� Seme sadrži 0.2 – 1.2% alkaloida� Krtola sadrži 0.1 – 0.6%

� Mehanizam dejstva: � Sprečava formiranje deobnog vretena i zaustavlja deobu ćelije� U biljnim ćelijama prouzrokuje poliploidiju� Deluje kao citostatik� Antiinflamatorno

� Primena:� U terapiji nekih kancera� U terapiji akutnog napada gihta� Visoko je toksičan

TROPOLONSKITROPOLONSKI ALKALOIDIALKALOIDI

Colchici semen et tuber - seme i krtola mrazovcaColchicum autumnale L., Liliaceae

Biljka

Višegodišnja, zeljasta biljka visoka do 25 cm.

Krtola je obrasla crnim ljuspastim listovima i nalazi se

na dubini od 20 cm.

•U proleće se razvijaju dugi, usko lancetasti listovi, nervature i plod, trostrana čaura. •U oktobru, iz pupoljka na mladoj krtoli, razvija se ljubičasti cvet•Plod sazreva u leto, naredne godine u odnosu na cvetanje biljke. •Mrazovac raste na vlažnim livadama i proplancima brdskog i planinskog regiona. Kod nas je široko rasprostranjen.

To je jedna od najotrovnijih biljaka našeg podneblja.

4/6/2011

2

DrogaDroga

Drogu predstavlja osušeno, zrelo seme mrazovca.

Plod se sakuplja tokom leta, kada se pokose livade.

Iz sakupljenih čaura istresa se seme i suši, brzo na suncu ili u termičkim sušarama.

Seme je loptasto, 2-3 mm u prečniku, sa izraštajem (karunkulom), grube površine, veoma tvrdo, izuzetno gorkog ukusa, bez mirisa.

Krtola se vadi iz zemlje u jesen, kada biljka cveta; reñe u proleće.

Očisti se od listova, korena i zemlje, seče na kriške i brzo suši na temperaturi do 65°C.

Krtola je jedra, spolja tamna, u unutrašnjosti bela, brašnjava, gorkog ukusa i bez mirisa.

Za ekstrakciju alkaloida, koristi se sirova krtola mrazovca.

Kolhicin

1

2

43

56

7

8

9

1011

12

A B

C

CH3O

CH3O

CH3O

OCH3

O

NH

H

O

CH3O

HO

CH3O

CH3OO

HN

CH3

Androcimbin

N

CH3O

HO CH3

HO

OCH3

OCH3

Autumnalin

Alkaloidi mrazovca, Colchicum autumnale

SastojciSastojci

Cela biljka sadrži preko 40 alkaloida.

Većinom su to amidi koji su slabo ili uopšte nisu bazni; ne formiraju soli.

Važniji alkaloidi pripadaju grupi terpenskih alkaloida i u osnovi imaju tropolonski skelet, a azot se nalazi u bočnom nizu (kolhicin).

Kolhicin je amidni alkaloid; rastvara se u vodi, a u prisustvu svetlosti je nestabilan i lako izomerizuje.

Colchici semen sadrži 0.6-1.2% ukupnih alkaloida.

Colchici tuber sadrži do 0.25% alkaloida.

DelovanjeDelovanje

Kolhicin je citotoksičan.

Zaustavlja deobu ćelije u metafazi, jer onemogućava stvaranje deobnog vretena.

U biljnim ćelijama onemogućava razdvajanje podeljenih hromozoma i tako izaziva poliploidiju.

Kolhicin je antiinflamatorni agens specifičan za terapiju akutnih napada gihta.

Ovakva aktivnost je povezana s njegovim delovanjem na aktivnost polimorfonuklearnih neutrofila što vodi ka anti-inflamatornom efektu.

Inhibira taloženje kristala natrijum-urata.

PrimenaPrimena

Zbog izuzetne toksičnosti, droge dobijene od mrazovca se koriste samo za ekstrakciju alkaloida.

Kolhicin se primenjuje oralno kod akutnih napada gihta.

Kolhicin se koristi i za prevenciju akutnih napada gihta kod hroničnih bolesnika.

Neki derivati kolhicina (kolhamin), koriste se u terapiji početnih formi karcinoma kože.

Kolhicin se koristi:

- kao reagens za brojanje hromozoma

- u hortikulturi (za izazivanje poliploidije kod ukrasnih biljaka).

Indolni alkaloidi

nastaju derivatizacijom triptofana

4/6/2011

3

ALKALOIDI KOJI VODE POREKLO OD TRIPTOFANAALKALOIDI KOJI VODE POREKLO OD TRIPTOFANA

TRIPTOFAN TRIPTAMIN

FIZOSTIGMINSKI

FIZOSTIGMINFIZOSTIGMIN

(Physostigmatis semen)(Physostigmatis semen)

ERGOLINSKI (ERGOT)

ERGOMETRIN, ERGOTAMINERGOMETRIN, ERGOTAMIN

(Secale cornutum)(Secale cornutum)

ββββ-KARBOLINSKI: REZERPINREZERPIN

(Rauvolfiae radix) (Rauvolfiae radix)

VINKAMINVINKAMIN

(Vincae minoris herba) (Vincae minoris herba)

MONOTERPENSKO-INDOLNI

VINBLASTIN, VINKRISTINVINBLASTIN, VINKRISTIN (Catharanthi herba) (Catharanthi herba)

STRIHNIN, BRUCINSTRIHNIN, BRUCIN (Strychni semen) (Strychni semen)

INDOLNI ALKALOIDIINDOLNI ALKALOIDI

HINOLINSKI ALKALOIDIHINOLINSKI ALKALOIDI

HININ, HINIDINHININ, HINIDIN (Cinchonae cortex) (Cinchonae cortex)

N

H

NH2

COOH

N

H

NH2

MONOTERPENSKO-HINOLINSKI

Ezerin (Fizostigmin)

� Biološki izvor: Physostigma venenosum, Fabaceae

� Droga Physostigmati semen sadrži 0.3 – 0.5% alkaloida od kojih je 0.15% ezerin

� Mehanizam dejstva: � Inhibitor Ach esteraze

� Parasimpatomimetik

� Izaziva miozu, bradikardiju,

bronhospazam,...

� Primena:� Kao miotik

� U terapiji povišenog intraokularnog pritiska jer omogućava izlazak očne tečnosti

� Kao antidot kod trovanja atropinom

� U tretmanu Alchajmerove bolesti-poboljšava pamćenje.

Physostigmati semen (Faba calabar) - kalabarski bobPhysostigma venenosum Balf., Fabaceae

Biljka

Višegodišnja tropska lijana. Dostigne dužinu i do 15 m. Cvetovi su ljubičasti. Plod je mahuna s 1-3 semena, duga do 18 cm. Raste u zapadnoj Africi, Gvineji, Nigeriji, Kamerunu, Gabonu.

Jednostavni indolni alkaloidi

Droga

Osušeno, zrelo seme.

Seme je bubrežasto, na ispupčenoj strani ima mrku brazdu s rafom, 3 cm dugo, 2 cm široko, sjajno, mrke boje, izuzetno tvrdo, sladunjavog ukusa, bez mirisa.

U unutrašnjosti, dva kotiledona zatvaraju šupljinu ispunjenu vazduhom; seme pliva na vodi.

4/6/2011

4

N

NO

O

NH3C

CH3

CH3

H

H

Fizostigmin (Ezerin)

O

O

NH3C

CH3

N+

CH3

CH3

CH3

Neostigmin

N

O

O

NH3C

CH3

H

H

O

N CH3

Genezerin

N+O

O

NH3C

CH3

CH3

Piridostigmin

Najvažniji alkaloidi kalabarskog boba

Sastojci

• Indolni alkaloidi (0,5%).

Najvažniji alkaloid je fizostigmin ili ezerin, njegov N-oksid (genezerin), ezeramin, fizovenin.

• Belančevine i skrob. Alkaloidi su estri alkohola ezerolina (fizostigmola) i metil-karbaminske kiseline.

Nestabilni su; razlažu se na metilamin, ugljen-dioksid i ezerolin. Fizostigmin je kristalan i bezbojan, ali već u kontaktu sa vazduhom raspada se i pocrveni.

Sve soli fizostigmina su, takoñe, nestabilne; salicilatsalicilat je stabilniji od ostalih.

Ranije se koristila kao sudski otrov, za proveru krivice; samo preosetljive osobe, kod kojih je uzimanje semena izazvalo povraćanje, preživele su ispitivanje i proglašene su za nevine.

DelovanjeAlkaloidi kalabarskog boba su reverzibilni inhibitori holin-esteraze(parasimpatomimetici). Izaziva miozu, pojačano lučenje žlezda, bradikardiju, bronhospazam, mučninu, grčeve. N-oksid fizostigmina slično deluje, a manje je toksičan.

PrimenaDroga se koristi samo za ekstrakciju alkaloida. Soli fizostigmina se koriste u mastima i kapima za oči (1%) kao miotik u terapiji povišenog intraokularnog pritiska (glaukom). Vrlo često dolazi do iritacije konjuktive.

Primenjivao se i kod postoperativne atonije, ali ima mnogo stanja kada je njegova primena kontraindikovana.

Danas se mnogo češće koriste sintetisana jedinjenja (na pr. neostigmin i piridostigmin).

ErgotErgot--alkaloidi; alkaloidi;

alkaloidi ražene glavnicealkaloidi ražene glavnice

-- uterotonici, uterostiptici, simpatolitici

Ergometrin

� Biološki izvor: Claviceps paspali, Clavicipitaceae

� Mehanizam dejstva: � Izaziva kontrakcije mišića uterusa

� Primena:� U akušerstvu, porodiljstvu

� Zaustavlja krvarenje

4/6/2011

5

Ergotamin

� Biološki izvor: Claviceps purpurea, Clavicipitaceae

� Sadržaj alkaloida u gajenim vrstama je oko 1%

� Mehanizam dejstva: � Blokator α-adrenergičkih receptora krvnih sudova� Vazokonstriktor

� Primena:� U terapiji migrene

� Toksičan

GljivaGljiva

Claviceps purpurea je gljiva koja parazitira na mnogim vrstama iz familije trava (Poaceae). Koristila se gljiva koja parazitira na raži (Secale cereale). Ova gljiva ima dva oblika: vegetativni (sfacelija) i trajni oblik (sklerocijum). Sklerocijum (gust splet hifa).

Seksualni ciklus razvoja ove gljive:sklerocijumi, stroma, peritecijumi, askospore, sfacelija, konidiospore, sklerocijum.

Secale cornutum Secale cornutum -- sklerocijum rasklerocijum ražžene glavniceene glavniceClaviceps purpurea Claviceps purpurea TulasneTulasne, Clavicipitaceae, , Clavicipitaceae, AAscomycatinescomycatine

DrogaDroga

Osušeni sklerocijum gljive Claviceps purpurea koja parazitira na raži.

Sklerocijum je roSklerocijum je rožžast, duguljast, trobridan, zaast, duguljast, trobridan, zaššiljen na krajevima i blago iljen na krajevima i blago povijen (polumesepovijen (polumeseččast oblik).ast oblik).

Dug je do 3 cm, širok do 5 mm, gladak, ponekad sa uzdužnim brazdama i pukotinama. Lako se lomi i ravnog je preloma.

Tamnoljubičaste je boje, specifičnog uljastog ukusa, mirisa blagog na gljive. Posle sušenja, sklerocijum mora biti čuvan nad dehidratacionim sredstvom, na tamnom i hladnom mestu ne duže od godinu dana.

ProizvodnjaProizvodnja

- sakupljanje iz prirode,

-veštačka infekcija žitarica konidiosporama,

-biotehnološka proizvodnja,

- ekstrakcija derivata iz hranljivih podloga.

Sastojci:Sastojci:- ergot-alkaloidi (min 0.1%).-indolni alkalodi- šećeri, - amino kiseline, - biogeni amini, - lipidi, - steroli (ergosterol), i- pigmenti (antrahinonske i ksantonske strukture).

ErgotErgot--alkaloidialkaloidi:• klavinske strukture,• hanoklavinske strukture,• derivati lizergne kiselinederivati lizergne kiseline,,• derivati izolizergne kiseline (dekstrogirog izomera).

NajvaNajvažžniji su derivati lizergne kiselineniji su derivati lizergne kiseline:• amidi lizergne kiseline sa amino-alkoholima (ergometrinska grupaergometrinska grupa) = 20%;• ergoergo--peptidni alkaloidipeptidni alkaloidi (ergotaminska, ergotoksinska i ergoksinska grupa) = 80%.

4/6/2011

6

1 2

3

NCH3

H

HHOOC

HN

5

6

89

10

ERGOLINSKI (ERGOT) ALKALOIDI

ERGOLIN (INDOLOHINOLIN)

DERIVATI D-LIZERGNE KISELINE (ERGOTAMIN I DR.)

DERIVATI D-IZOLIZERGNE KISELINE (ERGOTAMININ I DR.)

KLAVINSKI ALKALOIDI R: CH3, CH2OH, CHO

1 2

3

8

5

7

NH

HN

6

9

10 HANOKLAVINSKI ALKALOIDI (6,7-SEKO-KLAVINSKI)5

6

1 2

3

9

10N

CH3H

R

HN

8

7

1 2

3

NCH3

H

COOHH

HN

5

6

89

10

ββββ

αααα • DERIVATI LIZERGNE KISELINE: nestabilni, lako izomerizuju u vodi u neaktivne derivate izolizergne kiseline.

• 9,10-DIHIDRODERIVATI LIZERGNE KISELINE: stabilni, teško izomerizuju.

NCH3

H COOH

H

HN

10

89

1

6

NCH3

H COOH

H

HN

10

89

1

6

1 2

3

NCH3

H

HHOOC

HN

5

6

89

10

Ala - alaninAbu - 2-aminobuterna kis.Ile - izoleucinLeu - leucinPhe - fenilalaninPro - prolinVal - valin

*

HN

NCH3

H

COH

N

NO

R1

H R2

OO

H

OH

NH

1 2

3

4

5

6

789

1011

12

13

14

*

*2'

3'

4' 5'6'

7'

8'

9'10'

11'

12'

1 2

3

Tripeptidna grupa

*

*

*

*

Alkaloid

ErgotaminErgozinErgovalinErgostinErgoptinErgoninErgobutinErgokristin

α-Ergokriptin

β-ErgokriptinErgokorninErgobutirin

1

AlaAlaAlaAbuAbuAbuAbuValValValValVal

2

PheLeuValPheLeuValAbuPheLeuIleValAbu

3

ProProProProProProProProProProProPro

Aminokiselina*u poziciji

Ergopeptidni alkaloidi

ALKALOIDI DERIVATI D-LIZERGNE KISELINE

ERGOMETRIN (ERGONOVIN, ERGOBAZIN)

JEDNOSTAVNI AMIDI

ERGOPEPTIDNI ALKALOIDI

2-amino-propanol

NCH3

H C

H

O

N CH

CH3

CH2OH

HN

10

89

1

6

1

2

3

80%

20%

Amid D-lizergne kiseline i 2-amino-propanola

-hidrosolubilni-

-slabo rastvorljivi u vodi-

4/6/2011

7

ERGOPEPTIDNI ALKALOIDI

1 2

3

NCH3

H

CH

O

NH

HN

5

6

89

10

N

O

H R2

OO

R1OH

NH

“tripeptid”

1. aminokis.

2. aminokis.

prolin

ERGOTAMINSKA GRUPA:

1. ak. ALANIN, R1 = -CH3

ERGOTAMIN (2. ak. fenilalanin)

ERGOZIN (2. ak. leucin)

ERGOTOKSINSKA GRUPA:

1. ak. VALIN, R1 = -CH(CH3)2

ERGOKRISTIN (2. ak. fenilalanin)

αααα-ERGOKRIPTIN (2. ak. leucin)

ββββ-ERGOKRIPTIN (2. ak. izoleucin)

ERGOKORNIN (2. ak. valin)

ERGOKSINSKA GRUPA:

1. ak. 2-AMINOBUTERNA KISELINA, R1 = -CH 2-CH3

ERGONIN, ERGOPTIN

DelovanjeDelovanje

Delovanje ergot alkaloida je kompleksno i povezano je sa hemijskom sličnošću sabiogenim aminima (noradrenalinom, dopaminom i serotoninom).

Zbog toga se oni i vezuju za iste receptore, te ispoljavaju agonističke, odnosno antagonističke efekte.

Ergometrin pokazuje oksitocinsko delovanje; pojačava osnovni tonus, brzinu i snagu kontrakcije mišića uterusa. Ovakvo delovanje je, uglavnom, povezano sa stimulacijom α-adrenergičnih receptora u miometrijumu.

Ergopeptidni alkaloidi ispoljavaju delovanje vazokonstriktora, uterostiptika i Ergopeptidni alkaloidi ispoljavaju delovanje vazokonstriktora, uterostiptika i simpatolitika (parcijalni agonisti simpatolitika (parcijalni agonisti αα--adrenergiadrenergiččkih receptora).kih receptora).

Kod 9,10-dihidro derivata ovih alkaloida, izraženije je simpatolitičko delovanje.

PrimenaPrimena

Ražena glavnica se koristi za ekstrakciju alkaloida.

Alkaloidi se koriste u akušerstvu, porodiljstvu i kod poremećaja cirkulacije.

Ergometrin se koristi za zaustavljanje krvarenja posle poroErgometrin se koristi za zaustavljanje krvarenja posle poroññaja ili nekih aja ili nekih intervencija. intervencija.

Ergotamin i polusintetski dihidroergotaminski derivati se koriste kao specifični analgetici u terapiji migrene.

Polusintetski derivat, dietilamid lizergne kiseline (LSD-25) je psihoaktivna supstanca koja, za sada, nema terapijsku primenu.

Značajna je zloupotreba ove supstance za dovoñenje u stanje euforije; izaziva psihičku zavisnost.

LSD

4/6/2011

8

• Rod Claviceps sadrži oko pedeset vrsta koje parazitiraju na različitim vrstama trava, familija Poaceae.

• Gljive CC. . purpureapurpurea, , C. paspaliC. paspali i i C. fusiformisC. fusiformis sintetišu alkaloide, amidne i peptidne derivate lizergne kiseline.

• Ostale Claviceps vrste imaju sposobnost sinteze klavinskih struktura, koje za sada nemaju terapijsku primenu.

• Klavini su značajni kao sirovina za kasniju polusintezu i dobijanje odgovarajućih alkaloida, a mogu se dobiti industrijskom fermentacijom gljiva koje ih proizvode.

Načini dobijanja ergot alkaloida

- ekstrakcijom iz sklerocijuma koji se sakupljaju sa veštački zaraženih polja raži

- u labaratorijskim uslovima gajenjem gljivica u saprofitskim kulturama

Alkaloid Soj

Klavini C. fusiformis F27C. fusiformis W1C. fusiformis B35

C. purpurea 129C. purpurea 125/35C. purpurea 59

Derivati lizergne kiseline C. paspali NRRL 3027C. paspali Li 342/SE 60C. paspali CCM F-731

Ergotamin

ErgozinErgokristin

Ergokornin i ergozinErgotamin i ergokriptin

Ergokornin i ergokriptin

Dihidroergozin

C. purpurea ATCC 15383C. purpurea FI 275C. purpurea MUT 168C. purpurea ATTC 20103C. purpurea FI 43/14C. purpurea FI/32/17C. purpurea IC/39/20C. purpurea Exy 20C. purpurea D-M 838Sphacelia sorgi

Fermentacija• Odvija se u biološkom reaktoru-fermentoru

4/6/2011

9

kristali ergotamina

N

H

N

JOHIMBANSKI TIP

HETEROJOHIMBANSKI TIP

DIHIDROINDOLNI TIP

Rezerpin, rescinamin, dezerpidin, johimban, johimbin

Raubazin (ajmalicin), serpentin

Ajmalin

ββββ-Karbolinski alkaloidi JOHIMBANSKI TIP: prsten E cikloheksanski

JOHIMBAN JOHIMBIN

Yohimbe Yohimbe

cortex cortex

(1(1--6% 6% alkaloida)alkaloida)

N

H

N

H

A B C

D

E

12

4

7

14

16

17

18

A B C

D1

2

4

7

14

N

H

N

H

E16

17

18

OH

C

O

OCH3

N

H

NR

OR1

OCH3

C

O

OCH3

H

H

H

A B C

D

E

12

4

7

11

14

16

17

18

OCH3

OCH3

OCH3

O

REZERPIN: R = OCH3, R1

= OCH3

OCH3

OCH3

O

RESCINAMIN: R = OCH3, R1 =

OCH3

OCH3

OCH3

O

DEZERPIDIN: R = H, R1 =

- raste u Africi.

Pausinystalia yohimbe, Pausinystalia yohimbe,

RubiaceaeRubiaceae

4/6/2011

10

A

19

N

H

N

O

H

CH3

C

O

OCH3

H

H

B C

D

E

12

4

7

14

16 18

A

19

+

N

H

N

O

CH3

C

O

OCH3

H

H

B C

D

E

12

7

14

16 18

NN OH

CH3

H OH

H

HETEROJOHIMBANSKI TIP: prsten E hidrirani piran

DIHIDROINDOLNI TIP

AJMALIN

SERPENTIN -kvaternerna baza-

RAUBAZIN (AJMALICIN) -tetrahidroserpentin-

Catharanthi radix Catharanthi radix

(0,4%)(0,4%)

Rauwolfia vomitoriaRauwolfia vomitoria

Rezerpin

� Biološki izvor: Rauwolfia serpentina, Apocynaceae� Koren sadrži od 0.8 – 2% ukupnih alkaloida, odnosno 0.15% rezerpina

� Mehanizam dejstva: � Deluje kao simpatolitik (relaksacija glatke muskulature, inhibicija

glandularne sekrecije)� Prazni periferne rezervoare noradrenalina, a takoñe i kateholamina i

serotonina

� Primena:� U terapiji blage hipertenzije u kombinaciji sa tiazidnim diureticima

Raubazin(Ajmalicin)

� Biološki izvor: Rauwolfia serpentina, R. vomitoria, Apocynaceae

� Koren sadrži 0.8 – 2%

� Mehanizam dejstva: � Deluje kao selektivni α1 simpatolitik� Snižava krvni pritisak� Deluje slabo anksiolitički

� Primena:� U terapiji poremećaja perifernog cerebrovaskularnog sistema� U kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju senilnosti� Koristi se posle kranijalnih trauma

Ajmalin

� Biološki izvor: Rauwolfia vomitoria, Catharanthus roseus, Apocynaceae

� Mehanizam dejstva: � Blokira Na+ kanale� Blago usporava rad srca

� Primena:� Antiaritmik Ia klase

4/6/2011

11

β β β β β β β β--KARBOLINSKI ALKALOIDIKARBOLINSKI ALKALOIDI

Rauwolfiae radix - koren rauvolfijeRauwolfia serpentina (L.) Benth. ex Kurz., Apocynaceae

BiljkaBiljka

Stalno zeleni polužbunovi ili nisko drveće. Rizom je kratak, a koren je izuvijan, dug do 3 m.

Listovi rasporeñeni u pršljenovima. Eliptični, na vrhu zašiljeni, pri bazi suženi, prelaze u kratku lisnu dršku, tanki su i sjajni.

Cvetovi su beli do ružičasti, sakupljeni u terminalne cvasti.

Plod se sastoji od dve crvene koštunice.

Vrste ovog roda uspevaju u tropskim i suptropskim krajevima Azije i Afrike, na zemljištu bogatom azotnim materijama. Danas se i plantažno gaje.

DrogaDroga

Osušeni koren.

Dolazi u komadima dužine do 15 cm.

Koren je spolja mrkosive boje, sa ožiljcima od bočnog korenja. Na prelomu je svetliji, žute boje, koncentrično slojevit i zrakast.

Gorkog je ukusa, bez mirisa.

Droga se može dobiti od različitih vrsta, a najpoznatije su: R. serpentina, R. canescens i R. vomitoria.

SastojciSastojci

Alkaloidi 0.5-2.5% (mešavine od preko trideset = monoterpensko-indolni (ββββ-karbolinski) alkaloidi.

- johimbanski tip

- heterojohimbanski tip

- dihidroindolni derivati = policiklični indolni alkaloid, ajmalin.

NN

H

H

H

14

7810

12

14

16

21

19

Johimban

NN

HH

H

H

OH

H3COOC

Johimbin

NN

H

H

HCH3O

H

CH3OOC

OCH3

OOC

OCH3

OCH3

OCH3

Rezerpin

NN

H

H

HCH3O

H

CH3OOC

OCH3

OOCCH CH

OCH3

OCH3

OCH3

Rescinamin

NN

H

H

HH

CH3OOC

OCH3

OOC

OCH3

OCH3

OCH3

Dezerpidin

NN

+

OH

H

CH3COOC

CH3

Serpentin

NN

OH

H

CH3COOC

CH3H

Raubazin (Ajmalicin)

NN

HH

CH2CH3

HOH

Ajmalin

Najvažniji alkaloidi Rauwolfiae radix

DelovanjeDelovanje

• Rezerpin smanjuje koncentraciju serotonina u mozgu.• Pod uticajem rezerpina prazne se i depoi drugih biogenih amina. • Sedativna i neuroleptička aktivnost. • Glavna delovanja rezerpina se ostvaruju na centralni nervni sistem i na kardiovaskularni sistem (periferna vazodilatacija).

• Rescinamin i dezerpidin slično deluju.• Raubazin blokira αααα-receptore i deluje kao simpatolitik. • Veće doze izazivaju inverziju adrenalinskog delovanja. • Umanjuje aktivnost vazomotornih centara, naročito u kičmenoj moždini.• Prolazno povećava protok krvi u mozgu i deluje slabo anksiolitički.

• Ajmalin je antiaritmik.

4/6/2011

12

PrimenaPrimena

Koren se koristi za ekstrakciju alkaloida, naročito rezerpina. Rezerpin se još uvek koristi kao antihipertenziv u kombinaciji s tiazidnim diureticima.

Postoje brojne kontraindikacije za primenu lekova koji sadrže rezerpin, i on se sve reñe koristi.

Značajniji je raubazinraubazin, a njega u korenu rauvolfije ima malo.

Osnovna sirovina za dobijanje raubazina je koren Catharanthus vrsta, naročito C. roseus (0.4%).

Raubazin se koristi u kombinaciji s drugim lekovima za terapiju fizioloških i psihičkih manifestacija senilnosti.

Koristi se posle nekih kranijalnih trauma.

Vincae minoris herba Vincae minoris herba -- list zimzelenalist zimzelenaVinca minor Vinca minor L.L., Apocynaceae, Apocynaceae

Biljka

Vinca vrste su polužbunovi s poleglim stabljikama iz čijih članaka se javljaju adventivni korenovi.

Sterilni izdanci s listovima su polegli, a uspravljaju se fertilni izdanci s pojedinačnim plavoljubičastim cvetom na vrhu.

Plod su dva meška, zašiljena na vrhu.

Rastu po šumama i proplancima, šikarama, brdskog regiona. Gaji se i kao ukrasna biljka po baštama.

DrogaDroga

Osušeni list samoniklog ili gajenog zimzelena; reñe herba.

List je izduženo-lancetast, zašiljen na vrhu, 2-4 cm dug, ravnog oboda, sjajan, zelene boje, gorkog i oporog ukusa, bez mirisa.

Kao izvor droge mogu poslužiti i druge vrste zimzelena; V. major i V. herbacea.

Vinkamin

1

7810

NN

CH3COOOH CH2CH3

H2

313

1417

19

4

SastojciSastojciMonoterpensko-indolni alkaloidi, eburnamani (0.3-1%); najvažniji vinkamin.

DelovanjeDelovanjeVinkamin pojačava protok krvi u cerebralnom regionu (povećana iskoristljivost kiseonika i glukoze). Izaziva vazodilataciju.

PrimenaPrimenaZa terapiju fizioloških i psihičkih simptoma senilnosti, kod nekih trauma centralnog nervnog sistema; moždanog udara, poremećaja ravnoteže i orijentacije. Kao antihipertenziv se ograničeno koristi.

Vinblastin

� Biološki izvor: Catharanthus roseus, Apocynaceae

� Zeljasti delovi sadrže 0.001 – 0.005% vinblastina

� Mehanizam dejstva: � Zaustavlja deobu ćelija

� Utiče na metabolizam aminokiselina i sintezu DNK

� Blokira neurotransmisiju

� Primena:� U terapiji Hodginsovog sindroma

� U terapiji nekih karcinoma

� Kod nekih autoimunih oboljenja krvi

4/6/2011

13

Vinkristin

� Biološki izvor: Catharanthus roseus, Apocynaceae

� Zeljasti delovi sadrže 0.001 – 0.005% dimernih indolnih alkaloida

� Mehanizam dejstva: � Kao kod vinblastina

� Primena:� Isto kao vinblastin

� U terapiji mijeloma, limfoma i sarkoma

BINARNI INDOLNI ALKALOIDIBINARNI INDOLNI ALKALOIDICatharanthi herba - herba madagaskarskog zimzelenaCatharanthus roseus G. Don, Apocynaceae

BiljkaBiljka

Catharanthus roseus (syn: Vinca rosea L.) Polužbunasta biljka. Donji delovi stabljike odrveneli.Listovi naspramno rasporeñeni ovalni, na vrhu zaobljeni listovi, celog ruba. Cvetovi su pojedinačni, svetlije ili tamnije ružičasti. Postojbina ove biljke je ostrvo Madagaskar, a raste u svim tropskim krajevima. Danas se gaji i kao dekorativna vrsta, ali mnogo više za industrijske potrebe.

DrogaDrogaNadzemni, zeljasti deo se koristi za industrijsku ekstrakciju alkaloida.

Catharanthus roseus, syn. Vinca rosea (Apocynaceae)

• Potiče sa Madagaskara. • Sada je kultivisana i raste u većini zemalja.• Biljka ima dugu istoriju primene za lečenje različitih bolesti, posebno u Evropi za

lečenje dijabetesa, iako nema osnova za to.• U Kini se koristi kao adstrigens, diuretik i lek za kašalj, na Karibima za infekcije oka i

dijabetes. • Istorijski gledano, biljka se smatrala da ima magične moći, kod Evropljana da ukloni

zle duhove, a u Francuskoj kao „ljubičica čarobnjaka“.

N

H

N

COOCH3

C2H5

OH

H C2H5

OHCONH2

OHH

N

CH3

CH3O

N

Vindezin

N

CH3O

CH3

N

H

CH2CH3

OCOCH3COOCH3

OH

Vindolin

N

N

H COOCH3

CH3

Katarantin

N

H

N

COOCH3

C2H5

OH

H C2H5

OCOCH3

COOCH3OH

HN

CH3

CH3O

N

Vinblastin (Vinkaleukoblastin)

N

H

N

COOCH3

C2H5

OH

H C2H5

OCOCH3COOCH3

OHH

N

COH

CH3O

N

Vinkristin (22-Oksovinkaleukoblastin)

Herba sadrži 0.2-1% ukupnih alkaloida (150 jedinjenja). Pripadaju grupi monoterpensko-indolnih alkaloida; indolni, dihidroindolne i tertahidroindolizinske strukture (vindolin, katarantin i ajmalicin).

Farmakološki aktivni sastojci su binarne prirode i nastaju povezivanjem dva monomerna alkaloida; najvažniji su vinkristin (0.0003%) i vinblastin.

Sastojci Sastojci

4/6/2011

14

DelovanjeDelovanje

Citostatici.

- Binarni alkaloidi katarantusa se povezuju s tubulinom i sprečavaju formiranje mikrotubula i deobnog vretena.

- Blokiraju neurotransmisiju (mikrotubule aksona) što je osnova njihove neurotoksičnosti.

- In vitro blokiraju sintezu proteina i nukleinskih kiselina.

PrimenaPrimena

Droga se koristi za ekstrakciju binarnih alkaloida.

Alkaloidi se u obliku liofilizata ili rastvorenih soli koriste parenteralno.

- VinkristinVinkristin--sulfatsulfat se koristi u okviru hemoterapije Hodgkinsovog sindroma, različitih vrsta limfoma i sarkoma, kancera dojke i materice.

- VinblastinVinblastin--sulfatsulfat se primenjuje i kod karcinoma jajnika i testisa.

Kao i većina ostalih citostatika, i ovi alkaloidi imaju brojna sporedna dejstva.

• Oko 150 alkaloida je izolovano iz ove biljke koji spadaju u grupu indolnih alkaloida i uključuju dimerne ili bis-indolne alkaloide.

• Obično se nazivaju vinka-alkaloidima, zbog samog imena biljke Vinca rosea.

•• “Bio-guided” izolacija dovela je do dva

aktivna alkaloida vinkristin i vinblastin.

• Ova dva prirodna proizvoda su kompleksne strukture i mogu biti sintetisani, ali je to veoma skupo.

• Sadržaj ovih jedinjenja u biljci je izuzetno nizak (0,0002%) što ih čini veoma skupim antitumornim agensima.

Mehanizam delovanja

• Oni ispoljavaju svoju aktivnost tako što inhibiraju mitozu vezujući se za tubulin, i sprečavaju ćeliju da formira deobno vreteno.

• In vitro blokiraju sintezu proteina i nukleinskih kiselina.

•Vinblastin (Velbe Lilly) - u terapiji Hodgkin-ove bolesti, limfoma, kancera testisa, dojke i Kaposi sarkoma. •Ovaj lek ima mnogo neželjenih efekata uključujući gubitak kose, mučninu, smanjenje broja leukocita, konstipacija i ranice u ustima. •Vinkristin (Oncovin®) - u terapiji leukemije, Hodgkin-onove bolesti i drugih limfoma. •Polusintetski su vindesine (leukemija, kancer pluća) i vinorelbine (rak jajnika).

•Vinorelbine ima širi spektar delovanja nego vinka-alkaloidi, pa se koristi u kombinaciji sa cisplatinom kod malog kancera pluća.

Strychni semen

Strychnos nux vomica

Loganiaceae

• Strychnos vrste su žbunovi ili nisko drveće• Listovi naspramno rasporeñeni, krupni,

ravnog oboda, manje ili više zašiljenog vrha.

• Cvetovi su sakupljeni u rastresite cvasti, polaze iz pazuha listova.

• Plod je narandžastocrvena bobica koja u sočnoj pulpi sadrži do 5 semena

• Tropski predeli južne Azije i Australije• Vrsta S. nux vomica se gaji u Kamerunu.

4/6/2011

15

DrogaDroga

Osušeno, zrelo seme. Okruglo, pljosnato (promer 2,5 cm, debljine 6 mm)Sivozelene boje, sjajno od poleglih dlačica, rožaste unutrašnjosti, izuzetno gorkog ukusa.

SastojciSastojci

- Monoterpenski indolni alkaloidi (oko 5%); strihnin i brucin.

- Hlorogenska kiselina

- Gorki heterozidi loganin i sekologanin

- Masno ulje.

Druge Strychnos vrste koje sadrže strihnin i brucin su: S. ignatii, S. lucida, iS. panamensis. Retko se koriste u ritualima domorodaca i u homeopatskim lekovima.

Strihnin

N

OO

H

H N

HH

H

Brucin

N

OO

H

H N

H

CH3O

CH3OH

H

Strihnin Brucin (10,11-dimetoksistrihnin)

N

O

N

O

H

H

H

H H

CH3O

CH3O N

O

N

O

H

H

H

H H

10101010

11111111

MONOTERPENSKO-INDOLNI ALKALOIDI

oksepamski prsten

Heptaciklični alkaloidi

C-9 sekoiridoidni (monoterpenski)

deo

DelovanjeDelovanje

Konvulzivni otrov.Vezuje za glicinske receptore i kompetira s glicinom koji je inhibitorni neurotransmiter motornih interneurona kičmene moždine.

PrimenaPrimena

Koristi se kod pacijenata sa atrofijom optičkog nerva. Brucin može poslužiti kao reagens za definisanje gorčine.

Oba alkaloida se koriste za trovanje glodara.

ToksičnostToksičnost

Strihnin je jedan od najtoksičnijih alkaloida; 0.2 mg/kg je letalna doza za odraslu osobu (30-120 mg).

Hinin

� Biološki izvor: Cinchona succirubra, Rubiaceae

� Kora sadrži oko 6.5% ukupnih alkaloida, 30 - 60% alkaloidne frakcije su alkalodi hininskog tipa

� Mehanizam dejstva: � Deluje na izazivače malarije – Plasmadium falciparum, P. malariae,...

� Blokira α-adrenergičke receptore

� Na motorne ploče nerava deluje slično kurareu, ali znatno slabije

� Primena:� U terapiji malarije, najčešće perniciozne

� Reñe se koristi kod miotoničnih napada

� Kao gorko sredstvo u osvežavajućim pićima

4/6/2011

16

Hinidin

� Biološki izvor: Cinchona succirubra, Rubiaceae

� Kora sadrži oko 6.5% ukupnih alkaloida, 30 - 60% alkaloidne frakcije su alkaloidi hininskog tipa

� Mehanizam dejstva: � Blokira α adrenergičke i muskarinske receptore

� Deluje na miokard

� Parcijalno inhibira Na+/K+ ATP-azu

� Primena:� Antiaritmik Ia klase

� U terapiji malarije

� Prevencija noćnih grčeva

� Poboljšanje apetita i varenja hrane

Cinchonae cortex Cinchonae cortex -- kora hininovcakora hininovcaCinchona succirubraCinchona succirubra Pavon (synPavon (syn. C. pubescens . C. pubescens VahlVahl..), ), RubiaceaeRubiaceae

Drugi izvori drogeC. officinalis, C. ledgeriana, C. calisaya ...

BiljkaBiljka

Uvek zeleno, visoko drvo.Listovi kožasti, sjajni, široko-eliptični.Cvetovi su sitni, sakupljeni u metličaste cvasti u pazuhu listova.

Plod je čaura puna sitnog semena. Postojbina ovog drveta je Južna Amerika: Kolumbija, Peru, Ekvador i Bolivija.

Raste u amazonskom delu istočnih padina Anda na nadmorskoj visini od 1500 m do 3500 m.

DrogaDroga

Osušena kora grana, stabla i korena gajenih biljaka, starih 8-12 godina.

Kora stabla i grana je spolja sivo-smeña, često obrasla lišajevima, uzdužgrubo izbrazdana, ispucala; iznutra crvena i fino izbrazdana. Tvrda je, gruba, do 7 mm debela, vlaknastog preloma, vrlo gorkog i oporog ukusa, slabog mirisa.

Kora oguljena s korena je deblja (do 9 mm), bez plute, crvene boje; lomi se u nepravilnim komadima.

SastojciSastojci

- monoterpenski hinolinski alkaloidi (do 6.5%); hinin i hinidin, cinhonin i cinhonidin,

- polifenoli, katehinski tanini (3-5%),

- hina kiselina (5-8%),

- triterpenski saponozidi,

- etarsko ulje.

Biljna vrsta Količina alkaloida (%)

Udeo hinina (%)

C. calisaya 3-7 0-4

C. succirubra 4,5-8,5 1-3

C. officinalis 5-8 2-7,5

C. ledgeriana 5-14 3-13

4/6/2011

17

HININ: R = OCH3

CINHONIDIN: R = H

HINIDIN: R = OCH3

CINHONIN: R = H N

R

N

OHH

H

N

R

N

OHH

H

HINA ALKALOIDI:

9 9

6' 6'

OH

OHHO

COOHHO

1

34

5

Hina kiselina

monoterpensko-hinolinski alkaloidi.

Hinuklidin = 1-azabiciklo[2.2.2]oktan

Vinil-supstituisano hinuklidinsko jezgro vezano je preko hidroksi-metilenskog mosta za hinolinsko jezgro.

N1

2

3

4

56

7

8N1

2

3

4

5

6

7

8

1

2

4

35

67

1'

10

11

2'

3'

4'5'

7'

Hinin tip alkaloida: metoksi derivati – hinin i hinidin.Cinhonin tip alkaloida: cinhonin i cinhonidin.

Ph. Eur. 6.0

TLC identifikacija hina alkaloidaSa jodplatinat reagensom zone hinina, hinidina i cinhonina boje se ljubičasto, kasnije ljubičastosivo, dok se zona cinhonidina boji tamnoplavo.

Odreñivanje hina alkaloida: spektrofotometrijski, bez prethodne derivatizacije Hinin i hinidin (metoksi-derivati, hinin tip alkaloida) apsorbuju na 348 nm, dok cinhonin i cinhonidin (cinhonin tip alkaloida) apsorbuju na 316 nm. To omogućava da se odredi sadržaj oba tipa alkaloida, merenjem na dvema talasnim dužinama.

Cinchonae cortex Cinchonae cortex –– kora kininovca: kora kininovca: min. 6,5% ukupnih alkaloida, od čega 30min. 6,5% ukupnih alkaloida, od čega 30--60% 60% hinin tipa alkaloida.hinin tipa alkaloida.

Cinchonae extractum fluidum normatum Cinchonae extractum fluidum normatum –– standardizovani tečni ekstrakt kore standardizovani tečni ekstrakt kore kininovca:kininovca: min. 4% i max. 5% ukupnih alkaloida, od čega 30min. 4% i max. 5% ukupnih alkaloida, od čega 30--60% hinin tipa 60% hinin tipa alkaloida.alkaloida.

Ph. Jug. V

- dokazivanje alkaloida u kori hininovca na osnovu plave fluorescencije pod UV svetlošću na 365 nm.

DelovanjeDelovanje

Hinin deluje na eritrocitne, aseksualne oblike Plasmodium vivax i P.

falciparum (šizontocid).

Hinin je blagi antipiretik, analgetik i uterotonik.

Hinidin, mnogo izrazitije od hinina deluje na miokard; smanjuje osetljivost ćelija, skraćuje vreme depolarizacije, a produžuje vreme relaksacije.

Cinhonin i cinhonidin deluju slično hininu.

PrimenaPrimena

Hinin se primenjuje za terapiju malarije

Hinidin se koristi u profilaksi srčanih aritmija i fibrilacija pretkomora. Ranije su se galenski preparati kore hininovca koristili kao gorki tonici i stomahici, za poboljšanje apetita i varenja hrane.

Danas se velike količine soli hinina potroše u industriji bezalkoholnih pića za dobijanje gorkog ukusa.

Pilokarpin

� Biološki izvor: Pilocarpus jaborandi,

P. pennatifolius, P. microphyllus, Rutaceae� Listovi sadrže 0.7 – 0.8% mešavine alkaloida od kojih je najvažniji

pilokarpin

� Mehanizam dejstva: � Stimulator muskarinskih holinergičkih receptora� Izaziva miozu i smanjenje intraokularnog pritiska

� Primena:� Miotik� Antidot kod trovanja atropinom

4/6/2011

18

N

N O

O

H3C

1

2

34

Pilokarpin

Pilokarpinska kiselina

3α

3β: Izopilokarpin

Etilovani butirolaktonski prsten je metilenskim mostom vezan za imidalno jezgro.

Jaborandi folium (Pilocarpi folium) - list jaborandusaPilocarpus spp., Rutaceae

BiljkaBiljka

Pilocarpus vrste imaju oblik niskog drveća ili žbunova.

Listovi su neparno perasto složeni, sa 2-5 pari liski.

Rastu u Južnoj Americi u Brazilu, Paragvaju i Argentini.

ON

NO

H3C34

(3S,4R)-(+)-Pilokarpin

ON

NO

H3C34

Izopilokarpin

DrogaDrogaOsušeni listići različitih Pilocarpus vrsta. Listić je izdužen, kožast, celog oboda, peraste nervature. Vidljive su sekretorne strukture u unutrašnjosti, a na naličju tamne mrlje. Nagorkog je ukusa, rastrljan ima karakterističan miris. Ako se žvaće, izaziva obilno lučenje pljuvačke. Veličina listova i njihova konzistencija zavisi od biljne vrste od koje potiče droga.

Za dobijanje droge se koriste:• P. jaborandi Holmes. (Pernambuko jaborandus; 4-12 x 2-4 cm);• P. pannatifolius Lemaire (Paragvajski jaborandus; tanji, sivozeleni list);• P. microphyllus Stapf. (Maranham jaborandus; 2-5 x 1-2.5 cm).

SastojciSastojci

• Imidazolni alkaloidi (0,2-1,8%) –pilokarpin, pilokarpidin, pilozin, izopilozin.

• etarsko ulje (0.5-1%).

DelovanjeDelovanje

• Ispoljava muskarinsku aktivnost acetilholina.

• Izaziva kontrakciju mišića sfinktera pupile i cilijarne muskulature, što izaziva kontrakciju dužice i miozu. Zbog toga je poboljšano dreniranje tečnosti, što uslovljava smanjenje intraokularnog pritiska.

• Pojačava sekreciju u organizmu.

• Pojačava spazam glatke muskulature.

• Uslovljava bradikardiju.

Primena

Droga se koristi za ekstrakciju alkaloida.

Pilokarpin-hlorid se u obliku kapi i masti (1-2%) za oči koristi u terapiji povišenog očnog pritiska.

Preparati pilokarpina manje iritiraju konjuktivu oka i bolje se podnose od sličnih preparata fizostigmina.

4/6/2011

19

TERPENSKI ALKALOIDITERPENSKI ALKALOIDI

Nymphaeaceae: Nymphaeaceae: Nymphaea alba, Nuphar luteumNymphaea alba, Nuphar luteum

Monoterpenski:Monoterpenski:

Diterpenski:Diterpenski:

Ranunculaceae: Ranunculaceae: Delphinium Delphinium spp.,spp., Consolida Consolida spp.,spp., Aconitum Aconitum

spp.spp.

Taxaceae: Taxaceae: Taxus Taxus spp.spp.

Aconitum Aconitum

variegatumvariegatum

Aconiti tuber Aconiti tuber -- krtola jedikrtola jediććaaAconitum pentheri Aconitum pentheri Hayek PanHayek Pančićčić -- RanunculaceaeRanunculaceae

Biljka

Višegodišnja zeljasta biljka, uspravne stabljike

koja izraste preko 1 m.

Listovi su prstasto deljeni na 3-5 rombičnih režnjeva.

Cvetovi su sakupljeni na vrhu izdanka gde formiraju cvast, prekrivenu žlezdanim dlakama. Cvetovi su specifično grañeni u obliku kacige, ljubičasti.

Rastu na vlažnim visokoplaninskim livadama.

A. pentheri je zastupljen u flori srednje Evrope i Azije.

Jedići s plavim cvetom: A. divergens, A. variegatum i A.

paniculatum .

A. vulparia ima žute listiće krunice-ne koristi se.

DrogaDroga

Osušene mlade krtole jedića izvañene u jesen ili rano proleće. Kao droga se koristi krtola raznih Aconitum vrsta s plavim cvetom.

Krtola ima oblik repe i obrasla je tankim korenjem, koje otpada u procesu dobijanja droge.

Aconiti tuber je po površini mrke boje sa ožiljcima od korenja.

Krtola je na prelomu brašnjava, bele boje sa vidljivom valovitom linijom kambijuma.

Ukusa je specifičnog, prvo slatkog, a kasnije ljutog; pecka i izaziva neosetljivost jezika i usne duplje, uz obilno lučenje pljuvačke. Bez mirisa. CH3O

OCH3

N

OCH3

HO

H3C

OH

OR1

OR2 OH

OCH3

Akonin (R1=R2=H)

Benzilakonin (R1=COC6H5, R2=H)

Akonitin (R1=COC6H5, R2=COCH3)

COOH

COOH

COOH

Akonitna kiselina

SastojciSastojci

- Diterpenski alkaloidi, filokladenskog tipa (0.3 i 3%).

- javljaju se u slobodnom obliku kao amino alkoholi

- estri sa sirćetnom i benzojevom kiselinom (akonin; akonitin i benzoilakonin).

- Skrob,

- Organske kiseline,

- Šećere,

- Mineralne materije

- Smole.

4/6/2011

20

DelovanjeDelovanjeAlkaloidi jedića izazivaju paralizu završetaka perifernih nerava.

PrimenaPrimenaDroga se gotovo i ne koristi. Iz nje se ekstrahuju alkaloidi. Akonitin se koristio u nekim preparatima protiv neuralgija, naročito kod facijalnih neuralgija. Koristi se za trovanje divljih životinja. Često se koristi u homeopatskim preparatima.

ToksičnostToksičnostDesetak grama sirove krtole, ili 2-5 mg akonitina je letalna doza za odraslu osobu. Simptomi trovanja se manifestuju anestezijom i usporenim disanjem. Smrt nastupa zbog prestanka disanja. Naši preci su koristili jedić za spravljanje otrova za strele.

Taksol-Paclitaxel®

• Dve vrlo srodne vrste tise Taxus brevifolia (USA) i Taxus baccata (Engleska) testirane su još ranih 60 godina.

• Taksol je prvi put izolovan još 1971. godine kada je pokazao antitumorsku aktivnost i bio izabran za predklinička ispitivanja.

• Aktivne komponente su u početku, kao što je slučaj i kod kamptotecina, izolovane komplikovanom procedurom.

• Biološka aktivnost frakcija je testirana tokom cele procedure, i izolovana je veoma mala količina taksola iz kore (0,004%; 0,5 g iz 12 kg materijala).

Taxus brevifolia, T. baccata - Taxaceae

Biljka

Tisa se javlja u obliku niskog drveta ili žbuna.

Izraste do 10 m. Listovi su u obliku mekih, na vrhu zašiljenih četina, 2-3 cm dugi. Tamnozelene su boje, spiralno rasporeñene, ravnog oboda.

Plodovi su veoma karakteristične koštunice s

sočnim, crvenim arilusom.

Pacifička tisa raste po šumama istočnog dela severnoameričkog kontinenta.

Kod nas se sporadično javlja T. baccata, inače prisutna u šumama srednje Evrope.

Veoma je rasprostranjena kao hortikulturna, parkovska vrsta.

• I danas, a i tada je strukturna analiza ovog jedinjenja bila teška, i korišćene su sve raspoložive spektroskopske tehnike.

• Radi se o diterpenskom jedinjenju koje ima veliki broj estarski grupa, epoksidnih, hidroksilnih, amidnih, keto grupa i još se radi o nezasićenom jedinjenju.

• Teško ga je sintetisati-ima veliki broj hiralnih centara. • Potrebno je čak 26 koraka da bi se sintetisao i to nije izbor za dobijanje

velikih količina.

Taksol

Oksetanski prsten i estarska funkcija u bočnom lancu.

4/6/2011

21

Paclitaxel®

• Posebno je interesovanje izazvao sam efekat taksola, koji povećava polimerizaciju tubulina i dovodi do stabilizacije mikrotubula protiv depolimerizacije.

• Radovi Susan Horowitz pokazali su da kada taxol inhibira mitozu, on u stvari stabilizuje mikrotubule i inhibira njihovu depolarizaciju do tubulina, što je potpuno suprotno od drugih agenasa koji se vezuju za rastvoreni tubulin i inhibiraju polimerizaciju tubulina u mikrotubule.

• Taksol ima izuzetnu aktivnost protiv raka jajnika i dojke i odobren je za upotrebu od strane FDA 1993. godine (Brystol Myers Squib).

Taxotere (Docetaxel®)• Takav neobičan efekat taksola je zainteresovao istraživače i doveo

do kliničkih ispitivanja i razvoja analoga, kao što je taxotere Docetaxel® (žutobraonkasta tečnost)- Rhone-Poulanc Rorer.

• Problem male količine taksola prevaziñen je tako polusintezom iz metabolita koji su prisutni u većoj količini (npr. 10-deacetilbaccatin III) u iglicama vrste T. baccata.

• Kako se iglice stvaraju stalno, nije potrebno da se uništi celo drvo da bi se došlo do kore kao droge.

STEROIDNI ALKALOIDISTEROIDNI ALKALOIDI

(PSEUDOALKALOIDI)(PSEUDOALKALOIDI)

• DERIVATI PREGNANA (C-21)

• DERIVATI CIKLOARTENOLA (C-24)

• DERIVATI HOLESTANA (C-27)

ApocynaceaeApocynaceae

BuxaceaeBuxaceae

ScrophulariaceaeScrophulariaceae

BuxaceaeBuxaceae

LiliaceaeLiliaceae

SolanaceaeSolanaceae

KONESIN

Holarrhenae cortex Holarrhenae cortex

-- kora holarenekora holareneHolarrhena antidysenterica Holarrhena antidysenterica H. floribunda H. floribunda

ApocynaceaeApocynaceae

• DERIVATI PREGNANA (C-21)

(CH3)2N

N

MITIFILIN

Digitalis spp., Scrophulariaceae

3

OH

OH

OO

O

OCH3

CH3NH3

20

Delovanje: amebicid.

4/6/2011

22

CIKLOBUKSIN BUKSAMIN

• DERIVATI CIKLOARTENOLA (C-24)

Buxi folium Buxi folium -- list list šimširašimširaBuxus sempervirens Buxus sempervirens BuxaceaeBuxaceae

(CH3)2N

N(CH3)2

H

OH

(CH3)2N

N(CH3)2

H

Zbog njih je list šimšira toksičan.

VERATRUM-ALKALOIDI SOLANUM-ALKALOIDI

• DERIVATI HOLESTANA (C-27)

Veratri radix et rhizoma Veratri radix et rhizoma

LiliaceaeLiliaceaeSolanum Solanum spp.,spp., SolanaceaeSolanaceae

Veratri radix et rhizoma Veratri radix et rhizoma -- rizom i koren rizom i koren ččemerikeemerikeVeratrum album Veratrum album LL., Liliaceae., Liliaceae

Droga

Osušeni rizom s korenjem.

Komadi rizoma su spolja mrki, bele

unutrašnjosti, brašnjavi. Koren je dug,

promera od nekoliko milimetara, uzduž naboran, svetlije, žute boje.

Droga je gorkog i neprijatnog ukusa,

bez mirisa. Tokom usitnjavanja draži na

kijanje.

Kao izvor droge mogu poslužiti i druge vrste čemerike: V. nigrum, V. viride, V.

eschscholltzii, V. stramineum, V.

fimbriatum i dr.Veratrum viride

Veratrum album

Sastojci

Do 2% ukupnih steroidnih alkaloida. Javljaju se kao:

1. slobodni amino-alkoholi (alkamini);• derivati pregnana (rubijervin, izorubijervin, veralkamin),• derivati perhidrobenzfluorena (veratramin, jervin, izojervin),• derivati cevana (germin, protoverin),

2. heterozidi amino-alkohola i šećera;• veratrozid = veratramin i glukoza,• pseudojervin = jervin i glukoza,• izorubijervozin = izorubijervin i glukoza,

3. estri amino-alkohola;• germerin = germin i organske kiseline,• protoveratrin A = protoverin i sirćetna i metilbuterna kiselina,• protoveratrin B = protoverin i sirćetna i dihidroksi-metilbuterna kiselina.

N

HO

OH

3

10

1112

1617

20 22

2627

Rubijervin (C27H43NO2)[Solanid-5-en-3β,12α-diol]

N

HO

HOH2C

Izojervin (C27H43NO2)[Solanidin-5-en-3β,18-diol]

HO

H H

OH

HN

H

Veralkamin (C27H43NO2)[17-Meti l -18-nor-16,28-sekosolanid-5,21-dien-3]

3

10

HO

O

H

HO

NH

H

1

5

11

13

17

23

Jervin (C27H39NO3) Veratramin (C27H39NO2)

HO

H

H

HO

NH

H

Veratrozin

O

H

H

HO

NH

H

Glu

Pseudojervin

O

O

H

HO

NH

H

Glu

N

HO

OH R

OH

OHOH

OH

OH

O

1

3

5 6

810

11 12

14

13

15

17

18

20

22

23

2426

27

Germin (R=H, C27H43NO8)

Protoverin (R=OH, C27H43NO9)

Protoveratrin A (R=H, C41H63NO14)

Protoveratrin B (R=OH, C41H63NO15)

O

OOH

C

CH3

C

R

CHCH3

N

OH OCOCH3

OCOCH3

OHOH

OH

O OCOCHCH2CH3

CH3

4/6/2011

23

27

HO

R1R2 N

10

1112

1617

18

19

20 22

26

HO

H

OH

H

H

N H

DERIVATI STERANA

SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI)

VERALKAMINRUBIJERVIN: R1 = OH; R2 = CH3

IZORUBIJERVIN: R1 = H; R2 = CH2OH

(Solanidin tip)

GLIKOZIDI AMINOALKOHOLA (GLUKOALKALOIDI)

IZORUBIJERVOZIN: IZORUBIJERVIN + GLUKOZA

DERIVATI C-NOR-D-HOMO-STERANA (PERHIDROBENZFLUORENA)

SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI)

3

11 17

2313

O

H

H

NH

H

O

HO

10

11 17

2313

O

H

H

NH

H

HO

HO3

10

11 17

2313H

NH

H

HO

HO3

10

JERVIN IZOJERVIN

VERATRAMIN

GLIKOZIDI AMINOALKOHOLA (GLUKOALKALOIDI)

PSEUDOJERVIN: JERVIN + GLUKOZA

VERATROZID: VERATRAMIN + GLUKOZA

DERIVATI CEVANA

GERMIN: R = H

PROTOVERIN: R = OH

3

46 7

27

23

2426

10

22

N

OHOH

OH

OH

HO

R

OH

OH

O

9

1113

1415

16

18

2012

17

SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI)

ESTRI AMINOALKOHOLA

GERMERIN: ESTAR GERMINA

PROTOVERATRIN A I B: ESTRI PROTOVERINA

34

67

27

23

2426

10

22

N

OHOMB

OH

OH

RO

OAc

OAc

OH

O

9

1113

1415

16

18

2012

17

PROTOVERATRIN A: R = HMB

PROTOVERATRIN B: R = DHMB

KISELINE:

Ac = sirćetna

MB = 2-metilbuterna

HMB = 2-hidroksi-2-metilbuterna

DHMB = 2,3-dihidroksi-2-metilbuterna

DelovanjeDelovanje

Alkaloidi deluju parasimpatomimetski; usporavaju ritam rada srca i dovode do sniženja povišenog krvnog pritiska.

PrimenaPrimena

Droga se retko koristi u terapijske svrhe. Koristi se kao sirovina za ekstrakciju alkaloida.

Estarski alkaloidi (0.25 mg) su uvedeni u terapiju hipertenzije, ali je zbog male terapijske širine njihova primena napuštena.

Koristila u veterinarskoj praksi kao stomahik i emetik kod životinja. Takoñe, koristi se kod metiljavosti stoke.

4/6/2011

24

SOLANUM SOLANUM –– ALKALOIDI ALKALOIDI (STEROIDNI GLUKOALKALOIDI) (STEROIDNI GLUKOALKALOIDI)

• SLIČNI SAPONINIMA:

- IMAJU NEŠEĆERNI I ŠEĆERNI DEO (najčešće trisaharid ili tetrasaharid);

- POVRŠINSKI AKTIVNE MATERIJE (PAM): njihovi vodeni rastvori hemolizuju eritrocite i mućkanjem stvaraju obilnu i postojanu penu.

• KAO I OSTALI ALKALOIDI:

- SADRŽE AZOT I ISPOLJAVAJU SNAŽNO FIZIOLOŠKO DELOVANJE.

Solanum Solanum spp.,spp., SolanaceaeSolanaceae

• IDENTIFIKACIJA:

- Ne daju pozitivne reakcije sa opštim reagensima za taloženje alkaloida.

- Dokazuju se reakcijama na steroidno jezgro.

• DELOVANJE: antimikrobno, antiinflamatorno...

• PRIMENA: za sintezu steroidnih hormona...

SOLANIDIN TIP

SOLANIDIN (R = H)

αααα-SOLANIN (R = Glu-Gal-Rha)

ββββ-SOLANIN (R = Glu-Gal)

γγγγ-SOLANIN (R = Gal)

αααα-HAKONIN (R = Rha-Glu-Rha)

β-HAKONIN (R = Rha)

γγγγ-HAKONIN (R = Rha-Rha)

N

RO

H

indolizidin

SPIROSOLAN TIP

O

RO

N

H H

1-oxa-6-aza-spiro[4,5]-dekan

SOLASODIN (R = H)

SOLASONIN (R = Glu-Gal-Rha)

SOLAMARGIN (R = Rha-Glu-Rha)

TOMATIDENOL

αααα-SOLAMARIN

TOMATIDIN

TOMATIN

SOLADULCIN

O

HO

N

H

H

Dulcamarae stipes Dulcamarae stipes –– stabljike stabljike razvodnikarazvodnika

Solanum dulcamaraSolanum dulcamara

Primena

• Za dopunsku terapiju hroničnih ekcema (antiinflamatorno, antimikrobno delovanje)-etanolni ekstrakt.

• U narodnoj medicini: kod reume, bronhitisa.

Hemotipovi: soladulcin (istočna Evropa), tomatidenol (zapadna Evropa), solasodin (redak).

• Solanum alkaloidi: 0,07-0,4%.

• Steroidni bisdezmozidni saponini: 0,2%.

Nezreli plodovi uzroci trovanja dece.

Solanum dulcamara

Nedozreli plodovi sadrže 0.65% alkaloida i često su uzrok trovanja.Soladulcin (istočna Evropa); Tomatidenol (Zapadna Evropa);

Solasodin (redak), terapija ekcema-etanolni ekstrakt stabljike.

Solanum nigrum

Herba sadrži do 2% ukupnih alkaloida (hemotipovi solanidin i solasodin)Nedozreli plodovi sadrže i do 1.3% alkaloida.

Solanum tuberosum

Svi nadzemni delovi krompira sadrže alkaloide (3-5 g/kg) α-solanin i α-hanokonin.

Solakapsin

S. pseudocapsicumS. pseudocapsicum

Nadzemni delovi: 3-5 g/kg (300-500 mg/100 g)Neoljuštena krtola: <<<< 10 mg/100 g. Oljuštena, tokom 7h, pod uticajem svetl. i O2, 3x više.Nagrižene krtole: >>>> 200 mg/kg.

4/6/2011

25

TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ

• U starijoj literaturi toksičnost steroidnih glukoalkaloida je bila precenjena.

• Peroralna primena (p.o.):

-slaba resorpcija;

-brza eliminacija urinom.

• Intraperitonealna primena (i.p.): vrlo toksični!

Solani laciniati herba

Solanum laciniatum

Solanaceae

Ova vrsta je poreklom iz Australije i Novog Zelanda, ali se danas gaji širom sveta.

Višegodišnja zeljasta biljka, pri osnovi drvenastog stabla koje se uvek trokrako grana. Listovi su duboko perasto deljeni, različitog oblika.

Solani laciniati herba sadrži oko 2% ukupnih alkaloida. Najvažniji su alkaloidi solasonin i solamargin, koji pripadaju spirosolan tipu.

Nezreli plodovi sadrže do 5% alkaloida, a zreli plodovi su jedini deo biljke koji nije otrovan.

•• DelovanjeDelovanje• Antimikrobna aktivnost.

•• PrimenaPrimena• Droga se koristila kao diuretik i eksterno, kod neuralgija. • Danas se koristi kao sirovina za ekstrakciju steroidnih alkaloida. Steroidno

jezgro alkaloida predstavlja osnovu za polusintetsko dobijanje steroidnih hormona.

•• TrovanjeTrovanje• Primećeni su i blagi oblici trovanja koji se manifestuju glavoboljom,

povraćanjem, dijarejom i halucinacijama.