92717518 Guia Penicilinas

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Guía de Penicilinas. Dr. Antonio R. Urdaneta B. Dra. Belisa C. Urdaneta J. Dr. Ali Ayubi. Nov 2010

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Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. Cátedra de Farmacología.

PENICILINAS

ORIGEN.- Constituyen un grupo de antimicrobianos desarrollados a partir del prototipo, la Penicilina G, la cual es obtenida del cultivo del hongo Penicillium chrysogenum notatum; las restantes penicilinas que se usan clínicamente, se obtienen por modificaciones de la estructura química de la Penicilina G, a excepción de la Penicilina V..

ESTRUCTURA QUIMICA. La estructura quimica de las penicilinas comercialmente disponibles consiste en un núcleo básico biciclico (un anillo betalactámico y un anillo de thiazolidina), denominado

Acido 6-Amino-Penicilánico (Acido 6-AP), al cual se une por esterificación una cadena

lateral. El Acido 6-AP, por si solo, carece de actividad antibacteriana. La cadena

lateral determina en gran parte el espectro antibacteriano y las propiedades

farmacológicas de una penicilina particular. A partir del Acido 6-AP pueden obtenerse otras sustancias con o sin actividad antimicrobiana. Por Ej., la sustitución del SH en el anillo de tiazolidina por un grupo Sulfónico dá origen a un inhibidor de betalactamasas, el Sulbactam y al agregarle a éste un radical triazólico a nivel de la posición bimetilada del mismo anillo, se produce otro inhibidor de betalactamasas, el Tazobactam. Ambos poseen tambien acción antibiótica aunque débil, y en terapéutica antimicrobiana siempre se usan en combinación con Ampicilina y Piperacilina, respectivamente. Por hidrólisis ácida del anillo de tiazolidina, se obtiene la Penicilamina, la cual se utiliza en el tratamiento de la intoxicación por metales pesados tales como Hg, Pb, Cu, etc.

La Unidad Internacional de penicilina es la actividad específica de penicilina

contenida en 0.6 µg de sal cristalina de sodio de penicilina G. Un miligramo de

penilcilina G sódica pura es igual a 1667 unidades; 1.0 mg de penicilina potásica pura representa 1595 unidades. Las penicilinas semisintéticas se expresan en términos de peso.

MECANISMOS DE ACCION. Al igual que otros antibióticos betalactámicos, las penicilinas:

a) inhiben la síntesis de peptidoglicáno, glicopéptido esencial para la

constitución de la pared celular bacteriana y

b) activan o promueven la lisis de las bacterias. La pared celular es ensamblada en una serie de pasos enzimáticos que comprenden al menos 30 enzimas. Algunos de esos sistemas enzimáticos son receptores para los betalactámicos. Se denominan colectivamente Proteinas Conjugadoras de

Penicilinas (PCP). Las PCP representan aproximadamente el 1 por ciento de las

proteinas de la membrana interna o citoplásmica de las bacterias, y se han descrito

hasta 10 tipos diferentes de esas enzimas. Los -lactámicos se unen de manera covalente y con afinidad variable a las PCP. Como consecuencia de esta unión se

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observan diferentes cambios morfológicos en las bacterias ( pérdida de su forma, capacidad de división celular, aparición de lisis, etc.).

La lisis de la bacteria depende de la actividad de enzimas autolíticas de la pared celular (autolisinas o hidrolasas mureicas). Existen evidencias que sugieren que la exposición de la bacteria a los antibióticos betalactámicos resulta en una pérdida de la inhibición de las autolisinas.

RESISTENCIA BACTERIANA A LAS PENICILINAS y OTROS ANTIMICROBIANOS. 1.-El mecanismo más importante de resistencia bacteriana a las penicilinas

consiste en provocar la hidrólisis del anillo -lactámico por la acción de -

lactamasas, perdiéndose así la actividad antibiótica. La producción de -lactamasas en

las bacterias puede ser mediada por plásmidos o cromosómicamente.

2.-Algunos microorganismos gram negativos son resistentes a los betalactámicos

u otros antimicrobianos debido a que estos agentes pueden fallar en alcanzar sus

receptores. Dicha falla ocurre ya que los antimicrobianos deben atravezar la membrana externa para llegar a sus sitios de unión.. Aquellos antimicrobianos compatibles con las propiedades estructurales y de carga de las proteinas de estabilización que mantienen unidas las capas lipídicas de la membrana externa bacteriana, pueden atravesar la

membrana externa y alcanzar sus receptores. Cambios en estas proteinas, debidos a

mutaciones, originan organismos resistentes.

Otros antimicrobianos, por ser hidrofílicos, difunden a través de canales acuosos

en la membrana externa formados por proteinas llamadas porinas. El número y

tamaño de tales canales también parece determinar la resistencia de muchas

bacterias a diversos antimicrobianos. Por ejemplo, la Pseudomona aeruginosa es resistente a una variedad de antibióticos debido a su carencia de clásicas porinas de alta permeabilidad. 3.-Ciertas bacterias pueden desarrollar resistencia produciendo nuevas PCP con afinidad disminuída o nula para los antimicrobianos. Ej. algunas cepas de S. aureus o S. epidermidis resistentes a las penicilinas antiestafilocócicas.

4.-Algunas bacterias poseen sistemas enzimáticos que pueden transportar fuera de la bacteria a los antimicrobianos que hayan podido alcanzar el espacio periplásmico o el

citoplasma. Se les denomina bombas de eflujo y han sido descritas para betalactámicos y tetraciclinas.

5.-Un mecanismo de resistencia visto particularmente en especies gram-positivas

es la tolerancia. Consiste en que en algunos microorganismos, el efecto lítico de

antibióticos -lactámicos puede no producirse debido a la inactivación o carencia de

autolisinas. Así, la sola inhibición de la síntesis de peptidoglicano, sin que ocurra la lisis, no se traduce en muerte de la bacteria; ésta permanecerá desprovista de pared, pero viva, es decir tolerante, y al descontinuarse el betalactámico, puede reanudar su multiplicación. Otros factores influyen en la actividad de los antibióticos betalactámicos, tales

como la fase evolutiva de multiplicación del agente infectante (los betalactámicos

son mas activos en la fase logarítmica de crecimiento), que es cuando el gran número de celulas hijas que requieren sintetizar su pared célular resultan susceptibles, en cambio tienen poco efecto en la fase estacionaria de crecimiento de las colonias bacterianas.

Igualmente algunas bacterias sobreviven dentro de células viables del hospedero,

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protegidas de la acción de antimicrobianos que no pueden penetrar al medio

intracelular, tales como los betalactámicos, aminoglicósidos, etc.

EFECTO DEL PUS, pH, y TENSIÓN DE O2 SOBRE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA La presencia de proteinas y otros constituyentes del pus, el pH moderadamente ácido y baja tensión de oxígeno no disminuyen apreciablemente la actividad de los betalactámicos, pero sí la de algunos otros antimicrobianos.

CLASIFICACIÓN DE LAS PENICILINAS EXISTENTES EN VENEZUELA.

Las Penicilinas pueden clasificarse en base a su Origen y Espectro

Antibacteriano. A.-Penicilinas Naturales:

Penicilina G, Penicilina V. B.-Penicilinas Semisintéticas:

1.-Penicilinas Resistentes a la Penicilinasa (Penicilinas Antiestafilocóccicas): a) Meticilina (No se usa en humanos en Venezuela; sólo en antibióticogramas) b) Isoxazolilicas (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina).

2.-Aminopenicilinas (Penicilinas de Amplio Espectro): a) Ampicilina, AmoxIcilina.

3.-Penicilinas Anti-Pseudomona aeruginosa (Penicilinas de Espectro Extendido): a) Carboxipenicilina: Ticarcilina b) Ureidopenicilina: Piperacilina.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS PENICILINAS. PENICILINA G:

1.- AEROBIOS ESTRICTOS y FACULTATIVOS:

Cocos Gram-Positivos: Cocos Gram negativos: Strep.pyogenes Neisseria meningitidis Strep.pneumoniae(Pasa -) Neisseria gonorroae (P.asa -) Enterococo (cepas 1 y 4) Strep.bovis Strep.viridans Strep.agalactiae Bacilos Gram-Positivos: Bacilos Gram Negativos: Bacillus anthracis Pasteurella multocida C. diphteriae(Pasa-) Streptobacilo moniliforme Diphteroides(Pasa -) Listeria monocytogenes Erysipelothrix

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2.-ANAEROBIOS ESTRICTOS 3.- ACTINOMICETOS Streptococos spp. Actinomices israelii

Peptococos,Peptoestreptococos

Clostridium perfringes 4.- ESPIROQUETAS Clostridium tetani Treponemas Prevotella melaninogenicus Borrelias Fusobacterium nucleatum Leptospiras

PENICILINA V: Su espectro, en lineas generales, es muy similar al de Penicilina G; sin embargo, debido a que su actividad es muy inferior, solo se recomienda su uso como alternativa para el tratamiento de infecciones benignas, para lo cual debe ser administrada cuatro veces al día por 10 dias.

OXACILINA, CLOXACILINA, DICLOXACILINA, FLUCLOXACILINA: Por ser estables al efecto hidrolítico de la Penicilinasa, son las únicas penicilinas semisintéticas que

presentan actividad contra el S.aureus y epidermidis Pasa+ (llamados también

Meticilino-Sensibles) y deben utilizarse sólo en infecciones producidas por esos

microorganismos a pesar de tener actividad también contra estreptococos pyogenes, pneumoniae y otros sensibles a penicilina G. Los estafilococos pueden modificar por mutaciones los receptores para estas penicilinas y tambien para la Vancomicina y Teicoplanina, haciéndose resistentes a estos antibióticos. A estos estafilococos se les denomina Meticilino-Resistentes (Met-R) y de Resistencia Intermedia a la Vancomicina (Vanco-RI), respectivamente.

AMPICILINA Y AMOXICILINA: Su espectro antimicrobiano es semejante al de Penicilina G pero requieren mayores CIM90 para los gérmenes susceptibles, excepto contra

Enterococo y Listeria, contra los cuales son más activas. A diferencia de la penicilina G

tienen actividad contra E.coli (Pasa-), Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella,

Campylobacter fetus(Pasa-) y Haemophilus influenzae (Pasa-). Por incluir los géneros mencionados de Enterobacteriaceas se les denominó Penicilinas de Amplio Espectro. Cuando se combinan con inhibidores de B-lactamasas (Ampicilina mas Sulbactam, o Amoxicilina mas Acido Clavulánico), el espectro se amplia aún mas abarcando microorganismos resistentes a Ampicilina o Amoxicilina solas.

TICARCILINA: Su espectro antimicrobiano es semejante al de Ampicilina pero requiere CIM mas altas para gérmenes susceptibles. Además incluye otros géneros de

Enterobacteriaceas excepto Klebsiella, Enterobacter y Serratia. Se considera que es

la penicilina anti-Ps.aeruginosa de mayor actividad lítica contra ese

microorganismo. Combinada con Ácido Clavulánico su espectro incluye

microorganismos productores de betalactamasas resistentes al antibiótico solo,

pero no aumenta su actividad contra Pseudomona aeruginosa.

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PIPERACILINA: Espectro semejante a Ticarcilina pero incluye además microorganismos

usualmente resistentes a ésta, tales como cepas de Klebsiella, Enterobacter y Serratia.

Es también activa contra Ps, aeruginosa. Sus CIM generalmente son menores que las de

Ticarcilina, pero su actividad lítica es inferior. Combinada con Tazobactam su espectro

incluye bacterias productoras de betalactamasas mediadas por plásmidos,

resistentes al antibiótico solo, pero no aumenta su actividad contra Ps. aeruginosa.

PRIMERAS ELECCIONES DE LAS PENICILINAS. Aerobios Estrictos y Facultativos: Cocos gram +: S.aureus (Pasa +) Isoxazolil Penicilinas. Str.pyogenes G ó Amoxicilina Str.pneumoniae (Pen-S) G ó Amoxicilina Str pneumoniae (Pen-RI) G (altas dosis)

Enterococos (1 y 4) G ó Ampicilina ( Gentamicina) Str. viridans y bovis G ó Ampicilina (+ Gentamicina) Str.agalactiae G ó Ampicilina (+ Gentamicina) Cocos gram -: N.gonorrhoeae (Pasa-) G ó Amp. ó Amox. (+Probenecid) N.meningitidis G Moraxella catarrhalis Augmentin(oral),Sultamicilina(IM-IV) Bacilos gram+: B.anthracis G C. diphteriae(Pasa -) G Diphteroides(Pasa -) G ó Ampicilina (+ Aminoglicósido). L.monocytogenes G ó Ampicilina (+ Aminoglicósido). Erysipelothrix G o Amoxicilina Bacilos gram -: E.coli (Pasa -) Ampicilina (+ Aminoglicósido) Proteus mirabilis Ampicilina ó Amoxicilina Pseudomona aeruginosa Ticarcilina ó Piperacil (+Tobramicina) H. influenzae (Pasa+) Augmentin(oral),Sultamicilina(IM,IV) H. influenzae (Pasa -) Amoxicilina(oral),Ampicilina(IM,IV) P. multocida G o Ampicilina o Amoxicilina Streptobacillus moniliformis G o Ampicilina Campilobacter fetus (Pasa -) Ampicilina (IM-IV) Anaerobios: Estreptococos G Clostridium perfringes y tetani G Fusobacterium nucleatum G Espiroquetas: Treponema pallidum y pertenue G Leptospira G Actinomicetos: Actinomyces israelii G ó Ampicilina (IM-IV)

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FARMACOCINÉTICA.

Vias de Administración.- Vía Oral.-Las Penicilinas difieren marcadamente en su absorción oral. La Penicilina G es destruída en un 80% en el medio ácido gástrico y en Venezuela no se expende para su administración por esta vía. La mayoría de las penicilinas al absorberse alcanzan concentraciones plasmáticas

máximas 1 o 2 horas después de la ingestión. Cuando se ingieren con comida, las

antiestafilocócicas no son absorbidas y disminuye la absorción de la Ampicilina. Las penicilinas anti-Ps. Aeruginosa no se absorben por vía oral.

Via Parenteral.- Existen preparados para el uso intramuscular e intravenoso de

todas las peniclinas, excepto para la Penicilina V. Debe tenerse especial cuidado con los preparados para inyección de la Penicilina

G, los cuales son los siguientes: Penicilina G sódica, Penicilina G Potásica, Penicilina G procaínica, Penicilina G benzatínica. Se presentan en polvo para ser reconstituidos agregando agua destilada estéril. Una vez reconstituidos los preparados sódicos y

potásicos constituyen SOLUCIONES cristalinas, sin particulas, sin sedimento, mientras

que los preparados con procaína o benzatina constituyen SUSPENSIONES, de aspecto lechoso, que pueden sedimentar al dejarlas en reposo u obstruir la aguja de inyección en manos inexpertas. Los cuatro preparados de penicilina G pueden ser administrados por

via intramuscular, pero sólo los preparados de Penicilina G Sódica y Penicilina G

Potásica pueden ser administrados por Vía Endovenosa. Por vía intramuscular las sales de sodio y potasio se absorben rápidamente pero sólo proporcionan niveles del

antibiótico por 2 horas, de allí su escasa utilidad práctica por esta vía. Estas preparaciones som mayormente usadas vía intravenosa cuando se requieren altas dosis de Penicilina G en 24 horas. El preparado de Penicilina G Procaínica intramuscular se absorbe más lentamente, obteniéndose niveles más bajos del antibiótico que con las

soluciones, los cuales persisten hasta por 18 horas, de alli que debe ser administrado preferiblemente cada 12 horas en infecciones subagudas o moderadas. El preparado de Penicilina G Benzatínica se absorbe aún más lentamente, provee los niveles más bajos de

penicilina, pero persistentes hasta por 21 a 26 dias; es muy util para infecciones por microorganismos muy susceptibles tales como el Str. beta-hemolítico grupo A (amigdalitis, piodermitis), el Treponema Pallidum (sífilis primaria o secundaria) y algunos anaerobios gram positivos. A las suspensiones de Penicilina se le conocen también como formas repositorias.

Unión a Proteínas Plasmáticas.-Las Penicilinas se unen a las proteinas plasmáticas, principalmente a la Albúmina en diferentes grados, desde un 17 por ciento para las aminopenicilinas hasta un 97 por ciento para la dicloxacilina; sólo la droga libre tiene actividad antibacteriana, ya que la droga unida no puede alcanzar el sitio de infección.

Distribución.- Las penicilinas se distribuyen bien en la mayoría de las areas del cuerpo, tales como pulmones, higado, riñón, músculo, hueso y placenta. Los niveles en abscesos, oido medio, líquidos pleurales, peritoneales y sinovial son suficientes en presencia de inflamación. La mayoría de las penicilinas son relativamente insolubles en lípidos, por lo que no penetran en las celulas, incluyendo los polimorfonucleares.

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La distribución en el ojo, cerebro, líquido cefaloraquídeo, o próstata es nula

en ausencia de inflamación. La inflamación altera las barreras normales permitiendo

la entrada a esos tejidos.

Las penicilinas con baja unión a proteinas alcanzan niveles en el suero fetal y

leche materna equivalentes al suero materno.

Metabolismo y Excreción.- Las penicilinas son metabolizadas en porcentaje variable; hasta en un 20% la Penicilina G, 10 a 15% la mayoría de las penicilinas semisintéticas, excepto Oxacilina que es metabolizada en un 45% y la de mayor

porcentaje de metabolización es la Penicilina V con un 55%. El porcentaje no

metabolizado, es removido del organismo principalmente por excreción renal. Excreción biliar de las penicilinas tambien ocurre, pero probablemente sólo es importante para las antiestafilocóccicas y en menor grado para la ampicilina y las penicilinas anti-ps.aeruginosa.

El mecanismo de excreción renal de las penicilinas es a través de secreción

por las células tubulares renales. Las penicilinas son excretadas rápidamente en la

orina, y por lo tanto tienen una vida media corta, variando desde 30 minutos para la Penicilina hasta 60 a 72 minutos para las semisintéticas. La capacidad de las células tubulares renales para excretar penicilinas varía con el agente; por ejemplo pueden secretarse hasta 4 gr. por hora de Penilicilina G. Esta excreción puede bloquearse con Probenecid, el cual prolonga la media vida sérica de todas las penicilinas. El Probenecid también compite con los sitios de unión en la Albúmina, por lo tanto hay mayor cantidad de penicilina libre. La excreción renal de todas las penicilinas está marcadamente reducida en los recien nacidos ya que su función tubular no está enteramente desarrollada. En pacientes con disminución de la función renal debe ajustarse la dosis al clearance de creatinina de cada paciente.

Propiedades Farmacocinéticas de las Penicilinas.

Penicilinas

Naturales

Absorc. Uso Oral (%) Parent

disminución de Absorción por Alimentos

Unión a Proteinas Plasmáticas(%)

Porcentaje Metabolizado (%)

Penicilina G 20 IM-IV SI 55 20

Penicilina V 60 NO NO 80 55

Semi-

sintéticas

Oxacilina 30 IM-IV SI 93 45

Cloxacilina Dicloxacilina

40-50 IM-IV 50 IM-IV

SI SI

94 97

20 10

Flucloxacilina 40 IM-IV SI 95 10

Ampicilina 40 IM-IV SI 17 10

Amoxicilina 75 IM-IV NO 17 10

Ticarcilina NO IV-IM - 50 15

Piperacilina NO IV-IM - 50 15

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EFECTOS ADVERSOS DE LAS PENICILINAS. Los principales efectos adversos de las penicilinas son las reacciones de

hipersensibilidad, que pueden variar desde una reacción inmediata en los primeros 20 minutos de la administración del antibiótico (menos del 0,5% de los pacientes), incluyendo anafilaxis (con la posibilidad de muerte súbita), urticaria, edema angioneurótico, hasta una reacción retardada 7 a 15 dias después de recibir la penicilina (ocurre hasta en un 8% de pacientes), incluyendo reacciones cutáneas maculares, papulares, morbiliformes, dermatitis exfoliativa, enfermedad del suero, etc. Las penicilinas pueden actuar como haptenos al combinarse con proteinas humanas despues de ser administradas. El componente haptenico mas importante es el “ácido peniciloico”, el cual aunque usualmente se produce por la apertura del anillo betalactámico por la acción de las penicilinasas bacterianas, también puede originarse por metabolismo en el organismo humano. El ácido peniciloico puede formar uniones amídicas con residuos de lisina de

proteinas corporales, dando origen al denominado “determinante mayor” o “Peniciloil

polilisina”; el mismo también es preparado comercialmente (Prepen) para ser utilizado en las pruebas de alergia a penicilina. Igualmente cuando un preparado comercial del antibiótico en polvo es reconstituido con agua destilada o solución salina, el anibiótico puede fragmentarse y dar origen a otros haptenos como “Acido penicilánico” o derivados

de este. Los derivados Peniciloil y Penicilánicos son los determinantes mayores de

alergia a las penicilinas. La bencil penicilina por si misma o el benzilpeniciloato de sodio, pueden actuar tambien como agentes sensibilizantes. Así existe comercialmente otro

preparado para detectar alergia conocido como “Mezcla de determinantes menores

(MDM)” el cual esta constituido usualmente por benzilpenicilina y derivados peniciloil amina y peniciloatos. Los determinantes mayores o menores pueden originar tanto una reacción anafiláctica como una reacción tipo urticaria. Estas reacciones estan mediadas

por anticuerpos IgE. Los determinantes menores son la principal causa de reacciones

anafilácticas. Las reacciones anafilácticas a las pencilinas son poco comunes, ocurriendo solo en 0,2 % de 10.000 tratamientos. Personas con rinitis alérgica o dermatitis atópica no parecen tener un riesgo mayor de reacción a las penicilinas.

El test intradérmico correctamente realizado para detectar alergia a la

penicilina debe practicarse administrando 5 unidades en 0,05 ml, de una solución de

penicilina sódica o potásica. Otros test de sensibilidad así como los procedimientos de desensibilización al antibiótico deben ser practicados por el especialista. En las reacciones anafilácticas se liberan histamina, leucotrienos y otros mediadores, los cuales causan contracción del músculo liso (responsable de broncocontricción y síntomas gastrointestinales), y vasodilatación generalizada con escape de plasma hacia los tejidos que causa urticaria y angioedema y resulta en una disminución del volumen plasmático efectivo, lo cual es la causa principal del shock. Puede ocurrir escape de liquido hacia los alveolos pulmonares y aparición de edema pulmonar agudo. Puede ocurrir angioedema de vias aereas superiores, arritmias y shock cardiogénico. Las drogas mas frecuentemente utilizadas preferentemente por via endovenosa en

el tratamiento de las reacciones mas severas incluyen principalmente Epinefrina,

antihistamínicos H-1 de primera generación como la Clorfeniramina y

Difenhidramina y los glucocorticoides Hidrocortisona, Dexametasona y

Betametasona.

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Los preparados de Penicilina G en solución, particularmente la sal sódica, al ser

administrado en altas dosis pueden producir irritación de la corteza cerebral con el

consiguiente riesgo de convulsiones e hipernatremia (2,3 meq de Na+/millón de

Unidades). Con la sal potásica el riesgo de arritmias cardíacas es mayor (1,7 meq de

K+/millón de Unidades).

Los preparados de Penicilina Procaínica y Benzatínica son de uso exclusivo

intramuscular, su uso endovenoso implica un alto riesgo de embolia pulmonar y

muerte. El preparado benzatínico produce dolor e induración en el sitio de inyección i.m..

Los preparados de Penicilina Procaínica son los mas antigénicos debido a la presencia de la Procaína, la cual también puede ser cardiotóxica y neurotóxica.

Las penicilinas antiestafilococicas pueden producir elevación de las

transaminasas, neutropenia, y trombocitopenia, usualmente leve o moderada, y

reversibles.

Enterocolitis por Clostridium difficile puede presentarse con el uso de

algunas penicilinas, particularmente las de amplio espectro y espectro extendido.

Con el uso de Ampicilina y Amoxicilina se ha descrito la aparición de rash

hasta en un 10 % de los casos el cual no tiene explicación inmunológica ni obliga a la suspensión del tratamiento; el mismo puede confundirse con una reacción alérgica.

Cuando han sido administradas a pacientes con Mononucleosis infecciosa o

conjuntamente con Alopurinol la incidencia de este rash ha sido del 50% o mayor.

Las penicilinas anti-Ps.aeruginosa pueden alterar la coagulación al interferir

con la agregación plaquetaria; igualmente pueden producir hipernatremia y alcalo

sis hipokalémica (Ticarcilina :5,2 meq de Na/g; Piperacilina: 1,85 meq de Na/g)

INTERACCIONES IN VITRO:

Penicilina G : ESTABILIDAD. No es estable en solución glucosada a pH alcalino. A pH 5.5 a 6.5 es estable sólo durante 12 horas. INCOMPATIBILIDAD. Incompatible en solución con : Antimicrobianos: Cefalosporinas, Vancomicina, Polimixina, Anfotericina B, Aminoglicosidos, Tetraciclinas, Clindamicina, Sulfonamidas. No Antimicrobianos: Ácido Ascórbico, Aminofilina, Barbitúricos, Bicarbonato, Clorfeniramina, Complejo B, Fenitoina, Heparina.

Ampicilina: ESTABILIDAD. No es estable en solución glucosada a pH alcalino. Es estable en : - Dextrosa al 5%, solo 4 horas, hasta 2 mg/ml. - En solución fisiológica, 8 horas, hasta 30 mg/ml. - En agua destilada, solo 1 hora. INCOMPATIBILIDAD. Incompatible en solución con: Antimicrobianos:Aminoglicósidos,Tetraciclinas,Cloranfenicol,Polimixinas,Clindamicina. No Antimicrobianos: Adrenalina, Noradrenalina, Barbitúricos, Cloropromacina, Succinilcolina, Hidrolizados de Proteinas.

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PREPARADOS COMERCIALES DE LAS PENICILINAS EXISTENTES EN VENEZUELA . Penicilina G : La Penicilina G cristalina en solución acuosa se utiliza por vía intramuscular e intravenosa. Se encuentra disponible como sales de potasio o sodio. Administrada intramuscularmente es eliminada rápidamente del organismo, por lo que es mejor usar las formas de depósito. Se encuentra disponible como polvo esteril en ampollas o viales conteniendo de 200.000 a 20 millones de unidades por vial. Cada millon de unidades contiene 2,3 mEq de sodio ó 1,7 mEq de potasio. Los preparados repositorios (Procaínica y Benzatinica) proveen al organismo de depósitos intramusculares desde los cuales la droga es absorbida en horas en el caso de la procaínica, o en dias en el caso de la benzatínica. Las formas de depósito son para uso

intramuscular exclusivo, por lo que no deben ser utilizadas en forma intravenosa,

subcutánea o para irrigar heridas. Cada 300.000 unidades de penicilina procaínica contienen 120 mg de procaina, esto retarda el pico de concentraciones plamáticas pero provee niveles séricos y tisulares por al menos 12 horas. Duplicar la dosis de penicilina procaínica en un mismo sitio no duplica el nivel sérico; para elevar los niveles es necesario utilizar dos lugares de inyección. Las preparaciones se comercializan en viales de 300.000 y 600.000 unidades usualmente combinadas con 100 mil o 200 mil unidades de penicilina sódica ó potásica, ó con 300 mil ó 600 mil unidades de peniclina benzatínica. La penicilina benzatinica es una forma de depósito de penicilina que consiste en la combinacion de 1 mol de penicilina y 2 moles de una base de amonio. Esta provee niveles séricos detectables por 15 a 30 dias dependiendo de la dosis. Se encuentra en el mercado como preparación exclusiva intramuscular en viales conteniendo 300.000, 600.000, 1 millón 200 mil ó 2 millones 400 mil unidades; algunas de estas preparaciones se presentan combinadas con penicilina procaínica y/o potásica. Penicilina V : Fenoximetil penicilina se encuentra disponible solo para la vía oral como sales de sodio o potasio en suspensión o tabletas de 125, 250 y 500 mg. Las sales de potasio producen niveles mas altos que las de sodio. Los niveles séricos son de dos a cinco veces los obtenidos con Penicilina G oral. Después de absorbida su cinética es similar a la de Penilcilina G. Isoxazolil penicilinas: Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina : Estos agentes son estables a las Penicilinasas estafilocóccicas, e inhiben a los estafilococos denominados Meticilino-Sensibles o P.asa+. Cuando se desarolla resistencia a estas penicilinas generalmente se debe a cambios en las proteinas concentradoras de penicilinas (PCP) y no a la producción de penicilinasas. Se absorben en porcentaje variable por vía oral, pero no son absorbidas en presencia de alimentos. Aproximadamente la mitad de la dosis es excretada en la orina en las primeras 6 horas pero ocurre también una excreción significativa por vía biliar. Oxacilina : Disponible como sal de sodio en cápsulas de 250 y 500 mg y polvo para suspensión de 250 mg/5 ml, debiendose administrar 1 a 2 horas antes del alimento. También como sal sódica para inyección intramuscular o endovenosa en viales de 250, 500 mg y 1 gr. Es estable en s. s. f. o dextrosa por 6 horas a temperatura ambiente. Cloxacilina : Se encuentra como suspensión oral (125mg/5 ml), cápsulas de 250 mg, así como viales de 250 mg para uso intramuscular o endovenoso. Dicloxacilina : La Dicloxacilina sódica se presenta como suspensión de 62,5 mg/5ml y cápsulas de 125 y 250 mg.

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Flucloxacilina : Se puede obtener en suspensión de 250 mg / 5 ml, cápsulas de 250 y 500 mg y viales de 500 mg para uso parenteral. Ampicilina : Se comercializa como sales de sodio o trihidratos en cápsulas de 250, 500 mg y suspensiones de 125 y 250 mg / 5 ml. y viales de sales de sodio de 125, 250, 500 mg y 1 gr. para uso intramuscular y endovenoso. Amoxicilina : se absorbe significativamente por vía oral y los alimentos no reducen su absorción. La excreción urinaria es mayor que la Ampicilina, siendo su distribución tisular semejante. Sus efectos adversos son semejantes a la Ampicilina, siendo menos frecuente la diarrea. Se presenta como tal ó como trihidrato en suspensión de 125 y 250 mg / 5 ml, gotas de 100 mg / ml, cápsulas y tabletas de 250 y 500 mg, y tabletas dispersibles de 375 y 750 mg. Ticarcilina : Disponible como sal sódica en viales de 1,3 y 6 gr. (5.2 mEq de sodio por gramo). Riesgo de hipernatremia y alcalosis hipokalémica. Piperacilina : Interfiere menos la función plaquetaria y causa menos hipokalemia e hipernatremia. Formas de presentación: viales de 2 y 4 gr (1,85 mEq de sodio por gramo).

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