肿瘤分子靶向治疗

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谢剑明

分子靶向治疗定义• 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环

节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。

• 分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞；对正常组织细胞的毒性很小。

利妥西单抗—美罗华• RITUXIMAB ，美罗华是一种鼠 / 人嵌合的单克

隆抗体，能够与跨膜 CD20 抗原特异性结合，此抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞、但在造血干细胞、原 B 细胞、正常血细胞或其他正常组织中不存在。

• CD20 在 B 细胞淋巴瘤中有 95% 表达。• 机制：美罗华与 CD20 结合引起 B 细胞溶解，

包括 CDC （补体依赖的细胞毒作用）、 ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）。此外美罗华可使耐药的 B 淋巴细胞系对某些化疗药物再次敏感。

利妥西单抗—美罗华• 适应症：治疗复发或化疗耐药 的惰性 B 细胞性

非霍奇金淋巴瘤。一般联合 CHOP 方案生物化疗，可也单药使用。

• 用法及用量：成人推荐剂量： 375mg/m2

• 生理盐水或 5% 葡萄糖溶液，稀释浓度为 1-4mg/ml 。

• 治疗前使解热镇痛药或抗组胺药。本科常用地塞米松 15mg 静滴及苯海拉明 20mg 肌注预防过敏反应。

利妥西单抗—美罗华• 不良反应：细胞因子释放综合征：常见

于输注开始后 1-2 小时，主要表现发热、寒战，其它还有面色潮红、血管性水肿、恶心、皮疹、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难等。

• 处理：减慢输液速度，严重者需停药；使用糖皮质激素。

曲妥珠单抗—赫赛汀• Herceptin ( 赫赛汀） :Trastuzumab• 赫赛汀为一种重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗

体，选择性地作用于人表皮生长因子受体 -2（ HER2 ）的细胞外部位。

• HER2 （ C-erbB2) 编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量约 185kDa 。

• 乳腺癌 25-30% 患者 HER2 为高表达。• HER2 检测方法有 ELISA 和 FISH （荧光原位杂

交）

曲妥珠单抗—赫赛汀• 曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示

可抑制 HER2 过度表达的肿瘤细胞增殖。另可介导 ADCC 。

• HER2 过表达患者预后较差。• 适应症： HER2 过表达的转移性乳腺癌，

可单药，也可联合化疗化药（泰素、诺维本等）行生物化疗。

曲妥珠单抗—赫赛汀• 用法及用量：首剂 4mg/kg ， 90 分钟滴完，

以后每周维持量 2mg/kg ， 30 分钟滴完。• 生理盐水 250ml 配制，不可使用 5% 葡萄

糖。• 用药前使用抗组胺药• 一般不良反应：寒战、发热、胸腹背痛、

乏力、感冒样症状。• 心血管系统不良反应：血管扩张。

曲妥珠单抗—赫赛汀• 消化系统不良反应：厌食、便秘、腹泻、

消化不良、胃肠胀气、恶心、呕吐。• 代谢系统不良反应：周围水肿• 肌肉骼：关节痛、肌肉痛• 神经系统：焦虑、抑郁、眩晕、失眠、

感觉异常、嗜睡。• 呼吸系统：哮喘、咳嗽、呼吸困难• 皮肤：搔痒、皮疹

酪氨酸激酶抑制剂—格列卫• 格列卫： （ GLIVEC ，伊马替尼， STI571 ）• 格列卫于 2001 年 5 月经 FDA 快速审批规则批准用于

治疗晚期 CML 病人。当时，该药被作为二线用药，用于 α- 干扰素治疗失败的慢性期 CML 病人。

• 是一种 2- 苯胺嘧啶的衍生物，选择性地抑制少数的相关的酪氨酸激酶，包括 c-Kit 、 Bcr-Abl 和血小板衍生的生长因子受体（ PDGFR ）。

• 格列卫结合于 c-Kit 的胞浆内酪氨酸激酶功能区的 ATP结合位点，阻断磷酸基因由 ATP 向蛋白质底物酪氨酸残基的转移。对 GIST 的 c-Kit （ CD117 ）表达的肿瘤可以导致其细胞增殖的抑制和凋亡。

酪氨酸激酶抑制剂—格列卫• 用法及用量：我科主要用于实体瘤 GIST ，

开始可以从 200mg/ 日，逐渐加量至 400mg/ 日。肿瘤控制后可逐渐减量至 100-200mg/ 日维持。

• 推荐：早餐半饱后 30 分钟服药，并进 500ml 水。

酪氨酸激酶抑制剂—格列卫• 最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心

（ 50-60% ），呕吐，腹泻、肌痛及肌痉挛，这些不良事件均容易处理。

• 所有研究中均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为 47-59% 和 7-13% ，其中严重者分别为1-3% 和 1-2% 。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿，也有报告为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的，此时通常暂停药，用利尿剂或给予某些支持治疗。

酪氨酸激酶抑制剂—格列卫• 血液系统：中性粒细胞减少（ 14% ）、血小板减少

（ 14% ）和贫血（ 11% ）。 • 消化系统：恶心（ 56% ）、呕吐（ 33% ）、腹泻（ 2

4% ）、消化不良（ 12% ）。 • 皮肤和皮下组织异常 ：周身浮肿（ 30% ）、皮炎 / 湿

疹 / 皮疹（共 25% ）。 • 骨骼肌、结缔组织和骨异常 ：肌痉挛、疼痛性肌痉挛

（ 33% ）、骨骼肌肉痛包括关节肿胀（ 25% ）。• 神经系统异常 ：头痛（ 11% ）。• 眼异常 ：结膜炎、流泪增多。

酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼• 吉非替尼— ZD1839 （ IRESSA ， Gefitinib ）• 吉非替尼为选择性表皮生长因子受体（ EGFR ）酪氨

酸激酶抑制剂。• 抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性可抑制肿瘤的生长、转移

和血管生长，并促进肿瘤细胞凋亡。• ZD1839 可抑制 EGFR 过表达的肿瘤细胞生长。• 静脉注射 ZD1839 被快速清除• 目前使用均为口服制剂，口服吸收稳定• 在体内分布广泛• 平均消除半衰期为 48 小时

酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼• 吸收：服药后 3-7 小时血药浓度达到峰值• 利用度：进展期实体肿瘤服药后药物利用度接近 60%

• 吸收影响因素：胃 pH ， >5 时，吸收下降 47%• 适应症：非小细胞肺癌，以亚洲人群、腺癌、

非吸烟者、 EGFR突变者疗效为佳。也用于其它肿瘤如：头颈部肿瘤、乳腺癌、结肠癌、食管癌、前列腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤等。

• 用量： 250mg/ 日。

酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼• 非小细胞肺癌总有效率： 58.7% (PR 15.9%; S

D 42.8%)• 个案报告（ 1 ）：男， 51岁，右肺癌，右侧

胸腔、纵隔淋巴结、肝、骨广泛转移。曾行两周期化疗及全身转移灶广泛放疗。入院后行一次 NP 方案化疗后便出现严重骨髓抑制，不能再耐受化疗。右侧大量胸腔积液，为血性，反复抽液后胸水仍未能控制，出现严重呼吸困难，吸氧仍感呼吸困难。

酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼• 于 2002 年 12 月 12 日开始服用 ZD1839 ， 3天后呼吸困难症状改善，并停止吸氧， 7天后可下床活动， 15天后可行走 200 米以上，一月后可缓慢行走 1公里。

• 至今未再出现过呼吸困难。• 服药 60天后复查 CT 胸腔积液较前减少，服药

120天后 CT 示胸腔包裹性积液未再增加。• PET 显示肺部病灶阴性。

酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼• 个案报告（ 2 ）患者女性， 69岁，右肺低分化腺癌，伴肺门、纵隔及左侧锁骨上淋巴结转移，并右侧股骨上段转移。行过两周期健择加伯尔定方案化疗后病情无好转。

•今年 1 月开始接受 ZD1839 治疗，经治疗后两个月复查股骨转移灶消失，纵隔及左锁骨上淋巴结明显缩小。

治疗前 治疗后

酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼不良反应：• 腹泻 -48% （部分病人有脱水）• 皮疹 -43%• 疮痤样皮疹 -25%• 皮肤干燥 -13%• 恶心 -13%• 呕吐 -12%• 转氨酶升高

酪氨酸激酶抑制剂—埃罗替尼• Tarceva （ Erlotinib)

• 机制及适应症均同 IRESSA 。

酪氨酸激酶抑制剂—西妥昔• IMC-C225 （ Cetuximab,Erbitux ，爱必妥） 100mg/50ml/ 支。由 ImClone公司生产，曾因董事长瓦克萨尔和及其女儿玛莎·斯图尔特泄漏股票消息入狱而推迟上市，现由默克公司与英克隆公司共同销售。

• 西妥昔单抗靶点为 EGFR ，报道 (Erbitux) 与依立替康 (irinotecan) 联用，中位存活期为 9.2 个月。该项临床研究涉及 1,147名患者，他们均为转移性结肠癌 。也可与 FOLFOX 方案联用用于治疗晚期结肠癌。

酪氨酸激酶抑制剂—西妥昔• 爱必昔，用量： 400mg/m2 ， 120 分钟滴完，以后

每周给药一次，剂量为 250mg/m2 ， 60 分钟滴完。最大滴速不能超过 5ml/min 。 2-8 度保存，开启后应立即使用。

• FDA除批准结肠癌外，还批准用于头颈部鳞状细胞癌及非小细胞肺癌。

• 不良反应：痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等，其它不良反应还有白细胞下降和呼吸困难等，皮肤毒性反应（痤疮样皮疹、皮肤干燥、干裂）均可自然消退。

抗肿瘤血管生成• VEGF 受体抑制剂，贝伐单抗— AVASTIN 。• 血管生成是肿瘤生长的一个重要条件，肿瘤患

者常有血管内皮生长因子（ VEGF ）的高表达，因此 VEGF 抑制剂也就成为一种抗肿瘤的有效药物。基因技术公司研制了一种重组人抗 VEGF 配体的单克隆抗体（ rhuMAb-VEGF ）， II 、III 期临床研究表明对非小细胞肺癌、结肠癌和乳腺癌等有一定疗效。

• 其它 VEGF 抑制剂还有 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂 SU5416 、 SU6668 和 ZD6474 等。

抗肿瘤血管生成• Avastin 由罗氏公司和基因技术公司（ Genent

ech）共同推出，被作为治疗结肠或直肠转移癌患者的一线药物， Avastin已获得美国食品与药物管理局（ FDA ）的加急批准，并于 2004 年 2 月在美国推出。

• 其它肿瘤如小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌和肾细胞癌均在临床试验中。

抗肿瘤血管生成• Avastin 包装： 100mg/4ml,400mg/16ml 。• 5mg/kg ，稀释总量至 100ml 生理盐水，

不可用葡萄糖稀释。首次 90 分钟滴完，第二次 60 分钟滴完，以后耐受好可减少至 30 分钟滴完。

• 联合化疗方案：伊立替康、 IFL 、 FOLFIRI 、 FOLFOX4 等。

抗肿瘤血管生成毒副反应：• 胃肠穿孔 /伤口开裂，胃肠穿孔发生率 2% ；• 出血：严重的出血，有时是致命的。在一个小型

的采用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为 31% ，而腺癌的发生率仅为 4% ，但单独采用化疗的无一例发生。近期发生过出血的患者不应接受阿瓦斯汀治疗。

抗肿瘤血管生成• 其它毒副反应：心肌酶谱升高、高血压、肾功能损害、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、口腔粘膜炎等。