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Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Penicilinas Naturales:
Actividad antibacteriana Mayormente Gram (+) Mayormente Gram (+)
Formas de administración IM, IV oral
Estabilidad frente a β-lactamasas
Estabilidad medio ácido
baja
mala
baja
buena
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
Penicilina G(bencilpenicilina)
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
O
Penicilina V(fenoximetillpenicilina)
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Estabilidad en medio básico:
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Estabilidad en medio ácido (participación del grupo carbonilo de la cadena lateral)
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R H
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
H
N
S
CO2H
CH3
HH
CH3
HN
HO
R
O
N
S
CO2H
CH3
H
CH3
H
N
R
HO2C
ácido penicílico
pH=2 pH=4
N
HS
CO2H
CH3
CH3
HN
HO
R
O
ácido penicilénicos
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
G.A.E
R= grupos atractores
apertura de la -lactama
desfavorecida
Figura 112
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Penicilinas Naturales:
Actividad antibacteriana Mayormente Gram (+) Mayormente Gram (+)
Formas de administración IM, IV oral
Estabilidad frente a β-lactamasas
Estabilidad medio ácido
baja
mala
baja
buena
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
Penicilina G(bencilpenicilina)
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
O
Penicilina V(fenoximetillpenicilina)
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
N
S
CO2
CH3
HH
OCH3
HN
O
Penicilina G benzatínica
NN
H
H2
H
H
N
S
CO2
CH3
HH
OCH3
HN
O
Penicilina G procaínica
HN
O
O
NH2
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas
● Penicilinas semisintéticas:
Síntesis de Penicilinas modificadas:
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
Posición modificable
6
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
Penicilina G
DesacilasaN
S
O
H2N
CO2H
ácido 6-aminopenicilánico
(6-APA)
6acilación química
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
OX=Cl, OCOR
XR
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Penicilinas resistentes a β-lactamasas:
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
grupo voluminoso
-lactamasa
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
OMe
MeO
Meticilina
Los grupos metoxi evitan que la β-lactamasa ataque el carbonilo β-lactámico
Meticilina:
● Baja estabilidad en medio ácido
● Actividad principalmente Gram (+)
Antibióticos β-lactámicos
Penicilinas Semisintéticas
● Penicilinas resistentes a β-lactamasas:
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
grupo voluminoso
-lactamasa
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
OMe
MeO
Meticilina
Los grupos metoxi evitan que la β-lactamasa ataque el carbonilo β-lactámico
Meticilina:
● Baja estabilidad en medio ácido
● Actividad principalmente Gram (+)
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
N
O
CH3
Oxacilina X=Y=HCloxacilina X=Cl, Y=HDicloxacilina X=Y=Cl
X
Y
Isoxazolil penicilinas:
● Estables en medio ácido
Antibióticos β-lactámicos
● Penicilinas de espectro extendido (aminopenicilinas)
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
NH2
Ampicilina
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
NH2
AmoxicilinaHO
Penicilinas Semisintéticas
● Mayor espectro de actividad antibiótica [Gram (+) y Gram (-)]
● Buena estabilidad en medio ácido
● Sensibles a β-lactamasas
● Vía de administración: IM-IV/oral
Antibióticos β-lactámicos
● Penicilinas de espectro extendido (aminopenicilinas)
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
NH2
Ampicilina
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
NH2
AmoxicilinaHO
● Mayor espectro de actividad antibiótica [Gram (+) y Gram (-)]
● Buena estabilidad en medio ácido
● Sensibles a β-lactamasas
● Vía de administración: IM-IV/oral
N
S
O
HHCH3
CH3
HN
H
O
NH2H
BacampicilinaO O O
CH2CH3
O
CH3 O
este
ara
sas
Penicilinas Semisintéticas
N
S
CO2
CH3
HH
OCH3
HN
O
NH3
Ampicilina
El profármaco no es activo "per se", sino que está diseñado para que un proceso metabólico en el organismo libere el verdadero compuesto activo. El objetivo es facilitar la llegada del fármaco al sitio de
acción.
Antibióticos β-lactámicos
● Bacampicilina (es una prodroga)
Penicilinas Semisintéticas
N
S
O
HH
C
CH3
CH3
HN
H
O
NH2H
BacampicilinaO O O
CH2CH3
O
CH3 O N
S
O
HH
C
CH3
CH3
HN
H
O
NH2H
O OHO
CH3
+ CO2 CH3CH2OH+
estearasas
N
S
O
HH
C
CH3
CH3
HN
H
O
NH2H
OHOAmpicilina
CH3CHO+
Antibióticos β-lactámicos
● Penicilinas antipseudomonas
● Activas contra pseudomosas
● Vía de administración: IM-IV
● Sensibles a β-lactamasas
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
HO2C
Carbenicilina
Penicilinas Semisintéticas
CO2
S
Na
Antibióticos β-lactámicos
● Penicilinas antipseudomonas
Penicilinas Semisintéticas
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
CO2H
Ticarcilina
S
CO2
S
Na
Antibióticos β-lactámicos
● Penicilinas antipseudomonas
Penicilinas Semisintéticas
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
HN
Piperacilina
NO N Et
OO
CO2
S
Na
Antibióticos β-lactámicos
● Penicilinas antipseudomonas
Penicilinas Semisintéticas
Resistente a β-lactamasasActivo contra Pseudomonas (salvo P. aeruginosa) y contra otras bacterias
Gram (-)
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
CO2H
Ticarcilina
S
CO2
S
Na
Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
● Antibióticos β-lactámicos
Aspectos estructurales
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
Penicilinas
N
CO2H
HH
O
HN S
R'
Cefalosporinas
R
O
β-lactámicos Clásicos
Cefalosporinas
NO
S7
2
1
3
45
6
8
azetidinona dihidrotiazina
núcleo cefem
(1949)
(1929/1942)
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
N
CO2H
HH
O
NH
S
O
O
O
CH3
H
O2C
NH3
Cefalosporina C
N
S
OCO2H
H2N H H
Ácido 7-aminocefalosporánico 7-ACA
O
O
CH3
Hongo Género Cephalosporium
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
N
S
O CH2
CO2H
H2N
R
H H
Figura 95. Sistema de nomenclatura para cefalosporinas
I Ácido 7-aminocefalosporánico 7-ACA
Ácido 7-aminodesacetilcefalosporánico 7-ADCAII
R=
R= H
O
O
CH3
7-ACA y 7-ADCA son precursores de las cefalosporinas comerciales
Figura 96. Un asterisco (*) indica los átomos de carbono asimétricos en penicilinas y cefalosporinas
N
S
O CH2
CO2H
NH
R
H H
NO
CO2H
NHH HS
H
O
R
O
R
penicilinas cefalosporinas
3
56
3
6
7
*** *
*
6R, 7R
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
N
CO2H
HR3
O
NH
S
O
R2
R1
37
Variación asociada con:Actividad biológica y resistencia de -lactamasas
Variación asociada con:Prop. farmacocinéticasy actividad biológica
Si R3=OMe Cefamicinas
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
● Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-)
SEGUNDA GENERACIÓN
● Menos activas contra bacterias Gram (+) pero amplían el espectro Gram (-) respecto a la primera generación
TERCERA GENERACIÓN
● Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes (buena resistencia a β-lactamasas).
CUARTA GENERACIÓN
● Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b
Clasificación
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
Inhiben la transpeptidasa y por lo tanto el entrecruzamiento de cadena del peptidoglicano, constituyente de la pared celular.
Mecanismo de acción
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
Penicilinas
N
CO2H
HH
O
HN S
O
O
CH3
Cefalotina
OS 3
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-)
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
N
CO2H
HH
O
HN S
O
O
CH3
Cefalotina
OS 3
N
S
O CH2
CO2H
HNC
O
(CH2)3
OO
CH3
CH
NH2
HO2C H H
Cefalosporina C (natural)
N
S
O CH2
CO2H
H2N
OO
CH3
H H
Ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA)
S
O
H HN
S
O CH2
CO2H
HN
OO
CH3
H H
Cefalotina(Cefalosporina de 1ra. Generación)
S
O
H HCl
Síntesis de Cefalotina a partir de Cefalosporina C
desacilasa
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
N
CO2H
HH
O
HN S
O
O
CH3
Cefalotina
OS 3
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
N
CO2H
HH
O
HN S
O
O
CH3
Cefalotina
OS 3
estearasasN
CO2H
HH
O
HN S
OHOS
N
HH
O
HN S
OS
OOmenos activo
Figura 118
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
N
CO2H
HH
O
HN S
CH3
Cefalexina
O
NH2
3
N
CO2H
HH
O
HN S
O
O
CH3
Cefalotina
OS 3
Administración oral
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
PRIMERA GENERACIÓN
N
CO2H
HH
O
HN S
CH3
Cefalexina
O
NH2
3
N
S
O
NHCH3
CH3
C
H
OMeO
R
O
N
S
O
NHCH3
CH3
C
H
OMeO
R
O
H2O2
O
N
S
O
NHCH2
CH3
C
H
OMeO
R
O
OH
H+
Tolueno
H
N
S
O
NH
CH3C
H
OMeO
R
O
OH
H
NO
NH
CH3C
H
OMeO
R
O
S
episulfonio
HO H
NO
NH
CH3C
H
OMeO
R
O
S
OH
H
H
NO
NH
CH3
C
H
OMeO
R
O
S
desacetilcefalosporina
Síntesis de ácido 7-amino desacetilcefalosporánico (7-ADCA) a partir de penicilina G o V
deacilasas
NO
H2N
CH3
C
H
OMeO
SÁcido 7-amino desacetilcefalosporánico (7-ADCA)
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
SEGUNDA GENERACIÓN
N
S
O
HN
CO2H
SO CEFAMANDOL NAFATO
N
S
O
NH
CO2H
O
CEFUROXIMANO NH2
O
OCH3
O
O
O
H
N N
NN
H3C
CEFAMICINAS........
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
SEGUNDA GENERACIÓN
-lactamasa
Cefamicinas
N
CO2H
HOMe
O
NH
S
O
O
NH2
O
H
O2C
NH3
Cefamicina C
● Estabilidad frente a β-lactamasas
● Estabilidad frente a estearasas
N
CO2H
HOMe
O
HN S
O
O
NH2
Cefoxitina
OSN
S
O
NH
CO2H
O
NO NH2
O
OCH3
O Cefuroxima
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
N
S
O
NH
CO2H
O
CEFOTAXIMANO CH3
O
OCH3
NS
H2N
N
S
O
NH
CO2H
O
CEFTAZIDIMANNO
NS
H2N
CH3C
H3CCO2H
N
S
O
NH
CO2H
O
CEFOPERAZONEHNSC
O
N
N
CH2CH3
O
O
HO
N N
NN
CH3
NO
NH S
CO2H
N
N
S
O
H2N
N
O
H3C
H3C CO2HCeftazidima
TERCERA GENERACIÓN
● Estabilidad frente a β-lactamasas
● Actividad Gram (-)
● Estabilidad frente a estearasas [Activ. Gram (-)]
● Actividad antipseudomonas
Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes.
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
CUARTA GENERACIÓN
N
CO2H
HH
O
NH
SCC
O
NOCH3
NS
H2N
N
CefepimaCH3
N
S
O
NH
CO2H
O
NNOCH3
NS
H2N
Cefpirome
Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b
Antibióticos β-lactámicos
carbapenems
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
Penicilinas
N
CO2H
HH
O
HN S
R'
Cefalosporinas
R
O
β-lactámicos Clásicos
Antibióticos β-lactámicos
carbapenems
● No tiene átomo de azufre en posición 1
● Doble enlace entre C-2 y C-3
● No tiene los dos metilos en posición 2
● No tiene la cadena acilamino en posición 6
● Configuración C-6/C-5 trans
Características estructurales:
N
CO2
HH
O
S
HO
Me
HNH3
tienamicina
1
2
3
6
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R1
2
3
6
Penicilinas
NO
núcleo carbapenem
N
S
Onúcleo penem
N
S
Onúcleo penam
2
1
3
6
(descubierto en 1976)
Antibióticos β-lactámicos
carbapenems
● Amplio espectro de actividad Gram (+) y Gram (-), incluida pseudomonas.
● Resistencia a β-lactamasas
Problema: Degradación en riñón a productos tóxicos por dehidropeptidasa
N
CO2H
HH
O
S
HO
Me
H
imipenem
HN NH
H
S
NH
O
CO2H
CO2HH
NH2
CH3
H3C H
cilastatina
Inhibidor de la dehidropeptidasa
Administración: Imipenem-Cilastatina 1:1
NO
NH S
CO2H
N
N
S
O
H2N
N
O
H3C
H3C CO2HCeftazidima
● No tiene átomo de azufre en posición 1
● Doble enlace entre C-2 y C-3
● No tiene los dos metilos en posición 2
● No tiene la cadena acilamino en posición 6
● Configuración C-6/C-5 trans
Características estructurales:
Antibióticos β-lactámicos
carbapenems
N
CO2H
HH
O
S
HO
Me
H
imipenem
HN NH
H
S
NH
O
CO2H
CO2HH
NH2
CH3
H3C H
cilastatina
Resistente a dehidropeptidasa
N
CO2H
HH
O
S
HO
Me
H
Meropenem
CH3
NH
ON
CH3
CH3
Imipenem-Cilastatina 1:1
1-metil
Antibióticos β-lactámicos
monobactamas
N
NH
ON
OH
HO
OH
CO2
H3N
H CO2H
OH
Nocardicina A N
NH
CH3
O SO3
Aztreonam
N
SN
H3N
O
H3C CO2HCH3
H HO
● Estabilidad frente a β-lactamasas
● Actividad Gram (-)
● Actividad antipseudomonas (especialmente pseudomona aeruginosa)
● Reconocimiento de la enzima PBP
NO
NH S
CO2H
N
N
S
O
H2N
N
O
H3C
H3C CO2HCeftazidima