Αμινογλυκοσίδες

Αμινογλυκοσίδες

Άγγελος ΠεφάνηςΠαθολόγος – Λοιμωξιολόγος

Παθολογική Κλινική, ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία»

Οι Αμινογλυκοσίδες

Έτος Αντιβιοτικό

1943 Στρεπτομυκίνη

1957 Καναμυκίνη

1963 Γενταμικίνη

1967 Τομπραμυκίνη

1970 Σισομικίνη

1972 Αμικασίνη

1975 Νετιλμικίνη

1990 Ισεπαμικίνη

2010 ACHN: Νεογλυκοσίδη

Οι λιγότερο γνωστές αμινογλυκοσίδες

• Spectinomycin (Trobicin) (2g, εφάπαξ, IM) (γονοκοκκική ουρηθρίτιδα)

• Paromomycin Sulfate(caps 250mg) (25-35mg/kg/d, διαιρ. σε 3 δόσεις x 5-10 ημέρες) (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, ηπατικό κώμα)

• Neomycin (Nivemycin tabl 500mg) (ηπατικό κώμα, προφύλαξη πριν από εγχειρήσεις στο

γαστρεντερικό)

Μηχανισμός Δράσης

Οι αμινογλυκοσίδες συνδέονται με την

υποομάδα 30 S του ριβοσώματος

και επηρεάζουν την πρωτεϊνοσύνθεση

Αμινογλυκοσίδες: Εξ ορισμού ανθεκτικά βακτήρια

• Οι Στρεπτόκοκκοι: - Πυογόννος στρεπτόκοκκος, - Πνευμονιόκοκκος - Πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι.• Όλοι οι Αναερόβιοι Μικροοργανισμοί• Οι σταφυλόκοκκοι είναι, κατά κανόνα, ευαίσθητοι στη

γενταμικίνη. Στην Ελλάδα οι MRSA είναι ~50% ευαίσθητοι.• Όλοι οι Εντερόκοκκοι έχουν ενδογενή χαμηλού βαθμού

αντοχή στις AG (gentamicin MIC: 6 to 48 µg/mL).

ΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ - γενταμικίνης ή στρεπτομυκίνης

ΜΕ - κρυσταλλική πενικιλλίνη G ή αμπικιλλίνη

ΣΥΝΗΘΩΣ ΔΡΟΥΝ ΣΥΝΕΡΓΙΚΑ

• Προσοχή: στελέχη HLAR Εντεροκόκκων με: - MIC >500μg/ml στη γενταμικίνη και - MIC >2000μg/ml στη στρεπτομυκίνη δεν εμφανίζουν συνέργια.

Προσοχή στους εντεροκόκκους με υψηλού επιπέδου αντοχή στις AG (HLAR)

Αμινογλυκοσίδες:Τα εγγενώς ευαίσθητα βακτήρια

• Εντεροβακτηριακά – Escherichia coli

– Klebsiella pneumoniae

– Klebsiella spp

– Proteus mirabilis

– Proteus vulgaris

– Morganella morganii

– Providencia spp

– Serratia marcescens

– Enterobacter spp

– Citrobacter spp

– Salmonela spp

– Shigella spp

• Acinetobacter spp• Pseudomonas aeruginosa• M. tuberculocis - Στρεπτομυκίνη - Καναμυκίνη - Αμικασίνη

• Non-Tb mycobacteria - Αμικασίνη - Τομπραμυκίνη

• Brucella spp - Στρεπτομυκίνη - Γενταμικίνη

Αμινογλυκοσίδες: ανάπτυξη αντοχής

• Μειωμένη πρόσληψη ή μειωμένη διαπερατότητα

• Ριβοσωμιακές μεταλάξεις

• Ενζυματική τροποποίηση

Ενζυματική τροποποίησηαμινογλυκοσιδών (AG)

• Η αντοχή στις AG οφείλεται κυρίως στην αδρανοποίηση τους από τροποποιητικά ένζυμα (ΑΜΕ) που κωδικοποιούνται από πλασμίδια ή μεταθετά στοιχεία.

• Τα ένζυμα βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα σε ποσότητες επαρκείς να αδρανοποιήσουν την ποσότητα του φαρμάκου που φθάνει εκεί.

Υπάρχουν τρεις κλάσεις τροποιητικών ενζύμων

• Ακετυλοτρανσφεράσες (AACs) • Αδενυλοτρανσφεράσες (ANTs)• Φώσφοτρανσφεράσες (APHs)

Ενζυματική τροποποίησηαμινογλυκοσιδών

Ε. coli

• Gentamicin: E• Tobramycin: Α• Amikacin: Α• Netilmycin: Α

AAC-6 I

Ε. coli

• Gentamicin: A• Tobramycin: Α• Amikacin: E• Netilmycin: E

ANT(2’’)-I

Ε. coli

• Gentamicin: A• Tobramycin: Α• Amikacin: A• Netilmycin: A

Πολλαπλά ένζυμα

Αμινογλυκοσίδες:Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

• Υδατοδιαλυτές και σταθερές σε υδατικά διαλύματα

• Χρόνος υποδιπλασιασμού 2-3 ώρες (στην ΤΣ-ΧΝΑ: 17-150 ώρες)

• Μικρού βαθμού πρωτεϊνοσύνδεση (~10%)

• Δεν απορροφώνται από το γαστρεντερικό σωλήνα

• Απεκκρίνονται κυρίως με σπειραματική διήθηση από τους νεφρούς, αλλά το 5-20% επαναρροφάται


• Δεν έχουν καλή διεισδυτικότητα σε: - ΕΝΥ, - προστάτη, - βρογχικές εκκρίσεις, - πτύελα, - οστίτη ιστό

• Οι συγκεντρώσεις στις χοληφόρες οδούς είναι πολύ χαμηλές όταν υπάρχει ίκτερος

• Διέρχονται τον πλακούντα


Προσοχή:

Παρατηρείται αδρανοποίηση των αμινογλυκοσιδών από τις β-λακτάμες όταν αναμειγνύονται στην ίδια

φιάλη, γι’ αυτό δεν πρέπει να συγχορηγούνται αλλά να χορηγούνται σε διαφορετικές ώρες.

Γενικώς το όξινο pH μειώνει την δραστικότητά τους (π.χ. σε πνευμονία)


Σήμερα, προτιμάται να γίνεται η χορήγηση τους

σε εφ’ άπαξ ημερήσια δόση

Πλεονεκτήματα της εφ’ άπαξ ημερήσιας χορήγησης των Αμινογλυκοσιδών

• Συγκριτικά με τη χορήγηση τρεις φορές την ημέρα, η εφάπαξ χορήγηση δημιουργεί υψηλότερες συγκεντρώσεις στις βρογχικές εκκρίσεις, στους παραρρίνιους κόλπους και στο πνευμονικό παρέγχυμα.

• Επιπλέον, η χορήγηση μιας ημερήσιας δόσης μειώνει τη νεφρική συσσώρευση των αμινογλυκοσιδών, μειώνοντας πιθανόν και την νεφροτοξικότητά τους.

Ταχέως βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά

• Oι AG μετά από μερικές ώρες βακτηριοκτόνου δράσεως, και ενώ η στάθμη στον ορό έχει μηδενιστεί, συνεχίζουν να ασκούν βακτηριοστατική δράση που δεν επιτρέπει την ανάπτυξη των μικροβίων (2-4 ώρες) (post-antibiotic effect).

• Σε αυτό το γεγονός, όπως και στην αποκαλούμενη «αντοχή εκ προσαρμογής» (adaptive resistance) στηρίζεται και η εφάπαξ ημερήσια χορήγησή τους.

Φαρμακοδυναμική

• Η δραστικότητα των αμινογλυκοσιδών, όπως και των κινολονών, εξαρτάται από τη δοσολογία τους.

• Όσο υψηλότερη είναι η στάθμη τους στον ορό τόσο μεγαλύτερη και ταχύτερη είναι η δραστικότητά τους.

(Dose-dependent antibiotics)

Μικροβιακή Αντοχή στην Ελλάδα (UTIs):Πολυκεντρική μελέτη 2005-2006 σε 731 στελεχών κολοβακτηριδίων

από επεισόδια μη επιπλεγμένων ουρολοιμώξεων της κοινότητας

Είδος αντιβιοτικού Ποσοστά αντοχής

Αμπικιλλίνη 26%

Αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό 2%

Μεκιλλινάμη 3%

Κεφαλιθίνη 7%

Κεφουροξίμη 2%

Τριμεθροπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη 18%

Σιπροφλοξασίνη 2%

Νιτροφουραντοΐνη 5%

Γενταμικίνη 1,2%

Katsarolils I, et al. IJAA 2010;35:62-7

Ουρολοιμώξεις της κοινότητας - Κρήτη Αντοχή των E. coli στις AG

2005-2007n=1291

2008-2010 n=1471

p

Tobramycin 2,4 % 4,9% 0,0006Amikacin 3,6% 2,4% 0,056Gentamicin 3,3% 4,4% 0,168Netilmicin 1,9% 4,4% 0,0002

Maraki S, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2013 ;46:202-9.

Ουρολοιμώξεις της κοινότητας - ΚρήτηΑντοχή των άλλωνEnterobacteriaceae στις AG

2005-2007n=292

2008-2010 n=417

p

Tobramycin 6,2 % 12% 0,009Amikacin 5,1% 11% 0,006Gentamicin 5,8% 10,1% 0,052Netilmicin 5,1% 11,8% 0,002

Maraki S, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2013 ;46:202-9.

Σε ποίες λοιμώξεις χορηγούνται σήμερα οι Αμινογλυκοσίδες;

• Ουρολοιμώξεις

Επιπλεγμένη πυελονεφρίτιδα

• Τουλαραιμία (Στρεπτομυκίνη ή γενταμικίνη)

Μονοθεραπεία με AG

Πότε πρέπει να δίδονται οι Αμινογλυκοσίδες σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά;

Οι συνδυασμοί μπορεί να αποσκοπούν σε συνέργια ή σε πρόληψη ανάπτυξης αντοχής, αλλά και σε διεύρυνση του αντιμικροβιακού τους φάσματος.

• Μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα από Εντεροκόκκους• Βακτηριαιμία από Pseudomonas aeruginosa

Συνέργια αναμένεται μόνον σε:

• Σήψη-σηπτικό shock• Μεικτές αερόβιες-αναερόβιες λοιμώξεις• Λοιμώξεις σε ουδετεροπενικούς ασθενείς• Νοσοκομειακή πνευμονία

Ενδείξεις συνδυασμού, κυρίως με κεφαλοσπορίνες, αποτελούν:

• Μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα (ΜΕ):– Για εντεροκόκκους* και ορισμένους στρεπτοκόκκους:

Συνδυασμός κρυσταλλικής πενικιλλίνης G ή αμπικιλλίνης με γενταμικίνη (ή στρεπτομυκίνη)

– Για σταφυλοκόκκους σε ΜΕ προσθετικης βαλβίδας:

Συνδυασμός γενταμικίνης με αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη ή βανκομυκίνη (για MRSA) ± ριφαμπικίνη

Λοιμώξεις στις οποίες οι AG χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά


• Οξεία χολοκυστίτιδα

• Βακτηριαιμία από Pseudomonas aeruginosa

(σε συνδυασμό με β-λακτάμη)

• Νοσοκομειακή πνευμονία


• Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις: Σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη ή μετρονιδαζόλη,

οι αμινογλυκοσίδες καλύπτουν τα περισσότερα

παθογόνα των ενδοκοιλιακών λοιμώξεων

(εντεροβακτηριακά και αναερόβια μικρόβια),

που προέρχονται από την κοινότητα.


• Μηνιγγίτιδα: στα βρέφη.

• Λοιμώδης αρθρίτιδα: Σε συνδυασμό με β-λακτάμες

• Λοιμώξεις από Klebsiella pneumoniae

που παράγει καρμπαπενεμάση

(σε συνδυασμό με άλλα αντιβιοτικά)


• Λοιμώξεις σε ουδετεροπενικούς ασθενείς

(ταχεία βακτηριοκτόνος δράση)

• Φυματίωση

• Βρουκέλλωση

Η στρεπτομυκίνη ή και η γενταμικίνη σε συνδυασμό με τη δοξυκυκλίνη αποτελούν τη θεραπεία εκλογής.


• Σήψη

Οι συνδυασμοί των αμινογλυκοσιδών

(επειδή δρουν ταχέως και βακτηριοκτόνως)

με τις β-λακτάμες μπορούν να αποτελέσουν την

εμπειρική θεραπεία επιλογής, μέχρι την

απομόνωση του παθογόνου.


• Πνευμονία από Nocardia sp:

Αμικασίνη + Ιμιπενέμη (σχήμα β’ επιλογής).

• Κυστική ίνωση: Τομπραμυκίνη 12mg/kg, od

σε συνδυασμό με αντιψευδομοναδικό αντιβιοτικό.


• Ηπατικό απόστημα: (συνήθως από Klebsiella sp)

σε συνδυασμό με αμπικιλλίνη και μετρονιδαζόλη.

• Φλεγμονώδης Νόσος της Πυέλου (PID):

Γενταμικίνη 4,5mg/kg, od, σε συνδυασμό με

κλινδαμυκίνη (σχήμα β’ επιλογής).


• Yersinia enterocolitica: Γενταμικίνη 5mg/kg, od σε συνδυασμό με δοξυκυκλίνη.

• Listeria monocytogenes: Γενταμικίνη σε συνδυασμό με αμπικιλίνη (μόνο σε μηνιγγίτιδα).

Αμινογλυκοσίδες

Δοσολογικά σχήματα

Συνιστώμενες δόσεις Αμινογλυκοσιδών ώστε να επιτυγχάνονται θεραπευτικά επίπεδα: IM ή IV

(επί φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας: ClCr > 90ml/min)

Γενταμικίνη Νετιλμικίνη Αμικασίνη

Δόση φόρτισης (mg/kg) 2 - -

Δοσολογία (mg/kg)1-1,7 q8h

2 q8h

7,5q12h

Δοσολογία (mg/kg)άπαξ ημερησίως

5,1 (7) 6,5 15

Peak/trough (μg/ml) 4-10/1-2 4-10/1-2 15-30/5-10

Συνιστώμενες δόσεις Αμινογλυκοσιδών ώστε να επιτυγχάνονται θεραπευτικά επίπεδα: IM ή IV

(επί φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας: ClCr > 90ml/min)

Γενταμικίνη Νετιλμικίνη Αμικασίνη

Δόση φόρτισης (mg/kg) 2 - -

Δοσολογία (mg/kg)1-1,7 q8h

2 q8h

7,5q12h

Δοσολογία (mg/kg)άπαξ ημερησίως

5,1 (7) 6,5 15

Peak/trough (μg/ml) 4-10/1-2 4-10/1-2 15-30/5-10

• Λήψη αίματος 1 ώρα μετά την έναρξη της έγχυσης, της 3ης δόσης του φαρμάκου.

• Σε βαρέως πάσχοντες μετά τη πρώτη δόση, διότι τόσο ο όγκος κατανομής όσο και η νεφρική λειτουργία μπορεί να μεταβληθούν ταχέως.

Peak serum levels

Γενταμικίνη στην ενδοκαρδίτιδα

Στην ενδοκαρδίτιδα από εντερόκοκκο προκειμένου να επιτευχθεί συνέργεια

με την αμπικιλλίνη και να αποφευχθεί συγχρόνως η νεφροτοξικότητα,

αρκούν μέγιστα επίπεδα 3μg/ml και ελάχιστα επίπεδα ≤0,5μg/ml

Νεφρική ανεπάρκεια

• Η αρχική δόση (δόση φόρτισης) είναι η ίδια με αυτή που δίδεται σε ασθενείς χωρίς νεφρική ανεπάρκεια.

• Η προσαρμογή των δόσεων, ανάλογα με την νεφρική λειτουργία, αφορά τις δόσεις συντήρησης.

Νεφρική ανεπάρκεια: υπολογισμός του μεσοδιαστήματος χορήγησης

Πολλαπλασιάζουμε τη τιμή της κρεατινίνης σε mg:

• επί 8 για τη γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, νετιλμικίνη

• επί 12

για την αμικασίνη

Υπολογισμός της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr)

• Άνδρες

CLcr =

• Γυναίκες το 85% της υπολογιζομένης τιμής για τους άνδρες

Υπολογισμός της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr)

• Άνδρες

CLcr =


Υπολογισμός του ιδανικού ΣΒ (ΙΣΒ)

• Άνδρες 50kg + 1kg ανά 0,9cm άνω των 153cm ύψους (π.χ άνδρας ύψους 183cm ΙΣΒ = 77Kg)

• Γυναίκες 45,5kg + 1kg ανά 0,9cm άνω των 153cm ύψους (π.χ γυναίκα ύψους 168cm ΙΣΒ = 59Kg)

Υπολογισμός της δοσολογίας σε παχυσάρκους (ΒΜΙ>30)

Χρησιμοποιείται το προσαρμοσμένο (ΠΣΒ) αντί του ιδανικού ΣΒ (ΙΣΒ)

ΠΣΒ = ΙΣΒ + 0,4 (Πραγματικό ΣΒ - ΙΣΒ)

(Π.χ. Άνδρας ύψους 183 cm και βάρους 100 kg)ΙΣΒ = 50 + (30 x 0,9) = 77 kg

ΠΣΒ = 77 + 0,4 (100 – 77) = 86,2 kg

Υπολογισμός της κάθαρσης κρεατινίνης σε παχυσάρκους (ΒΜΙ>30)

• Άνδρες

CLcr =


Προσαρμοσμένο ΣΒ

Velissaris D, et al. J Clin Med Res. 2014;6(4):2272-33

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

• Νεφροτοξικότητα: - αύξηση κρεατινίνης: Tobra (10%), Net (9%), Genta, Amik

(8%) - Κ+, Ca, Mg++ στα παιδιά: Genta, Tobra (1%)

• Ωτοτοξικότητα: Amikacin (5%), Tobra (<1%)

• Διαταραχές αιθουσαίου ν. : Genta (2%), Net (<1%)

• Φαρμακευτικός πυρετός: (Amikacin, Tobramycin)

Νεφροτοξικότητα

Χαρακτηρίζεται από την πρόκληση κατά κανόνα πολυουρικής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας που εμφανίζεται 7-10 ημέρες από την έναρξη της χορηγήσεώς τους και υποχωρεί σε διάστημα 10-30 ημερών μετά τη διακοπή της.

Λόγω της πολυουρίας, μπορεί να μην γίνει αντιληπτή Είναι όμως ενδιαφέρον ότι 100% εμφανίζει

κυλινδρουρία από την 3η ημέρα της θεραπείας

Άρα οι Αμινογλυκοσίδες εξ ορισμού είναι υποχρεωτικά νεφροτοξικές

Καταστάσεις που προδιαθέτουν ή αυξάνουν τη νεφροτοξικότητα των Αμινογλυκοσιδών

• Μεγάλη ηλικία (>70) → 20% νεφροτοξικότητα• Προηγούμενη νεφρική βλάβη• Αφυδάτωση, υπόταση, shock• Σοβαρές λοιμώξεις• Άλλες συνυπάρχουσες σοβαρές παθήσεις (π.χ. καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια)

Καταστάσεις που προδιαθέτουν ή αυξάνουν τη νεφροτοξικότητα των Αμινογλυκοσιδών

• Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα ή ουσίες:

- κεφαλοσπορίνες α’ γενεάς,

- αμφοτερικίνη Β, βανκομυκίνη,

- διουρητικά,

- σκιαγραφικά,

- κυτταροστατικά (Σισπλατίνη – Καρβοπλατίνη)

- κυκλοσπορίνη

- ΜΣΑΦ

• Παρατεταμένη θεραπεία (>10 ημέρες)

Ωτοτοξικότητα

Οι αμινογλυκοσίδες διέρχονται εύκολα το φραγμό

αίματος-περιλεμφικού χώρου.

Εκεί παραμένουν για πολύ χρόνο, που φθάνει και

τις 25 ημέρες με αποτέλεσμα την ωτοτοξικότητα

(αρχική απώλεια ακοής υψηλών συχνοτήτων)

Ωτοτοξικότητα

• Η αμικασίνη προκαλεί κυρίως βλάβη του κοχλιακού ν.

• Η γενταμικίνη και η τομπραμυκίνη κυρίως του αιθουσαίου ν.

• Η στρεπτομυκίνη μπορεί να προσβάλει και τα δύο.

• Σε κλινικό επίπεδο εμφανής απώλεια της ακοής εμφανίζεται σε <0,5% των ασθενών που λαμβάνουν AG.

• Σε ακοομετρικές μελέτες: 2-12% μείωση της ακοής.

Η βλάβη του αιθουσαίου εκδηλώνεται με:

• ναυτία, εμέτους,

• ίλιγγο,

• εμβοές,

• νυσταγμό και αστάθεια βάδισης.

Παρατηρείται στο 1-3% των ασθενών που λαμβάνουν AG και

δεν έχει μελετηθεί τόσο όσο η βλάβη του κοχλιακού νεύρου,

η οποία είναι μόνιμη.

Μπορεί να εμφανιστεί έως και μήνες μετά τη διακοπή των AG

Αμινογλυκοσίδες και βλάβη του αιθουσαίου ν.

Μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης ωτοτοξικότητας παρατηρείται κυρίως σε:

• Ασθενείς με λανθάνουσα νεφρική ανεπάρκεια λόγω της πιθανότητας υψηλών επιπέδων του αντιβιοτικού στον ορό χωρίς αυτό να έχει γίνει αντιληπτό.

• Σύγχρονη λήψη διουρητικών όπως η φουροσεμίδη.

• Μακροχρόνια θεραπεία με αμινογλυκοσίδη, και

• Μεγάλη ηλικία

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Νευροτοξικότητα:

• Είναι σπάνια

• Εκδηλώνεται ως νευρομυϊκή παράλυση. • Προσοχή σε μυασθένεια, αλλαντίαση, κουράριο, μαζικές μεταγγίσεις αίματος με citrate.

• Είναι συνήθως αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της αμινογλυκοσίδης.

Οι Αμινογλυκοσίδες στην Κλινική Πράξη

Δεν πρέπει να δίδονται σε:

• Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού, π.χ. κυνάγχη, ιγμορίτιδα, ωτίτιδα.

• Παροξύνσεις χρόνιας βρογχίτιδας.

• Πνευμονία της κοινότητας.

Πρέπει να χορηγούνται άπαξ ημερησίως:

Επί υποψίας Gram (-) παθογόνων στις λοιμώξεις της

κοινότητας (π.χ. οξεία πυελονεφρίτιδα, οξεία χολοκυστίτιδα).


Πρέπει να χορηγούνται σε συνδυασμό:

• Σε υποψία σήψης και σηπτικού shock: πρέπει να χορηγούνται άμεσα και να συγχορηγούνται με μια κεφαλοσπορίνη ή καρμπαπενέμη.

• Στη νοσοκομειακή πνευμονία σε συνδυασμό με μια κεφαλοσπορίνη γ’ γενεάς (ή καρμπαπενέμη) + κινολόνη

• Στη μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα

Κύριο αντιβιοτικό στη βρουκέλλωση

• Στρεπτομυκίνη,

• Γενταμικίνη

Προσοχή στη νεφροτοξικότητα ιδιαίτερα στην

γ’ ηλικία και όταν συγχορηγούνται με άλλα

νεφροτοξικά φάρμακα:

Η νεφρική ανεπάρκεια είναι πολυουρική!


ΝΑΥΠΛΙΟ 2/3/2013Ευχαριστώ

Φθινοπωρινές Ημέρες Παθολογίας

Λουτρά Αριδαίας 26/9/2014

http://www.latsis-foundation.org/megazine/publish/ebook.php?book=68&p%0D%0Areloader=1

Documents

Αμινογλυκοσίδες