Epigenetika

Svaka stanica odreenog pojedinca ima isti set genaPitanje: Kako onda imamo razliite stanice, kako odreene stanice postanu stanice mozga, druge miine ili stanice koe?

Conrad Waddington zaetnik epigenetike1947. g. osnovao Odjel za genetiku na institutu u Edinburghu1965. g. Skupina za epigenetska istraivanja

Epigenetika promjena mogunosti ekspresije gena Omoguavaju stanici da odredi koji geni treba da budu utiani, a koji da se eksprimirajuUspostava staninog identiteta

DNA metilacijaUspostava posttranslacijskih kovalentnih modifikacija histona (metilacija, fosforilacija, acetilacija) male molekule RNA

Mller i Barbara McClintock predvidjeli da i male nekodirajue sekvence ine epigenetsku regulaciju

Ponavljajua DNA (satelitna ili transpozonska) aktivno transkribira male molekule RNA, duljine svega 20 nukleotida

nekodirajua DNA RNA metiltransfreza metilacija histona uspavljivanje gena

Vanost reverzibilnosti uspostave i uklanjanja epigenetikih molekularnih biljega

Zloudne bolesti

Razvoju pametnih, epigenetskih lijekova

DNA metilacijaProjekt ljudskog genoma potpuna lista ljudskih genaMeutim, situacija je znatno kompleksnija

Epigenetika nema promjena u slijedu baza u DNA, ali je nasljedan sa staniom diobom

DNA metilacija C-5 citozina koja se javlja u CpG dinukleotidima jedina poznata DNA modifikacija kod sisavaca

DNA metilacija je pojava metilne skupine (-CH3) na 5' atomu citozina u molekuli DNADNA metilacija se javlja samo na CpG podrujima70-80% svih CpG podruja u ljudi je metiliranoova metilacija se primarno javlja u podrujima gdje je gustoa CpG malaVeina CpG otoka (gdje je gustoa CpG visoka) je potpuno nemetilirana, barem kod mladih ljudimetilacija je povezana sa suzbijanjem transkripcije gena

Dvije su teorije koje objanjavaju neprepisivanje metiliranih gena:

1. Na metilirani dio genoma veu se proteini MBP (methyl-CpG-binding proteins) koji onemoguavaju transkripciju tog dijela genoma, te tako dovode do inaktivacije metiliranog gena.

2. Na metilirani dio genoma tee e se vezati transkripcijski faktori, pa e zato transkripcija tih dijelova biti onemoguena (za eukariotsku transkripciju nuni su transkripcijski faktori).

Za inaktivaciju eljenog gena meutim nije dovoljna samo DNA metilacija ve cijeli slijed reakcija, kao to su i histonske modifikacijeSve ovo dovodi do kondenzacije kromatina

Uzroci neprirodnih DNA metilacija starenje, kronine upale, karcinogeni

DNA metiltransferazaDNA metiltransferaza (DNMT) enzim koji prenosi metilnu skupinu koju osigurava S-adenozilmetionin na 5' atom citozina u DNADNMT1, DNMT2, DNMT3A, DNMT3B, DNMTL

DNMT1 najaktivniji od ovih enzima; moe metilirati samo hemimetiliranu DNADNAMT3A i DNMT3B takoer jako aktivni enzimi odogovrni za de novo metilaciju metiliraju ponavljajue sekvenceDNMT2 slabo aktivan pretpostavlja se da metilira samo tono odreene sekvenceDNMTL smatrao se enzimom bez aktivnosti

CpG otociCpG otoci - mala podruja duljine 300-3000 pb, gdje je uestalost CpG oekivane vrijednosti ili ak vea

CpG otoci ine 1 % genoma

60% ljudskih promotora sadri ova podruja zato su nam ona bitna?

Uslijed njihove metilacije gen biva utian, a ovo utiavanje se prenosi preko mitoze, znai dolazi do promjena u ekspresiji gena koja se nasljeuje pri staninoj diobi.

Histonski kod, modifikacije histonaVeza izmeu histonskih modifikacija i nekih oblika mentalne retardacije

Veza izmeu acetilacije H3 i H4 proteina sa poveanim uenjem i boljim pamenjem

Regulacija aktivnosti gena remodeliranje kromatina

Veza izmeu ishrane i epigenetike

Agutu mievi uto krzno, debeli su i skloni dijabetesu i tumorima

Ako se agutu enke hrane koktelom vitamina B12 i folnom kiselinom direktno prije, kao i za vrijeme gravidnosti, njihovo potomstvo ima smeu boju krzna, vitki su i zdravi.

Inaktivacija X-kromosoma

Povezanost epigenetike i muke neplodnostiU SAD-u oko etiri milijuna vjenanih parova ne mogu imati djecu, a od toga u oko 40 % sluajeva, neplodni partner je mukaracU veini ovih sluajeva uzrok muke neplodnosti nije poznatZnanstvenici su otkrili da DNA iz spermija mukaraca s malim postotkom spermija u sjemenu ili s abnormalnim spermijima ima visok stupanj metilacijeKada bi znanstvenici uspjeli otkriti to uzrokuje ove promjene, tada bi moda bili u mogunosti sprijeiti odreene tipove neplodnosti

Epigenetika i tumori

Dijabetes za vrijeme trudnoeKod enki sisavaca se za vrijeme trudnoe zbog utjecaja hormona moe javiti trudniki dijabetes. Ukoliko se on javi kod majke, fetus je pri razvoju izloen velikoj razini eera glukoze. Visoka razina glukoze pokree epigenetske promjene u DNA keri, to poveava vjerojatnost da e se i kod nje za vrijeme trudnoe javiti dijabates.

Jednojajani blizanci: Najoitiji primjer utjecaja okolia naepigenomKako se jednojajani blizanci razvijaju iz jedne zigote, oni imaju isti genom. Poto se kod njih za vrijeme ivota uoavaju odreene razlike, znanstvenike je to uputilo na injenicu da su te razliitosti uvjetovane okolinim faktorima. Posljednje studije su pokazale da se mnoge od ovih okoliom induciranih razliitosti ostvaruju zahvaljujui epigenomu.