肿瘤化疗辅助药物研究进展

一、 5- 羟色胺 3 受体拮抗剂

（一）化疗引起的恶心、呕吐 分级1 、急性反应：2 、延迟性反应：3 、预期性反应：

一、 5- 羟色胺 3 受体拮抗剂

（二） 5- 羟色胺 3 受体拮抗剂恩丹西酮（ ondansetron, 枢复宁）格拉司琼（ gramisetrton, 康泉、凯特瑞）托烷司琼（ tropisetron, 呕必停）拉莫司琼（ ramosetron, 奈西雅）阿扎司琼（ azasetron, 苏罗同）dolasetrone

（三）中度致吐性药物所致恶心、呕吐的治疗

5-HT3 受体拮抗剂疗效明确单药应用完全控制率：恩丹西酮 50-89% ，格拉司琼 50-76% ，托烷司琼 75% ， dolasetrone 44-83% 。Perez 等进行的一项大宗、随机、双盲的对照研究得出：静脉应用格拉司琼或恩丹西酮预防CTX 、 ADM 在初治乳癌患者中引起恶心、呕吐完全控制率分别为 58% 和 62%

（三）中度致吐性药物所致恶心、呕吐的治疗

恩丹西酮在 24 小时内完全控制率为 48% ，略好于格拉司琼（ 39% ）； 48 小时再评价二药的疗效结果无差异（ 23%和 28% ）。口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗初治癌症患者中度恶心、呕吐，完全控制率相似， 24 小时分别为 73% 、 71% ；48 小时分别为 59% 、 59% 。

（四）重度致吐性药物所引起恶心、呕吐的治疗

单药应用时，恩丹西酮的完全控制率为 46-5 8% ，格拉斯琼为 46-70% ，托烷斯琼为 47-73% ， dolasetrone 为 48-57% 。Navari 等进行了一项双盲、随机、平行对照研究得出：单次静脉注射格拉斯琼 10ug/kg 有效率为 47% ，或 40ug/kg 有效率为 48% ；恩丹西酮 0.15mg/kg ，化疗前 30 分钟，化疗后 4小时、 8 小时各静脉注射 1 次，有效率为 51% 。

（四）重度致吐性药物所引起恶心、呕吐的治疗

另一项研究： 1054 例患者 接受 DDP60mg/m2 , 单次口服格拉司琼 2 毫克的有效率为 55% , 单次静脉应用恩丹西酮 32毫克总有效率为 58% , 二者相似 . 提示对重度致吐性药物所引起恶心、呕吐反应 ,口服应用 5-HT3 受体拮抗剂与静脉用药同样有效 .

( 五 ). 延迟性反应的治疗5-HT3 受体拮抗剂对延迟性呕吐控制率不显著 ,仅在编人员 50% 以下 .

意大利止吐研究小组对比单用地塞米松或合用恩丹西酮对延迟性呕吐的作用 , 结果表明 , 在化疗的第 2 天 ~ 第 5 天 , 单用地塞米松对中度致吐性药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮合用的作用 ; 控制好延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕吐 .

( 六 ) 研究方向

提高止吐疗效控制延迟性呕吐5-HT3 拮抗剂与其他止吐药联合应用新型止吐药的开发

二 . 造血细胞集落刺激因子( 一 ) 预防常规剤量化疗所致的中性粒细胞减少 :

Craw ford 等对接受 CAE 方案化疗的 SCLC患者进行筛选 , 给第一周期化疗后出现发热性粒细胞减少患者在下一周期化疗后预防性应用G-CSF, 结果第二周期的 中性粒细胞减少持续时间明显缩短 , 第一周期为 6 天 , 第二周期为 2.5 天 , 而且由中性粒细胞减少引起的发热的比例也从 100% 下降到 23%.

( 二 ) 治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少

所有化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者随机接受 G-CSF12UG/KG/D, 同时应用抗生素 , 或单用抗生素治疗 . 结果 :G-CSF 治疗组的 中性粒细胞恢复时间仅比对照组快 1 天 , 但患者的发热时间及应用抗生素的时间均明显缩短 , 治疗组住院时间较对照组缩短 11 天 .

( 三 ) 通过增加药物剂量和 ( 或 ) 缩短化疗时间增加化疗剂量强度

化疗剂量强度对提高疗效至关重要 ,CSF可使化疗剂量提高 8%-20% .

应用 CSF可明显减轻由提高剂量强度所引起的白细胞减少的程度 , 同时避免化疗周期的延长及化疗度性导致药物减量

( 四 ) 用于骨髓或外周血干细胞移植

CSF可以明显缩短中性粒细胞减少持续的时间 , 降低感染并发症的发生率 , 恢复移植后骨髓的造血功能在移植前的动员中 ,CSF 合并化疗药物是目前公认的一种有效方法 .

( 五 ) 研究方向

国外正在进行 CSF 与恶性淋巴瘤 . 乳腺癌 .肺癌 .卵巢癌 .睾丸肿瘤 .神经母细胞瘤等恶性肿瘤的相关研究国外的研究还初步显示 rhGM-CSF除可治疗白细胞减少，还有调节免疫功能，抗微生物，抗肿瘤及炎症和促进创伤愈合的作用，但尚需临床进一步证实

三、双磷酸盐世界各地有 7种： etidronate 、 ibandronate 、 zoledronate 、 tiludronate氯磷酸钠 (ciodronate) 、帕米磷酸钠 (pamidronate) 、阿伦磷酸钠等

（一）对明确骨转移的疗效

疗效肯定：口服或静脉用药能明显减少骨骼并发症，如病理性骨折，脊髓压迫，高钙血症不能延长生存期长期用药未发现有预期之外的不良反应

（二）、对无明确骨转移的患者的疗效

对仅有骨扫描异常而无影像学确诊的 骨破坏，或无局部疼痛的患者，没有充分的理由建议应用双磷酸盐对没有骨转移的患者，即使出现骨外其他器官的转移，也不应使用这类药物

（三）、用于辅助治疗

结果尚不一致对于任何期别的非骨性病变，无论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐

（四）、用于控制癌痛

不能替代癌痛的标准治疗 ---- 止痛药物和局部放疗对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者可以使用双磷酸盐类药物

（五）研究方向

应明确开始和停止治疗的临床指征、用药疗程明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的作用与其他方法综合治疗骨转移的应用

四、氨磷汀

Amifostine , ethyol ,氨磷汀，是一种有机硫代磷酸盐，其前体 WR-2721 产生的巯基可清除对细胞产生损伤的自由基。是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示，其几乎可以选择地保护 除 CNS 以外的所有正常组织，而对肿瘤组织无保护作用

（一）、作用机制在体内经 AKP活化后脱去磷酸化基团，变为 含游离巯基的活性的代谢产物 WR1605 ，它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。对正常的组织具有选择性保护作用，因为氨磷汀在正常组织可以快速脱磷酸，游离巯基浓度高AKP 在肿瘤组织中的含量少，活性很低，因而肿瘤组织中的氨磷汀的浓度较低

（一）作用机制：游离巯基的作用

清除化疗药物产生的自由基团、过氧化物与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和，而保护正常的组织肿瘤组织由于巯基浓度低而得不到保护自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度是肿瘤组织中浓度的 100倍

（二）临床应用

（一）、用于减轻化疗导致的肾毒性在氨磷汀的Ⅲ期临床研究中， 2424 例晚期卵巢癌的患者随机接受相同剂量的 CTX 、 DDP ，合用或不合用氨磷汀（ 910MG/M2 ），氨磷汀治疗组有 10% 的患者出现肌酐清除率的下降，而对照组为 40% ，两组肿瘤的缓解率和中位生存期相近。因而美国 FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症

（二）用于化疗导致的血液学毒性

可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症在上述的Ⅲ期临床研究中，氨磷汀治疗组出现 4 度粒细胞减少的患者为 10% ，而对照组为 21% ，氨磷汀治疗组患者的住院日也显著减少，分别为 111 天和 284 天

（三）用于减轻化疗导致的神经毒性和耳毒性

实验研究显示氨磷汀能降低细胞毒性化疗药物所致的神经毒性和耳毒性临床研究不足以证明氨磷汀能减轻 DDP和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性

（四）、不良反应低血压，机制不清，仅 5% 以下的低血压患者需要降低剂量其他：恶心、呕吐、热感、轻度嗜睡、口 中有金属味，偶有过敏反应，也有一过性低钙血症的报道，可能由于其对甲状旁腺的抑制以及直接抑制钙吸收的作用导致总的来说耐受性良好

（五）、用法及用量

推荐为氨磷汀 910MG/M2 ，溶于 NS 中，化疗前 30 分钟静滴，静滴时间为 15 分钟输注过程中保持卧床，每隔 3-5 分钟测BP 一次，如 BP 明显下降或出现相关症状，应立即停药，并维持补液， BP 大多能自行恢复胃肠道反应，疗前可应用止吐药

五、 IL-11

rhIL-11 ，商品名为 Neumega , 由美国 Genetics Institute (GI)公司研制成功， 1997年 11月经 FDA批准上市，是目前治疗化疗导致的血小板减少症方面唯一批准上市的有效药物

（一）生物学特性和药理作用Neumega 是通过基因工程技术在大肠杆菌中通过 DNA 重组方法生产的由 177个 AA 组成，分子量为 1900 D ，无糖基化，与天然的 178个 AA 的 IL-11 比较，末端仅少一个脯氨酸，但两者在体内外没有差别动物实验表明 IL-11 能促进 PLT 计数的恢复，缓解骨髓抑制 PLT 减少症临床前研究表明在 rhIL-11 作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上是正常的，形成的 PLT形态、结构、功能和寿命方面也与正常的 PLT 相同。

（二）、临床研究最早开展的一项多中心、随机、安慰剂对照的临床研究明确了 rhIL-11 的作用。 93 例已接受过 1 周期化疗的患者入组，这些患者在第一周期中均因严重的 PLT 减少而输过 PLT 。入组患者随机分成 3 组：第二周期化疗后分别接受 rhIL-11 50ug/kg,25ug/kg 和安慰剂治疗共 14-21 天。结果接受 50ug/kg rhIL-11 治疗的 17 例患者中有 8 例没有因为 PLT 减少而再次接受 PLT输注，而安慰剂组的 28例仅有 1 例没有输注 PLT ，其余 27 例均因 PLT≤20X109

而接受 PLT输注（ P＜ 0.05 ）。提示 rhIL-11 50UG/KG能显著减少由于 PLT 减少而输注 PLT另一项研究表明在多次化疗后出现 PLT 减少症的患者仍能获得更好的疗效，能缩短 PLT 恢复到 50X109 /L 的时间

（三）、不良反应主要是水钠潴留，患者可出现周围性水肿、呼吸困难，严重者出现胸水、腹水、心包积液。水钠潴留可导致 HB ， RBC计数的下降，有时需输注 RBC

注射局部的疼痛、红肿少数患者出现皮疹、厌食、暂时性视力模糊（由视神经乳头水肿致）、抗体形成、过敏等部分出现心血管方面的不良反应

（四）、用法、用量

rhIL-11 一般在化疗后 6-24 小时开始皮下注射，剂量为 50ug/kg ， QD ，连用 14 天，或直到 PLT 最低点过后计数≥ 100×109/L 方可停药

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