Cannabis medicinal.Cannabis medicinal.Revisión y perspectivas Revisión y perspectivas de la medicina de la medicina prohibidaprohibidaPablo A. AscolaniPablo A. Ascolani

http://cannabismedicinalargentina.blogspot.com/http://cannabismedicinalargentina.blogspot.com/

¿MARIHUANA MEDICINAL ?¿MARIHUANA MEDICINAL ? Breve revisión de:Breve revisión de:

Historia.Historia. Coyuntura actual.Coyuntura actual. Química de los cannabinoides, propiedades Química de los cannabinoides, propiedades

terapéuticas probadas, sistema terapéuticas probadas, sistema endocannabinoide.endocannabinoide.

Perspectivas futuras del cannabis como Perspectivas futuras del cannabis como medicina.medicina.

Historia del cannabis Historia del cannabis

Es uno de los cultivos más antiguos. Es uno de los cultivos más antiguos. Originario del Asia, se cultivaba hace ya Originario del Asia, se cultivaba hace ya 10.000 años, aproximadamente al mismo 10.000 años, aproximadamente al mismo tiempo que el surgimiento de la alfarería tiempo que el surgimiento de la alfarería y antes del trabajo de los metales. y antes del trabajo de los metales.

Se utilizaba en China hace 2700 años por sus Se utilizaba en China hace 2700 años por sus propiedades farmacológicaspropiedades farmacológicas

Russo E., Jiang H., Li X.,, Sutto A., Carboni A., Del Bianco, F., Mandolino G., et al. Phytochemical and genetic analyses of ancient cannabis from Central Asia, Journal of Experimental Botany, Vol. 59, No. 15, pp. 4171–4182, 2008

Éxodo (30: 22-23)

“Toma también de las especias más finas: de mirra fluida, quinientos siclos; de canela aromática, la mitad, doscientos cincuenta; y de caña aromática, doscientos cincuenta;.

3kg de Flores, 8 lit. aceite de oliva3kg de Flores, 8 lit. aceite de olivaLidera un movimiento clandestino de liberación

Lo busca la ley por ejercicio ilegal de la medicina y echar a los mercaderes del templo.

Frecuenta delincuentes, extremistas, subversivos, prostitutas y gente de clase baja.

Cabello largo, barba, sandalias.

Merodea por los arrabales.

A menudo desaparece en el desierto.

Proclama que cambia a los hombres y los hace libres.

Tanto en la historia antigua como en la Tanto en la historia antigua como en la contemporánea (previa a su prohibición en contemporánea (previa a su prohibición en 1937) el cáñamo a tenido múltiples 1937) el cáñamo a tenido múltiples indicaciones:indicaciones:

como analgésico, en la malaria, como analgésico, en la malaria, estreñimiento, dolores reumáticos, estreñimiento, dolores reumáticos, dismenorrea, como antifebril, inductor del dismenorrea, como antifebril, inductor del sueño, contra la disentería, estimular el sueño, contra la disentería, estimular el apetito, facilitar la digestión, dolor de apetito, facilitar la digestión, dolor de cabeza, insomnio, incontinencia urinaria, cabeza, insomnio, incontinencia urinaria, epilepsia, neuralgia, entre otros.epilepsia, neuralgia, entre otros.

Las causas de la Las causas de la prohibición.prohibición.

Industriales y enconómicasIndustriales y enconómicas..

-Laboratorios-Laboratorios - Industria algodonera- Industria algodonera - Nylon (Du pont)- Nylon (Du pont)

Culturales y políticos.Culturales y políticos.

- Xenofobia- Xenofobia - 1925 - 1925 Comisión Internacional del OpioComisión Internacional del Opio,. ,.

Uso terapéuticoUso terapéutico

Marihuana Tax Act 1937Marihuana Tax Act 1937 dificultades en su aplicación clínica (jeringa dificultades en su aplicación clínica (jeringa

hipodérmica – nuevos fármacos)hipodérmica – nuevos fármacos) fuerza variable de los preparadosfuerza variable de los preparados Lucha del monopolio de la producción y la Lucha del monopolio de la producción y la

comercialización de todas las drogas por parte comercialización de todas las drogas por parte de laboratoriosde laboratorios

Finalmente, secundario a presiones Finalmente, secundario a presiones gubernamentales, la marihuana fue retirada gubernamentales, la marihuana fue retirada de la U.S. Pharmacopoeia en 1942.de la U.S. Pharmacopoeia en 1942.

Y desde el momento de la prohibición, Y desde el momento de la prohibición, como afirma Jordi Cebrian, el principal como afirma Jordi Cebrian, el principal efecto secundario del cannabis empezó a efecto secundario del cannabis empezó a ser la ser la CARCEL….CARCEL….

En ArgentinaEn Argentina

• ONUDD 2006: «gran parte del material que había sobre el cannabis en la actualidad se considera erróneo» «reconocidos profesionales abogan por el uso médico de los componentes activos o de la planta misma».

• AMA/ACP:“…el hecho de que sea común el uso no terapéutico del cannabis, no obvia su potencial para el desarrollo de medicamentos. Muchos productos farmacéuticos legales usados para paliar el dolor e inducción del sueño tienen toxicidades agudas más serias que la marihuana, incluyendo la muerte…”

200The therapeutic

properties of cannabis are described in

Chinese pharmacopoeia

1838-1840Sir W.B.

O’Shaughnessy assesses

methodically the medicinal

properties of Cannabis

Wood et al. isolate

cannabinol from cannabis resin

1899

1932Cahn elucidates

part of the structure of cannabinol

Todd et al. (and Adams et al in the USA) fully elucidate and

synthesise cannabinol

1940

1964Gaoni and

Mechoulam elucidate the

structure of THC

1988Howlett’s group

identifies specific THC

binding sites in the brain

Matsuda et al. clone the CB1

receptor1990

1992Mechoulam’s

group in collaboration with Pertwee’s groupidentifies the first endocannabinoid,

anandamide

Munro et al. clone the CB2

receptor1993

1995Mechoulam’s and

Waku’s groups identify the second endocannabinoid,

2-AG

Cravatt et al. clone the first

endocannabinoid degrading

enzyme, FAAH1996

Rinaldi-Carmona et al at Sanofi develop the 1st

CB1 antagonist1994

1998House of Lord’s

report on Medical Cannabis.

Di Marzo et al. propose the existence of interactions

between endocannabinoids

and vanillo id receptors

Zygmunt et al. and Smart et al.

show that anandamide

activates vanillo id receptors

1999-2000

2003Bisogno et al. clone the first

endocannabinoid biosynthesising

enzymes

Sativex® approved for sale in Canada.

Regulatory approval is filed forto sell rimonabant

in the USA as Acomplia®

The Aberdeen’s group discovers an

allosteric site on CB1 receptors

2005

Cannabis research Cannabinoid research Endocannabinoid research

H

OH

O

THC

H

O

HNHO

CB1 ( ) CB2 ( ) Brain Immune System

Repr. Organs

G.I. Tract

Immune Sys.

E

LL

M

472

1

1

360

Overall homology = 44% Transmembrane homology = 68%

CB1 ( ) CB2 ( ) Brain Immune System

Repr. Organs

G.I. Tract

Immune Sys.

E

LL

M

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1

1

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Overall homology = 44% Transmembrane homology = 68%

CAA

A N

AA

A N Ca2+

TRPV1

Cl

N

NCl

Cl

HN

N

O

Rimonabant (SR141716A)

O

OH

OH

O

????Cloning of new

cannabinoidreceptors;

identificat ion of other

endocannabinoid enzymes;

cloning of the endocannabinoid

transportter;more

endocannabinoid-based therapies

etc.

Cannabinoidpharmacology is thouroghly investigated1970-1990

New Drugs

O

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Cannabinol

200The therapeutic

properties of cannabis are described in

Chinese pharmacopoeia

1838-1840Sir W.B.

O’Shaughnessy assesses

methodically the medicinal

properties of Cannabis

Wood et al. isolate

cannabinol from cannabis resin

1899

1932Cahn elucidates

part of the structure of cannabinol

Todd et al. (and Adams et al in the USA) fully elucidate and

synthesise cannabinol

1940

1964Gaoni and

Mechoulam elucidate the

structure of THC

1988Howlett’s group

identifies specific THC

binding sites in the brain

Matsuda et al. clone the CB1

receptor1990

1992Mechoulam’s

group in collaboration with Pertwee’s groupidentifies the first endocannabinoid,

anandamide

Munro et al. clone the CB2

receptor1993

1995Mechoulam’s and

Waku’s groups identify the second endocannabinoid,

2-AG

Cravatt et al. clone the first

endocannabinoid degrading

enzyme, FAAH1996

Rinaldi-Carmona et al at Sanofi develop the 1st

CB1 antagonist1994

1998House of Lord’s

report on Medical Cannabis.

Di Marzo et al. propose the existence of interactions

between endocannabinoids

and vanillo id receptors

Zygmunt et al. and Smart et al.

show that anandamide

activates vanillo id receptors

1999-2000

2003Bisogno et al. clone the first

endocannabinoid biosynthesising

enzymes

Sativex® approved for sale in Canada.

Regulatory approval is filed forto sell rimonabant

in the USA as Acomplia®

The Aberdeen’s group discovers an

allosteric site on CB1 receptors

2005

Cannabis research Cannabinoid research Endocannabinoid research

H

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Repr. Organs

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Overall homology = 44% Transmembrane homology = 68%

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Cannabinoidpharmacology is thouroghly investigated1970-1990

New Drugs

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Cannabinol

Indicaciones VigentesIndicaciones Vigentes(En 15 estados de USA, Países (En 15 estados de USA, Países Bajos, Canadá y España): Bajos, Canadá y España):

- Náuseas y vómitos inducidos por - Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.quimioterapia.

- Falta de apetito y pérdida de peso - Falta de apetito y pérdida de peso asociado a cáncer y VIH.asociado a cáncer y VIH.

- Síntomas de la Esclerosis Múltiple. - Síntomas de la Esclerosis Múltiple.

analgésicas, broncodilatadoras, analgésicas, broncodilatadoras, antiespasmódicas, ansiolíticas, antiespasmódicas, ansiolíticas, antipsicóticas, anticonvulsivantes, antipsicóticas, anticonvulsivantes, antireumáticas, antieméticas, antireumáticas, antieméticas, inmunomoduladoras, inmunomoduladoras, neuroprotectivas y anti-tumorales. neuroprotectivas y anti-tumorales.

Los cannabinoides Los cannabinoides poseen propiedades:poseen propiedades:

Indicaciones Potenciales:Indicaciones Potenciales: Asma - Glaucoma - Dolor crónico de origen Asma - Glaucoma - Dolor crónico de origen

neuropático - Enfermedades neuropático - Enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, Huntington) - Esclerosis lateral amiotrófica- Huntington) - Esclerosis lateral amiotrófica- Diabetes mellitus - Distonía - Fibromialgia - Diabetes mellitus - Distonía - Fibromialgia - Gliomas - Desórdenes gastrointestinales - Gliomas - Desórdenes gastrointestinales - Hepatitis C - Hipertensión - Incontinencia - Hepatitis C - Hipertensión - Incontinencia - Osteoporosis - Prurito - Artritis reumatoide - Osteoporosis - Prurito - Artritis reumatoide - Apnea nocturna - Síndrome de Tourette - Apnea nocturna - Síndrome de Tourette - Migraña - Epilepsia - Estrés postraumático.Migraña - Epilepsia - Estrés postraumático.

[1] La página La página www.norml.org contiene información de divulgación contiene información de divulgación científica actualizadacientífica actualizada..

Efectos psicológicos.Efectos psicológicos. Euforia, sedación y relajación;Euforia, sedación y relajación; "...Parece haber una polaridad básica, o quizá mejor una "...Parece haber una polaridad básica, o quizá mejor una

alternancia, en el efecto subjetivo. Por una parte están las alternancia, en el efecto subjetivo. Por una parte están las risas estentóreas, la potenciación del lado jovial y cómico risas estentóreas, la potenciación del lado jovial y cómico de las cosas, la efusión sentimental inmediata, el gusto de las cosas, la efusión sentimental inmediata, el gusto por desembarazarse lúdicamente de inhibiciones por desembarazarse lúdicamente de inhibiciones culturales y personales. Por otra, hay un elemento de culturales y personales. Por otra, hay un elemento de aprensión y oscura zozobra, una tendencia a ir al fondo -aprensión y oscura zozobra, una tendencia a ir al fondo -rara vez risueño- de la realidad, que nos ofrece de modo rara vez risueño- de la realidad, que nos ofrece de modo nítido todo cuanto pudimos o debimos hacer y no hemos nítido todo cuanto pudimos o debimos hacer y no hemos hecho, la dimensión de incumplimineto inherente a hecho, la dimensión de incumplimineto inherente a nuestras vidas.”nuestras vidas.”

Fisiología del sistema cannabinoide Fisiología del sistema cannabinoide endógeno y farmcodinamia de los endógeno y farmcodinamia de los cannabinoides.cannabinoides.

SíntesisSíntesis LigandosLigandos ReceptoresReceptores TransporteTransporte DegradaciónDegradación

El cuerpo fabrica su propia El cuerpo fabrica su propia marihuana.marihuana.

RCB1RCB1

La activación del sistema endocannabinoide La activación del sistema endocannabinoide puede resultar en actividad aumentada o puede resultar en actividad aumentada o disminuida en variados circuitos neurales disminuida en variados circuitos neurales dependiendo de su propio estado de dependiendo de su propio estado de activación. La activación. La función del sistema función del sistema endocannabinoide esendocannabinoide es mantener la mantener la homeostasishomeostasis (homeocinesis). (homeocinesis).

El receptor CB1 parece estar presente en todos El receptor CB1 parece estar presente en todos los vertebrados, sugiriendo que el sistema los vertebrados, sugiriendo que el sistema endocannabinoide endocannabinoide existe desde hace 500 existe desde hace 500 millones de añosmillones de años. Durante ese tiempo los . Durante ese tiempo los endocannabinoides se han adaptado a endocannabinoides se han adaptado a numerosas y sutiles funcionesnumerosas y sutiles funciones..

Distribución del sistema Distribución del sistema endocannabinoideendocannabinoide

CB1:CB1: sistema nervioso centralsistema nervioso central..

CB2:CB2: células de origen inmunológicocélulas de origen inmunológico. .

Sintesis de endocannabinoides

En general se unen a proteínas-G intracelulares inhibitorias regulando hacia abajo enzimas como la adenil-ciclasa , disminuyendo la producción de AMP cíclico (AMP-c).

Esto impide la activación de proteinkinasas para que fosforilen factores de trascripción como el CREB que puede activar la expresión genética a través de la producción de varios RNA mensajeros.

Efectos celulares de la activación Efectos celulares de la activación de receptores CB1de receptores CB1

Cannabinoid receptor agonistsCannabinoid receptor agonists

MAPKMAPK

PKAPKA

Ca2+Ca2+

ACAC

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cAMPcAMP

CB1CB1HeterotrimericG-proteinsHeterotrimericG-proteins

Gene expressionGene expression

2

34

K+K+

1

Di Marzo V et al. Nat Rev Drug Discov. 2004;3:771-784.

Función regulatoria de los Función regulatoria de los endocannabinoides en el sistema endocannabinoides en el sistema nervioso: Señalización retrógradanervioso: Señalización retrógrada

Nurotransmisión clásica

Presináptica

Postsináptica

Es un nuevo tipo de comunicación neuronal. Esto implica la liberación de un mensajero desde la célula postsináptica a la presináptica, regulando la liberación de neurotransmisores.

Presináptica

Postsináptica

Farmacocinética de los Farmacocinética de los cannabinoidescannabinoides Absorción y distribución.Absorción y distribución.

(mayor psicoactivdad de vía oral – prolongada (mayor psicoactivdad de vía oral – prolongada vida media evita síndrome de supresión)vida media evita síndrome de supresión)

Eliminación de fitocannabinoides: Eliminación de fitocannabinoides: metabolismo y excreción.metabolismo y excreción.

Toxicidad y efectos Toxicidad y efectos adversos.adversos.

Perfil de seguridad:Perfil de seguridad:

Efectos clínicos a corto plazo: leves, no Efectos clínicos a corto plazo: leves, no gravesgraves

Efectos clínicos a largo plazo Efectos clínicos a largo plazo (cannabinoides y psicosis)(cannabinoides y psicosis)

Contraindicaciones:Contraindicaciones: Historia personal de enfermedad mental. Hepatitis C o enfermedad Historia personal de enfermedad mental. Hepatitis C o enfermedad

cardíaca grave. Administración fumada en pacientes con EPOC. cardíaca grave. Administración fumada en pacientes con EPOC.

Advertencias: Advertencias:

No se aconseja conducir u operar maquinaria hasta que el paciente No se aconseja conducir u operar maquinaria hasta que el paciente haya desarrollado tolerancia y considere que puede desempeñar haya desarrollado tolerancia y considere que puede desempeñar normalmente estas actividades.normalmente estas actividades.

Precauciones: Precauciones: En poblaciones especiales como adolescentes, madres embarazadas, En poblaciones especiales como adolescentes, madres embarazadas,

amamantando y ancianos, y pacientes con historia familiar de amamantando y ancianos, y pacientes con historia familiar de enfermedad mental, epilepsia, enfermedad cardíaca, y uso concomitante enfermedad mental, epilepsia, enfermedad cardíaca, y uso concomitante de sedativos y/o hipnóticos, debe evaluarse riesgo/beneficio.de sedativos y/o hipnóticos, debe evaluarse riesgo/beneficio.

Myth: Marijuana is a Major Road Safety Myth: Marijuana is a Major Road Safety HazardHazard 55% of fatal drivers have alcohol in their blood, as opposed 55% of fatal drivers have alcohol in their blood, as opposed

to 7 - 20% with THC, 70% - 90% of those who are THC-to 7 - 20% with THC, 70% - 90% of those who are THC-positive also have alcohol in their blood. Marijuana by itself positive also have alcohol in their blood. Marijuana by itself is a minor road safety hazard. 1is a minor road safety hazard. 1

Alcohol was found in 51.5%. Marijuana, the second most Alcohol was found in 51.5%. Marijuana, the second most common drug, appeared in just 6.7%. 70% of the marijuana-common drug, appeared in just 6.7%. 70% of the marijuana-using drivers also had alcohol. The report concluded, "There using drivers also had alcohol. The report concluded, "There was no indication that marijuana by itself was a cause of was no indication that marijuana by itself was a cause of fatal accidents." (It must be emphasized that this is not the fatal accidents." (It must be emphasized that this is not the case when marijuana is combined with alcohol or other case when marijuana is combined with alcohol or other drugs). 2drugs). 2

1. Dale Gieringer, "Marijuana, Driving, and Accident Safety," Journal of Psychoactive Drugs 20 (1): 93-101 (Jan-Mar 1988).

2. 3. K.W. Terhune et al., "The Incidence and Role of Drugs in Fatally Injured Drivers," NHTSA Report # DOT-HS-808-065 (1994).

1. Dale Gieringer, "Marijuana, Driving, and Accident Safety," Journal of Psychoactive Drugs 20 (1): 93-101 (Jan-Mar 1988).

2. 3. K.W. Terhune et al., "The Incidence and Role of Drugs in Fatally Injured Drivers," NHTSA Report # DOT-HS-808-065 (1994).

Química de los Química de los cannabinoidescannabinoides

Los cannabinoides botániocos suelen tener una estructura carbocíclica con 21 carbonos y están formados generalmente por tres anillos, ciclohexeno, tetrahidropirano y benceno.

Los principales cannabinoides son D-9-tetrahidrocannabinol (D-9-THC o THC), cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN).

Hay aproximadamente 70 cannabinoides presentes en la planta, entre ellos: D-8-tetrahidrocannabinol (D-8-THC), cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), cannabigerol (CBG), monometileter del cannabigerol (CBGM), cannabielsoina (CBE), cannabinodiol (CBND), cannabitriol (CBT), dehidrocannabifurano y cannabicitrano.

Los aceites esenciales del cannabis (terpenoides) exhiben propiedades anti-inflamatorias. Los flavonoides presentan actividad antioxidante.

Cannabinoides botánicosCannabinoides botánicos

Sucedáneos sintéticosSucedáneos sintéticos

Cannabinoides Cannabinoides endógenosendógenos

La anandamida (N-araquidonil-Etanolamina), el 2-AG (2-araquidonilglicerol) y el Noladín éter (2-araquidonilgliceril éter) que son los tres cannabinoides endógenos caracterizados, tienen una estructura química muy diferente a la del D-9-THC y carecen de sus propiedades psicotrópicas.Agonista inverso Agonista inverso cannabinoidecannabinoideEl SR141716A es un agonista inverso del receptor cannabinoides CB1

Efecto ansiolítico - Efecto ansiolítico - anorexígenoanorexígeno

Tetrahydrocannabivarin (THCV), (THCV), prevalent in certain South African and prevalent in certain South African and Southeast Asian strains of Cannabis. It is Southeast Asian strains of Cannabis. It is an an antagonist of THC at CB1 receptors of THC at CB1 receptors and attenuates the psychoactive effects and attenuates the psychoactive effects of THC.of THC.[5]

British Journal of Pharmacology - Abstract of article: Evidence that the plant cannabinoid [Delta9-tetrahydrocannabivarin is a cannabinoid CB1 and CB2 receptor antagonist]. Retrieved on 2007-06-24.

Crecerán los trastornos Crecerán los trastornos neurológicos neurológicos

Según un informe del 2007 de la OMSSegún un informe del 2007 de la OMS

titulado “Trastornos neurológicos: desafíos para titulado “Trastornos neurológicos: desafíos para la salud pública” precisó que el número de la salud pública” precisó que el número de personas que sufren personas que sufren AlzheimerAlzheimer y otras y otras demencias, actualmente unos 24,3 millones de demencias, actualmente unos 24,3 millones de personas, personas, se duplicaráse duplicará previsiblemente cada 20 previsiblemente cada 20 años, y esas cifras aumentarán sobre todo en años, y esas cifras aumentarán sobre todo en los los países en vías de desarrollopaíses en vías de desarrollo. .

Cannabinoides y síntomas neurológicos:Cannabinoides y síntomas neurológicos:¿La pieza faltante en la farmacología ¿La pieza faltante en la farmacología clínica?clínica?Objetivos y metodología:Objetivos y metodología:

Revisión sistemática de eficacia analgésica y Revisión sistemática de eficacia analgésica y antiespástica de los cannabinoidesantiespástica de los cannabinoides

a) historia; b) situación mundial y local; c) a) historia; b) situación mundial y local; c) farmacología de los cannabinoides y fisiología del farmacología de los cannabinoides y fisiología del SCE; d) mecanismos de acción de los SCE; d) mecanismos de acción de los cannabinoides sobre el dolor crónico y cannabinoides sobre el dolor crónico y espasticidad; e) revisión de ensayos clínicos f) espasticidad; e) revisión de ensayos clínicos f) planificación de un proyecto de ensayo clínico planificación de un proyecto de ensayo clínico

Mecanismo de neuroprotección Mecanismo de neuroprotección mediados por cannabinoidesmediados por cannabinoides

Influencia exitotoxicidad por glutamato.Influencia exitotoxicidad por glutamato. Regulación de calcio intracelular.Regulación de calcio intracelular. Regulación de mediadores de células Regulación de mediadores de células

endoteliales e inmunológicas.endoteliales e inmunológicas. Función antioxidante directa.Función antioxidante directa. Disminución de la producción de Disminución de la producción de

deshechos celulares.deshechos celulares.

Mecanismo de neuroprotección Mecanismo de neuroprotección mediada por agonismo CB1mediada por agonismo CB1Igor Grant,*, B. Rael Cahn, Cannabis and endocannabinoid modulators:Therapeutic promises and challenges, Clinical Neuroscience Research 5 (2005) 185–199

Raphael Mechoulam,David Panikashvili y Esther Shohami, Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications, TRENDS in Molecular Medicine Vol.8 No.2 February 2002.

Cannabis y AlzheimerCannabis y Alzheimer La enfermedad de Alzheimer es la principal La enfermedad de Alzheimer es la principal

causa de demencia entre los ancianos; el causa de demencia entre los ancianos; el 10% de las personas por encima de 65 años 10% de las personas por encima de 65 años tiene alguna señal de la enfermedad. tiene alguna señal de la enfermedad.

Al tejido patológico que caracteriza la Al tejido patológico que caracteriza la enfermedad se le llama enfermedad se le llama placa senil, placa senil, formadas formadas por el péptido beta amiloideo –un deshecho por el péptido beta amiloideo –un deshecho celular- y células inmunológicas activadas, celular- y células inmunológicas activadas, es decir, inflamando. es decir, inflamando.

2.Volicer, L, Stelly, M, Morris, J, McLaughlin, J, and Volicer, BJ. Effects of dronabinol on 2.Volicer, L, Stelly, M, Morris, J, McLaughlin, J, and Volicer, BJ. Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer's disease. International anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer's disease. International Journal of Geriatric Psychiatry, 1997 Sep; 12 (9): 913-9.Journal of Geriatric Psychiatry, 1997 Sep; 12 (9): 913-9.

5.Walther, S, Mahlberg, R, Eichmann, U, and Kunz, D. Delta- 9- tetrahydrocannabinol for 5.Walther, S, Mahlberg, R, Eichmann, U, and Kunz, D. Delta- 9- tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia. Psychopharmacology (Berlin), 2006 May; 185 nighttime agitation in severe dementia. Psychopharmacology (Berlin), 2006 May; 185 (4): 524-8.(4): 524-8.

Cuidado paliativo para pacientes con Alzheimer ayudado por el Cannabis

pacientes aumentaron más peso cuando fueron tratados con THC que cuando se les administraba un placebo. El THC también reducía la periodicidad de agitación y de otros disturbios en el comportamiento. En 2006 el Marinol fue utilizado nuevamente con resultados satisfactorios como reductor de la actividad motora nocturna y agitación producida por disturbios circadianos en pacientes con Alzheimer

[i][i] Kim D. Janda et al, Kim D. Janda et al, A Molecular Link A Molecular Link between the Active Component of between the Active Component of Marijuana and Alzheimer's Disease Marijuana and Alzheimer's Disease PathologyPathology, Mol. Pharm., August, 2006, Mol. Pharm., August, 2006

[ii][ii] Manuel Guzmán, et al, Manuel Guzmán, et al, Prevention Prevention of Alzheimer’s Disease Pathology by of Alzheimer’s Disease Pathology by Cannabinoids: Neuroprotection Cannabinoids: Neuroprotection Mediated by Blockade of Microglial Mediated by Blockade of Microglial ActivationActivation, The Journal of , The Journal of Neuroscience, February, 2005.Neuroscience, February, 2005.

El THC evitaría la formación y agregación de péptido El THC evitaría la formación y agregación de péptido beta amiloideo (Ab) con una eficacia beta amiloideo (Ab) con una eficacia considerablemente superior a los fármacos considerablemente superior a los fármacos prescritos actualmente.[i] Además previenen la prescritos actualmente.[i] Además previenen la activación de las células inmunológicas inducida por activación de las células inmunológicas inducida por Ab, evitando las cascadas nocivas, como la Ab, evitando las cascadas nocivas, como la liberación de citoquinas o ROS. [ii] liberación de citoquinas o ROS. [ii]

El El Journal of Neurological Sciences Journal of Neurological Sciences de mayo del de mayo del 2005 declara “Hay información acumulativa … 2005 declara “Hay información acumulativa … para soportar la hipótesis de que el sistema para soportar la hipótesis de que el sistema cannabinoide puede limitar el proceso cannabinoide puede limitar el proceso neurodegenerativo que se produce en las neurodegenerativo que se produce en las enfermedades progresivas, proveyendo una enfermedades progresivas, proveyendo una nueva vía para el tratamiento de estas nueva vía para el tratamiento de estas patologías”.patologías”.

Regeneración de Regeneración de neuronas?neuronas?

El giro dentado del hipocampo en el cerebro de El giro dentado del hipocampo en el cerebro de mamíferos adultos contiene células madre nerviosas mamíferos adultos contiene células madre nerviosas (NS/PCs) capaces de generar nuevas neuronas. (NS/PCs) capaces de generar nuevas neuronas. Los agonistas CB1 catalizarían el desarrollo de Los agonistas CB1 catalizarían el desarrollo de nuevas células nerviosas en esta zona, implicada en nuevas células nerviosas en esta zona, implicada en la memoria y el comportamiento. la memoria y el comportamiento. Los Los cannabinoides serían la única droga ilícita cannabinoides serían la única droga ilícita capaz de incrementar el número de neuronascapaz de incrementar el número de neuronas, y , y esto se relacionaría con esto se relacionaría con efectos ansiolíticos y efectos ansiolíticos y antidepresivosantidepresivos..

Xia Zhang, Wen Jiang, Yun Zhang,Lan Xiao, Xia Zhang, Wen Jiang, Yun Zhang,Lan Xiao, Cannabinoids promote Cannabinoids promote embryonic and adulthippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- embryonic and adulthippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effectsand antidepressant-like effects. The Journal of Clinical Investigation, . The Journal of Clinical Investigation, octubre 2005octubre 2005

Cannabinoides y cáncerCannabinoides y cáncer

Quimioterapia y cáncerQuimioterapia y cáncer

1982 el Ministerio de Salud de Canadá -nabilona.1982 el Ministerio de Salud de Canadá -nabilona. 1985 la FDA aprobó el dronabinol.1985 la FDA aprobó el dronabinol. Alta incidencia de efectos adversos relacionados con la Alta incidencia de efectos adversos relacionados con la

psicoactividad y la aparición de los antagonistas 5-HT3psicoactividad y la aparición de los antagonistas 5-HT3

agonista de los receptores CB2 atenúa la respuesta agonista de los receptores CB2 atenúa la respuesta inflamatoria, el estrés oxidativo y la muerte celular renal inflamatoria, el estrés oxidativo y la muerte celular renal inducida por el cisplatino y mejora la función del riñón. inducida por el cisplatino y mejora la función del riñón. (Mukhopardhyay P, et al. Free Radic Biol Med, 2009 Dec (Mukhopardhyay P, et al. Free Radic Biol Med, 2009 Dec 4.)4.)

"la administración combinada de temozolomida y "la administración combinada de temozolomida y cannabinoides podrían ser cannabinoides podrían ser explotadas para el manejo terapéutico" del glioblastoma explotadas para el manejo terapéutico" del glioblastoma multiforme (glioma). (Torres S, et al. Mol Cancer Ther multiforme (glioma). (Torres S, et al. Mol Cancer Ther 2011;10(1):90-2011;10(1):90-103.)103.)

Efectos anticancerígenosEfectos anticancerígenos

Diversos cannabinoides derivados de la Diversos cannabinoides derivados de la planta (como el THC y cannabidiol), sintéticos planta (como el THC y cannabidiol), sintéticos (como el WIN-55, 212-2 y HU-210) y (como el WIN-55, 212-2 y HU-210) y endocannabinoides (como la anadamida y el endocannabinoides (como la anadamida y el 2-araquidonoilglicerol) presentan propiedades 2-araquidonoilglicerol) presentan propiedades antiproliferativas en un amplio espectro de antiproliferativas en un amplio espectro de células tumorales cultivadas, incluyendo células tumorales cultivadas, incluyendo cáncer de pulmón, próstata, gliomas, cáncer de pulmón, próstata, gliomas, epiteliomas tiroideos, cáncer de piel, mamas y epiteliomas tiroideos, cáncer de piel, mamas y linfomaslinfomas. .

[1][1] Guzman M. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer 2003;3(10):745–55. Guzman M. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer 2003;3(10):745–55. [2][2] Galve-Roperh I, Sanchez C, Cortes ML, del Pulgar TG, Izquierdo M, Guzman M. Anti- Galve-Roperh I, Sanchez C, Cortes ML, del Pulgar TG, Izquierdo M, Guzman M. Anti-

tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nature Med 2000;6:313–9.extracellular signal-regulated kinase activation. Nature Med 2000;6:313–9.

[3][3] Gomez del Pulgar T, Velasco G, Sanchez C, Haro A. De novosynthesized ceramide is Gomez del Pulgar T, Velasco G, Sanchez C, Haro A. De novosynthesized ceramide is involved in cannabinoid-induced apoptosis. Biochem J 2002;363:183–8.involved in cannabinoid-induced apoptosis. Biochem J 2002;363:183–8.

Sami Sarfaraz, et al: Sami Sarfaraz, et al: Cannabinoids for Cancer Treatment: Cannabinoids for Cancer Treatment: Progress and Promise, Cancer Res 2008; 68: (2). January 15, 2008Progress and Promise, Cancer Res 2008; 68: (2). January 15, 2008

Estudios poblacionalesEstudios poblacionales Population-based case control study ofPopulation-based case control study of

cannabis smokers found no evidence of cannabis smokers found no evidence of increased risk for lung cancer or other cancers increased risk for lung cancer or other cancers affecting the oral cavity and airway. 1affecting the oral cavity and airway. 1

Another population-based case-control study Another population-based case-control study of marijuana use and head and neck of marijuana use and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) concluded squamous cell carcinoma (HNSCC) concluded that moderate marijuana use is associatedthat moderate marijuana use is associated with reduced risk of HNSCC. 2with reduced risk of HNSCC. 2

1-Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, et al. Marijuana use and the risk of lung and upper aerodigestive tract cancers: results of a population-based case-control study. Cancer Epidemiolo Biomarkers Prev. 2006;15:1829-1834.2- Liang C, McClean MD, Marsit C et al. A population-based case-control study of marijuana use and head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Prev Res. 2009;2:759-768.

1-Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, et al. Marijuana use and the risk of lung and upper aerodigestive tract cancers: results of a population-based case-control study. Cancer Epidemiolo Biomarkers Prev. 2006;15:1829-1834.2- Liang C, McClean MD, Marsit C et al. A population-based case-control study of marijuana use and head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Prev Res. 2009;2:759-768.

Cannabinoides como antineoplásicos; Cannabinoides como antineoplásicos; preguntas pendientespreguntas pendientes

Farmacocinética de dosis muy altasFarmacocinética de dosis muy altas Efectos adversosEfectos adversos

Cannabinoides, diabetes y enfermedades Cannabinoides, diabetes y enfermedades cardiovasculares.cardiovasculares.

Inhibe progresión de aterosclerosis en ratones, por Inhibe progresión de aterosclerosis en ratones, por acciones antiinflamatorias e inmunomoduladorasacciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras

Efectos antihipertensivos y cardioprotectivos. Efectos antihipertensivos y cardioprotectivos.

Veillard, N.; Arnaud, C. et al., Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of Veillard, N.; Arnaud, C. et al., Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice, Nature, Vol 434, 7 Apr. 2005.atherosclerosis in mice, Nature, Vol 434, 7 Apr. 2005.

D Lamontagne, P Lépicier, C Lagneux, J F Bouchard,D Lamontagne, P Lépicier, C Lagneux, J F Bouchard, The endogenous cardiac The endogenous cardiac cannabinoid system: a new protective mechanism against myocardial ischemia.cannabinoid system: a new protective mechanism against myocardial ischemia. Basic Basic Res Cardiol. 2006 Apr 11.Res Cardiol. 2006 Apr 11.

Philippe Lépicier, Annie Bibeau-Poirier, et al., Philippe Lépicier, Annie Bibeau-Poirier, et al., Signaling Pathways Involved in the Signaling Pathways Involved in the Cardioprotective Effects of CannabinoidsCardioprotective Effects of Cannabinoids. J Pharmacol Sci. 2006 Oct 7. J Pharmacol Sci. 2006 Oct 7

Reducen la incidencia, síntomas (retinopatía, Reducen la incidencia, síntomas (retinopatía, neuropatía) y progresión de diabetes en neuropatía) y progresión de diabetes en modelos animales. (reducción de citoquinas modelos animales. (reducción de citoquinas pro-inflamatorias, reducción de insulitis, pro-inflamatorias, reducción de insulitis, aumento de la sensibilidad a la insulina, aumento de la sensibilidad a la insulina, modificación en la diferenciación de modificación en la diferenciación de adipocitos. adipocitos.

[1] Croxford and Yamamura. 2005. Cannabinoids and the immune system: Potential for the treatment of inflammatory diseases. Journal of Neuroimmunology 166: 3-18.[1] Lu et al. 2006. The cannabinergic system as a target for anti-inflammatory therapies. Current Topics in Medicinal Chemistry 13: 1401-1426.[1] Weiss et al. 2006. Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice. Autoimmunity 39: 143-151.[1] El-Remessy et al. 2006. Neuroprotective and blood-retinal barrier preserving effects of cannabidiol in experimental diabetes. American Journal of Pathology 168: 235-244.[1] Dogrul et al. 2004. Cannabinoids block tactile allodynia in diabetic mice without attenuation of its antinociceptive effect. Neuroscience Letters 368: 82-86.[1] Ulugol et al. 2004. The effect of WIN 55,212-2, a cannabinoid agonist, on tactile allodynia in diabetic rats. Neuroscience Letters 71: 167-170.[1] Li et al. 2001. Examination of the immunosuppressive effect of delta-9-tetrahydrocannabinol in streptozotocin-induced autoimmune diabetes. International Immunopharmacology (Italy) 4: 699-712.

[1] Croxford and Yamamura. 2005. Cannabinoids and the immune system: Potential for the treatment of inflammatory diseases. Journal of Neuroimmunology 166: 3-18.[1] Lu et al. 2006. The cannabinergic system as a target for anti-inflammatory therapies. Current Topics in Medicinal Chemistry 13: 1401-1426.[1] Weiss et al. 2006. Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice. Autoimmunity 39: 143-151.[1] El-Remessy et al. 2006. Neuroprotective and blood-retinal barrier preserving effects of cannabidiol in experimental diabetes. American Journal of Pathology 168: 235-244.[1] Dogrul et al. 2004. Cannabinoids block tactile allodynia in diabetic mice without attenuation of its antinociceptive effect. Neuroscience Letters 368: 82-86.[1] Ulugol et al. 2004. The effect of WIN 55,212-2, a cannabinoid agonist, on tactile allodynia in diabetic rats. Neuroscience Letters 71: 167-170.[1] Li et al. 2001. Examination of the immunosuppressive effect of delta-9-tetrahydrocannabinol in streptozotocin-induced autoimmune diabetes. International Immunopharmacology (Italy) 4: 699-712.

Relación entre dieta hipocalórica, Relación entre dieta hipocalórica, ejercicio, ingesta de ácidos grasos ejercicio, ingesta de ácidos grasos poliinsaturados y SCE.poliinsaturados y SCE.

Está ampliamente demostrado que una dieta Está ampliamente demostrado que una dieta hipocalórica, el ejercicio y la ingesta adecuada hipocalórica, el ejercicio y la ingesta adecuada de ácidos grasos se relaciona con disminución de ácidos grasos se relaciona con disminución de la incidencia de enfermedades de la incidencia de enfermedades cardiovasculares, neurológicas y metabólicas, cardiovasculares, neurológicas y metabólicas, así como la prolongación de la vida en así como la prolongación de la vida en diversas especies diversas especies

Científicos del Instituto Buck de Investigación Científicos del Instituto Buck de Investigación del Envejecimiento de Novato, EE.UU., han del Envejecimiento de Novato, EE.UU., han demostrado que las N-aciletanolaminas, entre demostrado que las N-aciletanolaminas, entre las que se encuentra el endocannabinoide las que se encuentra el endocannabinoide anandamida, están involucradas en el proceso anandamida, están involucradas en el proceso de extensión de vida útil de un gusano de extensión de vida útil de un gusano nematodo (C. elegans).nematodo (C. elegans).

(Fuente: Lucanic M, et al. Nature (Fuente: Lucanic M, et al. Nature 2011;473(7346):226-9.)2011;473(7346):226-9.)

el sistema endocannabinoide puede ser el sistema endocannabinoide puede ser modulado por la ingesta de ácidos grasos modulado por la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados ya que dichos ácidos son poliinsaturados ya que dichos ácidos son precursores de los endocannabinoides. precursores de los endocannabinoides.

Dain A, Repossi G, Das UN, Eynard AR, Role Dain A, Repossi G, Das UN, Eynard AR, Role of PUFAs, the precursors of endocannabinoids, of PUFAs, the precursors of endocannabinoids, in human obesity and type 2 diabetes. Front in human obesity and type 2 diabetes. Front Biosci (Elite Ed). 2010 Jun 1;2:1432-47.Biosci (Elite Ed). 2010 Jun 1;2:1432-47.

investigaciones realizadas con investigaciones realizadas con animal sobre ejercicio voluntario, animal sobre ejercicio voluntario, utilizando una rueda de correr a utilizando una rueda de correr a libre disposición, produjeron un libre disposición, produjeron un aumento de la densidad de aumento de la densidad de receptores CB1 y del contenido del receptores CB1 y del contenido del endocannabinoide anandamida en endocannabinoide anandamida en el hipocampo cerebral.el hipocampo cerebral.

boletín del 7 de junio de la IACMboletín del 7 de junio de la IACM

Preguntas abiertas sobre los Preguntas abiertas sobre los cannabinoides como medicinacannabinoides como medicina¿Qué implicancias tienen sus usos terapéuticos ¿Qué implicancias tienen sus usos terapéuticos

vigentes y potenciales en la salud? vigentes y potenciales en la salud?

¿Que aplicación clínica pueden tener los ¿Que aplicación clínica pueden tener los cannabinoides en nuestro medio?cannabinoides en nuestro medio?

¿Que estructura institucional del estado es ¿Que estructura institucional del estado es necesario implementar para producir y dispensar necesario implementar para producir y dispensar cannabis medicinal?cannabis medicinal?

¿Qué conocimiento hay en el personal de salud al ¿Qué conocimiento hay en el personal de salud al respecto?respecto?

¿Qué hay de los métodos alternativos de ¿Qué hay de los métodos alternativos de administración como la vaporización? administración como la vaporización?

¿La verdadera panacea?¿La verdadera panacea? las principales causas de morbimortalidad actual son las principales causas de morbimortalidad actual son

las cardiopatías, el cáncer y las enfermedades las cardiopatías, el cáncer y las enfermedades metabólicas.metabólicas.

Las investigaciones actuales sobre el cannabis Las investigaciones actuales sobre el cannabis sugieren que posee un potencial preventivo, modesto sugieren que posee un potencial preventivo, modesto pero cuantificable, ante enfermedades pero cuantificable, ante enfermedades cardiovasculares, diabetes y cáncer. Por sus efectos cardiovasculares, diabetes y cáncer. Por sus efectos neuroprotectivos podrían prevenir y aliviar dolencias neuroprotectivos podrían prevenir y aliviar dolencias incapacitantes que afectan a las personas en edad incapacitantes que afectan a las personas en edad laboral, como los accidentes cerebro vasculares, y a laboral, como los accidentes cerebro vasculares, y a los ancianos, de las enfermedades degenerativas los ancianos, de las enfermedades degenerativas crónicas como Parkinson y Alzehimer.crónicas como Parkinson y Alzehimer.

¿Es efectivo?¿Es efectivo?

No lo sabemos.No lo sabemos.

¿Hay intereses que se oponen a que ¿Hay intereses que se oponen a que lleguemos a saberlo?lleguemos a saberlo?

Marihuana y su potencial Marihuana y su potencial enteogénico, enemigo del imperio enteogénico, enemigo del imperio y la corporatocraciay la corporatocracia

Los psicodélicos representan una esperanza para la Los psicodélicos representan una esperanza para la humanidad que coquetea con la autodestrucción. El giro que humanidad que coquetea con la autodestrucción. El giro que dieron en su momento de auge a la cultura humana aún nos dieron en su momento de auge a la cultura humana aún nos llena de inercia. Inercia apuntada a terminar con la hipocresía y llena de inercia. Inercia apuntada a terminar con la hipocresía y el el malestar en la culturamalestar en la cultura; que nos lleva a pensar nuevas formas ; que nos lleva a pensar nuevas formas de organización, de relación, nuevas formas de vida. Y que de organización, de relación, nuevas formas de vida. Y que celebra la diferencia entre los seres humanos con tolerancia y celebra la diferencia entre los seres humanos con tolerancia y respeto. Que nos hace penetrar en ese momento mágico respeto. Que nos hace penetrar en ese momento mágico donde la vida adquiere todo el detalle y la profundidad que donde la vida adquiere todo el detalle y la profundidad que realmente posee; y donde la importancia de cuidar la realmente posee; y donde la importancia de cuidar la naturaleza se presenta como un pedido urgente e inaplazable, naturaleza se presenta como un pedido urgente e inaplazable, no tanto para nosotros, sino para nuestros hijos y nietos, y no tanto para nosotros, sino para nuestros hijos y nietos, y todos aquellos por venir.todos aquellos por venir.

El gran desafío de la humanidad es aumentar su producción de El gran desafío de la humanidad es aumentar su producción de amor, de alegría y de conciencia, para que el mundo sea aquél amor, de alegría y de conciencia, para que el mundo sea aquél que todos deseamos.que todos deseamos.

¡HASTA LA VICTORIA, SIEMBRE!¡HASTA LA VICTORIA, SIEMBRE!