VODI ZASARKOIDOZU

Sarajevo 200 .7

DIJAGNOSTI KO TERAPIJSKI VODI

SARKOIDOZA

JU Zavod za javno zdravstvo Kantona Sarajevo

Institut za nau noistra iva ki rad i razvojKlini

kog centra Univerziteta u Sarajevu

Ministarstvo zdravstva Kantona Sarajevo

Ljekarska / lije ni ka komora Kantona Sarajevo LIJE^NI^KA-LJEKARSKAKOMORAKANTONA SARAJEVO

JU Dom zdravlja Kantona Sarajevo

P:

redsjednikRadne grupe

Mustafa Cuplov

Sekretarijat:

Edina Stevi, Suada vraki Marijana Jovi,

lanovi adne grupe:R

Ure iva ki savjet :Mustafa Cuplov

Mirza DiliIsmet Gavrankapetanovi

Zuvdija KandiAdnan KapidiJasmina Krehi

Milan MandiloviDavorka Matkovi

Bakir MehiAlija Mulaomerovi

Bakir NakaZoran RianoviHabiba Salihovi

Edina SteviSlobodan Trnini

Hasan uti

Hajro BaiMarina BeraMarko BukaZehra Dizdareviukrija oziMahmut apoIsmet GavrankapetanoviFaris GavrankapetanoviVjekoslav GercMehmed GribajeviJasmina GutiMidhat HaraiBeir Helji

Zavod zdravstvenog osiguranja Kantona Sarajevo

JU Opa bolnica Prim.dr.Abdulah Naka Sarajevo

MINISTARSTVO ZDRAVSTVA KANTONA SARAJEVO

INSTITUT ZA NAU^NOISTRA@IVA^KI RAD I RAZVOJ KLINI^KOG CENTRA UNIVERZITETA U SARAJEVU

VODI ZA SARKOIDOZU

Zehra Dizdarevi Sabina Dizdarevi

Edina Stevi Zlatan Hadimurtezi

Mustafa Cuplov

Sarajevo, 2007.

Prof. dr sc. Zehra Dizdarevi, redovni profesor Medicinskog fakulteta Univerziteta u SarajevuVisoke zdravstvena kole Univerziteta u Sarajevu i Farmaceutskog fakulteta Univerziteta u Sarajevu

Doc. dr sc. Sabina Dizdarevi, konsultant nuklearne medicine, ef Nuklearne medicine, Brighton and Sussex Medical School, Royal Sussex County Hospital, UK

Prim. mr. ph. Edina Stevi, pomonik ministra uMinistarstvu zdravstva Kantona Sarajevo

Prim. dr Zlatan Hadimurtezi, spec. pneumoftiziologef Odjeljenja za tuberkulozu i ostala parenhimatozna oboljenja na Klinici za plune bolestiKlinikog centra Univerziteta u Sarajevu

Prim. dr Mustafa Cuplov, spec. pneumoftiziologMinistar zdravstva Kantona Sarajevo

Predgovor

Primjena dijagnostiko-terapijskih vodia u pristupu i tre-tmanu odreenih bolesti je ope prihvaena praksa u savreme-noj medicini.

U cilju obezbjeenja kvalitetne zdravstvene usluge, kao i standardizacije dijagnostike i terapije, Ministarstvo zdravstva Kantona Sarajevo je meu prvima na podruju Federacije Bos-ne i Hercegovine pokrenulo proces pripreme i izdavanja dijag-nostiko-terapijskih vodia.

Formirani su struni ekspertni timovi, koji su, svako iz svoje oblasti, dali prijedloge tema, odnosno procedura i postupaka, koji su prilagoeni situaciji u naoj zemlji, a koji su komparabil-ni sa savremenim procedurama koje se primjenjuju u svijetu. Dijagnostiki i terapeutski stavovi bazirani su na velikim mul-ticentrinim studijama i/ili konsenzusima ekspertnih timova ili radnih grupa.

Cilj dijagnostiko-terapijskih vodia je:

Primjena savremenih doktrinarnih stavova u dijagnostici i terapiji,

Standardizacija dijagnostikih i terapijskih procedura, Usvajanje standarda za medicinski nadzor, Racionalizacija trokova zdravstvene zatite, Razvijanje nivelirane nacionalne liste esencijalnih lijeko-

va, Razvijanje medicinskih i farmaceutskih nastavnih plano-

va, Razvijanje internih edukacionih programa, Razvijanje i implementacija dobre lijenike prakse i

dobre klinike prakse, Edukacija medicinskog osoblja i pacijenata.

Uspostava dijagnostiko-terapijskih vodia e olakati i ra-cionalizirati rad lijenika, posebno lijenika porodine/obiteljske medicine u primarnoj zdravstvenoj zatiti, te omoguiti dobi-vanje podataka za izradu osnovnog paketa usluga koji se nan-sira kroz obavezno zdravstveno osiguranje.

Skuptina Kantona Sarajevo je svojom Odlukom Br.01-05-23603/04 od 28.10.2004., kao i Odlukom o dijagnostiko-terapijskim vodiima Sl.novine Kantona Sarajevo, 26/05, utvrdila osnovne principe dijagnostike i lijeenja koje su duni primjenjivati zdravstveni radnici Kantona Sarajevo.

Dijagnostiko-terapijski vodii su in extenso dostupni i na web stranici Kantona Sarajevo www.ks.gov.ba

Radna grupa

www.ks.gov.ba

SADRAJ

1. UVOD ....................................................................................71.1. Denicija bolesti .............................................................71.2. Etiologija sarkoidoze......................................................81.3. Klasikacija sarkoidoze:...............................................11

2. SARKOIDOZA PLUA .......................................................132.1. Intratorakalna sarkoidoza ............................................152.2. Ekstratorakalna sarkoidoza..........................................172.3. Karakteristike radiografskih promjena

grudnog koa kod sarkoidoze......................................172.3.1. ema radiografske klasikacije .........................17

2.4. Dodatni prognostiki faktori .........................................182.5. Kompjuterizovana tomograja (CT) .............................192.6. Testovi plune funkcije kod sarkoidoze........................212.7. Bronhioalveolarna lavaa (BAL) kod

sarkoidoze i obrada Bronhioalveolarne tenosti (uid)-BALF kod sarkoidoze ...........................24

2.8. Fleksibilna optika bronhoskopija ...............................252.9. Laboratorijske karakteristike ........................................252.10. Radionuklearne tehnike .............................................262.11. Biopsije medijastenalnog limfnog vora .....................262.12. Specine komplikacije intratorakalane

sarkoidoze..................................................................263. DIJAGNOZA SARKOIDOZE .............................................29

3.1. Diferencijalna dijagnoza intratorakalne sarkoidoze po stadiju bolesti .......................................49

4. TERAPIJA SARKOIDOZE .................................................505. LITERATURA: ............................................................ 61

77

1. UVOD

Prije vie od jednog stoljea J. Hutchinson, hirurg-dermato-log, je prvi dijagnostikovao sarkoidozu u Kings College Hospi-tal (London, UK). U decenijama prije i poslije poetka devetna-estog stoljea, nekoliko publikacija je privuklo panju na neto to se danas smatra sarkoidozom. Ovaj trend je postao znaa-jan u drugoj polovini dvadesetog stoljea i nastavio se razvijati u dvadeset prvom stoljeu.

Sarkoidoza je bolest koja ima dugaku i potvrenu medi-cinsku historiju. Sree se na svim kontinentima u proteklih 150 godina. Od 1950-tih godina postignut je brz napredak u razu-mijevanju klinikih, radiolokih, psihosocijalnih, biohemijskih i imunolokih aspekata granulomskog procesa.

Sarkoidoza je multisistemska granulomska bolest nepozna-tog uzroka koju karakterie najea zahvaenost plua. Bo-lest se javlja u cijelom svijetu i pogaa oba spola, sve rase i sve starosne skupine.

Prognoza sarkoidoze je povoljna. Kod velikog procenta obol-jelih pojedinaca nikada se ne moraju javiti klinike manifestacije bolesti, a do 30% pojedinaca imaju spontanu remisiju. Hroni-ni tok javlja se kod 10-30% pacijenata u vrijeme kada nastaje signikantan poremeaj funkcije plua. Objavljene stope mor-taliteta su 1-6%.

1.1. Denicija bolestiSarkoidoza je bolest koju karakterizira nastajanje epitelo-

idnih elijskih granuloma u svim pogoenim tkivima bez kaze-ikacije, iako brinoidna nekroza moe biti prisutna u sreditu granuloma, koja se ili smiruje ili pretvara u staklastu, prozirnu hijalinu masu.

Kratka denicija sarkoidoze nije mogua, zato to se ne zna njen uzrok. Opisna denicija koja slijedi data je u izjavi o sarko-idozi koju je 1999.g. dalo Ameriko torakalno drutva/Evropsko respiratorno drutvo/Svjetska asocijacija o sarkoidozi i drugim

88

granulomskim bolestima (WASOG): Sarkoidoza je multisistem-ska bolest nepoznatog uzroka. Obino napada mlade i odras-le osobe srednjih godina i esto se javlja sa bilateralnom hilar-nom adenopatijom, plunom inltracijom, lezijama oiju i koe. Jetra, slezena, limfni vorovi, pljuvane lijezde, srce, nervni sistem, miii, kosti i drugi organi takoer mogu biti zahvaeni sarkoidozom. Dijagnoza se postavlja kada klinike radiografske nalaze potvrdi histoloki dokaz o nekazeoznim epiteloidnim e-lijskim granulomima. Granulomi su nepoznatog uzroka i lokalne nesarkoidne reakcije se moraju iskljuiti. Imunoloke karakte-ristike koje se esto posmatraju su slabljenje kone hipersen-zitivnosti kasnog tipa i imunoloka reakcija povienog Th-1 [T-helper elija tip 1] na mjestima bolesti. Takoer se mogu nai cirkulirajui imuni kompleksi zajedno sa znacima B-elijske hi-peraktivnosti. Tok i prognoza mogu biti u korelaciji s nainom poetka i stepenom bolesti. Akutni poetak sa erithema nodo-sum-eritema nodozum (EN) ili asimptomatskom bilateralnom hilarnom adenopatijom obino nagovjetava samo ograniava-jui tok, dok podmukli poetak, posebno sa viestrukim ekstra-pulmonalnim lezijama, moe biti popraen naprednom, progre-sivnom brozom plua i drugih organa.

1.2. Etiologija sarkoidozeUzrok ili uzroci sarkoidoze su jo uvijek nepoznati.Ve 140

godina stara historija sarkoidoze obiluje brojnim teorijama onjenoj etiologiji, npr. sarkoidoza kao poseban oblik TB, sarko-idoza kao alergijska bolest uzrokovana polenom bora, sarko-idoza uzrokovana infektivnim agensima, virusima, gljivicama, sarkoidoza uzrokovana hemijskim agensima poput berilijuma, cirkonija ili fenil butazona.

Savremene pretpostavke se pozivaju na antigen, koji za so-bom povlai retikulo endotelnu reakciju uz posljedino stvaran-je granuloma.

Brojni podaci sugeriraju da je sarkoidoza zapravo stereo-tipni odgovor u vidu granuloma, a koji se javlja kod osjetljivog domaina na razliite antigene u plunom tkivu.

99

Sarkoidoza je bolest mladih ljudi, najee se javlja u peri-odu od 20-40 godina. U ovoj starosnoj dobi tee se boriti sa sis-temskom multi-organskom boleu nepoznatog porijekla i ne-predvidivog toka, nego u starijim godinama. Hronina bolest u mladosti moe uzrokovati probleme u radu i socijalne proble-me, posebno kada pacijent izgleda zdravo. Kada je umor, koji dovodi do onesposobljenja jedini simptom, procedura vezana za nesposobnost za rad sa poslodavcem ili osiguranjem moe biti teka zato to ne postoji metod da se objektivno utvrdi da pacijent pati od ozbiljnog gubitka radnog kapaciteta.

Znaajan broj pacijenata sa sarkoidozom pati od stalnog umora.Iako je umor dobro poznat simptom sarkoidoze, jo uvi-jek se ini da je podcijenjen problem u klinikoj praksi. Nedav-no istraivanje je pokazalo da su se ak i lijenici koji imaju iskustvo u tretmanu sarkoidoze nedovoljno usaglasili s pacijen-tima o prisustvu simtoma koji se dovode u vezu sa sarkoido-zom.Ukazano je da se lijenici vjerovatno vie oslanjanju na ra-diograje grudnog koa, testove plune funkcije i laboratorijske rezultate, te da se podcjenjuju simptomi vani za pacijenta, kao to su bol, stres i umor koji se ne mogu procijeniti laboratorij-skim pretragama.

Jedan broj istraivanja je pokazao da je umor veoma vana karakteristika sarkoidoze i da pacijenti u ovoj grupi imaju pogor-ano zdravstveno stanje i kvalitet ivota (QoL).

Kvalitet ivota (QoL) i zdravstveno stanje (esto se naziva kvalitet ivota povezan sa zdravljem) se sve vie priznaju kao vane mjere uinka bolesti i terapijskog ishoda. Oba koncepta obuhvataju ziki, psiholoki i socijalni segment.

Zakljuak je, da je umor kod sarkoidoze est simptom iako je jo uvijek podcijenjen u klinikoj praksi, naroito kada se nor-maliziraju rezultati funkcionalnog testa plua, radiograje grud-nog koa i laboratorijski parametri. Lijenici koji lijee sarko-idozne pacijente trebaju uzeti u obzir umor ozbiljno, ak iako ne postoji nijedan objektivan marker za to i kada nemaju tretman koji mogu ponuditi. Nedostatak dokaza, ne znai da nema do-kaza. Posebno je nizak kvalitet ivota kod simptomatinih sar-

1010

koidoznih pacijenata vezano za mobilnost, radni kapacitet i ak-tivnosti svakodnevnog ivota. Zdravstveno stanje sarkoidoznih pacijenata je takoer pogorano.

Pacijenti koji osjeaju umor mogu patiti od neuropatije sitnih nerava (SFN). Ostali mogui uzroci su osnovna depresija, ne-urosarkoidoza koju treba razmotriti. Veliki broj izvjetaja o slu-aju pacijenata sa tekom boleu tretiranih zbog antitumor-skog nekrotizirajueg faktora-TNF- pokazali su smanjenje umora i ope poboljanje sarkoidoze. Ali, ne postoji specian tretman za umor kod sarkoidoze. Neki pacijenti mogu traiti pomo da poboljaju stanje, da sami upravljaju i savladavaju probleme koji prate bolest openito, a posebno ovaj simptom. U nekim sluajevima moe se indicirati kognitivna terapija. Fizi-oterapeuti mogu dati savjet pacijentima kako da poboljaju tole-rantnost zike aktivnosti i ziko ope stanje uzimajui u obzir njihov umor. Potrebno je napraviti program rehabilitacije da bi se pacijent pravilno vodio kroz tretman. Pored zikih proble-ma, sarkoidoza ima znaajan uinak na kvalitet ivota. Veoma je vano educirati poslodavce i lijenike iz zdravstvenog osigu-ranja, da odsustvo objektivnih parametara ne garantuje uvijek da su osobe zdrave.

Umor je jo uvijek podcijenjen problem kod sarkoidoze. Ob-jektivni kliniki parametri ne odnose se na umor. Opa inama-cija i poremeaj metabolizma, bol, poremeaj sna, neuropatija sitnih nerava i depresija navode se kao mogui uzroci. Obzi-rom da se umor ne moe ocijeniti koritenjem objektivnih mjera, odobren upitnik, kao to je Skala procjene umora se preporuu-je za utvrivanje stepena umora. Nije poznat efektivan tretman za umor kod sarkoidoze. Izvjetaji sluaja su pokazali pozitivan efekat anti tumorskog nekrotizirajueg faktora- na umor.

Nespecini simptomi, kao to je umor imaju negativan ui-nak na kvalitet ivota i zdravstveno stanje sarkoidoznih pacije-nata. Kvalitet ivota je naroito pogoran u pogledu mobilnos-ti, radnog kapaciteta i svakodnevnih aktivnosti. Sve dok nema efektivnog tretmana za umor kod sarkoidoze, rehabilitacija je

1111

jedan od naina da pacijenti poboljaju i da sami upravljaju i savladavaju probleme koji prate bolest.

Treba naglasiti da umor treba ozbiljno uzeti u obzir za voen-je sarkoidoznih pacijenata

1.3. Klasikacija sarkoidoze:I Torakalna i ekstra torakalna forma II Asimptomatska, (akutna i hronina) formaIII Prema radiolokom snimku plua: Progredirajua;

Regredirajua Procentualna uestalost zahvaenosti organa na 3.676 bo-

lesnika (James i saradnici): - intratorakalne promjene - retikuloendotelne promjene - oi - koa - erythema nodosum - parotide - nervni sistem - kosti - srce

u 87 % sluajeva 28% 15% 9% 17% 4% 4% 1% 1%

Nitter predlae gradaciju sarkoidoze rimskim slovima pre-ma izgledu promjena na grudnom radiogramu:Stadij I. - Bilateralna hilarna limfadenopatija sa ili bez paratrahe-

alne limfadenopatije, ali bez parenhimalne invazije.Stadij II. - Bilateralna hilarna limfadenopatija sa invazijom pa-

rahilarno sa ili bez paratrahealne adenopatijeStadij III. - Difuzni pulmonalni noduli sa parenhimalnom promje-

nama u dijametru od 3-5 mm uz hilarnu adenopatiju. Stadij IV. - Diseminirane milijame lezije aproksimativno od 1

mm, slino milijarnoj TBC. Stadij V - Fibrozne promjene plunog parenhima

1212

Nitter je zabiljeio i to da pacijenti sa plunim lezijama od 3-5 mm kasnije razvijaju brozu, dok je to rijedak sluaj kod onih sa milijarnim lezijama.

Vana je i injenica, da ova bolest ima u potpunosti podmu-kao tok, zbog ega bolest esto nije prepoznata na vrijeme, te se javljaju sluajevi ireverzibilne pulmonalne broze.

Wurm, Reindell i Heilmeyer su napravili gradaciju u kore-laciji sa prognozom bolesti, u smislu spontane regresije na 125 ispitanika u intervalu od 2 godine:

I - hilarna limfodenopatija bez invazije parenhima (regre-sija u 71 % sluajeva)

II - bilateralna hilarna limfadenopatija sa invazijom paren-hima (regresija u 50% sluajeva)

III - ireverzibilna broza ili konglomerati pa ak i pojava li-nearne forme (regresija u 50 % sluajeva)

Ovim podacima dodajemo i podatke opservacija svjetskih razmjera uraenih na 11 klinikih centara irom svijeta, a koje su na 3.676 pacijenata zabiljeili:

Stadij I Regresija bolesti u 65 % sluajeva Stadij II. Regresija bolesti u 49 % sluajeva Stadij III Regresija bolesti u 20 % sluajeva James i Thompson zastupaju da klasikacija arapskim

brojevima, ima najveu primjenu u engleskoj literaturi: 1. bilateralna hilarna limfadenopatija 2. bilateralna hilarna limfadenopatija uz parenhimalne in-

ltrate 3. parenhimalni inltrati bez ukljuenih limfonoda Chretien-ova klasikacija podrazumijeva:

I bilateralna hilarna limfadenopatija II a. bilateralna hilarna limfadenopatija sa pulmonalnim

nodulima b. pulmonalni noduli bez hilarne limfadenopatije

III broza (mikro do makronodularne promjene, od 1-10-mm)

1313

Pomou grudnog rentgenograma mogue je utvrditi samo 3 jasna radioloka elementa:

uveanje hilarnih limfonoda noduli sa zahvaenim parenhimom zahvaeni parenhim bez afekcije hilarnih limfonoda Prethodno pomenuto ujedno bi i predstavljalo stadij 1. 2. i 3.,

dok stadij 0 bi bili pacijenti bez signikantnih rentgenografskih nalaza.

Oigledno je da gradacija ima svoje granice s obzirom na preciznu informaciju o tome koji stepen odgovara potencijal-no reverzibilnoj odnosno ireverzibilnoj brozi. Uvoenjem bron-hoalveolarne lavae s ciljem procjene celulame frakcije, zatim primjenom scintigraje plua kao i odreivanjem angiotenzin konvertin enzima u serumu mogue je procjeniti upalni proces.

lpak, ne moe se nai veza izmeu rentgenografskih na-laza i parametara upalne aktivnosti, pa je preuranjeno odba-citi koncept rentgenografske gradacije na osnovu grudnog rentgenograma,u pogledu kursa i prognoze bolesti.

2. SARKOIDOZA PLUA

Sarkoidoza moe napasti bilo koji organ u sistemu, ali do-miniraju tipino plune manifestacije. Abnormalnosti na radio-grajama grudnog koa se otkrivaju kod 85-95% pacijenata. Meutim, 30-60% pacijenata sa sarkoidozom su asimptomat-ski sa incidentnim nalazima na radiograjama grudnog koa. Kliniki tok je heterogen: spontana remisija se javlja kod skoro dvije treine pacijenata, a 10-30% pacijenata imaju hronian tok Rezultat hronine, progresivne, sarkoidoze plua moe biti teak respiratorni poremeaj. Stope fatalnog ishoda sarkoidoze kreu se u rasponu od 2-5%.Smrtnost od sarkoidoze u Japanu je jako visoka. U SAD, 87% smrtnosti zbog sarkoidoze kretale su se od sekundarnih do plunih komplikacija.

Klinike karakteristike sarkoidoze plua- Neproduktiv-ni kaalj, dispneja i bol u grudnom kou su najee karak-teristike sarkoidoze plua i javljaju se kod 30-50% pacijenata.

1414

Ove karakteristike mogu biti izraenije kod pacijenata sa sig-nikantnim ueem endobronhijalnog ili plunog parenhima. Za razliku od idiopatske plune broze (IPF), ziki nalazi kod sarkoidoze plua su obino minimalni ili ih uopte nema. Puko-ti su prisutni kod

1515

Tako se pojavljuje simptomatologija hroninog bronhitisa, pneumonije sa apscesom, aspergiloze plua, simptomi ciroze jetre, kalkuloze bubrega, pareze ili paralize perifernih nerava, hronini keratokonjunktivitis....

2.1. Intratorakalna sarkoidoza Opti simptomi bolesti javljaju se u toku akutnih napada:

Malaksalost, poviena temperatura, pojaano znojenje, muka, povraanje, gastrine tegobe,glavobolja, miini bolovi, gubitak na teini. Temperatura moe trajati i do nekoliko sedmica, naj-due 2-3 mjeseca.Meu respiratorne tegobe ubraja se kaalj, dispnea, torakalna bol centralne lokalizacije. Nodozni eritem na donjim ekstremitetima moe biti udruen sa sarkoidozom. To su okrugle tranzitorno uzdignute erupcije od 1-6 cm, smjete-ne u masnom potkonom tkivu.U poetku su crvene, lividne, glatke i bolne. Kasnije se boja mijenja u smeu, utu, a traju 1 - 6 sedmica. Najee lokalizacije su skoni zglobovi, dorzumi stopala, potkoljenica, donje partije trupa. Na rukama je njihov raspored najee asimetrian. Njihovo izbijanje praeno je po-vienom temperaturom, malaksalou,bolovima u zglobovima. esto se nalaze erupcije u razliitim fazama svoje evolucije. Eritema nodozum moe biti udruena i sa tuberkulozom, strep-tokoknom infekcijom pa i sa neinfektivnim bolestima sistemskog karaktera. U mukaraca je najee hronini oblik sarkoidoze u vidu klinike slike nodoznog eritema i artralgija uz otok koljena i glenjeva. Batiasti prsti javljaju se tek u uznapredovalom sta-diju broze na bronhiektatino izmjenjenom plunom parenhi-mu ili kod kavitacija sekundarno inciranih bakterijama.

Oteenja plunih funkcija kod sarkoidoze javljaju se kod: opstrukcije bronha, a koja moe biti posljedica kompre-

sije bronha uveanim limfnim vorovima usljed postojanja granuloma u bronhijalnoj sluznici, koji

suavaju lumen usljed aktivacije komponenti sistema komplementa klasi-

nim putem, uz oteenje mastocita i bronhokonstrikciju

1616

opstrukcije bronha kao posljedice njegove deformacije u fazi broze

usljed angitisa krvnih ila plua, pri emu se remeti ven-tilacijsko-perfuzioni odnos.

Spirometrijska mjerenja najee se oituju u: smanjenju statikih plunih volumena i kapaciteta poveanju rezidualnih volumena u stadiju broze poremeaju mehanike plua sa smanjenjem complian-

ce opstruktivni tip ventilacionog poremeaja poremeaju transfera gasova U prvoj fazi bolesti dolazi do smanjenja dinamike kompli-

janse, te restriktivnog tipa ventilacionog poremeaja, uz sman-jenje transfer faktora alveolarno kapilarne membrane. Kasnije se pridruuje opstrukcija bronha uz pojavu kombinovanog tipa poremeaja plune ventilacije. Pleuralne promjene, ukoliko se jave, najee su u vidu srednje velikih pleuralnih izljeva sa ve-likim sadrajem limfocita. Oni su posljedica progresije sarkoid-nog procesa du subpleuralnih limfnih puteva.

U stadiju broze mogua je i pojava priraslica s tim da freni-kokostalni sinusi ostaju intaktni.

Teke posljedice ostavlja postsarkoidozna broza u vidu em-zematoznih bula i bronhiektazija, a koje mogu mijenjati svoju veliinu, tzv. tenzicijske ciste do pseudokaverni.

Ove upljine postaju sekundarno incirane, u najveem bro-ju sluajeva gljivicama (aspergillus fumigatus, te nastaju tzv. semilunarne upljine sekundarnog aspergiloma).

Zahvaenost bronhalne sluznice je sve ea idui od prvog do treeg stadija.

Endoskopski sarkoidoza se prezentira kao: Retinizacija mukoze (pojaani iregularni vaskularni crte

uz hiperemiju sluznice). Cirkumskriptne proliferacije blijedo ukaste boje.

1717

Plakovi blijedo ljubiaste boje koji prominiraju iznad slu-zokoe.

Stenozirajue deformacije bronha. Sve prethodno pomenuto uzrok je suhog nadraajnog kalja

uz moguu pojavu atelektaze i pneumonitisa.

2.2. Ekstratorakalna sarkoidozaNjena klinika slika nije jedinstvena i moe biti u sklopu sim-

ptomatologije razliitih bolesti.

2.3. Karakteristike radiografskih promjena grudnog koa kod sarkoidoze

Radiograje grudnog koa su abnormalne kod >85% paci-jenata sa sarkoidozom. Najkarakteristiniji nalaz (prisutan kod 50-85% sluajeva) je bilateralna hilarna limfoadenopatija (BHL), s prateim poveanjem desnih paratrahealnih limfnih vorova. Uee limfnog vora na drugim intratorakalnim mjestima es-to se moe vidjeti na snimcima kompjuterske tomograje viso-ke rezolucije (CT-high resolution). Unilateralna limfoadenopati-ja na CT-u je neuobiajena i javlja se u

1818

ta); II faza (BHL + pluni inltrati); III faza (parenhimni inltrati bez BHL). IV faza (nije univerzalno usvojena), odnosi se na eks-tenzivnu brozu sa distorzijom ili bulama (tabela 1).

Iako postoje pojedinani izuzeci, prognoza je najbolja kod faze I, srednja kod faze II i najloija kod faze III ili IV. Spontane remisije se javljaju kod 60-90% pacijenata u I fazi, 40-70% u II, 10-20% u III i 0% u IV fazi.

Dugoronu prognozu odreuje evolucija bolesti tokom prve 2-3 godine. Nekoliko serija navelo je poboljanje ili stabilnost radiograja grudnog koa kod >70% sarkoidoznih pacijenata tokom 2-3 godine praenja (follow-up). Osim ovoga, nekoliko istraivanja uoilo je da su spontane remisije predskazivale nis-ku stopu (85%) spontane remi-sije. Suprotno ovome, faktori povezani sa slabom prognozom i hroninim ili recidivnim tokom obuhvataju: crnu rasu ; godine poetka bolesti >40 godina ; hiperkalcemiju ; ekstratorakalnu

1919

bolest ; lupus pernio ; splenomegaliju ; plune inltrate na ra-diograji grudnog koa ; hronini uveitis, cistine kotane lezi-je, sarkoidozu nazalne sluznice ; centralni nervni sistem i srce; i manji godinji prihod porodice.

2.5. Kompjuterizovana tomograja (CT)CT snimci su superiorniji od konvencionalnih radiograja

grudnog koa za prikazivanje parenhimalnih, medijastenalnih i hilarnih struktura. Karakteristike sarkoidoze na CT-u obuhva-taju medijastenalnu i/ili hilarnu limfadenopatiju, nodularne opa-cikacije i mikronodule du bronhovaskularnih prostora, pred-ilekciju za srednje i gornje plune zone, aksijalnu distribuciju, pleuralne ili subpleuralne nodule, septalne i neseptalne linije, srasle nodularne opacikacije sa zranim bronhogramima (tj. konsolidacija) i zamagljene staklaste opacikacije. Kod pood-makle bolesti mogu se uoiti distorzija arhitektonike, hilarna re-trakcija, brozne trake, bronhiektazije, svijetle ciste, bule i pro-irene plune arterije.

I pored visoke tanosti CT-a, rutinski CT nije potreban ili isplativ za menadment sarkoidoze. CT snimci grudnog koa mogu biti korisni u sljedeim okolnostima: atipini kliniki na-laz ili nalaz radiograje grudnog koa, ili za otkrivanje speci-nih komplikacija na pluima (npr. bronhiektazija, aspergilo-ma, pluna broza, superinfekcija ili malignitet). U istraivanju Remy-Jardin-a i suradnika nije naena korelacija izmeu CT karakteristika i bronhoalveolarne lavae (BAL) ili drugih para-metara aktivnosti bolesti, bilo prilikom aktivne manifestacije ili tokom praenja (follow-up). Pored ovoga, nalazi na prvom CT-u imaju ogranienu prognozu, zato to bolest ima potencijal da se vremenom razvije. Pored ovih ogranienja tanki presjek vi-soke rezolucije CT-a (HRCT) moe biti koristan kod odabranih pacijenata, koji imaju II ili III fazu bolesti, da se razgranii ak-tivna inamacija od broze. Nodule, zamagljene staklaste opa-cikacije, konsolidacija ili alveolarne opacikacije, ukazuju na granulomsku inamaciju koja ima reverzibilni tok pod terapijom. Suprotno ovom, promjene saaste strukture, ciste, grube iro-

2020

ke trake, distorzija, ili trakcione bronhiektazije indiciraju na irev-rezibilnu brozu.

Kompjuterska tomograja grudnog koa (CT) nije po-trebna kao rutinski pregled. Kod nekih pacijenata (30% paci-jenata na osnovu iskustva) indicira se CT visoke rezolucije iz sljedeih razloga: 1) Atipini kliniki i/ili nalazi radiograje grud-nog koa; 2) normalna radiograja grudnog koa ali postoji kli-nika sumnja bolesti; 3) sumnjive komplikacije plune bolesti, kao to su bronhiektazija, aspergiloma i trakcioni emzem; ili 4) superinfekcija ili malignitet. Ukratko, osim hilarne i medijasti-nalne adenopatije, karakteristini nalazi su nodularni inltrati sa bronhovaskularnom i subpleuralnom distribucijom, zadebljanje interlobusne septe, distrozija arhitektonike i konglomeracijske mase, koji nastaju stapanjem nodula u perihilarnoj, peribronho-vaskularnoj i subpleuralnoj regiji. Za razliku od konvencionalnih nalaza radiograje grudnog koa, izgled i stepen bolesti na HRCT, kao to je zadebljanje ili neregularnost bronhovaskular-nog crtea, intraparenhimalni noduli, septalne i neseptalne lini-je i fokalno pleuralno zadebljanje su u korelaciji sa parametrima respiratornog funkcionalnog poremeaja i prilikom mirovanja i prilikom zike aktivnosti.

Klasikacija pulmonalne sarkoidoze bazirana je na: rentgenogramu plua pulmonalnoj funkciji parametrima upalne reakcije

Stadij 1a: N B (lO %) Rtg negativan S (40/57) 1b: R (50%) D (50 %) B(30 %) Rtg pozitivan S (80/57) 1c: R (40 %) 0 (40 %) B (5 %) Rtg negativan S (32/57)

Legenda: N - pulmonalna funkcija normalna R - restriktivni poremeaj izraen u vidu procenta u odnosu

na normalni pluni kapacitet - totalni pluni kapacitet D - difuzijski kapacitet, izraen u vidu procenta u odnosu na

normalni

2121

O - opstruktivni poremeaj, izraen u vidu procenta u odno-su na predvienu, normalnu vrijednost FEVl

B - bronhoalveolarna lavaa izraena kao procenat naenih limfocita

S - serum angiotenzin konvertaza, izraena kao broj jedini-ca na ml, a iznad normalnog nivoa, s obirom na primjen-jenu metodu (normalno 57 jedinica na ml kod radiohe-mijske metode).

2.6. Testovi plune funkcije kod sarkoidozeOdstupanja testova plune funkcije (TPF) su prisutna kod ~

20% pacijenata koji imaju radiografsku fazu I sarkoidoze, a 40-80% kod pacijenata sa parenhimalnim inltratima (faze II, III, ili IV). Smanjenja plunih volumena, npr. vitalni kapacitet (VC) i totalni kapacitet plua (TLC) su karakteristini; DLCO je esto smanjen, ali je manje naglaen kod sarkoidoze nego kod IPF. ak i kod normalne radiograje grudnog koa (faza 0), sman-jenja FVC-a ili DLCO javljaju se kod 15-25% i 25-50% pacijena-ta pojedinano. Oksigenizacija se obino zadrava dugo u to-ku sarkoidoze. Obstrukcija zranog toka (smanjen FEV1 i FVC) i bronhijalna hiperaktivnost javljaju se kod 30-50% sarkoidnih pacijenata kod kojih je obuhvaen pluni parenhim. U jednom istraivanju koje je obuhvatilo 107 pacijenata sa tek dijagnosti-ciranom sarkoidozom, koecijent FEV1/FVC je bio smanjen kod 61 pacijenata (57%), smanjenje DLCO bilo je uoeno kod 29 (27%), a samo kod 7 (6%) pacijenata je bila prisutna restrikci-ja. Obstrukcija zranog toka bila je ea kod pogorane ra-diografske faze. U drugom istraivanju kod 18 pacijenata sa sarkoidozom, od kojih su svi imali smanjene volumene plua, ili DLCO pratea obstrukcija zranih puteva bila je prisutna kod svih 18 kada su koriteni senzitivni testovi (rezistencija zra-nog puta, zavrni volumeni). Obstrukcija zranog toka moe se ukazati na CT-u kada je prisutno zadebljanje bronhijalnog zida, malo suenje zranog puta, ili nepravilno uhvaen zrak. Paci-jenti sa poodmaklom sarkoidozom plua (radiografske faze III ili IV) mogu pokazati veliko smanjenje FEV1/FVC-a. Obstrukci-

2222

ja zranog toka moe odraavati suenje bronhijalnih lumena (preko granulomskih lezija ili broznih oiljaka) ; peribronhijal-nu brozu ; kompresiju zbog uveanih limfnih vorova ; distor-ziju zranog puta uzrokovanu plunom brozom ; bolest malih zranih puteva ili bronhijalnu hiperreaktivnost. Poveana hiper-reaktivnost zranog puta kao reakcija na metaholin je uoena kod pacijenata sa sarkoidozom. U jednom istraivanju, 50% pa-cijenata koji su imali I ili II fazu sarkoidoze pokazali su bronhi-jalnu hiperaktivnost nakon izloenosti metaholinu. Kliniki, ovo se moe manifestovati kao hronini, isprekidani kaalj. Mehani-zam ove bronhijalne hiperreaktivnosti nije objanjen, ali najvje-rovatnije reektira granulomsku inamaciju koja zahvata bron-hijalnu sluznicu.

Poremeena inspiraciona miina izdrljivost (IMF) uoena je kod sarkoidnih pacijenata sa normalnom funkcijom plua u poreenju sa zdravim kontrolama.

Promjene u kardiopulmonalnim testovima pri zikom na-poru (CPET) uoavaju se kod 28-47% pacijenata sa sarkoido-zom. Tipina odstupanja obuhvataju ventilatorno ogranien-je, povean totalni kapacitet ili proiren alveolarni-arterijski O2 gradijent zbog zikog napora.

Desaturacija izazvana zikim naporom obino je u korela-ciji sa smanjenjima DLCO. Karetzky i McDonough su nali da je DLCO

2323

uoena je abnormalnost u kardioplunim testovima pri opte-reenju (CEPT) u 45% sluajeva. Ehokardiograja tokom od-mora i zikog napora otkriva normalnu lijevu ventrikularnu fun-kciju kod svih pacijenata, ali poremeenu desnu ventrikularnu funkciju, ili hipertroju kod manjeg broja pacijenata. Abnorma-lan odgovor VO2max tokom zikog napora moe reektirati poremeenu funkciju desnog srca.

Iako je CEPT osjetljiviji nego statini PET (pluni testovi pri optereenju) u predvianju kapaciteta rada i zikog napora, praktina vrijednost CPET-a je ograniena. Spirometrija i oksi-metrija su uglavnom dobri za praenje toka bolesti. Za pacijen-te koji imaju teu bolest, dodatne kvantitativne podatke e osi-gurati neinvazivni est-minutni test hodanja.

Pulmonalna funkcija s obzirom na stadije bolesti (Win-terbauer, Hutchinson)

Stadij I 80 % normalan vitalni kapacitet 70 % normalni difuzioni kapacitet

Stadij II i III 35 % normalni vitalni kapacitet 34 % normalan difuzioni kapacitet

De Remee i Anderson ispitivali su pulmonalnu funkciju kod 107 pacijenata, od toga:

Stadij I imao je 21 pacijent kod 17 pacijenata bila je normalna vrijednost difuzij-skog kapaciteta kod 4 pacijenta bila je blago smanjena vrijednost di-fuzijskog kapaciteta, ali bez subjektivnih tegoba (dis-pnee).

2424

Stadij II i III imao je 51 pacijent kod 18 pacijenata bila je normalna pluna funkcija kod 8 pacijenata bio je smanjen difuzijski kapacitet, a 5 pacijenata imali su isto restriktivni poremeaj ven-tilacije dok je 20 pacijenata imalo manju vrijednost FEV 1 uz restriktivni poremeaj.

Klinika manifestacija dispnee naena je u korelaciji sa smanjenim FEV 1. Kod pacijenata sa utvrenom smanjenom vrijednou FEV 1 i dispneom ne postoji signikantna remisija nakon aplikacije glukokortikoidne terapije.

2.7. Bronhioalveolarna lavaa (BAL) kod sarkoidoze i obrada Bronhioalveolarne tenosti (uid)-BALF kod sarkoidoze

Meusobna aktivnost alveolarnih makrofaga i T-helper (Th) CD4 stanica vodi do Th1-kosog prola citokina koji pokree gra-nulomatozni proces. Plune T-stanice kod pacijenata sa sarko-idozom spontano oslobaaju Th1 citokine, kao to je interferon (IFN)- i IL-2.

Klinike manifestacije sarkoidoze plua zavise od intenzite-ta alveolarne inamacije. U nekim sluajevima, alveolitis ostaje sub-kliniki, dok je kod ostalih prisutan kaalj, dispneja ili bol u grudnom kou. Alveolitis kod sarkoidoze reektuje lokalnu iz-raenost diseminirane imunoloke reakcije. Interesantno je da se u nekim sluajevima ekstratorakalne sarkoidoze gdje kliniki nedostaju pluni simptomi, mogu nai karakteristike alveolitisa sumnjivog na sarkoidozu, tako da analiza BAL-ne tenosti mo-e imati dodatnu dijagnostiku vrijednost. Tipino, BALF kod sarkoidoze plua otkriva limfocitozu, niske ili normalne granulo-cite i povean CD4/CD8 odnos u korist CD4.

Ove karakteristike nisu specine obzirom da postoji prek-lapanje izmeu drugih intersticijalnih plunih bolesti. Meutim, stanini proli BALF mogu suziti diferencijalnu dijagnozu. BALF daje neprocjenjiv uvid u patogenezu sarkoidoze. Nedavno je

2525

pokazano da je broj polimorfo-nuklearnih neutrola u BALF ko-ristan da se napravi razlika izmeu pacijenata koji imaju po-voljniji ishod, od pacijenata koji imaju teak tok bolesti. Pored ovoga, vei broj mast stanica u BALF povezan je s loijom prog-nozom u nekim istraivanjima.

Veina istraivanja su pronala da nema signikantnih ko-relacija izmeu poetnih BAL CD4/CD8 odnosa i kasnijeg is-hoda ili odgovora na terapiju. U stvari, intenzivni alveolitis je karakteristika Lfgrenovog sindroma, koji ima spontanu remisi-ju kod >85% pacijenata. Pod uvjetom da se imaju na umu nje-gova ogranienja i da se razmotre u kontekstu informacija do-bivenih konvencionalnim pomonim dijagnostikim testovima, zajedno sa iscrpnom klinikom evaluacijom, BAL je potrebna za dijagnosticiranje plune inamacije, ukljuujui i sarkoidozu, za evaluaciju kortikosteroidne terapije, kao i u aktivnosti proce-sa. BALF se smatra tenom biopsijom.

2.8. Fleksibilna optika bronhoskopija Fleksibilna optika bronhoskopija sa transbronhijalnom

plunom biopsijom (TBB) postie dijagnostiki rezultat od 60-90% ak i kod pacijenata koji imaju i radiografsku fazu boles-ti. Transbronhijalna iglena biopsija (TBNA) sa Wangovim cito-lokim iglama promjera 18, 19 ili 22 je od dijagnostikog znaaja kod 63-90% pacijenata koji imaju medijastenalnu i/ili hilarnu adenopatiju na CT-u grudnog koa. Kombinacija TBNA i TBB moe dati bolji rezultat od bilo koje druge procedure. Dijagnos-tiki citoloki kriteriji za sarkoidozu pomou TBNA obuhvataju: prisustvo epiteloidnih staninih granuloma, limfocita, klastera ili palisadnih epiteloidnih histiocita, multinukleidnih orijakih sta-nica bez ili sa malo nekroze; negativne tragove gljivica i acido-rezistentnih bakterija.

2.9. Laboratorijske karakteristikeSerumski angiotensin convertin enzim (ACE) je povean kod

30-80% pacijenata sa sarkoidozom i moe biti surogat marker ukupnog optereenja granuloma. Lani pozitivi su uoeni kod

2626

2727

rie pulmonalni vaskulitis, granulomi i pulmonalni noduli na ra-diograjama grudnog koa. Histoloke karakteristike obuhvata-ju: 1) granulomatozni vaskulitis koji obuhvata arterije i vene; 2) srasli granulomat bez nekroze, koji obuhvata bronhe, bronhiole i plua; 3) varijabilne stepene broze i 4) ekstenzivnu parenhi-malnu nekrozu. Sistemski vaskulitis se ne javlja. Klinike i ra-diografske karakteristike nekrotizirajueg sarkoidnog angitisa i granulomatoze sline su nodularnom sarkoidu. Glavne histo-loke karakteristike nodularne sarkoidoze su fokalni noduli sa-injeni od granulomskih masa histiocitarnog vezivnog tkiva.

Bronhostenoza Stenoza ili kompresija bronha moe biti rezultat granu-

lomske inamacije bronhijalnog zida, spoljanje kompresije zbog uveanih hilarnih vorova, ili distorzije glavnog bronha uzrokovane zadnjom fazom parenhimalne sarkoidoze. Rezultat moe biti atelektaza obuhvaenih lobusa ili segmenata (naro-ito desnog srednjeg lobusa)]. Bronhostenoza je otkrivena kod 2-26% pacijenata sa sarkoidozom kojim je uraena bronhosko-pija u dva istraivanja.

MicetomMicetom (tipino zbog Aspergillus spp.) se moe razviti u

cistinim prostorima (tipino u gornjem lobusu) kod pacijenata sa poodmaklom (radiografske faze III ili IV) sarkoidozom (u vi-du zranog polumjeseca). Micetome su esto asimptomatine, ali moe se javiti fatalno krvarenje kada Aspergillus obuhvati zi-dove suda. Preporuuje se hirurka resekcija lokaliziranih lezija kod pacijenata koji mogu podnijeti operaciju. Meutim, operaci-ja moe imati kontraindikacije kod pacijenata sa tekom paren-himalnom boleu ili ekstenzivnim pleuralnim srastanjem.

Sarkoidoza pleure Kliniki signikantne pleuralne manifestacije (kao pneumo-

toraks, pleuralne efuzije, hilotoraks, ili pleuralno zadebljanje) javljaju se kod 2-4% pacijenata sa sarkoidozom. Sarkoidne ple-uralne efuzije mogu biti ili transudativne ili eksudativne; limfoci-toza se javlja kod dvije-treine sluajeva. Pneumotoraks moe

2828

komplicirati poodmaklu brocistinu sarkoidozu. Hilotoraks je rijetka komplikacija sarkoidoze (opisano je samo nekoliko slu-ajeva).

Pluna i vaskularna sarkoidozaKako granulomske lezije prate pulmonalne sudove, nae-

no je, kod otvorenih plunih biopsija sa sarkoidozom plua, 42-89% histolokih promjena u smislu granuloma. Uee ovih promjena znatno je vee sa poodmaklom brocistinom sarko-idozom. Kao posljedica javljaju se: 1) hipoksina vazokonstrik-cija ; 2) inltracija i/ili eliminiranje pulmonalnog vaskulitisa zbog granulomskog broznog odgovora ; i/ili 3) vanjska kompresija glavnih plunih arterija zbog prelaska uveanih limfnih voro-va preko njih.

Sindrom vene cave superior (SVC)Rijetko, ekstenzivna broza medijastinalnih ili vaskularnih

struktura rezultira suenjem ili obstrukcijom bezimenih vena, obstrukcijom vene cave superior (SVC), ili bronhija kod paci-jenata sa sarkoidozom. Sindrom vene cave superior SVC kao komplikacija sarkoidoze je rijetka komplikacija.

Pluna embolijaSarkoidoza koja obuhvata plua povezana je sa prokoagu-

lantnom aktivnou bronhoalveolarne lavane tenosti. Opisa-ni su sluajevi sarkoidoze sa vaskularnom trombozom bez po-znatih faktora rizika i time postavili pitanje povezanosti izmeu sarkoidoze i venozne tromboembolijske bolesti. Poznato je da manifestacija sarkoidoze oponaa akutnu plunu emboliju. Ve-liki broj objavljenih izvjetaja opisali su pacijente koji pokazu-ju akutni poetak bolesti u vidu bola u grudnom kou i dispne-ju.. Evaluacija (sa ili pulmonalnim angiogramom ili galijum citrat scintigrajom - 67Ga) je pokazala dokaz pulmonalne (i u nekim sluajevima ekstrapulmonalne) sarkoidoze sa kompresijom lo-barnih ili segmentalnih plunih arterija zbog uveanih limfnih vorova..

2929

Sarkoidoza kod HIV- zaraenih pacijenataSarkoidoza (pulmonalna ili ekstrapulmonalna) moe rijetko

komplicirati HIV infekciju. Radiograja grudnog koa i histoloki nalazi su slini sarkoidozi kod HIV zaraenih pacijenata. Vei-na sluajeva sarakoidoze kod HIV-zaraenih pacijenata razvila se poslije poetka visoko aktivne antiretroviralne terapije (HA-ART). Intenzivni CD4 alveolitis u analizi BAL tenosti je rijedak, a uoen je kod HIV-zaraenih pacijenata koji su primali HAART, dok su prethodni izvjetaji o sarkoidozi koja komplikuje HIV na-veli CD8 alveolitis. Kod pacijenata sa sarkoidozom i HIV infekci-jom, broj CD4 limfocita je vei od 200 elija L , a CD4 limfoci-ti su bili instrument u granulomskom procesu sarkoidoze.

Sarkoidoza koja komplicira interferon terapiju tip-1Tip 1 IFNs (npr. IFN- ili IFN-), koriten za tretman virus-

nog hepatitisa, multiple skleroze i razliitih autoimunih i malignih bolesti, moe izazvati poremeaj Th1 limfocita i time pojaa-ti granulomsku inamaciju. Iako nije uobiajeno, novi poetak, ili recidiv sarkoidoze mogu komplicirati IFN- ili IFN- terapiju. Veina sluajeva ima remisiju sarkoidoze sa povlaenjem IFN-a ili zbog smanjenja doze. Kod nekih pacijenata potrebni su kor-tikosteroidi, jer je dolo do pogoranja sarkoidoze.

3. DIJAGNOZA SARKOIDOZE

Ne postoji jedinstven dijagnostiki test za sarkoidozu. Pri-sustvo nekazeoznih granuloma u jednom organu, kao to je koa, ne osigurava da se postavi dijagnoza sarkoidoze. Nalaz granuloma nije specian za ovu bolest, zato to veliki broj dru-gih stanja mogu imati granulome.

Dijagnoza sarkoidoze zasniva se na sljedeim kriterijima: 1) kompatibilna klinika i/ili radioloka slika; 2) histoloki dokaz nekazeoznih granuloma; i 3) iskljuivanje drugih bolesti koje da-ju slinu histoloku ili kliniku sliku.

Kod sumnje na sarkoidozu, dijagnostike procedure imaju za cilj da postignu sljedee ciljeve: 1) osiguraju histoloku po-

3030

tvrdu bolesti; 2) evaluiraju stepen i teinu obuhvaenosti organa sarkoidozom; 3) procijene da li je bolest stabilna ili e napredo-vati; i 4) utvrde da li e pacijent imati korist od tretmana.

Dijagnoza sarkoidoze podrazumijeva niz podataka, koji se mogu podijeliti na one iji su rezultati nepobitni, te na one koji sa veom ill manjom vjerovatnoom ukazuju na sarkoidozu.

Kompatibilna klinika slika - Nespecini vodei simpto-mi, ukljuujui groznicu (uglavnom niska temperatura, ali je bi-la observirana i temperatura do 40C), gubitak teine (obino ogranien na 2-6 kg tokom 10-12 sedmica prije prezentacije) umor i slabost mogu biti prisutni kod do 70% pacijenata. Sarko-idoza uvijek treba biti ukljuena u diferencijalnu dijagnozu groz-nice nepoznatog porijekla.

Uestalost klinikih nalaza koji se odnose na obuhvaenost specinih organa, kod sakoidoze varira. Dispnea i kaalj su najei, jer je sarkoidoza plua vodea kod ove bolesti.

Postoje dvije vrste poetka kod sarkoidoznih pacijenata. Akutna sarkoidoza ima nagli poetak i moe se prezentirati kao Lfgrenov sindrom, a karakterie je bilateralna hilarna adeno-patija, artritis nonog zgloba. Eritema nodosum su esto vodei simptomi. Openito, hronina sarkoidoza ima podmukli poe-tak i simptomi koji se odnose na pojedine organe su simptomi plune inltracije. Vodei simptomi su manje uobiajeni nego u akutnoj formi.

3131

Algoritam 1. Pristup dijagnostici sarkoidoze

Kompatibilna radiografska slika - Nalazi radiograje grud-nog koa variraju u velikoj mjeri. Sami kliniki i radiografski na-lazi su visoko pouzdani kod pacijenata u I fazi bolesti (tanost 98%); dijagnostika pouzdanost u II fazi bolesti je takoer dob-ra (89%), ali je manje pouzdana u III fazi (52%) ili 0 fazi (23%). Stoga histoloka potvrda ne mora biti potrebna kod asimpto-matskih pacijenata koji imaju simetrinu bilateralnu adenopati-ju. Meutim, kada je hilarna adenopatija bez simptoma, masiv-na ili povezana sa paratrahealnim uveanjem limfnih lijezda, obavezna je biopsijska potvrda. Kod pacijenata sa klasinim Lfgrenovim sindromom, biopsije obino nisu potrebne.

3232

Biopsiju eritema nodosum treba izbjegavati zato to histo-patologija ne pokazuje granulome, ve nespecinu ina-maciju ili vaskulitis.

Vano je traiti prethodne radiograje grudnog koa. Ukoli-ko se ovi snimci dobiju i pokau manju bilateralnu hilarnu ade-nopatiju koja se mogla previdjeti a sada pokazuju razvoj do II faze bolesti, ove karakteristine promjene tokom bolesti mogu biti dovoljne da omogue dijagnozu sarkoidoze bez biopsijske potvrde.

Biopsijske procedure i bronhoalveolarna lavaa - Biop-sije se mogu dobiti iz organa koji su jednostavno dostupni, kao to su periferni limfni vorovi, koa ili nazalna sluznica. Historij-ski, biopsije skalenskih limfnih vorova ili medijastinoskopija se esto rade. Procedure koje se preporuuju danas su beropti-ka bronhoskopija sa biopsijom sluznice, transbronhijalna biop-sija plua, transbronhijalna iglena aspiracija i bronhoalveolarna lavaa. Dijagnostiki rezultat transbronhijalne biopsije plua je visok i iznosi do 80%, ako se dobije etiri do pet odgovarajuih uzoraka. Biopsijom bronhijalne sluznice granulomi se potvruju u 40-60% sluajeva ak i kada je bronhijalna sluznica potpuno normalna. Kada su endoskopski nalazi, kao to su nodularnost sluznice, edem ili hipervaskularitet prisutni, pozitivni rezultat dokazanih granuloma moe dostii 90%.

Bronhoalveolarni ispirak (BALF) pokazuje poveanje limfo-cita kod 90% sarkoidoznih pacijenata u vrijeme dijagnoze. Lim-fociti u bronhoalveolarnoj lavanoj tenosti su nespecini i mogu se vidjeti u velikom broju drugih bolesti. Kod interpretaci-je staninih razlika u pogledu diferencijacije sarkoidoze od dru-gih bolesti nijedan parametar nije vaan, ve je znaajna kom-binacija nekoliko karakteristika, ukljuujui: normalan ili blago povien ukupan broj stanica sa dominacijom limfocita, a obi-no su to normalan procenat eozinola i neutrola i nepostojanje stanica plazme i pjenastih alveolarnih makrofaga (karakteristi-ka sarkoidoze).

Odnos CD4/CD8 u bronhoalveolarnoj lavai od >3.5 je veoma specian za sarkoidozu. Tri nezavisne grupe ispitiva-

3333

a su pokazale veoma sline vrijednosti senzitivnosti i speci-nosti odnosa CD4/CD8 u bronhoalveolarnoj lavai. Senzitiv-nost odnosa >3.5 je 52-59% a specinost iznosi 94-96%. Ova tri istraivanja imala su sline zakljuke kod pacijenata sa kli-nikom/radiolokom slikom tipine sarkoidoze. Povieni odnos CD4/CD8 u bronhoalveolarnoj lavai moe potvrditi dijagnozu i nije potrebna potvrda dodatnom biopsijom. Ako bronho-skopske biopsije ili bronhoalveolarna lavaa nisu bili uspjeni i nisu se mogla identicirati druga dostupna mjesta, obino se indicira medijastinoskopija ili hirurka pluna biopsija (putem VAT-a). Biopsija jetre nije specina i ne preporuuje se kao ru-tinska procedura.

Dodatne pretrage Preporuuje se nekoliko testova za po-etnu evaluaciju sarkoidoze kao rutinske procedure za sve pa-cijente (tabela 2). Testovi pulmonalne funkcije su u skromnoj korelaciji sa radiograjom plua. Oni su polazna osnova da se otkrije poboljanje ili pogoranje tokom bolesti i treba ih uraditi u vrijeme dijagnoze ak i kod pacijenata bez pulmonalnih zna-kova i simptoma. Samo 20% pacijenata u I fazi bolesti pokazuju abnormalnosti kod testa plune funkcije u poreenju sa 40-70% u drugim radiografskim fazama. Najsenzitivniji testovi su DLCO i vitalni kapacitet. Tipian nalaz je restriktivni model poremea-ja plune funkcije dok je obstruktivni model naen kod cca 30% pacijenata, a bronhijalna hiperaktivnost kod 25%. Promjene ga-sova u krvi pri optereenju tokom vjebanja su ak senzitivni-je od testova funkcije plua prilikom mirovanja. Laboratorijska analiza se radi da se iskljui hiperkalcemija i signikantno he-patino, bubreno ili hematoloko uee u sarkoidozi.

3434

Tabela 2.- Testovi koji se preporuuju za poetnu evaluaciju sarkoidoze

Tip evaluacije

Historija (izloenost: radno mjesto i okolina, simptomi)

Fizikalni pregled

Antero/ posteriorna radiograja grudnog koa

Testovi plunih funkcija; spirometrija, difuzijski kapacitet za CONalazi periferne krvi: eritrociti, leukociti, trombocitiNalazi u serumu: kalcijum, enzimi jetre, kreatinin, nitrogen urea u krvi Analiza urinaElektrokardiograjaRutinski oftalmoloki pregledTuberkulinski test krvi (kvantiferon gama)

Rutinska oftalmoloka pretraga je obavezna za sve pacijen-te da bi se iskljuio kliniki podmukli (ili tihi) uveitis.

Kompjuterska tomograja grudnog koa (CT) nije potreb-na kao rutinski pregled. Kod nekih pacijenata (30% pacijena-ta na osnovu iskustva) indicira se CT visoke rezolucije iz slje-deih razloga: 1) Atipini kliniki i/ili nalazi radiograje grudnog koa; 2) normalna radiograja grudnog koa ali postoji klini-ka sumnja bolesti; 3) sumnjive komplikacije plune bolesti, kao to su bronhiektazije, aspergilom i trakcioni emzem; ili 4) su-perinfekcija ili malignitet. Ukratko, osim hilarne i medijastinal-ne adenopatije, karakteristini nalazi su nodularni inltrati sa bronhovaskularnom i subpleuralnom distribucijom, zadebljanje interlobusne septe, distrozija arhitektonike i konglomeracijske mase koje nastaju stapanjem nodula u perihilarnoj, peribronho-vaskularnoj i subpleuralnoj regiji. Za razliku od konvencionalnih nalaza radiograje grudnog koa, izgled i stepen bolesti na HRCT, kao to je zadebljanje ili neregularnost bronhovaskular-nog crtea, intraparenhimalni noduli, septalne i neseptalne lini-

35

je i fokalno pleuralno zadebljanje su u korelaciji sa parametrima respiratornog funkcionalnog poremeaja i prilikom mirovanja i prilikom zike aktivnosti.

Potrebne su daljnje pretrage ako se sumnja na ekstrapul-monalnu sarkoidozu.. Vano je da se rano potvrdi samo ek-stratorakalno uee zato to prognozu ne odreuju samo ra-diografske faze ve i manifestacije odreenog organa od kojih veina ima nepovoljan uinak na prognozu (tabela 3).

Tabela 3. Nepovoljni faktori prognoze kod sarkoidoze

Vrsta faktora

Lupus pernioHronini uveitisGodine poetka >40 godinaHronina hiperkalcemija NefrokalcinozaCrna rasaProgresivna pulmonalna sarkoidozaSarkoidoza nazalne sluzniceCistine lezije kostiNeurosarkoidozaSarkoidoza miokarda

Serumski ACE moe biti koristan za monitoring toka bolesti. Poveana ACE aktivnost e se obino smanjiti u toku nekoliko sedmica od poetka kortikosteroidnog tretmana. U budunos-ti, revidirani normalni rasponi, korigirani za ACE genotip mogu poboljati kliniku signikantnost ovog markera. Izraunavanje broja i subtipizacije limfocita u tenosti bronhoalveolarne lava-e (BALF) nisu se potvrdili kao korisni markeri aktivnosti boles-ti. ini se da prognostika vrijednost neutrola daje veu nadu.

36

Istraivanja su pokazala da povean broj neutrola u BALF-u predstavlja pogoranje bolesti i hroniciteta.

Trenutno su tradicionalne klinike pretrage najbolji nain da se procijeni aktivnost sarkoidoze. Klinika aktivnost se procjen-juje na osnovu poetka, pogoranja ili perzistentnosti sismpto-ma, ili znakova koji se direktno odnose na sarkoidozu. To mogu biti vodei simptomi, ili razvoj novih ili promjene lezija koe u kombinaciji sa promjenama radiograje grudnog koa i testova funkcije plua. Meutim, kliniki je relevantnije da se opie ste-pen bolesti i teina, nego aktivnost sarkoidoze.

Detaljnije o dijagnostici i proceduramaDijagnostiki pristup sarkoidozi je kompleksna procedura.

Ne postoji jedinstven dijagnostiki test za ovu bolest. Dijagno-za se zaniva na tri kriterija: kompatibilna klinika i/ili radioloka slika, histoloki dokaz nekazeoznih granuloma, i iskljuivanje drugih bolesti koje mogu dati slinu histoloku ili kliniku sliku.

Dijagnostike procedure trebaju postii sljedee ciljeve: 1) osigurati histoloku potvrdu bolesti; 2) evaluirati stepen teine sarkoidoze organa; 3) procijeniti da li je bolest stabilna ili postoji mogunost

progresije; i 4) odrediti da li je tretman koristan za pacijenta. Klinika slika zavisi od tipa poetka. Akutna sarkoidoza ima

nagli poetak i moe se prezentirati kao Lfgrenov sindrom. Hronina sarkoidoza ima podmukli poetak i simptome odree-nog organa uzrokuje pulmonalna inltracija. Vano je znati da nespecini vodei simptomi koji obuhvataju groznicu, gubitak teine i umor, mogu da se jave kod viskog procenta pacijena-ta.

Nalazi radiograje grudnog koa imaju razliitu dijagnosti-ku pouzdanost: I faza bolesti ima tanost oko 98%, a time i vi-soku dijagnostiku pouzdanost, II faza (oko 89%), dok je dijag-nostika pouzdanost niska i u ostalim fazama. Biopsija se moe dobiti iz organa koji su lako dostupni, kao to su periferni limfni

37

vorovi ili koa. U veini sluajeva, preporuuje se beroptika bronhoskopija sa razliitim biopsijskim tehnikama. Kod BALF-a limfocitoza je dosta senzitivna, ali manje specina, dok je po-rast CD4+/CD8+ odnosa manje senzitivan, ali visoko specian za sarkoidozu. Dodatni testovi obuhvataju testiranje plune fun-kcije, laboratorijske testove i skrining zbog vane ekstratorakal-ne zahvaenosti organa sarkoidozom.

Najbolji nain da se procijeni aktivnost su tradicionalne kli-nike pretrage na osnovu poetka, pogoranja ili perzistentos-ti simptoma ili znakova koji se direktno odnose na sarkoidozu. Nijedan biohemijski ili elijski bioloki marker nema bolju vrijed-nost, da predvidi prognozu ili stanje bolesti od faznog sistema klasine radiograje grudnog koa.

Radiologija - Nalazi radiograje grudnog koa varijaju u ve-likoj mjeri: 5-10% pacijenata imaju normalne radiograje grud-nog koa i pored injenice da su granulomi histoloki identicira-ni u pluima. Jedna treina svih pacijenata (40% bijeli pacijenti) imaju i plune inltrate i uveanje bilateralnog hilarnog limfnog vora. Druga treina ima samo jednostrano uveanje hilarnog i to limfnog vora kod 5% pacijenata. Pluni inltrati mogu biti retikularni, retikulonodularni, alveolarni, ili pokazivati zamagljen staklasti izgled i ne moraju biti bilateralni. Periferni pluni inl-trati slini inltratima kod eozinolne pneumonije, mogu se po-vremeno zapaziti kod sarkoidoze. Evaluacija sarkoidoze radio-grajom grudnog koa veoma se poboljala konvencionalnom i kompjuterskom tomograjom visoke rezolucije grudnog koa (CTHR). CT omoguava da se identiciraju patoloke promje-ne koje se ne vide konvencionalnom radiograjom grudnog ko-a. Ove tehnike znaajno su povezane sa mikrokopskim prom-jenama. Postoji distribucija malih nodula i nepravilna linearna zamagljenost du limfatinih puteva, a naroito bronhovasku-larnih prostora.

Bronhoalveolarna lavaa - Ova tehnika prvi put se koristi-la za evaluaciju pacijenata sa sarkoidozom sredinom 1970-tih godina. Prvi rezultati ukazali su na slabiju prognozu kod paci-jenata koji su imali >28% limfocita u 1 ml BAL-ne tenosti. Na-

38

redna istraivanja nisu potvrdila prve rezultate, a neki rezulta-ti ukazuju da pacijenti sa veim brojem limfocita ustvari imaju povoljniji tok. U BAL tenosti openito je umjerenije poveanje ukupnog broja stanica, a povean je procenat (15-60%) CD4 T-limfocita. Kao posljedica, odnos CD4/CD8 e biti visok u korist CD4. Takoer postoje objavljeni podaci o alveolitisu kod sarko-idoze dominantnom zbog CD8 stanica, a neutroli se mogu da taloe u sluajevima poodmakle broze. Ako se analiziraju T-stanine sub-populacije, tipian odnos CD4/CD8 je >1.5, i obi-no se kree od 3:1 do 10:1. Mogua je signikantna prognoza kod poveanog odnosa CD4/CD8 u BAL tenosti, ali rezultati istraivanja, koji rjeavaju ovo pitanje su u suprotnosti. Neka istraivanja ukazuju da su vrijednosti plune funkcije i progno-za inverzno povezani sa ovm odnosom, dok druga istraivan-ja ukazuju da je radiografsko poboljanje kod plunih inltra-ta, izraenije ako je vei odnos CD4/CD8 u korist CD4. Ove neusklaenosti mogu biti zbog toga to su ukljueni pacijenti sa akutnom pojavom bolesti, tj. Lfgrenovim sindromom, koji ti-pino imaju povean odnos CD4/CD8 u korist CD4 i povoljnu prognozu. Pacijenti koji imaju vie hroninu bolest takoer mo-gu imati povean odnos CD4/CD8, ali sveukupno, njihova prog-noza nija toliko dobra, kao kod pacijenata sa akutnom pojavom bolesti. Za sada, uloga BAL-a u menadmentu sarkoidoze osta-je nedovoljno denisana. Ispitivanje BAL-ne tenosti je korisno za ocjenu prisustva infekcije i drugih imunolokih bolesti plua, kao to su hronini hipersenzitivni pneumonitis, gdje je odnos CD4/CD8 standarno obrnut. Ukoliko postoji laboratorija za ana-lizu BAL tenosti, kao poetni dio obrade pacijenta kod kojeg postoji sumnja na sarkoidozu, ova procedura je opravdana.

Transbronhijalna iglena aspiracija - (TBNA) je najmanja invazivna bronhoskopska procedura koja omoguava uziman-je uzorka iz hilarnih i medijastinalnih limfnih vorova u blizini kontakta sa disajnim putevima. U novijem istraivanju autori su procijenili vrijednost TBNA u dijagnozi sarkoidoze, koja se ma-nifestuje intratorakalnom limfoadenopatijom (faze I i II), i upo-redili postignuti rezultat sa rezultatom transbronhijalne biopsije (TBB). Zakljuci ovog istraivanja ukazuju da je dijagnostiki

39

pristup kombinacijom TBNA i TBB siguran i efektivan za po-stavljanje dijagnoze I i II faze sarkoidoze. Istraivanje je takoer potvrdilo vrijednost TBNA, posebno u I fazi bolesti.

Biopsija - Iako su klinike i radioloke karakteristike u ne-kim sluajevima toliko tipine da se vjerovatna dijagnoza sarko-idoze moe napraviti bez histoloke potvrde, openito je usag-laeno da treba dobiti histoloku potvrdu prije uvoenja steroidne terapije. TBB procedura se preporuuje u veini sluajeva. Njen dijagnostiki rezultat u mnogome zavisi od is-kustva operatora i kree se od 40-90% kada se uradi etiri do pet plunih biopsija. TBB pokazuje karakteristike kompatibilne sa dijagnozom sarkoidoze u 65-80% sluajeva sa najviom po-zitivnom stopom koji imaju i hilarnu limfoadenopatiju i plune inltrate. Potrebno je uzeti vie uzoraka, jer etiri ili vie uzetih TBB uzoraka daju dijagnostiku stopu od 90%. TBB moe dati pozitivne rezultate ak i kod pacijenata sa normalnim radiogra-jama grudnog koa. Koritenje ogranienih monoklonalnih an-titijela, kao to su CD68 i CD45RO moe signikantno povea-ti senzitivnost histoloke identikacije sarkoidnih lezija u malim povremeno zdrobljenim TBB-a.

Ako ne postoje tipine klinike okolnosti, dijagnoza sarko-idoze zasnovana samo na TBB je veoma rizina, posebno ako su prisutni slabo formirani granulomi ili samo nekoliko granulo-ma. TBNA se koristi da potvrdi prisustvo granulomatoznog tki-va u limfnim vorovima i da dopuni TBB ali ima ista ogranienja kao i sama TBB. Biopsija bronhijalne sluznice moe se izvriti tokom iste procedure, pozitivna je kod nekazeoznih granuloma kod 41-57% pacijenata sa sarkoidozom.

Paljiv pregled pacijenta moe otkriti ostala mogua mjesta za biopsiju, kao to su koa, usne ili povrni lifmni vorovi. Gra-nulomski oiljak (svjea granulomska reakcija na mjestu starog oiljka) moe biti veoma korisno mjesto za biopsiju. Biopsija nodoznog eritema nije korisna, jer ona nee pokazati granulo-me. Biopsija jetre se rijetko indicira, ak iako postoji biohemij-ski ili kliniki dokaz uea jetre. Konano, objavljeno je da di-jagnostiki rezultat biopsije putem medijastinoskopije ili video

40

torakoskopije (VTLB) ili otvorene plune biopsije iznosi >90%. Prednost VTLB-a je, da omoguava biopsiju i plua i limfnih vorova.

Testovi u dijagnostici se dijele na: 1. DG-testovi male znaajnosti 2. DG-testovi vee znaajnosti 3. DG-testovi za procjenu aktivnosti sarkoidnog procesa

DG - testovi male znaajnosti Sedimentacija - normalna do malo ubrzana Krvna slika - u nekih bolesnika moe biti prisutna anemi-

ja sa hemolizom; limfopenija; eozinolija; trombocitope-nija.

Serumski Proteini - Gama hiperglobulinemija ill Alfa2-globulinemija; poliklonski porast IgG; porast nivoa se-rumskih imunih kompleksa; porast pojedinih frakcija komplementa u serumu.

Nivo kalcijuma u serumu i u urinu Govori se o preosjetljivosti sarkoidnih bolesnika na ma-

le doze vitamina D3 osloboenog iz markrofaga stimuli-ranih Gama - interferonom. Hiperkalciurija je odraz vee urinarne ekskrecije nego njegove intestinalne apsorpci-je. Kalcij se lui i u sluaju normokalcemije i znak je pri-sustva granuloma ill defekata u tubularnoj resorpciji.

Simptomi hiperkalcemije: anoreksija nauzeja, povraan-je, depresija, poliurija. Simptomatologija se povlai na terapiju kortikosteroidima, ali u sluaju znaajnog oteenja bubrega, terapija ostaje bez efekta.

Kalcinoza moe biti prisutna i u mehkim tkivima, oima hrskavici uha itd. Diferencijalno dijagnostiki ova hiper-kalcemija se razlikuje od hiperparatireoidizma po tome to je u prvom sluaju alkalna fosfataza u granicama referentnih vrijednosti. Osim toga,u sluaju hiperparati-

41

reoidizma terapija kortikosteroidima ostaje u potpunos-ti bez efekta, dok je nivo parathormona u hiperkalcemiji nizak.

Testovi plunih funkcija stadij I 21 % smanjen vitalni kapacitet 30 % smanjen difuzijski kapacitet

Stadij II i III abnormalna izmjena gasova, restriktivni pore-meaj ali i opstruktivni udruen sa granulomima u bronhalnoj mukozi, uveanim hilarnim nodulima.

Dinamiki complience je u padu ve na samom poetku bolesti,uz ouvana elastina svojstva plua te normalan ili lah-ko povean ukupni otpor u malim disajnim putevima. Sve je to posljedica smanjenja difuzibilne povrine usljed izmijenjene al-veolarno- kapilame membrane.

Tek u poodmaklim stadijima bolesti dolazi do smanjenja to-talnog plunog kapaciteta, poveanja rezidualnog volumena i funkcionalnog rezervnog kapaciteta. P02 je u normalnim grani-cama izuzev u toku optereenja kada ima tendencu pada.

Radioloki snimci kostiju ake i stopala Povean alveolarno-arterijalni gradijent EKG Urinarni hidroksiprolin u porastu Thermolysin like test - povien u 60% oboljelih.

DG-testovi vee znaajnosti Standardni testovi Grudni rentgenogram CT torakalnih organa - snimanje u transferzalnoj pro-

jekciji bez superpozicije anatomskih struktura. Fibroza alveolamog intersticija zahvata najee peribronho-vaskularne strukture i ima tendencu zahvatanja aksijal-nog intersticija.

HRCT

42

Bronhoskopija -bronholoke biopsijske metode sa pato-histolokim pregledom, transbronhalna biopsija limfnih lijezda, biopsija sluznice bronha na vie mjesta

Fakultativni testovi Tomograja hilarnih regija pod uglom od 55 stepeni

omoguava bolju diferencijaciju hilarnih limfnih lijezda. Hirurke biopsijske metode

a) Medijastinoskopija sa 100% pozitivnim patohisto-lokim rezultatom

b) Biopsija po Carlensu c) Lateralna medijastinoskopija sa biopsijom d) Hiloskopija sa biopsijom e) Daniels-ova preskalenska biopsijaf) Biopsija palpabilnih limfnih lijezda g) Otvorena pluna biopsija h) Transtorakalna pluna biopsija

Izotopski, UZ pregledi jetre Oftalmoloki pregledi ORL pregledi uz biopsiju nosne sluznice UZ pregled paratiroidne i drugih endokrinih lijezda CT kranijuma i orbita Hormonalni status hipoze i drugih endokrinih lijezda Biopsija konih promjena Nivo interferona, IL 1; IL2; NK stanica u BAL-u, CD4 i

odnos CD4/CD8 Nivo HLADR stanica (makrofaga) u pluima

- DG - testovi za procjenu aktivnosti sarkoidnog procesa Tri kriterija aktivnosti sarkoidnog procesa su vani: kliniki kriterij biohemijski kriterij, i to:

a) vezani za makrofage i efekat stanine aktivnosti b) vezani za aktivnost granuloma c) vezani za limfocitnu aktivnost

43

d) vezani za metabolizam kolagene aktivnosti e) radioizotopski markeri Galium 67-citrat scan (Ga67 citrat scan)

celularni markeri vezani za T i B limfocite i njihove subpo-pulacije

histologija biopsionog materijala

Kvalitativni testovi Tuberkulinsko testiranje PPD Postoje brojne kontroverze koje govore u prilog ali i protiv

specinosti PPD testa za sarkoidozu. Jedno je sigumo, a to je injenica da je kod sarkoidoze ublaena ili izostala celularna re-akcija uz ouvanu humoralnu reakciju. Pozitivna tuberkulinska reakcija ne znai odsustvo sarkoidoze, dok negativna reakcija govori sarkoidozi u prilog.

Kweim-ov test (naputen)Dugo vremena smatran je za relevantan dokaz prisutnosti

sarkoidoze u organizmu. Govorimo o testu gdje se subkutanim unoenjem emulzije sarkoidnog tkiva moe izazvati granuloma-tozna reakcija.

Pozitivan test znai pojava voria koji se bioptira nakon 28 dana u kojem se nau sarkoidni granulomi. U inaktivnoj fazi bo-lesti uestalost pozitivne reakcije se smanjuje. Kweim-ov test je pozitivan i u sluaju Chronove bolesti. Diferencijalno dijagnos-ticki ovaj test iskljuuje tuberkulozu, beriliozu.

quantiferon ili interferon gama

Semikvantitativni testovi Perfuziona scintigraja sa galium 67 citrat scanAktivirani makrofagi veu GA67 citrat, to je vidljivo sniman-

jem Gama kamerom i predstavlja stepen makrofagno - mono-citnog alveolitisa.

Crystal i saradnici razvijaju skalu aktivnosti bolesti ve pre-ma ovoj limfocitnoj i makrofagnoj komponenti alveolitisa:

Ly 28 %, i pozitivan GA67 scan = visoko - jako intenzivan alveolitis

44

Ly ispod 14% i negativan ili slabo pozitivan GA67 scan =slabo intenzivan alveolitis

Kvantitativni testovi Serumski angiotenzin - konvertirajui enzim (SACE) Indikativan nalaz je porast nivoa SACE kod netretiranih pa-

cijenata. Vrijednost SACE reektuje masu sarkoidnih epitelo-idnih stanica. Meutim, porast SACE javlja se i kod nekih dru-gih nesarkoidnih oboljenja npr. lepra, TBC, berilioza, hronine opstruktivne bolesti plua, diabetes mellitus, hipertireoza, te myeloma multiplex.

Imunoloka obrada bronhoalveolarne lavane tenosti (BALF),

Instilisana tenost doprema se u laboratorij u silikoniziranoj posudi na ledu i odmah obrauje.

Lavat se procijedi kroz etvoroslojnu sterilnu gazu, izmjeri koliina lavata (80-100 ml) i izbroji broj stanica u Neubauero-voj komori.

Tripan plavom bojom odredi se broj mrtvih stanica, i onda izrauna viabilnost stanica. Ukupna koliina se rasporedi u niz epruveta i centrifugira 15 minuta (1500 O/min.)

Od dobivenog sedimenta, pravi se razmaz po May Grnwald Gimzi, nakon ega se broje alveolarni makrofagi, limfociti, poli-morfonuklearni leukociti, eozinolni, bazolni granulociti.

Pomou Ortho-mune OKT 11, OKT 4, OKT 8 monoklonalnih antitijela konjugovanih sa Fitcom, vri se identikacija T limfo-cita i njihovih subklasa: inducer / helper T 4 i supresor citotok-sinih T 8 limfocita.

Savremena i bra tehnika obrade balne tenosti je uocito-metrija.

45

Normalne vrijednosti citoloke analize ispirka zdravih ljudi (Hunninghake GW, 1989):

Instilie 100-300 ml Aspirie 40-80 % Stanice ispirka 5-10 x 106Alveolarni makrofagi 93 % Limfociti 7 %Granulociti ispod 1 %Viabilnost 80 - 90 %T 4 Ly 35 - 45 % /1 mlT 8 Ly 20 - 30 % /1 ml

Odreuje se citogram BAL-ne tenosti na 1 ml., ili ukupan broj stanica, vijabilnost, ukupan broj limfocita, granularnih le-ukocita (eozinoli, broj makrofaga), imunoloka obrada BAL tenosti, ukupan broj T i B limfocita, CD4, CD8, index CD4/CD8 i prema mogunosti ostale dodatne laboratorijske imuno-loke pretrage.

Slika 1. ema koja ukazuje koji su testovi najbolji za procjenu sar-koidoze. CXR: radiograja grudnog koa; MRI: magnetna rezonan-ca; MIBG: meta-iodobenzylguanidine; PET: positron emisiona tomo-graja; CT: kompjuterizirana tomograja; HRCT: CT visoke rezolucije; BAL: bronhoalveolarna lavaa; PFT: test plune funkcije; TBB: transb-ronhijalna biopsija.

46

Danas, osnovni cilj predstavlja pravovremeno otkrivanje bo-lesti, pravovremena primjena ranog tretmana, (terapije) a to znai uoavanje markera aktivnosti sarkoidoznog procesa, te poznavanje korelacije aktiviteta procesa sa duinom trajanja bolesti.

Patogeneza sarkoidoze ukazuje na brojne abnormalnosti kako celularnog tako i humoralnog imuniteta.

Pomenuti serumski SACE, 67 galium citrat scintigraja i ce-lularno ispitivanje aktivnosti sarkoidnog procesa moraju se eva-luirati zajedno sa klinikim, radiografskim, patolokim i funkci-onalnim parametrima.

Tako je SACE znaajan za formiranje granuloma, a 67 Ga citrat scintigraja za inamaciju cijelog tijela, dok celularno is-pitivanje BAL-a za inamantorno imunokompetentnu staninu aktivnost, gdje se poseban akcenat pridaje indeksu CD4 / CD8, kao i T4 (helper) limfocitima.

Utvreno je da u oboljelom tkivu kod sarkoidoze dolazi do poveanja stimulirajuih Ly T 4 (helper limfocita) u plunom tki-vu, dok se istovremeno biljei njihov pad u krvi, a uz porast Ly T8 (supresornih limfocita) u krvi.

Da bi smo dobili predstavu tog stanja, normalan odnos Ly T4 / Ly T8 = 1,8/1, dok je u sarkoidozi ovaj odnos moe biti 10/1 pa i vie.

Meutim, limfocitni alveolitis koji prethodi sarkoidozi zapra-vo je rani stadij ove bolesti. Brojni autori aktivnost sarkoidnog procesa procjenjuju upravo na osnovu aktivnosti limfocitnog al-veolitisa i T helper stanica. Ovisno od broja limfocita u citogra-mu na 1 ml BAL tenosti limfocitni alveolitis se dijeli na:

a. slabi Ly do 14 % b. srednji Ly od 14 - 28 % c. jaki (visoki) Ly preko 28 %

Limfocitni alveolitis je nisko specian s obzirom na injeni-cu da ga nalazimo i kod: rane faze imunolokih oboljenja krvnih sudova, lupus eritematodesa, azbestoze, berilioze, TBC, lepre, AIDS-a, plunih inltrata nastalih usljed jatrogene intoksikaci-

47

je, u ranoj fazi hipersenzitivnog alveolitisa (extrinsit alergic al-veolitis).

Ukoliko uzmemo u obzir injenicu da pravovremena terapi-ja glukokortikosteroidima znai regresiju bolesti, indeks CD4 / CD8 bi bio, zapravo odluujui, za poduzimanje takvih terape-utskih koraka.

Poveanje procenta neutrola u BAL-noj tenosti ukazuje na brozni oblik sarkoidoze i znak je za uvoenje imunostimu-latora u terpiju.

Postoje studije koje pokazuju korelaciju izmedu indeksa ak-tivnosti sarkoidnog procesa sa endoskopskim nalazom i tuber-kulinskom reakcijom.

Studije obuhvataju pacijente u hroninom, akutnom i asim-ptomatskom stadiju sarkoidoze, odabranih metodom sluajnog izbora

Studije su pokazale sljedee: Najvei indeks aktivnosti (Ly T4 / Ly T8 = 9,04 naen je

u asimptomatskoj formi bolesti Najnii stepen aktivnosti (Ly T4 / Ly T8 = 2,97 naen je u

hroninoj formi bolesti, dakle, to je lagano tinjajui pro-ces)

Najvei procenat pozitivne tuberkulinske reakcije (velii-na papule 5,74 mm) kao i najvei procenat hiperreaktora naen je u regresiji bolesti.

U sluaju asimptomatske forme indeks aktivnosti i tuber-kulinska reakcija stoje u recipronom odnosu.

to se tie endoskopskog nalaza, on je u sve tri pro-matrane klinike forme u osnovi isti (proireni i iregular-no aranirani kapilari bronhalne mukoze sa cirkumskrip-tnim blijedo ukastim proliferacijama veliine iodine glave).

Pa ipak, postoje znaajne razlike izmeu asimptomatske i akutne forme.

48

I nakon svega izreenog, ne postoje relevantni celular-ni, imunohemijski pluni parametri koji bi odvojili pacijente na podgrupe sa loom odnosno dobrom prognozom bolesti.

Empirijski: poliartritis i nodozni eritem je uobiajena klini-ka manifestacija kod sarkoidoze, a lokalni uveitis posterior, za-hvaenost bubrega, centralnog nervnog sistema, srca, kostiju, limfnih lijezda i drugih konih herpetiniha promjena su znak loe prognoze sarkoidoze.

Biohemijski kriteriji mogu biti od komplementarnog zna-aja u postavljanju dijagnoze sarkoidoze ako biopsijom pozitiv-nog nalaza nema

1. Vezani za makrofage i efekat stanine aktivacije: Serumski angiotenzin - konvertirajui enzim (SACE) Serum lizozim Karboksipeptidaza Termolizin - metalopeptidaza 2. Vezani za limfocitnu aktivnost: B2 mikroglobulin Adenozin - deaminaza Transkobalamin II 3. Vezani za aktivnost granuloma: Neopterin Kalcitrol 4. Vezani za metabolizam kolagene aktivnosti: Kolagenaza Prokolagen tip III N-terminal peptid Hijaluronska kiselina Fibronektin 5. Radioizotopski markeri Galium 67 citrat scan

49

6. Celularni markeri Ly vee od 28 % Porast T helper / supresor odnosa u korist T helperPorast aktivnost T stanica Procentualni porast T helper stanica

3.1. Diferencijalna dijagnoza intratorakalne sarkoidoze po stadiju bolesti

I STADIJ: limfom, bronhogeni karcinom, limfonodalne me-tastaze, TB, micosis fungoides, histoplazmoza, kokcidoidomi-koza, bruceloza, lijekovi kao to su Methotrexat, Phenytoin.

II STADIJ: limfom, limfogena karcinomatoza, TB, micosis fungoides, silikoza, berilioza.

III STADIJ: TB, micosis fungoides, kolagene bolesti sa invol-viranim pluima, hipersenzitivni pneumonitis, eozinolna gra-nulomatoza, pneumokonioza, brozni alveolitis.

IV STADIJ: brozni alveolitis, bulozni emzem, hronina TB, pneumokonioze, bronhiektazije.

Postoji paket sindroma koji su zajedniki za sarkoidozu i ne-ke druge bolesti, gdje zbog vrlo sline simptomatologije i la-boratorijskih podataka dolazi do preklapanja sarkoidoze sa tim bolestima, a to dovodi do tekog dijagnostikog promaaja.

Takve bolesti su: Primarna bilijarna sarkoidoza (Kweim-test negativan) Chronova bolest Parotitis Celijana bolest,Amiloidoza Reumatoidni artritis Neoplazme (Limphoma Hodgkin) Primarna i hronina TB

Rutinska oftalmoloka pretraga, koja ukljuuje prvi pregled dugakom lampom je obavezna za sve pacijente da bi se isklju-io kliniki podmukli (ili tihi) uveitis.

50

Potrebne su daljnje pretrage, ako se sumnja na ekstrapul-monalnu sarkoidozu. Vano je da se rano potvrdi samo ekstra-torakalno uee, zato to prognozu ne odreuju samo ra-diografske faze ve i manifestacije odreenog organa od kojih veina ima nepovoljan uinak na prognozu.

Procjena aktivnosti - Termin aktivnost se esto koris-ti kod sarkoidoze, ali se esto pogreno interpretira. Aktivnost se ne smije mijeati sa stepenom ili teinom bolesti (tj. broj or-gana obuhvaenih sarkoidozom, ili gustina granuloma unutar obuhvaenog organa) koji se takoer ne trebaju povezivati sa nepovoljnom prognozom (kao visoko aktivna akutna bolest koja se manifestuje kao Lfgrenov sindrom, ima najbolju prognozu), i takoer se ne smije pogreno interpretirati sa potrebom da se indicira kortikosteroidna terapija. Aktivna bolest znai da se bo-lest jo nije smirila i da je jo u toku T-stanina i makrofagna in-amacija i formacija granuloma, to se odraava na poviene nivoe receptora solubilnog interleukina (IL)-2 ili nivoa angioten-zin konvertin enzima (ACE) kada potencijalno bolest moe na-predovati, dok neaktivna bolest znai da se bolest smirila i vje-rovatno nee dalje progredirati.

Postoji dugaka lista laboratorijskih i staninih biolokih mar-kera o kojima se diskutira, kao o potencijalnim indeksima aktiv-ne bolesti, ili u serumu ili u uidu BAL-a. Meutim, nijedan od ovih markera se ne moe predloiti za rutinsku procjenu, sa izu-zetkom ACE seruma, koji pokazuje teret granuloma, a rastvorivi IL-2 receptor pokazuje aktivnost T-stanine komponente.

4. TERAPIJA SARKOIDOZE

Kako je sarkoidoza multiorganska bolest, pacijenti e se ob-ratiti razliitim specijalistima u zavisnosti od simptoma. Moe ih pregledati pulmolog, oftalmolog, dermatolog, reumatolog ili bi-lo koji drugi specijalista, koji e uraditi odgovarajue preglede specinih organa. Ako se sumnja na sarkoidozu ili ako je di-jagnoza potvrena, pacijenta treba uputiti specijalisti pulmolo-

51

gu, koji e preuzeti voenje pacijenta zato to su intratorakalne manifestacije najee. Ukoliko je potrebna konsultacija s dru-gim specijalistom vezano za drugi organ tokom perioda praen-ja, pulmolog e poslati pacijenta, ali e i dalje voditi pacijenta za vrijeme toka bolesti. Zato voenje pacijenata sa sarkoidozom zahtijeva multidisciplinarni pristup.

Multisistemski karakter sarkoidoze iziskuje potrebu za mul-tidisciplinarnim pristupom, jer ova bolest se oituje kroz brojne klinike znakove i simptome:

Tabela 4. Multisitemski karakter sarkoidoze

Specijalist Znakovi i simptomi

PNEUMOFTIZIOLOG-TORAKOHIRURG

dispnea, bilteralna hilarna adenopatija-BHA, broza plua, cor pulmonale

DERMATOLOG lupus pernio, plaque, micosis fungoi-des, oiljci, keloidi

OFTALMOLOGiridociklitis, keratokonjuktivitis sika, Sj-gren - sindrom, horioretinitis, glaukom, katarakta

NEUROLOG-NEUROHIRURG

pareza kranijalnih ivaca miopatija, neuropatija, meningitis, eventualno, operativni zahvat zbog veliine promje-nE

GASTROENTEROLOG hepatini granulomi, splenomegalija, slinost sa Chronovom bolesti

KARDIOLOG aritmija, smetnje u provoenju, miokar-diopatija, AV -blok

REUMATOLOG poliartralgija, kotane ciste, daktilitis

PORODINI/OBI-TELJSKI LJEKAR

akutni reumatizam, limfodenopatija, uveanje parotidne lijezde, uveanje perifernih lijezda

LABORATORIJ hiperkalciuria, nefrokalcinoza, ure-mija...

52

Pitanja na koja treba odgovoriti kod donoenja odluke za terapiju sarkoidoze su:

Da li je pacijent simptomatian? Mogu li se simptomi kontrolisati terapijom? Da li pacijent pokazuje bolest opasnu po organ ili ivot? Da li pacijent ima, ili se oekuje da e imati hroninu bo-

lest? Da li pacijent ima relativnu ili apsolutnu kontraindikaciju

na bilo koju specinu terapiju?S obzirom na nepoznatu etiologiju, terapija sarkoidoze moe

biti samo simptomatska i protuupalna. Terapija sarkoidoze ostaje i dalje kontroverzna. Kortikosteroidi (CS) su glavna terapija teke ili progresivne sarkoidoze (pulmonalne ili ekstrapulmonalne) i esto dovodi do veoma dobrog smirenja bolesti. Dugorona korist CS terapije je manje jasna zato to se recidiv moe javiti nakon smanjivanja ili prestanka terapije. Njihova upotreba mo-ra biti usaglaena ve prema sluaju. To se prvenstveno odno-si na indikacije za njihovu primjenu, na maksimalno ekasnu dozu, na duinu trajanja terapije, te na efekat koji se postie u sluaju potencijalno reverzibilne granulomatozne lezije.

Kortikosteroidi ostaju zlatni standard s kojim se uporeuju svi drugi lijekovi (tabela 4). Uvedeni 1950-tih godina za sarko-idozu ovi lijekovi su se ubrzo pokazali efektivnim za tretman bo-lesti.Prvi izvjetaji o uspjenosti kortikosteroida u tretmanu sar-koidoze bili su praeni serijama negativnih istraivanja kada se lijek uporeivao sa placebom u randomiziranim pokusima.

53

Tabela 5. Mogua terapija lijekovima za sarkoidozuKlasa Lijek Doza Komentar

Kortiko-steroidi

Prednizon 40-60 mgVea poetna doza; smanjuje se na minimalnu, tolerantna i efektivna doza

Prednizolon 5-40 mgBudezonid i dr. 800-1600 g Inhalaciona terapija

Triamcinolon Koristi se u lokalnoj te-rapiji koe

Methatrexat 5-15 mg sedminoPotrebno je 6 mjeseci da bude efektivan

Azathioprin 5-250 mg dnevnoVie leukopenian od methotrexata

Chlorambucil 2-12 mg dnevnoVea stopa maligniteta od drugih agenasa

Leunomid 10-20 mg dnevnoSlian methatrexatu, ali manja munina

50-150 mg dnevno oralno

Vea stopa nepovoljnih efekata, ali vea stopa odgovora nego kod citoksinih agenasa

Ciklosporini 25-250 mg dnevnoPovean rizik infekcije i rizik kancerogenosti

Chlorokin 500mg dnevno Munina i toksinost za oi

200-400 mg dnevno

Manja okularna toksinost nego hlorikinom

Minociklin 100-200 mg dnevnoRijetko povezan sa imunom toksiniu

Pentoxifylin200-400 mg do tri puta dnevno

Mogu biti potrebne vee doze za blokadu TNF

Thalidomid 50-200 mg dnevnoTeratogenian, potencijalni glavni problem

Iniximab

5 mg/kg i.v. svakih 4-8 sedmica poslije pune doze

Poveana stopa infekcije i alergijske reakcije

TNF: tumorski nekrotizirajui faktor

54

Za plunu bolest, preporuena poetna doza prednizona (ili prednizolona) je 20-40 mg/dnevno. Doza se smanjuje tokom narednih 6 mjeseci na

55

Svi bolesnici u II i III stadiju su potencijalni kandidati za terapiju, zapravo ako se njihova bolest spontano ne povue u roku od 3 - 6 mjeseci nakon postavljene di-jagnoze. Ovdje je upotreba glukokortikoida opravdana i uvodi se s ciljem supresije inamantomog procesa, a time i smanjenja mogunosti nastanka broze. Veina pacijenata lijei se ambulantno, u sklopu specijalistiko konsultativne zdravstvene zatite, dok se samo kompli-kovani sluajevi hospitaliziraju. To su sluajevi sa kavi-tacijama naseljenim gljivicama, gdje postoji mogunost nastanka hemoragije. U tom smislu obino se vri em-bolizacija ogranka bronhalne arterije, a koja opskrbljuje afektirani dio plua.

Glukokortikoidi: ublaavaju ili otklanjaju simptome bolesti suprimiraju granulomske formacije, normaliziraju nivo SACE smanjuju intratorakalno vezivanje GA67 citrata Upravo ovi parametri mogu posluiti i za utvrivanje uspje-

ha terapije uz naravno evaluaciju rentgenolokih i klinikih pa-rametara.

Od glukokortikoida obino se koriste prednizon i prednizo-lon:

Za djecu: 1 mg na kg tjelesne teine, podijeljeno u 4 do-ze dnevno

Za odrasle: 40 - 60 mg dnevno, podijeljeno u 4 doze a najbolje prema poluivotu lijeka

Doza odravanja: 5 mg na dan.S obzirom na to da je poluivot glukokortikoida 12 do 36 sati,

pa i do 72 sata ovaj parametar se mora uzeti u obzir, kako ne bi dolo do supresije osovine hipoze - kore nadbubrega.

Ovo se posebno odnosi na kortikosteroide sa ekstremno du-gim poluivotom, i do 72 sata, npr. Paramethason, Dexametha-son, Betamethason.

56

Danas se sve vie primjenjuje tzv. alternirajua terapija gdje se prednizolon daje svaki drugi dan ili ovisno o poluivo-tu glukokortikoida svaki 36 sati. Mora se voditi rauna o ekvi-valentnim dozama metilprednizolona, ukoliko se upotrebljavaju drugi glukokortikoidi.

Najkrae trajanje terapije je oko 6 mjeseci, ali zbog straha od recidiva, obino traje oko godinu dana.

Kod pacijenata sa intolerancijom na glukokortikoide, daju se imunosupresivna sredstva kao to su alkilirajui agensi, chlo-roqin, oxyphenobutason, indomethacin, azathioprine.

Nus - efekti koji se javljaju su obino diabetes mellitus, hi-pertenzija, katarakta, osteoporoza, proksimalna miopatija itd.

Methotrexat - Antimetabolit je postao jedan od standardnih lijekova koji se koristi za tretman sarkoidoze. Ima iroku prim-jenu zato to je ekasan za razliite manifestacije bolesti, ukl-juujui lezije koe, pulmonalnu bolest, manifestacije artritisa, okularne i neuroloke bolesti.

Objavljeno je da je methotrexat efektivan kod najmanje jed-ne treine tretiranih pacijenata.

Prvobitni opis upotrebe methotrexata za sarkoidozu uinjen je 1968.g. Zbog opasnosti od hepatoksinosti lijek se u poetku terapije koristio samo u kratkom periodu, obino u trajanju od 10 mg methotrexata sedmino, obino se propisuje 1 mg folne kiseline dnevno. Obzirom da se methotrexat izluuje

57

putem bubrega, pacijenti sa signikantnim oteenjem bubrega ne trebaju primati ovaj lijek.

Hronino koritenje methotrexata moe biti povezano sa po-tencijalnom pulmonalnom toksinou i hepatotoksinou. Ia-ko se ini da je pulmonalna toksinost methotrexatom poveza-na sa kumulativnom dozom, toksinost se moe javiti u bilo koje vrijeme tokom terapije.

Azathioprine - Ovaj citostatiki lijek se iroko koristi za dru-ge intersticijalne plune bolesti, ukljuujui pulmonalnu brozu, koristan je i za pulmonalnu sarkoidozu. Pored pulmonalne bo-lesti, objavljeno je da je koristan za tretman neurolokih pacije-nata i hepatinih pacijenata.

Uobiajena doza azathioprina je 2-3 mg/kg. Glavne toksi-nosti su leukopenija, pancitopenija i gastrointestinalna toksi-nost.

Ostali citotoksini lijekovi - I drugi citotoksini lijekovi su korisni za sarkoidozu. Meutim, iskustvo s ovim lijekovima je ogranieno. Kod nekih sluajeva ovi lijekovi mogu imati speci-no mjesto.

Leunomid je razvijen kao analog methotrexata signikan-tno manje toksinosti. Toksinost nije problem sa leunomi-dom. Obzirom da je leunomid manje toksian od methatrexata koristi se u kombinaciji sa methotrexatom za tretman inamaci-je. Randomizirani pokus je pokazao da su ovi agensi bili siner-gini u tretmanu reumatoidnog artritisa.

Kod sarkoidnih pacijenata je objavljeno da je leunomid efektivan ali i da ima toksinost gastrointestinalnog trakta.

I chlorambucil je ekasan kod hroninih sarkoidoznih paci-jenata. Meutim, nije utvreno da je chlorambucil korisniji od methatrexata ili azithioprina. Obzirom da je chlorambucil pove-zan sa poveanim rizikom od mijeloprolifarativnog maligniteta lijek se koristi kao sparing lijek za sarkoidozu.

Ciklofosfamid se takoer koristi za refrakternu sarkoidozu, posebno kod neuroloke bolesti. Objavljeno je da je bio uspje-an kod pacijenata koji nisu podnosili druge terapije. Ciklofosfa-

58

mid je citotoksini lijek povezan sa poveanim rizikom maligni-teta. Rizik je posebno povean kada se lijek uzima oralno kao dnevna doza. Kod pacijenata tretiranih >1 godinu poveava se rizik karcinoma mjehura. Izgleda da je rizik karcinoma manji ka-da se lijek uzima povremeno intravenoznim reimom. Stoga se za tretman neurosarkoidoze predlae povremeni intravenozni reim lijeenja.

Antimikrobioloki agensi- Antimalarijski agensi se koris-te od poetka 1960-tih godina za tretman sarkoidoze. Obzirom da ovi agensi djeluju kao anti-inamatorni lijekovi koriste se za razliita reumatoloka stanja, kao to su reumatoidni artritis i lupus eritematoides.

Objavljeno je da su hidroksihlorin i hlorokin korisni kod tret-mana kutane sarkoidoze. Takoer, ovi lijekovi su efektivni kod tretmana hiperkalcemije nastale zbog sarkoidoze. Lijekovi su efektivni i kod odabranih sluajeva neurosarkoidoze. Sveukup-na efektivnost antimalarijskih lijekova za sarkoidozu iznosi

59

nekrotizirajueg faktora (TNF), glavnog citokina kod sarkoido-ze. Alveolarni makrofagi kod pacijenata sa aktivnom sarkoido-zom oslobaaju poveane nivoe TNF. Nedavna istraivanja su pokazala da pacijenti sa aktivnom bolesti, i pored kortikostero-idne terapije, jo uvijek mogu oslobaati prevelike koliine TNF. Zbog ovoga su se uveli lijekovi protiv TNF aktivnosti.

Pentoksilin sprijeava oslobaanje citokina iz alveolarnih makrofaga. Ovo se ini efektivnijim za TNF nego za druge cito-kine kod aktivne sarkoidoze. Objavljeno je da je ovaj lijek usp-jean za tretman akutne sarkoidoze.

Thalidomid je drugi agens za kojeg se zna da sprijeava TNF oslobaanje iz alveolarnih makrofaga. Objavljeno je da je ovaj lijek koristan za tretman kutane sarkoidoze. Meutim, sa dozama korisnim za tretman lezija koe, TNF aktivnost nije zaustavljena u konim lezijama kod sarkoidoze. Kako thalido-mid ima druga anti-inamatorna i anti-angiogena svojstva, nje-gov mehanizam aktivnosti kod sarkoidoze ostaje nejasan.

Poto je thalidomid teratogeni lijek, pacijenti koji se tretiraju ovim lijekom u SAD-u moraju imati program administriranja lije-ka pod strogim nadzorom. Druge toksinosti thalidomida obi-no se odnose na dozu i obuhvataju, pospanost, konstipacije, perifernu neuropatiju i osip. Lijek ima dobru toleranciju a poet-na doza ovog lijeka je 100 mg.

Primjenom molekularne biologije razvijeni su bioloki lijeko-vi koji blokiraju TNF. Oni su antagonisti receptora TNF (etaner-cept i iniximab). Oba ova lijeka su efektivni za reumatoidni ar-tritis. Meutim, utvreno je da je iniximab, ali ne i etanerecpt efektivan za tretman Chronove bolesti.

Objavljeno je da je iniximab koristan za tretman refraktor-ne sarkoidoze. Razliite manifestacije bolesti, ukljuujui kuta-ne lezije,bolest plua, bolest oka i neuroloka bolest odgovara-ju na terapiju.

Svi TNF blokatori nisu efektivni.Razlog zato postoji razlika u stopi odgovora izmeu etanercepta i iniximaba nije jasna. Jedno mogue objanjenje je razliit mehanizam aktivnosti (re-

60

ceptorski antagonist u odnosu na antitijelo). Druga mogunost je da iniximab moe dovesti do vezivanja antitijela na povrini stanica i time oslobaati TNF. Ali, moe dovesti i do apoptoze inducirane iniximabom, a ne i etanerceptom.

Nekoliko glavnih toksinosti se javlja kod terapija koje djelu-ju protiv TNF-a. Jedan od ozbiljnijih problema je povean rizik tuberkuloze i slinih infekcija. Izgleda da je rizik vei zbog ini-ximaba nego etanercepta. Pored ovoga, oba lijeka mogu do-vesti do alergijskih reakcija. Kod etanercepta, reakcija je obino ograniena na subkutano mjesto uboda. Iniximab koji se da-je intravenozno moe uzrokovati sistemske reakcije, ukljuujui analaksu. Kada su oba lijeka istraivana za mogui tretman pacijenata sa poodmaklom sranom insucijencijom, postojao je mogui povean rizik mortaliteta kod pacijenata koji su pri-mali bilo k