牡丹江医学院药理教研室牡丹江医学院药理教研室

－内酰胺类抗生素－内酰胺类抗生素

－内酰胺类抗生素－内酰胺类抗生素一、一、分类：分类： 青霉素类青霉素类 1.窄谱： iv青霉素G、 po青霉素 V 2.耐酶： iv氯唑西林、 po甲氧西林 3.广谱： iv 氨苄西林、 po阿莫西林、 4.抗铜绿假单孢菌广谱 iv 羧苄西林 5.抗G(-)杆菌： iv 美西林、 po匹美西林

头孢菌素类头孢菌素类 其他其他 β-β-内酰胺类内酰胺类 β-β-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药 β-β-内酰胺类抗生素复方制剂内酰胺类抗生素复方制剂

【化学结构】【化学结构】

头孢类：头孢类： 7-7-氨基头孢烷氨基头孢烷酸（酸（ 7-ACA7-ACA）） N

S

COO

NH

O R2

R1

-

C

O

3

7

N

S CH3

CH3O

NH

COOH

C

O

R1 青霉素类： 6-氨基青 霉烷酸 6-APA

β-内酰胺环

β-内酰胺环

化学结构： 化学结构： ββ－内酰胺环－内酰胺环

二、抗菌作用机制二、抗菌作用机制

PBPsPBPs分为二类：大分子量具有转肽酶和转分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细糖基酶活性，参与细菌菌细胞壁合成；小分子细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。形态有关。

作用于作用于青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（（ penicillin penicillin binding proteinsbinding proteins，， PBPsPBPs）），，抑制细菌细胞壁抑制细菌细胞壁合成合成菌体失去渗透屏障菌体失去渗透屏障膨胀裂解膨胀裂解；； 同时同时借助细菌的自溶酶借助细菌的自溶酶（（ autolysinsautolysins））溶溶解解而产生抗菌作用。而产生抗菌作用。

1.1.产生水解酶产生水解酶

2.2.与药物结合与药物结合3.3.改变改变 PBPsPBPs

4.4.改变菌膜通透性改变菌膜通透性

5.5. 增加药物外排增加药物外排

6. 6. 缺乏自溶酶 缺乏自溶酶

三、耐药机制三、耐药机制

一、青霉素类一、青霉素类 ‐‐内酰胺环是抗菌活性的重要部分。内酰胺环是抗菌活性的重要部分。（一）、天然青霉素 青霉菌培养液中提得： X、 F、 G、 K

青霉素 G（ penicillin G） 〔性状〕钠盐或钾盐，干燥粉末，溶于水不稳定、不耐热，剂量用 U表示。 〔体内过程〕 〔体内过程〕 不宜口服，不宜口服， imim吸收快而完吸收快而完全。全。t1/2t1/2为为 0.5-1h0.5-1h ，， c.s.f c.s.f 中浓度低，炎症时中浓度低，炎症时可达有效浓度可达有效浓度，几乎全部以原型经尿排泄。，几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。延长作用时间可制成混悬液制剂。

〔抗菌作用〕 窄谱 G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体。1.G+ 球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌

2.G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌

3.G- 球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌

4.少数G- 杆菌 :流感杆菌

5.螺旋体：梅毒 / 钩端、放线杆菌

〔临床应用〕〔临床应用〕敏感菌感染的首选：敏感菌感染的首选： 1.1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃 ……体炎、心内膜炎 ；……体炎、心内膜炎 ； 2.2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气 ……管肺炎 ；……管肺炎 ； 3.3.草绿色链球菌引起的心内膜炎；草绿色链球菌引起的心内膜炎； 4.4.脑膜炎；脑膜炎； 5.5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热；淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热； 6.6. ……白喉、破伤风、气性坏疽 ，需同时应……白喉、破伤风、气性坏疽 ，需同时应 用相应的抗毒素以中和外毒素。用相应的抗毒素以中和外毒素。

〔不良反应〕〔不良反应〕 1.1.过敏反应：过敏反应：最常见最常见。皮肤过敏、血清病样反。皮肤过敏、血清病样反应较多见应较多见 ;;过敏性休克过敏性休克最严重，表现有循环衰最严重，表现有循环衰竭、竭、呼吸衰竭和中枢抑制。呼吸衰竭和中枢抑制。

2.2.局部刺激症状局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；：红肿、疼痛、硬结； 3.3.大剂量大剂量 iviv可引起精神错乱、抽搐；高血钾可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。症或高钠血症。 4.4.赫氏反应赫氏反应：：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。可能是大量病原体被杀死后释放致热原或大量病原体被杀死后释放致热原或形成免疫复合物所致形成免疫复合物所致

例：青年男子，因感冒、上呼吸道感染来就诊。作青霉素皮试。 皮试 20min后护士查看皮试结果。见皮丘 (Skin

Rash)大小没有改变，微红，周围皮肤正常。护士认为皮试结果阴性。病人自述局部发痒，要求护士重新查看，护士再次查看后，仍认为阴性。 8:30pm 静脉点滴青霉素 720万U， 1h后病人自述有点胸闷 (stuffiness)，护士查看病人情况基本正常，点滴继续。 10:30pm 点滴完毕，病人仍自述胸闷，还有点头痛，并怀疑自己是青霉素过敏。护士向医生汇报，医生认为，病人情况基本正常，青霉素过敏为闪电式，可以排除，要求病人回家休息。 3:00am病人返回，自述胸闷、头痛厉害，医嘱 :吸氧。

病例分析

5:00am病人呼吸急促，面色苍白，口唇紫绀(cyanotic)，自述头痛剧烈。医嘱 :继续吸氧。

6:30am 病人神志不清。值班医生请专家会诊。查体 :病人神志不清，呼吸不规则，血压测不到，诊断为脑水肿，原因待查。医嘱 :甘露醇 (Mannitol)250mml快速点滴并对症处理。 10:20am 病人抢救无效死亡。 皮肤试验阴性的标准为 :皮丘无改变，周围不红肿，无自觉症状。其过敏反应以闪电式和皮疹多见，非闪电式和迟缓反应相对少见。护士对闪电式过敏反应局部皮肤变化，比较重视且熟练，但对青霉素非闪电式和迟缓反应所出现的痒感等自觉症状重视不够，没有认真倾听病人的主诉，错误判断为皮试阴性。对痒、刺、灼热、气喘、头痛、胸闷、瘙痒、腹痛、便血等症要引起警

觉，避免误诊。

仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用避免滥用和局部用药，避免在饥饿时注射避免滥用和局部用药，避免在饥饿时注射初次使用、用药间隔 3天以上或换批号必须做皮试，等渗盐水，等渗盐水 0.05-0.1ml(0.05-0.1ml(含含 100-500u/ml) 100-500u/ml) 观察观察 10-2010-20分反应阳性者禁用分反应阳性者禁用注射液需临用现配注射液需临用现配病人每次用药后需观察病人每次用药后需观察 30min30min，无反应者方可离去，无反应者方可离去必须备好急救药品和急救设备。必须备好急救药品和急救设备。

预防：重在预防

抢救措施

停药；皮下或肌内注射 0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约 30分钟重复注射一次；

建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等；其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。

（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素

1.1.耐酸耐酸青霉素－青霉素－青霉素青霉素 VV

特点：特点： ≈耐酸，不耐酶，抗菌谱≈耐酸，不耐酶，抗菌谱 PGPG，较，较 PGPG弱弱。。

2.2.耐酶耐酶青霉素－青霉素－苯唑苯唑西林西林、萘夫西林、双、萘夫西林、双氯西林等氯西林等 特点：特点：抗菌谱＝青霉素抗菌谱＝青霉素 G, G, 抗菌活性抗菌活性 <<青霉青霉素素 GG

耐酸、耐酶、可口服和注射耐酸、耐酶、可口服和注射 用于耐药金葡菌感染，如败血症、心内膜用于耐药金葡菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等炎、肺炎等

3.3.广谱广谱青霉素－耐酸、可口服，不耐酶，对青霉素－耐酸、可口服，不耐酶，对

耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。

氨苄西林氨苄西林 ampicillin（氨苄青霉素）

对肠球菌作用较强，用于伤寒、副伤寒、G－

杆菌所致败血症、肺、尿路及胆道感染

阿莫西林 amoxicillin（羟氨苄青霉素）

对肺炎球菌、变形杆菌作用较强，用于敏感

菌所致呼吸道、尿路等感染，消化性溃疡

4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 carbenicillin 哌拉西林piperacillin 抗菌作用 1.不耐酸，不耐酶，抗菌谱广 2.G+≤氨苄西林 3.对G－杆菌作用强，尤其是 铜绿假单孢菌， 对耐药金葡菌无效 临床应用： 烧伤继发感染 尿路感染+庆大5.抗G-杆菌青霉素 美西林、替莫西林、匹美西林美西林、替莫西林、匹美西林 特点：特点：窄谱，对窄谱，对 GG －－杆菌作用强，对杆菌作用强，对 GG ＋＋菌菌弱，对弱，对铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌无效无效

二、头孢菌素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类

头孢菌素类（ cephalosporins）是由头孢菌素 C，水解得到母核 7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是‐内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。 优点：抗菌谱>青霉素；抗菌活性>青霉素；对 -内酰胺酶的稳定性高；过敏反应<青霉素；较好药动学特点 根据其抗菌谱、抗菌强度、对‐内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。

头孢菌素类（ cephalosporins）是由头孢菌素 C，水解得到母核 7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是‐内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。 优点：抗菌谱>青霉素；抗菌活性>青霉素；对 -内酰胺酶的稳定性高；过敏反应<青霉素；较好药动学特点 根据其抗菌谱、抗菌强度、对‐内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。

分类

第一代

抗菌谱对 β-内酰胺 酶稳定性 肾毒性 代表药

窄，与 PG相似G+ > 2、 3 代G- 差

第二代比一代广G+ < = 1代G- >1代部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效

第三代更广G+ < 1、 2代G- > 1、 2代对绿脓杆菌、厌氧菌有效

第四代G+作用增强G- >3 代对绿脓杆菌、厌氧菌有效

不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）

较稳定

高度稳定

对多种 β-内酰胺酶稳定

有

较一代轻

基本无

几无

头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，

头孢孟多头孢呋辛头孢西丁

头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定

头孢吡肟头孢匹罗头孢利定

〔临床应用〕〔临床应用〕 第一代第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；路感染、皮肤和软组织感染； 第二代第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；菌血症、尿路感染和其他组织器官感染； 第三代第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；严重的铜绿假单胞菌感染； 第四代第四代用于对第三代耐药的细菌感染。用于对第三代耐药的细菌感染。

〔不良反应〕〔不良反应〕常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。青青 ٭٭ 霉素霉素过敏者约有过敏者约有 5%5%～～ 10%10%对头孢菌素有交对头孢菌素有交叉过叉过敏反应；敏反应；；静脉给药可发生静脉炎；静脉给药可发生静脉炎 ٭٭ 第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄 ٭٭ 大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；胞损害有关；；第三、四代头孢菌素偶见二重感染；第三、四代头孢菌素偶见二重感染 ٭٭ 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血 ٭٭ 酶原血症或血小板减少。酶原血症或血小板减少。

第三节非典型β

-内酰胺类

碳青霉烯类

头霉素类

氧头孢烯类

单环

-β

内酰胺类

β

内酰胺酶抑制药

（一） 碳 青霉 烯 类（一） 碳 青霉 烯 类 亚安培南亚安培南（（ imipenemimipenem））特点：抗菌谱广，特点：抗菌谱广，抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢肾脱氢肽酶肽酶 ΙΙ（（ DHP-1DHP-1））降解失活，口服无效。降解失活，口服无效。 泰能（泰能（ tienamtienam））是亚安培南与脱氢肽酶抑是亚安培南与脱氢肽酶抑制药制药西司他丁西司他丁（（ cilastatincilastatin）等量配比的复方）等量配比的复方注射剂。注射剂。临床主要用于临床主要用于 GG++/G/G--的需氧和厌氧菌的需氧和厌氧菌及及MRSAMRSA所致重症感染。所致重症感染。 美罗培南（美罗培南（ meropenemmeropenem））对肾脱氢肽酶对肾脱氢肽酶稳稳定，定， CNSCNS的不良反应和肾毒性轻。的不良反应和肾毒性轻。

（二）头霉素类（二）头霉素类（（ cepharmycinscepharmycins）） 化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲 化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲氧基。抗菌谱广，对氧基。抗菌谱广，对 G+G+、、 G- G- 菌作用较强，与菌作用较强，与第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对‐内酰‐内酰胺酶稳定，故对耐青霉素金葡菌及对耐头孢的胺酶稳定，故对耐青霉素金葡菌及对耐头孢的耐药菌有较强的活性。体内分布广泛，耐药菌有较强的活性。体内分布广泛，脑脊液脑脊液中浓度高。中浓度高。用于需氧用于需氧 //厌氧菌引起的盆腔、腹厌氧菌引起的盆腔、腹腔和妇科的混合感染。腔和妇科的混合感染。 头孢西丁头孢西丁（（ cefoxitincefoxitin），）， 头孢美唑（头孢美唑（ cefmetazolecefmetazole））

（三）氧头孢 烯 类（三）氧头孢 烯 类（（ oxacephalosporinsoxacephalosporins ）） 化学结构是主核上的化学结构是主核上的 SS被被 OO取代。在取代。在抗菌抗菌谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对‐内‐内酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障碍。碍。 拉氧头孢（拉氧头孢（ latamoxeflatamoxef）） 氟氧头孢（氟氧头孢（ flomoxefflomoxef））

（三）氧头孢 烯 类（三）氧头孢 烯 类（（ oxacephalosporinsoxacephalosporins ）） 化学结构是主核上的化学结构是主核上的 SS被被 OO取代。在取代。在抗菌抗菌谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对‐内‐内酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障碍。碍。 拉氧头孢（拉氧头孢（ latamoxeflatamoxef）） 氟氧头孢（氟氧头孢（ flomoxefflomoxef））

（四）单环 （四）单环 ‐‐内酰胺类内酰胺类（（ monobactamsmonobactams）） 抗抗 G+G+菌作用强，对菌作用强，对 G-G-菌和厌氧菌弱，有菌和厌氧菌弱，有耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高，胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高，前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。脑膜炎、败血症的治疗。 氨曲南（氨曲南（ aztreonamaztreonam）） 卡芦莫南（卡芦莫南（ carumonamcarumonam））

四、四、‐内酰胺酶抑制药‐内酰胺酶抑制药及其复方制剂及其复方制剂

四、四、‐内酰胺酶抑制药‐内酰胺酶抑制药及其复方制剂及其复方制剂

该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与与‐内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活‐内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护性，从而保护‐内酰胺类抗生素的活性。‐内酰胺类抗生素的活性。 联合应用或组成复方制剂。联合应用或组成复方制剂。 克拉维酸克拉维酸（（ clavulanic acidclavulanic acid，棒酸），，棒酸），舒巴舒巴坦坦（（ sulbactamsulbactam），），他唑巴坦他唑巴坦（（ tazobactamtazobactam））奥格门丁（阿莫西林＋克拉维酸）奥格门丁（阿莫西林＋克拉维酸）