La Farmacia Galénica es una de las Ciencias Farmacéuticas que se encarga de la

transformación de drogas y principios activos en medicamentos de fácil administración y que

proporcionen una adecuada respuesta terapéutica. Se centra en el medicamento en sí

mismo. Para conseguir sus objetivos la Farmacia Galénica ha de conocer las propiedades

físicas y químicas de los principios activos, y las condiciones biológicas que permitan un

máximo aprovechamiento terapéutico. Se dice que la Farmacia Galénica (Pharmaceutics en

inglés) es la ciencia que se dedica al diseño de las formas farmacéuticas o formas de

dosificación.

Actualmente, las dos grandes disciplinas de la Farmacia Galénica son:

Tecnología Farmacéutica (o Farmacotécnia).

Biofarmacia y Farmacocinética.

TECNOLOGIA FARMACEUTICA:

FARMACIA Y BIOQUIMICA

UNIVERSIDAD PERUANA LOS ANDES

SEMANA

11

La Tecnología Farmacéutica trata de la elaboración y preparación de los distintos

medicamentos y básicamente comprende dos grandes temáticas1:

Las Operaciones Básicas Farmacéuticas que versan sobre las manipulaciones de

los procesos para conseguir que un principio activo se incluya en una forma de

dosificación. Por ejemplo, la liofilización, la pulverización, la mezcla y la compresión

para obtener un comprimido.

Los Sistemas Farmacéuticos que son los productos intermedios obtenidos durante

la fabricación de una forma de dosificación. Por ejemplo, los sólidos pulvurulentos,

las suspensiones, las emulsiones.

Para obtener formas de dosificación o formas farmacéuticas útiles en terapéutica, la

Farmacia Galénica ha de considerar el tema de la biodisponibilidad y por tanto los aspectos

biofarmacéuticos y farmacocinéticos (tanto experimentales como clínicos).

Dado la complejidad de los nuevos medicamentos de origen biotecnológicos, la Tecnología

Farmacéutica ha resurgido como una disciplina muy interesante ya que las formas de

dosificación condicionan fuertemente el posible valor terapéutico de estos medicamentos.

La especialización en Farmacia Galénica en España se puede alcanzar como estudios de

máster o bien de doctorado en departamentos de Farmacia y Tecnología Farmacéutica o

bien, recientemente, a través de la especialización (vía FIR, exclusiva para licenciados en

Farmacia) en Farmacia Galénica e Industrial de dos años de duración previo examen

selectivo nacional para elegir centro.

La Farmacia Galénica entronca con la Ingeniería Química a través de la Tecnología

Farmacéutica y con la Farmacología a través de la Biofarmacia y Farmacocinética.

Biofarmacia

La biofarmacia es la rama de la farmacología que se encarga del estudio de la influencia de

la forma y la formulación química y física de un medicamento sobre los acontecimientos

farmacocinéticos y farmacodinámicos consecutivos a su administración.

1 Tecnología Farmacéutica. Volumen I y II. Jose Luis Vila Jato. Ed. Síntesis. 1997.

En los últimos años la biofarmacia ha cobrado mucha importancia debido a la necesidad de

hacer pruebas de bioequivalencia a los medicamentos genéricos intercambiables.

Una prueba de bioequivalencia no es otra cosa que compara que dos productos

farmacéuticos tengan una biodisponibilidad que sea estadísticamente igual, estas pruebas

pueden ser de dos tipos:

In vitro: disolución

In vivo: usando pacientes

La biofarmacia, para realizar éstos y otros estudios, está íntimamente relacionada con

muchos de los principios de la la farmacocinética tanto clásica como la poblacional o la

clínica. También requiere del uso de modelos que expliquen estos fenómenos.

La biodisponibilidad se define como la velocidad y cantidad por tiempo de un fármaco:

Farmacocinética

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un

fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede

con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del

cuerpo.

Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos procesos

que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aún cuando dentro de los mismos el

modelo policompartimental es el más próximo a la realidad, la complicación que conlleva ha

hecho que sean los modelos monocompartimental y en todo caso el bicompartimental los

más usados. Desde esos prismas, el estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa

el fármaco en el organismo, se agrupan con el acrónimo LADME:

Liberación del producto activo,

Absorción del mismo,

Distribución por el organismo,

Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia

extraña al mismo, y

Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.

Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para comprender

la dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes,

las características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden

atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco,

son de necesario conocimiento para la correcta comprensión de la cinética del fármaco.

Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen

su correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las

características de una molécula, así como la manera en que se comportará determinado

fármaco conociendo algunas de sus características básicas. Así, el conocimiento del pKa, su

biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o distribución

en el organismo.

Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en aplicaciones

en la industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos genéricos, por ejemplo)

o en la aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética

clínica provee abundantes pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos,

buscando el máximo de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana

y veterinaria.

DISEÑO Y PRE FORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS

Los nuevos fármacos se obtienen de tres formas distintas

* Por investigación sistemática: síntesis, semisentesis, biotecnología

* Por seguimiento de medicina folclórica, extracción y purificación

* Al azar

Luego que se descubre que una sustancia tiene algún efecto terapéutico requiere ser

sometida a un proceso de diseño para darle forma al nuevo medicamento, esta consta de

ciertas etapas:

Etapas del diseño de Medicamentos:

Evaluación de los estudios de pre formulación

Selección del sistema de entrega de fármaco

Selección de los auxiliares de formulación

Selección del método de fabricación

Estudio y evaluación del escalonamiento del proceso de manufactura

Selección y ubicación de los controles del proceso

Selección del envase y empaque

Desarrollo de los estudios finales de estabilidad, para determinar la vida útil probable

y las condiciones de almacenamiento. (estudios de estabilidad).

Desarrollo de formula maestra prototipo.

LA FASE DE ESTUDIOS DE PRE FORMULACIÓN COMPRENDE:

Estudios preclínicos: donde se prueba si la sustancia es segura y luego si es efectiva para la

enfermedad, se realizan pruebas de seguridad, toxicidad (dosis letal), pruebas

farmacológicas (farmacodinamia y farmacocinética), estos son realizados en animales.

Luego de esto sigue las etapas que conocemos como Estudios clínicos

Fase 1: es la primera aplicación en humanos sanos con el fin de comprobar su seguridad en

humanos y la farmacocinética, farmacodinamia en humanos.

Fase 2: se da la aplicación a sujetos con la enfermedad, para evaluar la efectividad, dicha

persona solo debe padecer la enfermedad para lo cual fue diseñado el Medicamento.

Fase 3: para esta fase se requiere un número de personas determinado para evaluar

comparativamente la efectividad del medicamento con un placebo o con otro medicamento

del mismo tipo. Esta fase es definitiva para definir la venta al público, para ello se realiza la

prueba en centros de salud donde muy probablemente los pacientes tengan la enfermedad y

otras complicaciones.

FACTORES FUNDAMENTALES A CONSIDERAR EN EL DISEÑO Y FORMULACIÓN DE

UN MEDICAMENTO.

1. CARACTERISTICAS DEL FÀRMACO

2. CARACTERISTICAS DE LOS AUXILIARES DE FORMULACIÒN

3. CARACTERISTICAS DEL PROCESO DE MANUFACTURA.

4. CARACTERISTICAS DE LA FORMA DE PRESENTACIÓN O SENF.

5. CARACTERISTICAS DE ESTABILIDAD

6. CARACTERISTICAS DE BIODISPONIBILIDAD

7. CARACTERISTICAS DEL PACIENTE

¿QUÉ ES PRE FORMULACIÓN?

Es la etapa primaria en el desarrollo racional de un medicamento y puede definirse como la

investigaciòn sistematica de las propiedades fìsicas y quimicas de un fàrmaco solo y en

combinaciòn con los auxilares de formulación.

LOS ESTUDIOS DE FORMULACIÓN COMPRENDEN LOS SIGUIENTES PASOS:

Selección de la forma de dosificación según el método y vía de administración.

Estudio de la compatibilidad del fármaco con los auxiliares de formulación.

Estudios de estabilidad de Medicamentos: que comprenden

Tipos y mecanismos de descomposición como: hidrolisis, solvolisis, oxidación,

reducción, racemizacion, epimerizacion y de mas.

Catalizadores de descomposición: termolabilidad y fotolabilidad.

Efecto del pH, fuerza iónica y constante dieléctrica del medio.

Efecto del medio ambiente: humedad relativa, temperatura, gases atmosféricos, luz y

otro tipo de radiaciones.

Efecto de los métodos de procesamiento sobre las propiedades del fármaco, físicas y

químicas.

Estudios de degradación acelerada para cada forma farmacéutica.

LA CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA COMPRENDE:

Propiedades físicas como:

Propiedades organolépticas, punto de fusión, ebullición, presión de vapor, eutexia.

Comportamiento frente al ambiente: higroscopicidad, delicuescencia, evaporación,

sublimación, cristalinidad, polimorfismo, hidratos, solvatos y la solubilidad.

Propiedades químicas:

Estructura química del fármaco: acido, alcohol, ester, etc.

Comportamiento iónico: pka.

Estudios primarios de descomposición, impurezas presentes según el método de

obtención, especificicaciones iniciales, ensayos y métodos analíticos.

COADYUVANTES

También conocidos como adyuvantes o excipientes, y como su nombre indica su función es

ayudar a darle una forma de presentación al medicamento, tomemos en cuenta que la gran

mayoría de medicamentos se formulan en concentraciones muy pequeñas, en miligramos

incluso algunos en microgramos. Los coadyuvantes además logran mejores características

organolépticas enmascarando sabores u olores desagradables del fármaco, también pueden

favorecer una liberación más eficiente del principio activo en el sitio de acción.

Sin embargo algunos coadyuvantes pueden tener una leve o marcada acción

medicamentosa, como es el caso de la lactosa que como coadyuvante en la elaboración de

tabletas funciona como material de relleno, pero por si solo puede tener un efecto laxante.

Exigencias de los coadyuvantes:

A continuación se enumeran exigencias generales de los coadyuvantes, que pueden ser

aplicables a casi todas las formas farmacéuticas:

1. Indiferencia terapéutica: en la concentración utilizada no debe tener actividad

terapéutica, si no se requiere.

2. Tolerancia fisiológica: debe ser compatible con la forma farmacéutica y con el sitio de

aplicación.

3. Ausencia de microorganismos

4. Tolerancia física, química y fisicoquímica: no debe presentar incompatibilidad con el

fármaco, con el material de envase o con otros coadyuvantes.

5. Estabilidad química, física y microbiana: conservabilidad es decir que durante su

almacenamiento no pierda sus características organolépticas.

6. Indiferencia biofarmaceutica: el coadyuvante no debe alterar ni la liberación, ni la

absorción del P.A., siempre y cuando no sea este el objetivo de la formulación, recordemos

que en la actualidad existen medicamentos con liberación modificada.

7. Indiferencia farmacotécnica: cada coadyuvante funciona bien para una o varias

formas farmacéuticas.

En la siguiente tabla se muestran algunos coadyuvantes usados para elaborar

medicamentos solidos y sus respectivas funciones.

INCOMPATIBILIDADES FARMACEUTICAS

Es el efecto de una sustancia sobre otra que altera sus propiedades, que puede afectar si

actividad farmacológica.

A continuación un esquema de la forma en que se pueden presentar las incompatibilidades.

Incompatibilidades Químicas que se pueden presentar en los polvos y otros preparados.

Reacciones acido-base: los constituyentes ácidos y bases reaccionan entre si por la

humedad liberando CO2, que puede afectar los caracteres físicos y biofarmaceutica del

preparado.

Cambios de color: que pueden o no afectar la actividad farmacéutica. Por ejemplo la

lactosa en presencia de estearato de Mg o de Na, el azúcar es convertido en aldehído por

acción de los grupos N- de las aminas por lo cual se desnaturaliza.

Reacciones de oxido-reducción.

Incompatibilidad por inclusión de líquidos que puede ocasionar aglomeración del polvo.

Eutexia: es una incompatibilidad que se presenta cuando la mezcla de dos o más sólidos no

miscibles, que a determinada temperatura son capaces de combinarse y formar una pasta.

Las Mezclas eutécticas, poseen una temperatura eutéctica, esta es una temperatura en la

cual hay un descenso mutuo de los puntos de fusión de ambos sólidos al mismo tiempo y

que el punto de fusión final es menor al de cada una de las sustancias separadas.

Cuando dicha temperatura eutéctica, está por debajo de la temperatura ambiente el sistema

se presenta líquido. Pero cuando la temperatura eutéctica es cercana a la temperatura

ambiente se presenta un sistema semisólido, es decir una pasta. En caso que la

temperatura sea mayor, el sistema será solido.

INTERACCIONES PRINCIPIO ACTIVO EXCIPIENTE

Puede ser la causa fundamental de cualquier tipo de degradación, para elegir el ecipiente es

necesario conocer las características del principio activo. Se trata de elegir un excipiente

que no afecte a la estabilidad del principio activo. Una vez elegido el excipiente se realiza

una cromatografía y se comprueba que no ha habido interferencias.

Sustancias que son ópticamente y que pueden perderla si experimentan cambios en su

estructura. Es el caso de las racemizaciones (adrenalina).

La polimerización en el caso de la glucosa agente isotónico o edulcorante que se detecta

por un oscurecimiento de la solución debido a la presencia del 5 hidroxi metil furfural.

Puede aparecer también isomerización, con cambio de una estructura a otra con los

cambios en las propiedades.

Pueden aparecer reacciones de desaminación, descarboxilación, fácil de detectar.

Para evitar las incompatibilidades entre componentes se recurre a:

Formulación de distintos granulados que contengan por separado los componentes

incompatibles

Recubrimiento del componente potencialmente incompatible

Elaboración de comprimidos con núcleo (uno de los componentes) y cubierta (el

resto) propiedades son diferentes.

INCOMPATIBILIDADES DE ALGUNOS COADYUVANTES

FOSFATO DE CALCIO, incompatible con:

- tetraciclinas

- indometacina

- aspirina

- aspartame

- ampicilina

- cefalexina

- eritromicina

- drogas sensibles a pH alcalino

LACTOSAS:

reaccion de Millard entre lactosas y compuestos de aminas primarias, ocurre mas facilmente

con lactosas amorfas que con las cristalinas.

ocurre con: aminoacidos, aminofilina, anfetamina.

SORBITOL

Forma quelatos con varios metales di y trivalentes en condiciones fuertemente

acidas o alcalinas

Mezcla de polietilenglicoles con sorbitol en alta agitación produce un producto ceroso

Sorbitol incrementa la degradación de penicilinas en medio neutro o alcalino

Soluciones reaccionan con oxido de hierro

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Son aquellos estudios cuyos resultados permiten establecer el periodo que un medicamento

permanece en condiciones aptas para el consumo en su envase original y en las

condiciones de almacenamiento establecidas para un producto.

Dicho tiempo se conoce como Periodo de validez: periodo de tiempo en el que las

características de un medicamento se modifican solo dentro de unos limites razonables.

En la medida de lo posible conviene hacer todos los estudios de estabilidad, pero por

razones de tiempo se acortan los estudios a aquellos que puedan influir en la estabilidad del

medicamento, siempre que tengamos la seguridad de que no hay otros que vayan a

interferir en la degradación.

Hay ensayos físicos, químicos, microbiológicos y tóxicos, estos ensayos son tanto

cualitativos como cuantitativos. En todas las farmacopeas hay monografías al respecto y

límites de aceptación.

Los ensayos deben aplicarse al medicamento puro y a la forma de dosificación final:

- La estabilidad tecnológica de la forma farmacéutica

- Estabilidad del excipiente

- Estabilidad del principio activo en la formulación (sobre todo cuando la duración del

medicamento es larga, 3-5 años).

TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

ACELERADA

Para registro de un medicamento o modificaciones a las condiciones de registro. Se deben

llevar a cabo en tres lotes piloto o de producción con la formulación y el material de envase

sometidos a registro, de acuerdo al siguiente cuadro:

Medicamentos con fármacos nuevos: Tiempo -180 días

Condiciones de almacenamiento: Análisis:

40C + 2C con 75 por ciento de humedad relativa + 5 por

ciento para formas farmacéuticas sólidas.30, 60, 90 y 180 días.

40C + 2C a humedad ambiente para formas

farmacéuticas líquidas y semisólidas.30, 60, 90 y 180 días.

30C + 2C a humedad ambiente para todas las formas

farmacéuticas.Inicial, 90 y 180 días.

Medicamentos con fármacos conocidos: Tiempo- 90 días

Condiciones de almacenamiento: Análisis:

40C + 2C con 75 por ciento de humedad relativa + 5 por

ciento para formas farmacéuticas sólidas.30, 60 y 90 días.

40C + 2C a humedad ambiente para formas

farmacéuticas líquidas y semisólidas.30, 60 y 90 días.

30C + 2C a humedad ambiente para todas las formas

farmacéuticas.Inicial y 90 días.

En los estudios acelerados habitualmente se trabaja a una temperatura al menos 15 grados

por encima de la temperatura del estudio a largo plazo, y a una humedad relativa mayor.

El poder predictivo de los datos de estabilidad química procedentes de este estudio

acelerado se fundamenta en la ecuación de Arrhenius.

Asumiendo una energía de activación de 83 kJ/mol, una pérdida de potencia del x % a los

seis meses de almacenamiento a 40° C se correspondería con 30 meses (6 × 5) de

almacenamiento a 25° C.

K40   = e-Ea/r x   1/313 = 4,98 " 5

                                                           K25 e- Ea/r x 1/298

 Ecuación de Arrhenius para dos temperaturas de almacenamiento

(R = 8,3 · 10-3 KJ °K/mol y Ea = 83 KJ/mol)

En realidad, por supuesto, no en todos los medicamentos la energía de activación es de 83

kJ/mol. Este es un valor promedio, y lo correcto sería utilizar en este cálculo el valor de

energía de activación obtenido experimentalmente para cada producto.

Entre las diferentes formas farmacéuticas, la energía de activación puede variar entre 5 y

240 kJ/mol, de manera que el factor de predicción de estabilidad a 25° C oscilaría entre 1,1

y 100.

En el caso de las disoluciones, con valores de energía de activación entre 40 y 125 KJ/mol,

la oscilación del factor de predicción a 25° C sería más estrecha: de 2,2 a 11.

El objetivo es predecir de la caducidad, es decir, tiempo en el que el producto permanece

estable, almacenado en determinadas condiciones de Temperatura  y humedad.

La detección rápida de las alteraciones en las distintas formulaciones elaboradas con el

mismo p.a. Permite seleccionar la que tenga mejores características. Este Conocimiento

rápido de la calidad del producto, asegura la no aparición de cambios inesperados durante

el almacenamiento.

Condiciones de almacenamiento

El tiempo de conservación se determina siempre en relación con la temperatura de

almacenamiento. Si los lotes de un producto tienen diferentes características de estabilidad,

el tiempo de conservación propuesto deberá basarse en la estabilidad del menos estable, a

menos que haya razones de peso para hacerlo de otra manera.

Los resultados de los estudios de estabilidad, incluidas las características físicas, químicas,

microbiológicas y biofarmacéuticas del medicamento, según sea necesario se evalúan con

vistas a establecer un tiempo de conservación preliminar.

Tras haber evaluado la estabilidad del producto, en la etiqueta se puede inscribir, las

recomendaciones relativas a las condiciones de almacenamiento siguientes:

Manténgase en condiciones normales de almacenamiento: locales secos, bien

ventilados a temperatura de 15 a 25 °C en determinadas condiciones climáticas

hasta 30 °

Manténgase entre 2 y 8 °C (en refrigeración pero sin congelar).

Manténgase por debajo de 8 °C (en refrigeración).

Manténgase entre -5 y - 20 °C (en congelación).

Manténgase por debajo de -18 °C (congelación potente).

Los estudios predictivos de estabilidad se hacen manejando generalmente la temperatura

como variable generadora de la degradación del principio activo.

Otros factores cotidianos y contextuales que técnicamente podrían asociarse para aumentar

o reducir este proceso no se pueden considerar por su carácter azaroso.

El único aspecto más o menos predictor son las temperaturas en las zonas geográficas y las

condiciones de almacenamiento; ambas, desafortunadamente en muchas ocasiones, fuera

del control humano, una por su carácter caótico y las otras por las difíciles condiciones

tecnológicas y financieras que prevalecen en muchos de los mal llamados "países en vías

de desarrollo".

AMBIENTE RANGO

Freezer: Es cualquier temperatura mantenida termostáticamente

entre -25 ºC y -10 ºC.

Frío: Es cualquier temperatura que no exceda 8 ºC.

Heladera o refrigerador Es un lugar fresco donde la temperatura se mantiene

termostáticamente entre 2 ºC y 8 ºC.

Fresco: Se define como cualquier temperatura entre 8 ºC y 15

ºC.

Temperatura ambiente Es la temperatura del área de trabajo.

Temperatura ambiente

controlada

Es la temperatura mantenida termostáticamente entre 20

ºC y 25 ºC (rango 15 ºC y 30 ºC).

Cálido es cualquier temperatura entre 30 ºC y 40 ºC

Calor excesivo es cualquier temperatura por encima de 40ºC

TIEMPO REAL

Estudios de estabilidad a largo plazo (tiempo real).

Son aquellos en los que se evalúan las características físicas, químicas, fisicoquímicas,

biológicas o microbiológicas del medicamento durante el periodo de caducidad bajo

condiciones de almacenamiento normal o particular.

Se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de producción a 30C + 2C o a las condiciones

particulares, por un periodo mínimo igual al periodo de caducidad tentativo, para confirmarlo.

Analizar cada tres meses durante el primer año, cada seis meses durante el segundo año y

después anualmente.

El objetivo es determinar el periodo de validez. Las condiciones son las previstas de

conservación del producto una vez comercializado.

El periodo de validez se clasifica en:

•      PERIODO DE VALIDEZ PROVISIONAL: Es aquel que se aprueba al otorgarse la

Inscripcion en el Registro, a partir de los resultados obtenidos en los estudios acelerados y a

tiempo real (maximo 2 anos)

•      PERIODO DE VALIDEZ DEFINITIVO: Es aquel que se aprueba en la etapa posregistro

para confirmar o ampliar el periodo de validez provisional, a partir de los resultados

obtenidos de estudios de estabilidad a largo plazo (maximo cinco anos).

ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS 

DEGRADACIÓN FÍSICA

En la DEGRADACIÓN FÍSICA un fenómeno importante es la formación posible

de eutécticos, salvo que queramos que aparezcan, por regla general son un problema, se

da frecuentemente en preparaciones sólidas, detectándose porque ha cambiado el aspecto

y la consistencia de la forma, aparece una masa pastosa dando la impresión que ha captado

agua. Las sustancias químicamente más sensibles a padecer este fenómeno son aquellas

con puntos de fusión bajos y con fuerzas intermoleculares débiles. 

Este fenómeno se debe a que haya liberado agua de hidratación de alguno de los productos

que intervienen en la muestra, o por captación de la humedad ambiental por ser el material

de naturaleza higroscópica e incluso porque la mezcla sea en si eutéctica. En las

dispersiones sólidas puede aparecer este fenómeno sobre todo si se emplea manitol. Las

soluciones a este problema: formular el principio activo de otra forma, añadir algún

absorbente como el carbonato de magnesio o sales de calcio o recurrir al microencapsulado.

EFLORESCENCIA

Es la pérdida de agua de cristalización, se pone de manifiesto cuando disminuye la

humedad relativa del ambiente. En la lista de sustancias susceptibles de este problema hay

sustancias terapéuticas muy activas (citostáticos), en una misma dosis a igual peso, al

perder agua hay mayor riqueza de principio activo con lo cual aparece una supradisificación,

aparece una dosificación errónea con efectos secundarios imprevisibles.

Prevención: Controlar la humedad de los laboratorios, controlar la humedad relativa así

como la humedad del envase.

Hay sustancias de gran actividad terapeutica que lo pueden sufrir, la ciclofosfamida, la

sacarina sódica que es un edulcorante habitual en formas orales; si está cristalizada no es

eflorescente pero si está pulverizada puede perder hasta 2/3 partes de su agua. El sulfato

de morfina, la cafeina, sales de hierro, los sulfatos, malatos, atropina, fumaratos, acetatos,

sales de magnesio, sales de Zn. Desconocer este riesgo supone un riesgo para el paciente.

HIGROSCOPICIDAD

Fenómeno inverso a la eflorescencia, capta agua como consecuencia de que haya una

variación en la    humedad de la atmósfera. La respuesta de las formas  medicamentosas es

proporcional a la variación  de humedad. Se presenta en numerosas sustancias y muchas

veces sin notarse.Hay sustancias que se pueden disolver en el agua captada: sustancias

delicuescentes.

La higroscopicid   puede desencadenar inestabilidad química por que el agua captada

podría ser responsable  de hidrólisis. Se soluciona añadiendo a la formulación sustancias de

caracter adsorbente o en el envase (fondo o tapón) que pueden incluso ser indicadores de

agua; de esta forma la silica gel anhidra es azul si capta agua pasa a rojo. Con estas

sustancias hay posibilidad de infradosificación, aunque no tan importante esta alteración de

cara a la seguridad del paciente.

Fármacos higroscópicos 

Fotolabilidad y termolabilidad 

Se refiere a aquellas sustancias sensibles a la luz y temperatura, hasta que no se conozca

su comportamiento debemos de partir que todas lo son, ambos son factores

desencadenantes de degradación. La solución pasa por usar un envase adecuado así como

un almacenamiento correcto.

ESTABILIDAD MICROBIOLÓGICA

Tiene que haber ausencia total de Escherichia Coli, Pseudomonas, Estafilococos,

Salmonella. Como es dificil que no haya en las preparaciones algún tipo de microorganismo

es necesaria la presencia de conservantes que inhiben o frenan el desarrollo bacteriano,

usando para ello antisépticos y antifúngicos.

Conservadores más usados:

1. Parabenes: Activos frente a Gram + y Gram -, la concentración de estos conservadores

es proporcional a su estabilidad, entre los más usados es el metilparaben y propilparaben. El

metilparaben se usa en concentraciones de 0,1-0,2% y el propilparaben en 0,01-0,02%. El

rango de pH en que son activos es de 2 a 6, siendo 4 el pH óptimo. Estas sustancias

normalmente se degradan en función del pH y la temperatura.

2. Acido sórbico: actividad antimicrobiana óptima a pH 5, actua frente a hongos y

levaduras, estable en forma cristalina pero se degrada en disolución, esta degradación es

independiente de la temperatura.

3. 1-2 propanodiol: se usa sinergicamente con los parabenes, en una concentración del 5

al 10%.

4. Etanol: no se puede utilizar en formas orales y nunca para niños o ancianos, se usa en

inyectables bebibles.

5.- Clorhexidina: usado sobre todo en colirios y en formas orales líquidas, sobre todo en

antiacidos, pH óptimo es de 6 a 8.

 DESARROLLO MICROBIANO (parabenos)

Grupo I: exentos de microorganismos

• Colirios y prep. oftalmicos

• Inyectables

• Heridas y quemaduras

• Desinfectantes quirúrgicos

Grupo II: <100Forg/g, sin enterobacterias, Pseudomonas y S.

Aureus

• Prep. Dermatologicos

• Prep. Oticos

• Prep. Nasales

• Prep. vaginales

_ Grupo III: cierta contaminacion controlada

• Solidos orales: <10000Forg/g; <100 hongos; ninguna salmonela ni E. Coli

• Liquidos orales: <10000Forg/g; <100 hongos, ninguna salmonella ni E. Coli, ni

Pseudomonas ni Estafilococos.

DEGRADACION   QUÍMICA

Resulta muy  importante sobre todo cuando los principios activos se formulan de forma

líquida.

Hidrólisis

Proceso de degradación que se da con nayor frecuencia en líquidos y cuando tenemos el

agua como excipiente. La naturaleza del principio activo que tiene tendencia a este

fenómeno son los ésteres, amidas, sales de ácidos débiles y bases fuertes; los

medicamentos que tienen tendencia: aspirina, peniclina, procaina. La velocidad con que se

hidroliza cada medicamento dependera de la concentración de protones y de OH- así como

de la temperatura. La hidrólisis se controla detectando las sustancias que se hidrolizan y en

que medio pueden colocarse, si no se puede prescindir del agua sería necesario añadir un

buffer.

TÉCNICAS PARA EVITARLA

Control de pH: Utilizar el pH óptimo de estabilidad. Limitaciones: solubilidad, actividad

terapeutica del p.a. y compatibilidad fisiológica

Uso de disolventes: Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad del

Medio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc.

Formación de complejos: Disminuye la velocidad por impedimento esterico o por incremento

de polaridad.

Oxidación

Proceso de pérdida de electrones por parte de la molécula. En la mayoría de los casos está

perdida se produce con la participación del oxigeno. La mayoría de los fármacos, se

emplean en su forma reducida por lo que son susceptibles de sufrirla.

P.a. susceptibles de sufrirla: Esteroides y Antibióticos.

TÉCNICAS PARA INHIBIRLA

1. PROTECCIÓN DE LA LUZ: Envases opacos

2. ELIMINACIÓN DEL OXÍGENO: Inyectables: Desplazar el O por N Solidos: hermeticidad

3. EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS

4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS.

5. ADICIÓN DE ANTIOXIDANTES: Reductores: tiourea, acido ascorbico

Bloqueantes: tocoferoles, esteres del acido ascorbido Sinergicos: acido ascorbico, acido

Cítrico Quelantes: sales EDTA.

 POLIMERIZACIÓN

 Es un proceso químico por el que los reactivos, monómeros (compuestos de bajo peso

molecular) se agrupan químicamente entre sí, dando lugar a una molécula de gran peso,

llamada polímero, bien una cadena lineal o una macromolécula tridimensional.

Existen muchos tipos de polimerización y varios sistemas para categorizarlos. Las

categorías principales son:

1. Polimerización por adición y condensación.

2. Polimerización de crecimiento en cadena y en etapas.

Molecula1 + Molecula2 = Complejo

DESCARBOXILACIÓN

La descarboxilación es una reacción química en la cual un grupo carboxilo  es eliminado

de un compuesto en forma de dióxido de carbono (CO2).

Molecula inestable Anhidrido carbonico. En presencia de grupos atractores de electrones

(Cl, viniloQ) Favorecida por: pH extremo y Temperatura elevada.

 REACCIÓN DE MAILLARD

La reacción de Maillard, también conocida como 'Pardeamiento no enzimático', es un

conjunto complejo de reacciones químicas que se producen entre las proteínas y

los azúcares reductores que se dan al elevar la temperatura de los medicamentos, es   la

responsable de muchos de los colores y sabores existentes en todos los medicamentos.

AA + Azucares reductores Color pardo  (Melanoidinas).

http://farmacotecniafruto.blogspot.com/p/estabilidad-de-medicamentos_30.html