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944 感染症学雑誌 第61巻 第8号
呼 吸 器 感 染 症 に対 す るBRL28500(Clavulanic acid-
Ticarcillin)とTicarcillinの 薬 効 比 較 試 験 成 績
多根病院内科
三木 文雄*生 野 善康 井上 英二
村田 哲人 谷澤 伸一 坂元 一夫
田原 旭
北海道大学医学部第2内 科および協力施設
斎藤 玲 富沢磨須美
札幌鉄道病院呼吸器内科
平賀 洋明 菊地 弘毅 山本 朝子
弘前大学医学部第3内 科および協力施設
武部 和夫 中村 光男 宮沢 正
田村 豊一 遠藤 勝美 米田 政志
井戸 康夫 上原 修 岡本 勝博
相楽 衛男
東北大学医学部第1内 科
滝島 任 井田 士郎
東北大学抗酸菌病研究所内科および協力施設
今野 淳 大泉耕太郎 青沼 清一
渡辺 彰 佐藤 和男
いわき市立総合磐城共立病院呼吸器科
林 泉
国立霞ヶ浦病院内科
勝 正孝 奥井 津二 河合美技子
福井 俊夫
新潟大学医学部第2内 科および協力施設
荒川 正昭 和 田 光一 森本 隆夫
蒲沢 知子
長岡赤十字病院内科
武 田 元
信楽園病院内科
関根 理 薄田 芳丸 青木 信樹
東京慈恵会医科大学第2内 科
宮原 正 斎藤 篤 嶋田甚五郎
柴 孝也
順天堂大学医学部内科
池本 秀雄 渡辺 一功
杏林大学医学部第1内 科
小林 宏行 高村 研二 吉田 雅彦
東京厚生年金病院内科
真下 啓明 山根 至二 富 俊明
国立病院医療センター呼吸器科
可部順三郎 石橋 弘義 工藤宏一郎
太田 健
虎の門病院呼吸器科
谷本 普一 中谷 龍王 吉村 邦彦
中森 祥隆 蝶名林直彦 中田紘一郎
東京共済病院内科
渡辺健太郎 小山 優 飯島 福生
東京都老人医療センター内科
稲松 孝思 浦山 京子
東京電力病院内科
東 冬彦 船津 雄三
川崎市立立川崎病院内科
藤森 一平 小林 芳夫 安達 正則
横浜市立大学医学部第1内 科
大久保隆男 伊藤 章 松本 裕
鈴木 淳一 吉池 保博 綿貫 裕司
横浜逓信病院内科
深 谷 一 太
神奈川県立長浜病院呼吸器科
小田切繁樹 千場 純 鈴木 周雄
室橋 光宇 福田 勉 木内 充世
芦刈 靖彦
名古屋大学医学部第1内 科および協力施設
下方 薫 吉井 才司 高納 修
酒井 秀造 西脇 敬祐 竹浦 茂樹
岸本 広次
名古屋大学医学部第2内 科および協力施設
佐竹 辰夫 高木 健三 山木 健市
笹本 基秀 佐々木智康
名古屋市立大学医学部第1内 科
武内 俊彦 加藤 政仁 加藤 錠一
伊藤 剛別刷請求先:(〒550)大 阪市西区境川1-2-31
多根病院内科 三 木 文雄
昭和62年8月20日 945
名古屋市厚生院附属病院内科
山本 俊幸 鈴木 幹三 山本 和英
足立 暁
富山県立中央病院内科
大山 馨 鈴木 国功
金沢医科大学呼吸器内科
大谷 信夫 早瀬 満
京都大学結核胸部疾患研究所第1内 科および協力施設
久世 文幸 辻野 弘之 稲葉 宣雄
池田 宣昭 松原 恒雄 牛田 伸一
網谷 良一
医仁会武田病院内科
中 西 通 泰
関西医科大学付属洛西ニュータウン病院内科
大久保 滉 上田 良弘
奈良県立医科大学第2内 科
成田 亘啓 澤木 政好 三笠 桂一
関西医科大学第1内 科
安永幸二郎 米津 精文 飯田 タ
榊原 嘉彦
国立療養所刀根山病院内科および協力施設
螺良 英郎 濱田 朝夫 福山 興一
福岡 正博 伊藤 正己 平尾 文男
小松 孝
和歌山赤十字病院呼吸器科
前川 暢夫 西山 秀樹 鈴木雄二郎
堀川 禎夫
徳島大学医学部第3内 科
田 村 正 和
川崎医科大学呼吸器内科
副島 林造 二木 芳人 安達 倫文
中川 義久 角 優
国立呉病院内科
栗村 統 佐 々木英夫 福原 弘文
森本 忠雄
九州大学医学部第1内 科
澤江 義郎 岡田 薫 熊谷 幸雄
九州大学医学部付属胸部疾患研究施設
重松 信昭 相沢 久道
福岡大学医学部第2内 科および協力施設
瀧井 昌英 大堂 孝文 品川 知明
長崎大学医学部第2内 科および協力施設
原 耕平 斎藤 厚 広田 正毅
山 口 恵三 河野 茂 古賀 宏延
渡辺 講一 藤田 紀代 植田 保子
河野 浩太
長崎大学熱帯医学研究所内科
松本 慶蔵 永武 毅 力富 直人
大分医科大学第2内 科
那須 勝 後藤 純 後藤陽一郎
重野 秀昭 田代 隆良
(*論文執筆者)
(昭 和62年2月10日 受付)
(昭 和62年3月10日 受理)
Key words : Respiratory tract infection, BRL 28500, Clavulanic acid-Ticarcillin,Ticarcillin, Comparative study
要 旨
Clavulanic acid(以 下CVAと 略 す)とticarcillin(以 下TIPCと 略 す)の1:15の 配 合 剤,BRL
28500(以 下BRLと 略 す)の 呼吸 器感 染 症 に対 す る有 効性 と安全 性 をTIPC単 独 の 有 効 性 ・安 全 性 と
well-controlled studyに よ り,比 較 検 討 した.
感 染症 状 明確 な15歳 以上 の慢 性呼 吸器感 染症(慢 性気 管支 炎,び まん性汎 細 気管 支炎,感 染 を伴 った
気管 支拡 張症 ・肺 気腫 ・肺 線維症 ・気 管支 喘息 な ど)お よびそ の急性 増悪,細 菌性 肺炎 ・肺 化膿 症 を対
象 とし,BRLは1回1.6g(TIPC1.5g+CVA0.1g)宛,TIPCは1回1.5g宛,い ずれ も1日2回,原
946 感染症学雑誌 第61巻 第8号
則 として14日 間点 滴静 注 に よ り投与 し,臨 床 効果,症 状改善 度,細 菌 学 的効果,副 作用 ・臨床検 査値 異
常化 の有 無,有 用 性)につ いて両 薬剤投 与群 間 で比較 を 行 い,以 下 の成 績 を得 た.
1.薬 剤投与312例(BRL投 与161例,TIPC投 与151例)中,40例 を除 外 した272例(BRL投 与138例,
TIPC投 与134例)に つ いて有 効性 の解析 を 行い,副 作 用 は289例(BRL投 与148例,TIPC投 与141例)
につ い て,臨 床検 査値 異常化 は278例(BRL投 与141例,TIPC投 与137例)に つ いて解 析 を実施 した.
2.小 委員会 判定 によ る臨 床効 果 は,全 症例 で はBRL投 与群78.8%,TIPC投 与 群75.0%,慢 性気 道
感染 症症例 で はBRL投 与 群(59例)74.6%,TIPC投 与 群(68例)79.1%の 有 効率 で,と もに両 薬剤 投
与群 間 に有 意 差 は認 め られ なか った が,肺 炎 ・肺 化膿 症症 例 での有 効率 はTIPC投 与群(66例)70.8%
に対 してBRL投 与群(79例)で は82.1%と 高 く,そ の差 に有意 傾 向が 認め られ た.
3.症 状 改善 度 は,肺 炎 ・肺 化膿 症症 例 で は赤 沈値 の14日 後 の 改善度 に 関 してTIPC投 与 群 よ りBRL
投 与群 がす ぐれ,慢 性気 道感 染症 症例 で は 白血球 数 の3日 後 の改善 度,赤 沈 値 の14日 後 の改 善度 に関 し
てBRL投 与 群 よ りTIPC投 与群 がす ぐれ,そ れぞ れ両薬 剤投 与群 間 の差 に有意 傾 向が認 め られ た.
4.細 菌 学的研 究 はBRL投 与 群68例,TIPC投 与 群68例 につ いて検 討 を実施 し,全 体 の 除菌率 はBRL
投 与群75.0%,TIPC投 与群67.6%と,両 薬剤 投与群 間 に有 意差 は認 め られ ないが,H.influenzae感 染
症 で はBRL投 与 群 の除菌 率100%に 対 してTIPC投 与 群 の除菌 率88.9%,グ ラ ム陰性 菌全 例 に対 して も
TIPC投 与群 の除 菌率60.0%に 対 してBRL投 与 群 の除菌 率 は78.6%と 高 く,両薬 剤群 間 に有 意差 が認 め
られた.
5.副 作用 解析 対 象289例 中,何 らか の 自他 覚的 副作 用 の出現 例 はBRL投 与148例 中5例,TIPC投 与
141例 中7例 で,両 薬 剤投 与群 間 に有意 差 は認め られ なか った.
6.臨 床検 査値 異常 化解 析対 象278例 中,何 らかの異 常化 が認 め られた 症例 は,BRL投 与141例 中45例
(31.9%),TIPC投 与137例 中32例(23.4%)で,両 薬剤 投与 群 間に有 意差 は認 め られ なか った.
7.有 効性 と安 全性 を基 として判定 した有用 性 は,全 症例 で はBRL投 与群 の有用 率(極 め て有用+有
用)76.3%,TIPC投 与群 の有用 率72.4%,慢 性気道 感染 症症 例 にお け る有 用 率はBRL投 与群70.0%,
TIPC投 与 群77.6%と,と もに両薬 剤投 与群 間 に有意 差 を認め な か った が,肺 炎 ・肺 化膿 症 症例 に おい て
はTIPC投 与群67.2%に 対 してBRL投 与 群 は81.0%と 高 い有用 率 を示 し,両 群 間 の差 に有意 傾 向 が認
め られた.
以 上,呼 吸器感 染症 に対す るBRLの 有効 性 はTIPC単 独 の有 効性 よ り勝 り,安 全 性 に関 して は両薬 剤
群間 に有 意差 を認 めず,TIPCとCVAの 配合 意義 が臨床 的 に認 め られた.
BRL28500(以 下BRLと 略 す)は,英 国 ビー チ ャ
ム研 究 所 に お い て 開 発 さ れ た β-lactamase阻 害
剤 で あ るpotassium clavulanate(以 下CVAと 略
す)とsodium ticarcillin(以 下TIPCと 略 す)を
1:15(力 価 比)の 比 率 で 配 合 した 注 射 用 抗 生 物
質 製 剤 で あ る.
CVAは そ れ 自体 の 抗 菌 力 は 弱 い が,細 菌 の産
生 す る β-lactamaseと 不 可 逆)的 に結 合 して,そ の
酵 素 活 性 を永 久 不 活 化 す る作 用 を有 して い る1).
TIPCは 広 域 抗 菌 ス ペ ク トラ ム を 示 す ペ ニ シ リ
ン系 抗 生 物 質 で あ り,中 等 症 乃 至 重 症 の 感 染 症 に
広 く使 用 さ れ,有 用 性 が 認 め られ て い る2).こ の
TIPCは セ フ ァ ロス ポ リナ ー ゼ 型 の β-lactamase
に は 安 定 で あ るが,ペ ニ シ リナ ー ゼ 型 のβ-lacta-
maseに よ り分解を受け易 く不安定なことが欠点
である.
したがって,TIPCにCVAを 配合す ることに
よって全 ての型の β-lactamaseに 対 して安定 と
な り,抗 生物質 としての有効性が増大することが
考 えられ,こ の企図の下に製剤化 されたものが
BRLで ある.
BRLに 関 しては,既 に基礎的ならびに臨床的に
多 くの検討が行われ,そ の成績は第33回 日本化学
療法学会総会において検討評価 されたが,そ の際,
呼吸器感染症に対す る有効率は67.7%を 示し,K
pneumoniaeな どTIPC耐 性菌感染症に対する有
効性も確認された3).
今回,慢 性気道感染症,肺 炎 ・肺化膿症に対す
昭和62年8月20日 947
るBRLの 有効性をTIPC単 独の有効性 と比較す
るとともに両薬剤の副作用を比較す ることに よ
り,TIPCにCVAを 配合する意義を臨床的 に検
討す る目的で,Table1に 示 した全国46研 究機関
お よ び そ の協 力 施 設 の 共 同 研 究 と して,昭 和60年
4月 よ り昭 和61年4月 に わ た っ てwell-control-
led studyに よ る比 較 試 験 を 実 施 した の で,そ の 成
績 を 報 告 す る.
Table 1 Collaborating clinics
The Second Department of Internal Medicine, School of Medicine, Hokkaido University and Related Hospital
Department of Respiratory Disease, Sapporo Hospital of Japanese National Railway
The Trird Department of Internal Medicine, Hirosaki University School of Medicine and Related Hospitals
The First Department of Internal Medicine, Tohoku University, School of Medicine
Department of Internal Medicine, The Research Institute for Chest Diseases and Cancer, Tohoku University and Related
Hospital
Department of Respiratory Disease, Iwaki Kyoritsu General Hospital
Department of Internal Medicine, Kasumigaura National Hospital
The Second Department of Internal Medicine, Niigata University, School of Medicine and Related Hospital
Department of Internal Medicine, Nagaoka Red Cross Hospital
Department of Internal Medicine, Shinrakuen Hospital
The Second Department of Internal Medicine, The Jikei University School of Medicine
Department of Internal Medicine, Juntendo University School of Medicine
The First Department of Internal Medicine, Kyorin University School of Medicine
Department of Internal Medicine, Tokyo Koseinenkin Hospital
Department of Chest Medicine, National Medical Center Hospital
Department of Respiratory Disease, Toranomon Hospital
Department of Internal Medicine, Tokyo Kyosai Hospital
Department of Internal Medicine, Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital
Department of Internal Medicine, Tokyo Denryoku Hospital
Department of Internal Medicine, Kawasaki Municipal Hospital
The First Department of Internal Medicine, Yokohama City University School of Medicine
Department of Internal Medicine, Yokohama Teishin Hospital
Department of Respiratory Disease, Kanagawa Prefectural Nagahama Hospital
The First Department of Internal Medicine, Nagoya University, School of Medicine
The Second Department of Internal Medicine, Nagoya University, School of Medicine
The First Department of Internal Medicine, Nagoya City University School of Medicine
Department of Internal Medicine, Nagoyashi Koseiin Hospital
Department of Internal Medicine, Toyama Prefectural Central Hospital
Department of Respiratory Disease, Kanazawa Medical College
The First Department of Medicine, Chest Disease Research Institute, Kyoto University and Related Hospitals
Department of Intermal Medicine, Takeda General Hospital
Department of Internal Medicine, Rakusai New Town Hospital, Kansai Medical University
The Second Department of Internal Medicine, Nara Medical College
The First Department of Internal Medicine, Kansai Medical University
Department of Internal Medicine, Tane General Hospital
Department of Internal Medicine, National Sanatrium Toneyama Hospital and Related Hospitals
Department of Internal Medicine, Wakayama Red Cross Hospital
Division of Respiratory Disease, Department of Medicine, Kawasaki Medical School
Department of Internal Medicine, Kure National Hospital
The Third Department of Internal Medicine, Tokushima University School of Medicine
The First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, and School of Health Sciences, Kyushu University
Research Institute for Disease of the Chest, Faculty of Medicine, Kyushu University
The Second Department of Internal Medicine, Fukuoka University, School of Medicine
The Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University School of Medicine and Related Hospital
Department of Internal Medicine, Institute for Tropical Medicine, Nagasaki University
The Second Department of Internal Medicine, Medical College of Oita
948 感染症学雑誌 第61巻 第8号
I. 対象ならびに方法
1. 対象疾患 と対象患者の条件
慢性呼吸器感染症(慢 性気管支炎,び まん性汎
細気管支炎,感 染を伴った気管支拡張症・肺気腫・
肺線維症 ・気管支喘息など)お よびその急性増悪
症例 と,細 菌性肺炎(と くに中等症以上)な らび
に肺化膿症で,膿 性痰の喀出,発 熱,胸 部 レ線所
見,白 血球増多あるいはCRP陽 性などにより,明
らかに呼吸器感染が存在すると考えられる症例を
対象 とした.
15歳以上の入院患者で,性 別は不問としたが,
次のいずれかの条件に該当する患者は対象から除
外 した.
(1) 初診時極めて重篤で予後不良 と思われ る症
例,ま たは極めて重症の基礎疾患 ・合併症を有す
る症例
(2) 本治療開始前の薬剤投与によ り既に症状の
改善 しつつある症例,経 過不明の症例および本治
療開始直前にBRLま たはTIPCが 投与された症
例
(3) ペニシ リン系またはセ フェム系抗生剤に対
するアレルギーおよびその既往歴のある症例
(4) BRL,TIPC両 薬剤 に対す る皮内反応試験
を必ず実施 し,い ずれか一方でも陽性 と判定され
た症例
(5) 妊婦または妊娠 している可能性のある症例
(6) 授乳中の婦人
(7) 重篤な肝 ・腎障害を有する症例
(8) 伝染性単核症の患者
(9) その他主治医が不適当と判断 した症例
2. 投与薬剤
投与薬剤ならびに1日 投与量は下記の とお りで
ある.
(1) 試験薬剤:BRL1回1.69(力 価)宛,1日
2回
(2) 対照薬剤:TIPC1回1.5g(力 価)宛,1日
2回
本比較試験の実施 と並行 して,同 一疾患を対象
としたBRLとPIPCの 比較試験を実施すること
としたので,両 比較試験を効率よく実施するため
に,対 照薬剤 としてPIPC1回2.0g(力 価)宛,
1日2回 を加 えて,3薬 剤を患者にrandomに 投
与することとした.
試験 薬剤 のBRLと 対 照薬剤 のTIPCお よび
PIPCは,非 溶解時の外観,重 量,溶 解速度,溶 解
時の薬液の着色の差により識別不能性を確保 し得
ず,二 重盲検法 による比較が不可能であると判断
されたので,well-controlled studyに より比較試
験を実施した.す なわち,試 験薬剤 と対照薬剤はい
ずれも投薬用28バ イアル,保存用1バ イアル,計29
バイアルを1箱 に収め厳封 し,開 箱 しなければい
ずれの薬剤であるかを識別することが不可能な状
態 とした.そ の上であ らかじめ コン トローラーに
より6症 例分を1組 として3薬 剤の無作為割付げ
を受け,患 者受診順 に薬剤収容箱に記載 されたコ
ー ド番号に従って投与することとし,開 封後の投
薬中止は不許可 とした.
薬剤割付け後,コ ン トローラーが無作為に抽出
したサ ンプルについて,含 量測定を星薬科大学薬
剤学教室に依頼し,規 格に適合することが証明さ
れた.
3. コン トローラー
東京大学医学部保健管理学教室,田 中恒男教授
(現名誉教授)に コン トローラーを依頼 し,BRLと
TIPCの 含有量の正確性,包 装後の両薬剤の識別
不能性の保証,投 薬順序の無作為割付け,調 査表
から薬剤番号および主治医による臨床効果 と有用
性判定記載部分の切 り取 りとその保管,切 り取 り
ずみ調査表に対す る新番号 の無作為付与,Key
codeの 保管ならびに開封,開 鍵後のデーターの不
変更の保証ならびにデータの解析を委嘱した.
4. 薬剤投与方法,投 与期間
1回1バ イアル宛,1日2回,原 則 として10～12
時間間隔で投与 した.こ の際,バ イアル中の薬剤
を250～500mlの 糖液 または電解質液で溶解 し,1
～2時 間を費 して点滴静注 した.
投与期間は原則 として14日 間 とした.
投与薬剤を無効 と判断して他の薬剤に変更する
場合,無 効の判定は投与開始後最短72時 間(6バ
イアル投与)を 経過 した後 に行 うこととした.な
お,投 薬中に副作用出現,そ の他主治医が投薬中
止の必要を認めた場合には,投 薬を中止すること
昭和62年8月20日 949
としたが,こ の場合 も投薬中止時に,本 来14日 後
(投薬完了時)に 実施すべき検査(臨 床検査,細 菌
学的検査)を 行い,中 止の理由および所見などを
調査表に記入す ることとした.
5. 併用薬剤
本比較試験実施 中は他 の抗菌性薬剤(た だ し
SM, KM, RFP, EVM, LVDM, CPRM, VM
など一般細菌に対 して抗菌力を示す薬剤以外の抗
結核剤はこの限 りにあらず),副 腎皮質 ステロイ ド
の併用は禁止 した.な お,副 腎皮質ステロイ ドに
ついては本試験開始10日 以上前より投与 されてお
り,し かも本試験開始前10日 以上にわた って副腎
皮質ステロイ ド投与に伴 うと考 えられる症状の変
化が認められず,か つ本試験終了時まで同量ある
いはそれ以下のステロイ ドが継続 して投与 されて
いる場合はさしつかえないもの とした.
非 ステロイ ド系消炎剤,消 炎酵素剤,γ-グ ロブ
リン製剤,抗 癌剤,解 熱剤 も原則 として併用を禁
止 したが,や むを得ず使用 した場合は内容 と併用
理由を調査表に記載す ることとした.
核痰,鎮 咳,気 道拡張剤,消 炎効果を持たない
喀痰融解剤,そ の他抗菌薬の評価に影響がないと
考えられる基礎疾患に対す る薬剤は併用可 とし,
補液,強 心剤投与などの一般的な処置,な らびに
基礎疾患に対する処置もすべて調査表に記載する
こととした.
6. 症状 ・所見の観察,臨 床検査の実施
1) 症状 ・所見の観察
体温,咳 嗽,喀 痰(量 ・性状 ・色 ・悪臭),呼 吸
困難,胸 痛,胸 部 ラ音,チ アノーゼ,脱 水症状,
副作用については,原 則 として毎 日観察あるいは
測定 し記録することとしたが,と くに投与前,投
与開始3日 後,5日 後,7日 後,14日 後の観察,
測定は必ず行い記録す ることとした.な お,何 ら
かの理由により14日間未満で投与を中止 した場合
も可能な限 り14日後も観察,記 録することとした.
この際,前 記諸症状 ・所見の うち,体 温は1日
4回 測定し,解 熱すれば1日2回 で もさしつかえ
ないものとした.咳 嗽については夜間の睡眠を妨
げる程度のものを(++),そ れほどでない ものを
(+),咳 嗽のないものを(-)と した.喀 痰量は
1日 の喀痰量をmlあ るいはTable2に 示 した基
準により(+++),(++),(+)の3段 階で記録 し,
少量 になれば個数で表示し,喀 痰性状は膿性(P),
粘膿性(PM),粘 液性(M)に 区分し,喀 痰の色
は具体的に記録 し,悪 臭の有無 も記録 した・呼吸
困難は起坐呼吸の程度を(++),そ れよりも軽度の
ものを(+),ま った く呼吸困難のないものを(-),
また胸部 ラ音についてもその程度 により(+),
(+),(-)の3段 階に分け,胸 痛,チ アノーゼ,
脱水症状は(+),(-)の2段 階に分類 した.な
お,こ れ らの症状 ・所見の観察記録は過去数回実
施した呼吸器感染症に対する薬効比較試験4)～8)の
場合とまった く同一の基準である.
Table 2 Evaluation criteria of symptoms, signs and laboratory findings
950 感染症学雑誌 第61巻 第8号
2) 臨床検査の実施
胸部 レ線撮影,赤 血球数,血 色素量,ヘ マ トク
リット値,血 小板数,白 血球数とその分類ト,赤沈
値(1時 間値),CRP,血 清 トランスア ミナーゼ
(GOT,GPT),ア ル カ リ フォス ファターゼ
(ALP),血 清クレアチニン(S-Cr.),尿 蛋 白,尿
沈渣は原則 として薬剤投与前および投与開始7日
後 と14日後(投 薬終了時)に 検査す ることとした.
なお,白 血球数 とその分類,赤 沈値,CRPに つい
ては投与開始3日 後 にも検査 を実施す ることと
し,胸 部 レ線撮影は可能な限 り3日 後にも実施す
ることとしたが,慢 性呼吸器感染症においては7
日後の撮影を省略 してもよいこととした.
また,動 脈血ガス(PaO2,PaCO2,pH)は 投与
前,投 与開始3日 後,7日 後,14日 後に,プ ロト
ロンビン時間,血 清総 ビリル ビン,BUN,直 接クー
ムス試験,血 清電解質(Na,K,CI)は 薬剤投与
前,投 与開始7日 後 と14日後にそれぞれ可能な限
り検査を実施す ることとした.寒 冷凝集反応,マ
イコプラズマ抗体価については治療前および治療
開始14日 後の2回 測定することとした.な お,薬
剤投与後の臨床検査成績に異常の認められた場合
には,薬 剤投与 との因果関係について検討を加え
るとともに,可 能な限 り投与中止後 も正常値に復
す るまで経過を追って調査することとした.
3) 細菌学的検査
(1) 起炎菌,交 代菌の検索
薬剤投与前,投 与開始7日 後 と14日後(投 薬終
了時)の3回(可 能であれば3日 後 も),喀 痰中の
菌を分離検索し,各 施設での慣れた方法によりで
きる限 り正 しく起炎菌,交 代菌を把握す るよう努
めた.ま た,投 与前に可能な限 り血液培養を実施
することとした.喀 痰からの分離菌すべてを調査
表に記載 し,そ のうち起炎菌 と考 えられるものに
○印を付 し,推 定根拠を記載することとした.小
委員会において これ らの菌の分離状況を基 として
起炎菌,交 代菌を確定 した.
(2) 感受性測定
推定起炎菌 と推定交代菌については,そ の菌株
を東京総合臨床検査センター研究部に送付 し,日
本化学療法学会標準法 によるBRLお よびTIPC
に対す る感受性およびchromogenic cephalospo-
rindisc法 によるβ-lactamase産 生の有無の一括
測定を依頼した.
上記の臨床検査,細 菌学的検査が所定の 日に実
施できない場合には,前 日または翌 日に実施す る
こととした.
7. 重症度,効 果,副 作用 と臨床検査値異常化な
らびに有用性の判定
1) 重症度ならびに臨床効果判定
(1) 小委員会による判定
比較試験終了後,全 症例の治療前,治 療中,治
療後 のすべての胸部 レ線 フィルムを1ヵ 所 に集
め,こ の うち肺炎症例のフィルムについては患者
氏名,撮 影 日時を伏せ順序不同 とし,14施 設の医
師からなる小委員会(構 成委員:斎 藤 玲,武 部
和夫,勝 正孝,真 下啓明,小 林宏行,斎 藤 篤,
可部順三郎,谷 本普 一,藤 森 一平,深 谷一太,副
島林造,原 耕平,松 本慶蔵,三 木文雄)に おい
て,1枚1枚 のフィルムを読影し,こ れまでに実
施 した比較試験4)～8)の場合 とまった く同一の基準
により,陰影の広がりと陰影の性状か ら正常を0,
最 も重い所見を10と 採点 し,全 フィルムの採点終
了後,こ れを各患者ごとに撮影 日時の順に整理し,
読影の客観性を期 した.
しかる後,コ ントローラーによって,各 研究機
関の担当医が記載 した調査表から主治医による効
果判定,有 用性判定の記載部分を切 りとられ,無
作為に新番号を付与された各症例の調査表 と胸部
レ線 フィルムをもとにして,プ ロトコールに基づ
き,各 症例ごとに解析の対象として採用し うるか
否かの検討を行い,採 用症例 について初診時の症
状 ・所見,検 査成績を基 として感染症の重症度を
重症,中 等症,軽 症の3段 階に判定 した.臨 床効
果については,各 症状 ・所見,検 査成績の改善の
程度 と速さなどを指標 として著効,有 効,や や有
効,無 効の4段 階に判定 した.こ の際,成 績にで
きるだけ客観性をもたせるため,各 小委員の判定
を集め,そ の うち最 も多数を占めた判定を もって
小委員会の効果判定成績 とした.な お,こ の小委
員会の判定 は過去数回の比較試験4)～8)の際 と同一
基準で実施した.
昭和62年8月20日 951
基礎疾患・合併症については,対 象疾患の予後,
経過 に及ぼす影響が大 きい と考え られ る悪性腫
瘍,心 不全,中 枢神経障害などをGroup Aと し,
その他の感染症の予後,経 過に対する影響が少な
いと考 えられる基礎疾患・合併症をGroup Bと 分
類 した.
マイコプラズマ抗体価は,補 体結合反応では64
倍以上,間 接赤血球凝集反応では320倍 以上の上昇
例を陽性とし,ペ ア血清で4倍 以上の抗体価上昇
を認めた場合も陽性例 とした.ま た,寒 冷凝集反
応は512倍 以上を陽性例 とした.肺 炎症例におい
て,マ イコプラズマ抗体価上昇を認めた症例はマ
イコプラズマ肺炎(以 下MP肺 炎 と略す),マ イコ
プラズマ抗体価の上昇を認めず,寒 冷凝集反応陽
性を示 し,且 つ明 らかな起炎菌を分離しなかった
症例は原発性異型肺炎(以 下PAPと 略す)と し,
細菌性肺炎 と区別することとした.
(2) 主治医による判定
各症例を担当した主治医によっても基礎疾患な
らびに感染症の重症度を重症,中 等症,軽 症の3
段階に,臨 床効果を著効,有 効,や や有効,無 効
の4段 階にそれぞれ各 自の判定基準により判定す
ることとしたが,本 比較試験は前述のとお り,二
重盲検法によらず に実施 したので,主 治医の判定
に主観,先 入観の不介入の保証が得 られないため,
それらの成績は比較試験 としての解析の場合,あ
くまで参考にとどめることとした.
2) 個々の症状・所見,検 査成績の改善度の判定
各主治医が調査表に記載 した個々の症例の各症
状 ・所見,検 査成績をTable 2に 示す基準により
段階分類し,そ れらの治療前の値が,治 療開始3
日後,7日 後および14日 後,ど のような変動を示
すかを検討した.
3) 細菌学的効果判定
治療前後の起炎菌を追跡 し得た症例について,
小委員会において,治 療に伴 う起炎菌の消失の有
無ならびに新たな起炎菌の出現の有無に基づき,
喀痰の量,性 状の推移 なども参考にして,消 失,
減少,部 分消失,不 変,交 代 と細菌学的効果の判
定を行 った.
4) 副作用 ・臨床検査値異常化出現有無の判定
異常反応出現時には,そ の症状,程 度,出 現の
時期,投 薬継続の可否,処 置,そ の後の経過を可
能な限 り詳細に調査表に記載することとした.小
委員会において,調 査表記載事項を基にして薬剤
投与に伴 う副作用ならびに臨床検査値の異常化出
現の有無について検討した.
この際,生 死にかかわる重篤な場合,あ るいは
投薬中止後も長期間にわた り症状,所 見,異 常値
の改善が認め られない場合を重度,投 薬中止ある
いは何 らかの処置を必要 としても投薬中止後速や
かに正常に復 した場合を中等度,投 薬継続可能で
あった場合を軽度 として分類 した.た だ し,主 治
医が検査値異常化を認めて投薬を中止した場合で
あって も,異 常化の程度が極めて軽微の場合は中
程度には含めず軽度 と判定した.な お,臨 床検査
値の異常化の検討に際 して,赤 血球数,血 色素量,
ヘマ トク リット値,血 小板数は明らかに変動 した
と判断された場合,白 血球数は3,000/mm3未 満に
減少 した場合,好 酸球は500/mm3ま たは白血球分
類で10%以 上に増加した場合,そ の他の検査値は
当該施設での正常範囲を逸脱 して変動 した場合を
異常化 として とり上げた.
5) 有用性の判定
小委員会 において,臨 床効果判定成績 と副作
用・検査値異常化の組み合わせによって,Table3
に示 した基準に従 って有用性の判定を行 った.一
方,各 主治医も個々の症例について,治 療効果と
副作用を勘案し,投 与 した薬剤の有用性を極めて
有用,有 用,や や有用,有 用性なしの4段 階に評
価 した.
6) Keycodeの 開封
上記小委員会による胸部 レ線像の読影,重 症度
判定,効 果判定,副 作用判定ならびに有用性判定
が行われた後,各 研究施設の代表者が集まり,コ
ントローラー列席のもとに小委員会での各判定内
容について報告,討 議 され了承が得 られた後に,
症例毎のデータを固定 し,し か る後 コン トロー
ラーによりKey codeが 開封 された.
7) データ解析処理
上記の とお り固定された各症例毎の調査表記載
事項および小委員会による判定成績に基づいて,
952 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Table 3 Criteria for judgement of usefulness
++: Very useful, +: Useful,
•}
: Slightly useful, -: Useless, ?: Undecided
BRL投 与群,TIPC投 与群の2群 間における患者
の背景因子,重 症度,臨 床効果,症 状 ・所見 ・臨
床検査値の改善度,細 菌学的効果,副 作用,検 査
値異常化,有 用性などのデータ解析および比較が
コン トローラーの管理の下に医学応用統計研究会
(事務局:東 京大学医学部保健管理学教室内)に お
いて実施された.こ れ らの比較はWilcoxonの 順
位和検定,yatesの 補正を用いたx2検 定,Fisher
の直接確率計算法により行われた.検 定は5%の
有意水準(両 側)で 行ったが,10%の 水準におけ
る検定結果も参考にした.
II. 成 績
1. 症例構成
本比較試験において,BRLあ るいはTIPCの
投与 された症例数はTable4に 示 した とお り,
312例(BRL投 与群161例,TIPC投 与群151例)で
あった.
小委員会において,こ れ らの うち対象外疾患6
例(肺 結核5例,癌 性胸膜炎1例),対 象外疾患(肺
結核)で 投薬を6vial未 満で中止 した2例,対 象外
疾患(胸 膜炎)で しかも妊婦に投薬 された1例,
極めて重症の基礎疾患を有した8例,感 染症状不
明確の5例,β-ラ クタム系抗生剤にアレルギー既
往のある2例,判 定小委員会開催以前に開鍵 され
た1例,投 薬を6回 未満で中止 した5例,本 比較
試験薬剤を2組 継続投与 された2例(先 行投薬は
採用),他 の抗菌性薬剤併用の2例,副 腎皮質ステ
ロイ ド剤のプロ トコール違反併用の3例,臨 床経
過不明のため有効性判定の困難な3例(う ち1例
は投薬中断),計40例(BRL投 与群23例,TIPC投
与群17例)を 有効性の解析より除外または脱落 と
した.副 作用の検討にあたっては,上 記有効性解
析 より除外 ・脱落とした症例の うち,対 象外疾患
6例,感 染症状不明確の5例,Key codeの 開かれ
た1例,臨 床経過不明の うち投薬中断されなかっ
た2例,投 薬を6回 未満で中止 した症例のうち副
作用のために中断された3例,計17例 は解析対象
に加 え,そ れ以外の理由により有効性解析 より除
外 ・脱落 とした23例(BRL投 与13例,TIPC投 与
群10例)を 解析対象よ り除外した.臨 床検査値異
常化の検討に際 しては,上 記の副作用解析 より除
外 した症例 に加えて,投 薬の中止 ・終了時に臨床
検査の実施されなかった11例 を加えた34例(BRL
投与群20例,TIPC投 与群14例)を 解析対象か ら除
外 した.
したがって,有 効性の解析対象は272例(BRL投
与群138例,TIPC134例),副 作用検討対象は289例
(BRL投 与群148例,TIPC投 与群141例),臨 床検
査値異常化出現の検討対象は278例(BRL投 与群
141例,TIPC投 与群137例)で あ り,有 用性につい
ては有効性解析対象に副作用のため72時 間未満で
治療を中断 した3例 を加 えた275例(BRL投 与群
140例,TIPC投 与群135例)を 解析対象 とした.
臨床効果 より除外 した症例の両薬剤群間の比較
はTable 5の とお りで,両 群間に有意の偏 りは認
められなかった.
2. 解析対象患者の背景因子
1) 診断名
小委員会において,統 一判定された感染症診断
名はTable6に 示 した とお りである.
これらの症例分布に関 して両薬剤群間に有意の
偏 りは認められなかった.有 効性の解析は,こ れ
ら全症例を一括 して実施するとともに,肺 炎 ・肺
化膿症の肺実質感染症 と慢性気道感染症に層別解
昭和62年8月20日 953
Table 4 Case distribution
析を行い,肺 実質感染症については,一 部,細 菌
性肺炎,MP肺 炎,PAP,肺 化膿症に層別 して解
析を実施した.
2) 性,年 齢,体 重,感 染症重症度,基 礎疾患・
合併症,本 比(較試験実施前の化学療法
Table7-1に 示 した とお り,BRL投 与群に比較
してTIPC投 与群に高齢者がやや多 く,全 症例で
年齢分布の差に有意傾向(P<0.10)が 認められた
以外,性 別,体 重分布,小 委員会で判定 した感染
症重症度,基 礎疾患 ・合併症の有無,前 化学療法
の有無に関 して両薬剤群間に有意の偏 りは認めら
れなかった.
3) 薬剤投与前の症状 ・所見,検 査成績
薬剤投与前の症状 ・所見,検 査成績をTable2
に従 ってその程度を分類 し,そ れぞれの分布を両
薬剤群間で比較 した成績 はTable7-2に 示 した
とお りである.
慢性気道感染症症例でBRL投 与群 に喀痰量の
954 感染症学雑誌 第61巻 第8号
多い症例,膿 性痰喀出例が多 く,全 症例および肺
炎 ・肺化膿症症例において,呼 吸困難の強い症例
がTIPC投 与群に多 く,そ れぞれ両薬剤間に有意
の偏 りが認められた.ま た,肺 炎 ・肺化膿症症例
でTIPC投 与群に胸痛(+)の 症例,CRP6+以
上の症例がやや多 く,両 薬剤投与群間の偏 りに有
意傾向が認められた以外,体 温,咳 嗽,胸 部 ラ音,
チアノーゼ,脱 水症状,PaO2,PaCO2,白 血球数,
赤沈値,マ イコプラズマ抗体価,寒 冷凝集反応に
Table 5 Reason for exclusion from evaluation of
clinical efficacy
関 しては両薬剤群間 に有意 の偏 りは認め られな
かった.
肺炎症例の胸部 レ線点数分布に関してもTable
7-3に 示した とお り,両 薬剤群間に有意の偏 りは
認められなかった.
4) 起炎菌 とその薬剤感受性,β-lactamase産 生
性
有効性解析対象例272例 中,起 炎菌を決定 し得た
症例 は143例(BRL投 与群70例,TIPC投 与群73
例)で あ り,こ の うちBRL投 与群では単一菌感染
56例,複 数菌感染14例,TIPC投 与群では単一菌感
染62例,複 数菌感染11例 であった.こ れら以外の
129例(BRL投 与群68例,TIPC投 与群61例)で は
起炎菌不明で,と くに肺炎 ・肺化膿症症例 におい
ては145例 中84例(57.9%)が 起炎菌不明であった.
起炎菌の分布はTable 8に 示 した とお りで,グ
ラム陽性菌の両薬剤群間の分布に偏 りが認 め ら
れ,全 症例お よび肺炎 ・肺化膿症症例 では,S.
pneumoniae感 染がTIPC投 与群に多 く,偏 りに
有意傾向が認められ,慢 性気道感染症症例ではS.
aureus感 染がTIPC投 与群に多 く,有 意の偏 りが
認められ,グ ラム陽性菌全体 としても慢性気道感
染症症例において有意の偏 りが認め られた.し か
し,そ の他の菌種においては起炎菌の分布につい
Table 6 Background of patients•\Diagnosis•\
昭和62年8月20日 955
て両薬剤群間に有意の偏 りは認められなかった.
起炎菌のBRLお よびTIPCに 対す る感受性は
68株 について測定 されたが,両 薬剤投与群 とも接
種菌量106cells/ml,108cells/mlの いずれにおいて
もBRLに 対 して50μg/ml以 上 のMICを 示す菌
株がTIPCに 対 して50μg/ml以 上のMICを 示す
菌株 より少数で,感 受性分布に関して両薬剤群間
に有意の偏 りが認められたが,BRL,TIPCそ れ
ぞれに対する感受性分布に関 しては,両 薬剤投与
群間で有意の偏 りを認めなかった(Fig.1).
起炎菌の β-lactamase産 生の有無は,起 炎菌を
決定 し得た143例 中72例(BRL投 与群35例,TIPC
投与群37例)に ついて測定された.な お,複 数菌
感染については,い ずれか一方の菌で もβ-lacta-
mase産 生菌である場合 にはβ-lactamase産 生菌
感染症 として取 り扱 った.そ の成績はTable9に
示 した とお り,β-lactamase産 生の有無に関 して
両薬剤群間に有意の偏 りは認められなかった.
3. 投与継続期間
14日 間の投薬が完了された症例 はTable10の
とお り,BRL投 与群138例 中108例,TIPC投 与群
134例 中91例 であ り,一 方,7日 以内に投薬の中止
された症例はBRL投 与群9例 に対 してTIPC投
与群では19例 と多 く,投 与継続期間の分布に関し
ての両薬剤群間の偏 りに有意傾向(P<0.10)が 認
め られ,疾 患で層別すると肺炎 ・肺化膿症症例で
Table 7-1 Background of patients
* A group includes underlying diseases or complications which may influence the prognosis of infections, such as malignant
tumor, collagen diseases, congestive heart failure, central nerveous system disturbance, etc.
B group includes diseases other than those in group A.
956 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Table 7-2 Background of patients•\Initial symptoms and signs•\
(1/2)
は有意の偏 りはなく,慢 性気道感染症症例におい
ては,両 薬剤群間に有意の偏 り(P<0.05)が 認め
られた.14日 未満で投与中止 された理由はTable
11に 示 した とお りで,TIPC投 与群に無効,副 作
用による中止がやや多数存在 したが,両 薬剤群間
に有意差は認められなかった.
4. 併用薬剤
プロ トコールで併用を禁止 し,あ るいは併用に
昭和62年8月20日 957
Table 7-2 Background of patients-Initial symptoms and signs-
(2/2)
* M: mucous, PM: mucopurulent, P: purulent
Table 7-3 Background of patients with pneumonia-Initial chest X-ray findings-
条件を付 した薬剤の併用例 はTable 12に 示 した
とお りで,両 薬剤群間に有意差は認め られなかっ
た.
5. 臨床効果
1) 小委員会判定臨床効果
小委員会で判定 した臨床効果をTable13に 示
958 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Table 8 Background of patients-Causative organisms-
Gram(-): Gram-negative organism other than P. aeruginosa .
Table 9 Background of patients―Patients infected by β-lactamase-producing organisms―
した.
全症例 ではBRL投 与138例 中著効6例,有 効
102例,や や有効13例,無 効16例,判 定不能1例,
一方,TIPC投 与134例 中著効3例,有 効96例,や
や有効15例,無 効18例,判 定不能2例 で,著 効 と
有効 を合わせた有 効率 はBRL投 与群78.8%,
TIPC投 与群75.0%と,両 群間に有意差は認め ら
れなかった.
肺炎 ・肺化膿症症例では,BRL投 与79例 中著効
2例,有 効62例,や や有効4例,無 効10例,判 定
不能1例,TIPC投 与66例 中著効0,有 効46例,や
や有効6例,無 効13例,判 定不能1例 で,有 効率
昭和62年8月20日 959
Fig. 1 Susceptibility of causative organisms to BRL28500 and TIPC
(Inoculum size: 108cells/ml)
(A):(B) P<0.05(W)(C):(D) P<0.05(W)(A):(D) N.S.(B):(D) N.S.
(Inoculum size: 106cells/ml)
(A):(B) P<0.05(W)(C):(D) P<0.05(W)(A):(C) N.S.(B):(D) N.S.
Table 10 Duration of treatment
はBRL投 与 群82.1%に 対 し てTIPC投 与 群
70.8%と 低 く,両 薬剤群の臨床効果の差に有意傾
向(P<0.10)が 認められた.
肺炎 ・肺化膿症症例を細菌性肺炎,MP肺 炎,
PAP,肺 化膿症に層別すると,細 菌性肺炎におい
て,BRL投 与群64例 中著効2例,有 効51例,や や有
効3例,無 効7例,判 定不能1例(有 効率84.1%),
TIPC投 与群59例 中著効0,有 効42例,や や有効
960 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Table 11 Reason for discontinuation of treatment
Table 12 Concomitant drugs
Table 13 Clinical efficacy judged by committee
5例,無 効12例(有 効率71.2%)と,両 薬剤の臨
床効果の差に有意傾向(P<0.10)が 認められたが,
MP肺 炎,PAP,肺 化膿症に対 してはいずれ も両
薬剤投与群間に有意差は認め られなかった.
慢性気道感染症症例ではBRL投 与59例 中著効
4例,有 効40例,や や 有 効9例.無 効6例,TIPC
投 与68例 中 著 効3例,有 効50例,や や 有 効9例,
無 効5例,判 定 不 能1例 で,有 効 率 はBRL群
74.6%,TIPC群79.1%を 示 し,両 薬 剤 群 間 に 有 意
差 を認 め な か った.
昭和62年8月20日 961
Table 14 Clinical efficacy classified according to severity of illness
全症例,肺 炎 ・肺化膿症症例,慢 性気道感染症
症例のそれぞれについて,重 症度により層別 して
臨床効果を両薬剤群間で比較 した結果は,Table
14に 示 したとお りで,全 症例,慢 性気道感染症症
例においては,重 症,中 等症,軽 症,い ずれにお
いても有意差は認められなかったが,肺 炎 ・肺化
膿症症例に関 しては,中 等症においてBRL投 与
群27例 中著効2例,有 効19例,や や有効2例,無
効4例(有 効率77.8%),TIPC投 与群27例 中著効
0,有 効16例,や や有効3例,無 効8例(有 効率
59.3%)と,両 薬剤 の臨床効果の差 に有意傾向
(P<0.10)が 認め られた.
患者の背景因子の偏 りが有意であるか,あ るい
は有意傾向のみ られた年齢分布,喀 痰量,喀 痰性
状,呼 吸困難,胸 痛,胸 部 ラ音,CRPに ついてそ
れぞれ層別解析を実施 した結果,Table15-1～15
-6に 示 した とおり,全 症例の50～59歳 の年齢層で
はTIPC投 与群の臨床効果がBRL投 与群の臨床
効果 よりす ぐれ,一 方,慢 性気道感染症症例での
喀痰量(+)の 症例,全 症例および肺炎 ・肺化膿
症症例での呼吸困難(-)の 症例,肺 炎 ・肺化膿
症症例での胸痛(-)の 症例 とCRP4+～5+の
症例において,い ずれもBRL投 与群の臨床効果
がTIPC投 与群の臨床効果 よりす ぐれ,両 薬剤投
与群間 に有意差あ るいは有意傾 向が認 められた
が,喀 痰性状に関しての層別解析では,両 薬剤投
与群の臨床効果に有意差は認められなかった.
全症例について起炎菌別の臨床効果をみると,
Table16-1に 示 した とお り,Saureus感 染症で
はBRL投 与8例 中無効例が4例 存在 し,一 方,
TIPC投 与群11例 中に無効例はな く,両 薬剤投与
群間に有意差(P<0.05)が 認められ,グ ラム陽性
菌全体でみてもBRL投 与13例 中無効4例,TIPC
投与23例 中無効0と,両 薬剤投与群間 に有意差
(P<0.05)が 認められた.ま た,複 数菌感染の う
ち,グ ラム陽性菌 とP.aeruginosa以 外のグラム
陰性菌の複数菌感染症例においては,BRL投 与群
8例 はすべて著効または有効,一 方,TIPC投 与群
6例 中2例 無効 と,そ の効果の差に有意傾向(P<
0.10)が 認められた.
肺炎 ・肺化膿症症例について,起 炎菌別の臨床
効果をみ ると,Table 16-2に 示 した とお り,H.
962 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Table 15-1 Clinical efficacy classified according to age•\Total cases•\
Table 15-2 Clinical efficacy classified according to degree of sputum volume•\Chronic RTI•\
Table 15-3 Clinical efficacy classified according to degree of dyspnea•\Total cases
昭和62年8月20日 963
Table 15-4 Clinical efficacy classified according to degree of dyspnea-Pneumonia and lung abscess-
Table 15-5 Clinical efficacy classified according to degree of chest pain-Pneumonia and lung abscess-
Table 15-6 Clinical efficacy classified according to degree of CRP-Pneumonia and lung abscess
influenzae感 染 例,K.pneumoniae感 染 例 で の 有
効 率 はBRL投 与 群 がTIPC投 与 群 よ り高 く,グ
ラ ム陰 性 菌 全 体 と して み る と,BRL投 与17例 中 有
効16例,や や 有 効1例(有 効 率94.1%),TIPC投
与15例 中 有 効10例,や や有 効1例,無 効4例(有
効 率66.7%)と,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差(P<
0.05)が 認 め られ,複 数 菌 感 染 症 症 例 で の 有 効 率
もTIPC投 与 群20.0%に 対 し てBRL投 与 群83.3%
と,そ の差 に 有 意 傾 向(P<0.10)が 認 め られ た.
慢 性 気 道 感 染 症 症 例 に お い て は,Table16-3に
示 した とお り,起 炎菌別の臨床効果に関 して両薬
剤投与群間に有意差は認め られなかった.
起炎菌 のTIPCに 対 す る感受 性 な らびに β-
lactamase産 生の有無により層別 してBRL投 与
群 の臨床効果 とTIPC投 与群の臨床効果を比較
したが,い ずれも両薬剤群間に有意差は認められ
なかった.
2) 主治医判定臨床効果
各症例を担当した主治医によ り判定された臨床
効果はTable 17に 示 した とお りである.全 症例
964 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Table 16-1 Clinical efficacy classified according to causative organisms-Total cases-
GP: Gram-positive cocci
GN: Gram-negative bacilli other than P. aeruginosa
E: Excellent
G: Good
F: Fair
T: Total
昭和62年8月20日 965
Table 16-2 Clinical efficacy classified according to causative organisms-Pneumonia and lung abscess-
GP: Gram-positive cocci
GN: Gram-negative bacilli other than P.aeruginosa
E: Excellent
G: Good
F: Fair
T: Total
966 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Table 16-3•@ Clinical efficacy classified according to causative organisms-Chronic RTI-
GP: Gram-positive cocci
GN: Gram-negative bacilli other than P.aeruginosa
および慢性気道感染症症例においては両薬剤投与
群間で有意差は認められなかったが,肺 炎 ・肺化
膿症症例においては,BRL投 与79例 中著効20例,
有効42例,や や有効6例,無 効5例,判 定不能6
例(有 効率84.9%),TIPC投 与66例 中著効7例,
有効43例,や や有効6例,無 効6例,判 定不能4
昭和62年8月20日 967
Table 17•@ Clinical efficacy judged by Dr. in charge
例(有 効率80.6%)と,両 薬剤投与群間に有意差
が認められたが,前 述のとお り,本 比較試験 は二
重盲検法によらずに実施 したので,そ の成績の客
観性に問題の生 じる可能性があるため参考に とど
めることとした.
6. 臨床症状 ・所見および検査成績の改善度
肺炎 ・肺化膿症症例 と慢性気道感染症症例に層
別して,体 温,咳 嗽,喀 痰量,喀 痰性状,呼 吸困
難,胸 痛,胸 部 ラ音,チ アノーゼ,脱 水症状,白
血球数,赤 沈値,CRP,胸 部 レ線点数(肺 炎症例
のみ)が 薬剤投与前に比べて,3日 後,7日 後,
14日後の各時期 にどのように推移 したかを検討 し
た.な お,全 経過 を通 じて症状が認められなかっ
た症例,あ るいは検査成績が正常値を持続した も
のは除外して解析 した.
Fig.2に 示 した とお り,両 薬剤群 ともほとんど
全ての項 目について経過 とともに高い改善率を示
したが,肺 炎 ・肺化膿症症例での赤沈値の14日 後
の改善度 はTIPC投 与群 よ りBRL投 与 群が高
く,慢 性気道感染症症例での白血球数の3日 後の
改善度 と赤沈値の14日 後の改善度はBRL投 与群
よりTIPC投 与群の方が高 く,い ずれ も両薬剤群
の改善度の差に有意傾向(P<0.10)が 認め られ
た.
7. 細菌学的効果
治療開始前,起 炎菌が確定 され,か つ治療後も
細菌学的検索が実施 されて細菌学的効果を判定し
得た症例はBRL投 与群,TIPC投 与群 ともに68
例,計136例 であった.そ の成績はTable18に 示
した とおり,全 例についての検討およびグラム陽
性球菌についての検討では,両 薬剤群間の細菌学
的効果に有意差は認められなかったが,H.influ-
enzaeはBRL投 与17例 ではすべて除菌 され,TIPC
投与18例 中菌消失14例,菌 交代2例,不 変2例 と,
両薬剤投与群間に有意差が認められ,グ ラム陰性
菌全体 としてみても,BRL投 与42例中菌消失32例,
菌交代1例,不 変9例,TIPC投 与35例 中菌消失18
例,菌 交代3例,不 変14例 と,BRL投 与群の除菌率
がす ぐれ,両 薬剤投与群間に有意差(P<0.05)が
認められた.ま た,P.aeruginosa以 外のグラム陰性
菌 とグラム陽性菌の複数菌感染症例において も,
BRL投 与群の除菌率はTIPC投 与群 より高 く,
両薬剤投与群の除菌率の差に有意傾向が認め られ
た.
接種菌量108cells/mlで 測定 した起炎菌のTIPC
に対する感受性をMIC50μg/ml以 上 と50μg/ml
未満に分けて,細 菌学的効果を両薬剤群間で比較
した成績をTable19に 示 した.表 ではMICが50
μg/ml未 満をPIPC感 性菌,50μg/ml以 上をTIPC
耐性菌 と表現したが,TIPC耐 性菌感染症に対し
てはBRL投 与群の除菌率がTIPC投 与群の除菌
率より上廻 ったが,両 薬剤群間に有意差は認め ら
れなかった.
治療後,新 たに出現 した菌種はTable20に 示し
たとお りである.
8. 副作用 ・臨床検査値異常化
副作用検討解析対象例289例 中,何 らかの自他覚
的副作用症状の認められた症例はTable21に 示
した とお り,BRL投 与148例 中5例(3.4%),
TIPC投 与141例 中7例(5.0%)で あ り,こ の うち
副作用のために投薬を中止 した症例はBRL投 与
群では4例(2.7%),TIPC投 与群では5例(3.5%)
で,両薬剤群間に有意差は認められなかった.副 作
用の内訳は,BRL投 与群では,発 疹1例,発 熱2
968 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Fig.2•@ Improvement of clinical symptoms and signs
Pneumonia and lung abscess Chronic RTI
例,発 疹 と嘔吐1例,下 痢1例 であ り,TIPC投
与群では,発 疹2例,発 疹 と発熱,皮 膚発赤 と〓
痒感,悪 心 と食欲不振,口 唇の荒れ,腹 痛と軟便,
各1例 であった.
臨床検査値異常化の検討対象は各検査項 目によ
り若干異なるが,何 らかの異常の認め られた症例
はBRL投 与141例 中45例(31.9%),TIPC投 与
137例 中32例(23.4%)で あ り,両 薬剤群間に有意
差は認められなかった.臨 床検査値異常化例の う
ち,投 与中止例は,BRL投 与群では1例(0.7%),
TIPC投 与群では1例(0.7%)で あった.検 査値
異常化 として最も多数を占めたのは トランスアミ
ナーゼの上昇と好酸球増多であったが,い ずれの
項 目についてみても,異 常化率に両薬剤群間に有
意差は認め られなかった(Table22).
なお,こ れ らの副作用,検 査値異常化のほとん
どは投薬中止ないし投薬終了後に回復 し,特 に重
篤なものは存在 しなかった.
9. 有用性
1) 小委員会判定有用性
小委員会において判定 した臨床効果 と副作用 ・
臨床検査値異常化の有無を基にして,Table3に
示した基準で判定 された有用性をTable23に 示
した.
全症例についてみると,BRL投 与140例 中極め
て有用5例,有 用101例,や や有用15例,有 用性な
し18例,判 定不能1例,TIPC投 与135例 中極めて
有用3例,有 用94例,や や有用17例,有 用性なし
昭和62年8月20日 969
Table 18•@ Bacteriological response classified according to causative organisms-Total cases
GP: Gram-positive cocci GN: Gram-negative bacilli other than P. aeruginosa
E: Eradicated R: Replaced
20例,判 定不能1例 で,極 めて有用 と有用を合わ
せた有用率はBRL投 与群76.3%,TIPC投 与群
72.4%で,両 薬剤群間に有意差は認め られなかっ
た.
肺炎 ・肺化膿症症例では,BRL投 与80例 中極め
て有用1例,有 用63例,や や有用4例,有 用性な
し11例,判 定不能1例(有 用率81.0%),TIPC投
与67例 中極めて有用0,有 用45例,や や有用7例,
有用性なし15例(有 用率67.2%)と,両 薬剤投与
群の有用性の差に有意傾向(P<0.10)が 認め られ
970 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Table 19•@ Bacteriological response classified according to susceptibility of causative organisms to TIPC
E: Eradicated R: Replaced T: Total
TIPC-resistant organisms:•†50ƒÊg/ml MIC to TIPC at inoculum size of 108cfu/ml
Table 20•@ Appearing organisms after treatment-Total cases
Table 21•@ Side effects
た.一 方,慢 性気道感染症症例においては,BRL
投与 群の有用率70.0%,TIPC投 与群 の有用 率
77.6%と,両 薬剤群間に有意差は認められなかっ
た.
2) 主治医判定有用性
各症例担当主治医が臨床効果 と副作用等を勘案
して判定 した有用性をTable24に 示 した.全 症
例についても,疾 患群別に層別 しても,両 薬剤群
間に有意差は認められなかったが,前 述のとお り,
その判定に客観性を欠 くため参考にとどめること
とした.
昭和62年8月20日 971
Table 22•@ Abnormal changes in laboratory findings
Superscriptsa-n) indicate patients with plural abnormal laboratory findings.
c) indicates elevation of S-GOT and S-GPT were found in the same seven patients.
d) indicates elevation of S-GOT, S-GPT and ALP were found in the same five patients.
l) indicates elevation of S-GOT and S-GPT were found in the same six patients.
m) indicates elevation of S-GOT, S-GPT and ALP were found in the same three patients.
n) indicates elevation of S-GOT and ALP were found in the same two patients.
Treatment was discontinued in one patient due to abnormal changes in S-GOT, S-GPT and ALP in the BRL28500 group
and in one patient due to eosinophilia in the TIPC group, respectively.
Table 23•@ Clinical usefulness judged by committee
Table 24•@ Clinical usefulness judged by Dr. in charge
972 感染症学雑誌 第61巻 第8号
III. 総 括 な らび に考 案
全 国46機 関 とそ の協 力 施 設 に お いて,慢 性 気 道
感 染 症,肺 炎 ・肺 化膿 症 を対 象 疾 患 と して,BRL
とTIPCの 有 効 性 と 安 全 性 をwell-controlled
studyに よ り比 較 検 討 した.
TIPCは グ ラ ム陽 性 菌,P.aeruginosaを 含 め た
グ ラ ム陰 性 菌 に 広 い抗 菌 ス ペ ク トラ ム を示 し,中
等 症 乃 至 重 症 の 感 染 症 に 使 用 され て 有 効 性,安 全
性 が 確 認 さ れ て い る が,ペ ニ シ リナ ーゼ 型 の β-
lactamaseに よ って 分 解 を受 け 不 活 化 され や す い
の で,呼 吸器 感 染 症 患 者 に 投 与 した 場 合,重 要 な
起 炎 菌 の 一 つ で あ るK.pneunnniaeや 近 年 増 加
しつ つ あ る β-lactamase産 生H.influenzaeに 対
して 抗 菌 力 を 発 揮 し得 な い こ と,ま た 気 道 内 に 起
炎 菌 以 外 に β-lactamase産 生 菌 が 常 在 す る場 合
に は,そ の非 病 原 性 β-lactamase産 生 菌(い わ ゆ
るindirect pathogen)に よ りTIPCが 不 活 化 され
て有 効 性 を発 揮 し得 な い こ と な ど,治 療 上 の 問題
点 が 存 在 す る こ と も事 実 で あ る9).
CVAはStreptomyces clavuligerusの 産 生 す る
β-lactam環 を有 す る物 質 で,そ れ 自体 の 抗 菌 力 は
か な り弱 い が 細 菌 の 産 生 す る β-lactamaseの う
ちRichmondtypeIc,II,III,IV,V型 の 酵 素 に
対 して 永 久 不 活 化 作 用 を示 し,β-lactam系 抗 生 物
質 と 併 用 す る こ と に よ り β-lactamase産 生 菌 に
対 して 明 らか な 併 用 効 果 を示 し,amoxicillinと の
配 合 剤 の 有 用 性 は す で に確 認 され10),現 在,広 く臨
床 的 に 使 用 さ れ て い る.
BRLはCVAとTIPCの1:15の 配 合 剤 で あ
り,S.aureus,E.coli,H.influenzae等 の 菌 種
に お い てTIPC耐 性 菌 株 に 対 して も抗 菌 力 を 示
し,K.pneunzoniae,B.fragilisな どのTIPC耐
性 菌 種 に 対 し て も優 れ た 抗 菌 活 性 が 認 め られ て お
り,第33回 日本 化 学 療 法 学 会 総 会 新 薬 シ ン ポ ジ ウ
ム で 報 告 さ れ た 臨 床 成 績 の 全 国 集 計 に お い て も
TIPC耐 性 菌 感 染 症 例 計234例 に 対 す る 臨 床 効 果
は,著 効57例,有 効100例(有 効 率67.1%)と 優 れ
た 成 績 が示 され た3).
今 回,慢 性 気 道 感 染 症,肺 炎 ・肺 化 膿 症 に対 す
るBRLとTIPCの 有 効 性 と安 全 性 を 客 観 的 に 比
較 す る こ と に よ り,TIPCにCVAを 配 合 した こ
との意義を臨床的に検討す ることを目的 として,
本比較試験を実施した.
試験薬剤 と対照薬剤の投与量設定にあた って,
BRLはopen trialで の有効性,安 全性の成績を基
として1回1.6g(TIPC1.5g+CVA0.1g)宛1日
2回 と し,対 照 薬 剤TIPCはBRL1.6g中 の
TIPC量 と同量の1.5g宛1日2回 として,両 薬剤
の薬効を比較 した.
なお,TIPCは 本邦 において,呼 吸器感染症に対
す る適応 は一般的には認められておらず,中 等症
乃至重症の呼吸器感染症の治療に際 しては,TIPC
と略同様の抗菌スペ ク トラムを有 し,且 つTIPC
より強いin vitro抗 菌力を示すPIPCが 一般的に
広 く使用 されているので,TIPCとCVAの 配合
意義を検討することを 目的 とした本比較試験 と並
行 して,PIPCを 対照薬 とした薬効比較試験 を実
施することとした.そ の際,両 比較試験の対象患
者の条件,薬 効評価の方法を同一 とし,対 象疾患
を有す る患者にBRL,TIPC,PIPCをrandomに
投薬 し,得 られた成績について,BRLとTIPCの
比較,BRLとPIPCの 比較をそれぞれ独立 して
実施することによって,2つ の比較試験を効率よ
く実施す ることとした.
比較試験の実施に際 して,投 与薬剤の選択,有
効性および安全性に関す る判定に,医 療従事者,
患者双方の先入観念の介入を除去す るために,二
重盲検法により実施することが理想的であるが,
BRL,TIPC,PIPCは 非溶解時の外観,重 量,溶
解速度,溶 解時の溶液の着色の差により,各 薬剤
の識別不能性を確保することは不可能 と判断され
た.し たがって,本 比較試験においては,患 者へ
の投与を無作為に実施する目的で,各 薬剤を箱詰
にし,開 箱しなければいずれの薬剤であるかを識
別することが不可能な状態にし,箱 に記載 された
無作為割付け番号に従って患者に投与す ることと
し,小 委員会においては,投 与薬剤番号,主 治医
に よる効果 ・有用性判定記載部分を コン トロー
ラーによ り切 り取 られた調査表 と胸部 レ線 フィル
ムを基にして,重 症度 ・効果 ・副作用 ・有用性の
各判定を行い,判 定に客観性を保持し,偏 りの生
じないよ う配慮した.
昭和62年8月20日 973
本比較試験においてBRLま たはTIPCの 投与
された症例は合計312例 であるが,小委員会 におい
て実施要綱の規定に合致せず,薬 効評価の 目的に
適合 しない と判断された症例,副 作用のために72
時間未満で治療が中断された症例あるいは経過不
明のため薬効判定が困難な症例,計40例 を解析対
象よ り除外した272例 について,両 薬剤の有効性の
比較を実施した.こ の272例 の うち145例 は肺炎 ・
肺化膿症症例であ り,他の127例 が慢性気道感染症
症例あるいはその急性増悪例であった.
有効性の解析に際 しては,こ れらを一括 して実
施すると同時に,肺 炎 ・肺化膿症症例と慢性気道
感染症症例 とに層別 して解析を実施 し,肺 炎 ・肺
化膿症症例については,一 部,細 菌性肺炎,MP肺
炎,PAP,肺 化膿症に層別して解析を実施 した.
副作用の検討にあた っては,基 礎疾患が極めて
重篤な症例,投 薬違反例など,投 与薬剤の安全性
の検討が困難な症例23例 を除いた289例 について
解析を実施 し,臨 床検査値異常化の検討には,さ
らに投薬中止 ・終了時に臨床検査の実施 されな
かった11例 も解析対象から除外した.
有効性の解析対象272例 の患者背景因子をみる
と,全 症例の年齢分布でBRL投 与群 よりTIPC
投与群に高齢者がやや多 く,両 薬剤群間の差に有
意傾向が認め られた.感 染症状の重症度に関して
は,両 薬剤群間に有意の偏 りは認め られなかった
が,慢 性気道感染症症例において喀痰量が多 く,
膿性痰喀出を示す症状の明 らかな症例がBRL投
与群に有意に多数存在 し,一 方,全 症例および肺
炎 ・肺化膿症症例において呼吸困難の強い症例が
いずれもTIPC投 与群 に有意に多数例存在 し,肺
炎 ・肺化膿症症例における胸痛,CRPに ついても
両群間の差に有意傾向がみ られるなど,患 者背景
因子に関して若干の偏 りが認められたので,有 効
性の解析に際 してこれ ら背景因子に偏 りのみられ
た項 目について層別解析を実施することとした.
起炎菌を決定 し得たのは272例 中143例(52.6%)
にとどまったが,起 炎菌の分布に関して全症例 と
肺炎 ・肺化膿症症例において,S.pneumoniae感
染がTIPC投 与群に多 く,慢 性気道感染症症例で
はグラム陽性菌,と くにS.aureus感 染がTIPC
投与群に多く,有 意あるいは有意傾向のある偏 り
が認め られた以外,他 の菌種については両薬剤群
間に有意の偏 りは認め られなかった.起 炎菌 の
BRLお よびTIPCに 対す る感受性分布あるいは
β-lactamase産 生の有無に関 しては両薬剤群間に
有意の偏 りは認め られなかった.
投薬継続期間を両薬剤群で比較すると,TIPC
投与群に7日 以内で中止 された症例がやや多 く,
両薬剤群間に有意傾向が認められ,と くに慢性気
道感染症症例では両薬剤投与群間に有意差が認め
られた.投 与が14日 未満で中断された原因 として
TIPC投 与群に無効および副作用による例がやや
多数存在 したが,両 薬剤群間に有意差は認め られ
なかった.
小委員会判定臨床効果をみると,全 症例につい
ての有効率はBRL投 与群78.8%,TIPC投 与群
75.0%,慢 性気道感染症症例についての有効率は
BRL投 与群74.6%,TIPC投 与群79.1%と,い ず
れも両薬剤群間に有意差は認め られなかったが,
肺炎 ・肺化膿症症例においては,TIPCの 有効率
70.8%に 対 してBRLの 有効率は82.1%と 高 く,
その差に有意傾向が認められた.こ の肺炎 ・肺化
膿症症例を細菌性肺炎,MP肺 炎,PAP,肺 化膿
症に層別した場合,細 菌性肺炎においてのみBRL
投与群の有効率84.1%,TIPCの 有効率71.2%と,
その差に有意傾向が認め られた.
患者と感染症の重症度で層別 して両薬剤投与群
の臨床効果を比較 した結果,全 症例,慢 性気道感
染症症例においては,い ずれの層で も有意差は認
め られなかったが,肺 炎 ・肺化膿症症例では中等
症 で の有 効 率 がTIPC投 与 群59.3%に 対 して
BRL投 与群77.8%と,そ の差に有意傾向が認めら
れた.
患者背景因子で有意あるいは有意傾向の偏 りの
認められた項 目について,層 別 して臨床効果の両
薬剤群間比較を実施 した結果,全 症例で50～59歳
の年齢層でのTIPCの 臨床効果がBRLの 臨床効
果よ りす ぐれ,一 方,全 症例で呼吸困難(-)の
症例,肺 炎 ・肺化膿症症例で呼吸困難(-)の 症
例,胸 痛(-)の 症例ならびにCRP4+～5+の
症例,慢 性気道感染症症例で喀痰量(+)の 症例
974 感染症学雑誌 第61巻 第8号
におけるBRLの 臨床効果はいずれもTIPCの 臨
床効果よ りす ぐれ,有 意差あるいは有意傾向のあ
る差が認められた.
全症例について起炎菌別の臨床効果をみると,
S.aureus感 染症ではBRL投 与群で8例 中やや
有効1例,無 効4例 と有効率は低 く,TIPC投 与群
との間に有意差が認め られた.こ のBRL投 与S.
aureus感 染症でやや有効お よび無効の5例 の う
ち,1例 は上咽頭癌 と糖尿病を基礎疾患に有し,
1例 は右中葉の無気肺に合併した肺炎であ り,こ
れ ら基礎疾患が有効性を悪化させた要因の一部 と
考えられた.こ のS.aureus感 染症に対す る成績
に起因してグラム陽性菌全体としてみても,BRL
の有効性がTIPCの 有効性 よりやや劣る成績が
認められたが,一 方,グ ラム陽性菌とP.aerugin-
osa以 外 の グ ラム陰 性菌 の複 数菌感 染症 では
BRL投 与群の有効率100%,TIPC投 与群の有効
率66.7%とBRLの 有効性がややす ぐれる成績が
認め られた.
肺炎 ・肺化膿症について,起 炎菌別の臨床効果
をみ ると,H.influenzae,K.pneunoniae感 染例
での有効率は,TIPC投 与群 よりBRL投 与群が
上廻 り,グ ラム陰性菌全体 としてみた場合,BRL
投与群の有効率は94.1%と 高 く,TIPC投 与群の
有効率66.7%と の間に有意差が認め られた.ま た,
複数菌感染症症例においてもBRLの 臨床効果が
TIPCの 臨床効果 よりす ぐれ る傾 向が認め られ
た.な お,慢 性気道感染症においては,起 炎菌別
の臨床効果に関 して両薬剤群間に有意差を認めな
かった.
個 々の症状 ・所見,検 査成績の治療に伴 う改善
度を両薬剤群間で比較 したが,肺 炎 ・肺化膿症症
例では赤沈値の14日 後の改善度でBRL投 与群が
勝 り,慢 性気道感染症症例では白血球数の3日 後
の改善度 と赤沈値 の14日 後 の改善度でTIPC投
与群が勝っていた以外,両 薬剤群間に有意差は認
められなかった.
治療前後の起炎菌の消失を基にして細菌学的効
果を検討し得たのは136例 であったが,菌 交代を示
した ものを含めて当初 の起炎菌 の消失 した症例
は,BRL投 与群68例 中51例(75.0%),TIPC投 与
群68例 中46例(67.6%)と 両薬剤群間に有意差は
認め られなかった.
この細菌学的効果を菌種別に検討すると,グ ラ
ム陽性菌では両薬剤投与群間に有意差を認めるも
のはなく,グ ラム陰性菌においてはH.influenzae
の除菌 率がTIPC投 与群 では88.9%で あるのに
対してBRL投 与群では100%,グ ラム陰性菌全体
としてみた場合 もTIPC投 与群 の除菌率60.0%
に対 してBRL投 与群では78.6%と 高 く,有 意差
が認め られ,ま たP.aeruginosa以 外のグラム陰
性菌 とグラム陽性菌の複数菌感染症例における除
菌率においてもTIPC投 与群よ りBRL投 与群が
勝 る傾向がみられ,β-lactamase産 生菌の多いグ
ラム陰性菌に対する細菌学的効果の上でもTIPC
にCVAを 配合した効果が認め られた.
P.aeruginosaの 除菌率はTIPC投 与群では0,
BRL投 与群に対 して も33.3%と 低率であった.P.
aeruginosaに 対 してはin vitroの 成績において
もCVA添 加によるTIPCの 抗菌力の増強は認め
られていない.し たがって,P.aeruginosaに よる
呼吸器感染症に対 してTIPCにCVAを 加 えて投
与することの意義は,気 道内でのindirect path-
ogenに よるTIPCの 不活化の阻止にあるが,今 回
の本比較試験におけるBRLの 投与量1日3.2gは
TIPC単 独投与での除菌率が0で あった こととも
考え合わせて,P.aeruginosaに よる呼吸器感染症
の治療の目的には不十分な量であった もの と考え
られた.
副作用は289例 について検討したが,何 らかの 自
他覚的副作用の認められた症例 は,BRL投 与148
例では発疹1例,発 熱2例,発 疹 と嘔吐1例,下
痢1例,計5例(3.4%),TIPC投 与141例 では発
疹2例,発 疹 と発熱1例,皮 膚発赤 と〓痒感1例,
悪心 と食欲不振1例,口 唇の荒れ1例,腹 痛と軟
便1例,計7例(5.0%)で あ り,こ の うち副作用
のために投与を中止 した症例はBRL投 与群では
4例,TIPC投 与群では5例 であ り,副作用発現に
関して両薬剤群間に有意差は認め られなかった.
臨床検査値異常化の有無は278例 につ いて検討
した.小 委員会においては,前 述のとお り,薬 剤
投与後,臨 床検査値の正常域を逸脱 した変動のみ
昭和62年8月20日 975
られた場合を異常化 としてとりあげているので,
これらの中には必ずしも薬剤投与に起因した異常
化ぽか りではなく,感 染症の経過に伴 う変動 も含
まれている可能性があり,そ の結果,過 去に実施
された比較試験においても常にかなり高率に検査
値の異常化が認められている.今 回の比較試験に
際 しても トランスアミナーゼの上昇,好 酸球増多
がかな り多数認められたが,両 薬剤投与群間に有
意差は認め られなかった.
何 らかの臨床検査値異常化 が認め られた症例
は,BRL投 与群141例 中45例(31.9%),TIPC投
与群137例 中32例(23.4%)で,両 薬剤群間に有意
差は認められなかった.
なお,両 薬剤群 とも,認 められた副作用 ・臨床
検査値の異常化はいずれ も軽微であ り,投 与中止
あるいは治療終了によって正常に復 した.
治療効果 と副作用 ・臨床検査値異常化の有無 と
その程度を基にして小委員会において判定した有
用性は,全 症例では,極 めて有用 と有用を合わせ
た 有用 率 がBRL投 与 群76.3%,TIPC投 与 群
72.4%,慢 性気道感染症症例 における有用率 も
BRL投 与群70.0%に 対 してTIPC投 与群77.6%
と,両 薬剤群間に有意差は認められなかったが,
肺炎・肺化膿症症例に対 しては,TIPC投 与群の有
用 率67.2%に 対 し てBRL投 与 群 の 有 用 率 は
81.0%と 勝 り,両 薬剤投与群間の差に有意傾 向
(P<0.10)が 認め られた.
以上,呼 吸器感染症に対す るBRLとTIPCの
有効性 と安全性を比較 した結果,BRLの 有効性は
TIPCの 有効性より勝 り,一方,安 全性に関しては
両者に有意差のないことが認められた ことより,
TIPCにCVAを 配合 したことの意義が臨床的に
確認 された.し たがって,BRLは 呼吸器感染症の
治療 においてTIPCよ りす ぐれた有用性を もつ
薬剤であると判断 された.
文 献
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気 道 感 染 症 に 対 す る薬 効 試 験 成 績. Chemother-
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linとAmoxicillinの 薬 効比 較 試 験 成績. Chemo-
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ime4gとCefazolin 4gの 薬 効 比較 試 験 成 績. 感
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感染 症 誌, 59: 115-163, 1985.
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BRL25000(Clavulanic acid-Amoxicillin), 1981.
976 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Comparative Study of BRL28500 (Clavulanic Acid-Ticarcillin) andTicarcillin in the Treatment of Respiratory
Tract Infections
Fumio MIKI, Yoshiyasu IKUNO, Eiji INOUE, Akihito MURATA,Shinichi TANIZAWA, Kazuo SAKAMOTO & Akira TAHARA
Department of Internal Medicine, Tane General HospitalAkira SAITO & Masumi TOMIZAWA
The Second Deparrment of Internal Medicine, School of Medicine, Hokkaido Universityand Related Hospital
Yohmei HIRAGA, Kohki KIKUCHI & Tomoko YAMAMOTODepartment of Respiratory Disease, Sapporo Hospital of Japanese National Railway
Kazuo TAKEBE, Teruo NAKAMURA, Tadashi MIYAZAWA, Toyokazu TAMURA,Katsumi ENDO, Masashi YONEDA, Yasuo IDO, Osamu UEHARA,
Katsuhiro OKAMOTO & Morio SAGARAThe Third Department of Internal Medicine, Hirosaki University, School of Medicine
and Related HospitalsTamotsu TAKISHIMA & Shiro IDA
The First Department of Internal Medicine, Tohoku University, School of MedicineKiyoshi KONNO, Kotaro OIZUMI, Seiichi AONUMA,
Akira WATANABE & Kazuo SATODepartment of Internal Medicine, The Research Institute for Chest Diseases and Cancer,
Tohoku University and Related HospitalIzumi HAYASHI
Department of Respiratory Disease, Iwaki Kyoritsu General HospitalMasataka KATSU, Shinji OKUI, Mieko KAWAI & Toshio FUKUI
Department of Internal Medicine, Kasumigaura National HospitalMasaaki ARAKAWA, Koichi WADA, Takao MORIMOTO & Tomoko KABASAWA
The Second Department of Internal Medicine, Niigata University, School of Medicineand Related HospitalHajimu TAKEDA
Department of Internal Medicine, Nagaoka Red Cross HospitalOsamu SEKINE, Yoshimaru USUDA & Nobuki AOKI
Department of Internal Medicine, Shinrakuen HospitalTadashi MIYAHARA, Atsushi SAITO, Jingoro SHIMADA & Kohya SHIBA
The Second Department of Internal Medicine, The Jikei University, School of MedicineHideo IKEMOTO & Kazuyoshi WATANABE
Department of Internal Medicine, Juntendo University, School of MedicineHiroyuki KOBAYASHI, Kenji TAKAMURA & Masahiko YOSHIDA
The First Department of Internal Medicine, Kyorin University, School of MedicineKeimei MASHIMO, Yoshiji YAMANE & Toshiharu TOMI
Department of Internal Medicine, Tokyo Koseinenkin HospitalJunzaburo KABE, Hiroyoshi ISHIBASHI, Koichiro KUDO & Takeshi OTA
Department of Chest Medicine, National Medical Center HospitalHiroichi TANIMOTO, Ryuo NAKATANI, Kunihiro YOSHIMURA, Yoshitaka NAKAMORI,
Naohiko CHONABAYASHI & Koichiro NAKATADepartment of Respiratory Disease, Toranomon Hospital
Kentaro WATANABE, Masaru KOYAMA & Fukuo IIJIMADepartment of Internal Medicine, Tokyo Kyosai Hospital
昭和62年8月20日 977
Takashi INAMASU & Kyoko URAYAMADepartment of Internal Medicine, Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital
Fuyuhiko AZUMA & Yuzo FUNATSUDepartment of Internal Medicine, Tokyo Denryoku Hospital
Ippei FUJIMORI, Yoshio KOBAYASHI & Masanori ADACHIDepartment of Internal Medicine, Kawasaki Municipal Hospital
Kazufuto FUKAYADepartment of Internal Medicine, Yokohama Teishin Hospital
Takao OKUBO, Akira ITO, Hiroshi MATSUMOTO, Junichi SUZUKI,Yasuhiro YOSHIIKE & Yuji WATANUKI
The First Department of Internal Medicine, Yokohama City University, School of MedicineShigeki ODAGIRI, Jun CHIBA, Kaneo SUZUKI, Koou MUROHASHI,
Tsutomu FUKUDA, Mitsuyo KIUCHI & Yasuhiko ASHIKARIDepartment of Respiratory Disease, Kanagawa Prefectural Nagahama Hospital
Kaoru SHIMOKATA, Saiji YOSHII, Osamu TAKANOU, Shuzo SAKAI,Keisuke NISHIWAKI, Shigeki TAKEURA & Hirotsugu KISHIMOTO
The First Department of Internal Medicine, Nagoya University, School of Medicineand Related Hospitals
Tatsuo SATAKE, Kenzo TAKAGI, Kenichi YAMAKI,Motohide SASAMOTO & Tomoyasu SASAKI
The Second Department of Internal Medicine, Nagoya University, School of Medicineand Related Hospital
Toshihiko TAKEUCHI, Masahito KATO, Joichi KATO & Goh ITOThe First Department of Internal Medicine, Nagoya City University, School of Medicine
Toshiyuki YAMAMOTO, Kanzo SUZUKI, Kazuhide YAMAMOTO & Satoru ADACHIDepartment of Internal Medicine, Nagoyashi Koseiin Hospital
Kaoru OYAMA & Kunikazu SUZUKIDepartment of Internal Medicine, Toyama Prefectural Central Hospital
Nobuo OTANI & Mitsuru HAYASEDepartment of Respiratory Disease, Kanazawa Medical College
Fumiyuki KUZE, Hiroyuki TSUJINO, Nobuo INABA, Nobuaki IKEDA,Tsuneo MATSUBARA, Shinichi USHIDA & Ryoichi AMITANI
The First Department of Medicine, Chest Disease Reserach Institute, Kyoto Universityand Related Hospitals
Michiyasu NAKANISHIDepartment of Internal Medicine, Takeda General Hospital
Hiroshi OKUBO & Yoshihiro UEDA
Department of Internal Medicine, Rakusai New Town Hospital, Kansai Medical UniversityNobuhiro NARITA, Masayoshi SAWAKI & Keiichi MIKASAThe Second Department of Internal Medicine, Nara Medical College
Kojiro YASUNAGA, Seibun YONETSU, Yube IIDA & Yoshihiko SAKAKIBARAThe First Department of Internal Medicine, Kansai Medical University
Eiroh TSUBURA, Tomoo HAMADA, Koichi FUKUYAMA, Masahiro FUKUOKA,Masami ITO, Fumio HIRAO & Takashi KOMATSU
Department of Internal Medicine, National Sanatrium Toneyama Hospital and Related Hospitals
Nobuo MAEKAWA, Hideki NISHIYAMA, Yujiro SUZUKI & Sadao HORIKAWADepartment of Internal Medicine, Wakayama Red Cross Hospital
Masakazu TAMURAThe Third Department of Internal Medicine, Tokushima University, School of Medicine
978 感染症学雑誌 第61巻 第8号
Rinzo SOEJIMA, Yoshihito NIKI, Michifumi ADACHI,Yoshihisa NAKAGAWA & Masaru SUMI
Division of Respiratory Disease, Department of Medicine, Kawasaki Medical SchoolOsamu KURIMURA, Hideyo SASAKI, Hirofumi FUKUHARA & Tadao MORIMOTO
Department of Internal Medicine, Kure National HospitalYoshiro SAWAE, Kaoru OKADA & Yukio KUMAGAI
The First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine and School ofHealth Sciences, Kyushu University
Nobuaki SHIGEMATSU & Hisamichi AIZAWAResearch Institute for Disease of the Chest, Faculty of Mediicne, Kyushu University
Masahide TAKII, Takafumi OHDO & Tomoaki SHINAGAWAThe Second Deaprtment of Internal Medicine, Fukuoka University, School of Medicine
and Related HospitalKohei HARA, Atsushi SAITO, Masaki HIROTA, Keizo YAMAGUCHI,
Shigeru KOHNO, Hironobu KOGA, Koichi WATANABE, Kiyo FUJITA,Yasuko UEDA & Kota KOHNO
The Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University, School of Medicineand Related Hospitals
Keizo MATSUMOTO, Tsuyoshi NAGATAKE & Naoto RIKITOMIDepartment of Internal Medicine, Institute for Tropical Medicine, Nagasaki University
Masaru NASU, Jun GOTO, Yoichiro GOTO, Hideaki SHIGENO& Takayoshi TASHIRO
The Seocnd Department of Internal Medicine, Medical College of Otita
A well-controlled comparative study was undertaken to assess the clinical efficacy and safety ofBRL28500 (BRL), a formulation comprising one part of clavulanic acid (CVA) and 15 parts of ticarcillin(TIPC), using TIPC as a reference drug in patients with respiratory tract infections (RTI).
Patients with apparent clinical signs and symptoms of chronic RTI (chronic bronchitis, diffusepanbronchiolitis, infected bronchiectasis, infected pulmonary emphysema, infected pulmonaryfibrosis and infected bronchial asthma), acute exacerbation of chronic RTI, bacterial pneumonia andlung abscess were administered 1.6g of BRL (1.5g of TIPC plus 0.1g of CVA) or 1.5g of TIPC twicedaily by intravenous drip infusion for 14 days in principle.
BRL-treated group and TIPC-treated group were compared in terms of clinical efficacy,improvement of clinical symptoms and signs, bacteriological response, incidence of side effects,abnormal changes in laboratory findings and utility. The following results were obtained:
1. BRL and TIPC were administered to a total of 312 patients (BRL to 161 and TIPC to 151).Clinical efficacy was judged in 272 patients (138 on BRL and 134 on TIPC) excluding 40 patients fromtotal patients by the committee. Incidence of side effects was evaluated in 289 patients (148 on BRLand 141 on TIPC) and abnormal changes in laboratory findings were assessed in 278 patients (141 onBRL and 137 on TIPC).
2. The respective clinical efficacy rate for the BRL and the TIPC group was 78.8%, 75.0% in total
patients and 74.6%, 79.1% in chronic RTI. No significant difference was observed between bothtreatment groups. However, the statistical analysis of patients with pneumonia or lung abscessshowed that efficacy rate was 82.1% for the BRL group and 70.8% for the TIPC group respectively. BRLtended to be more effective than TIPC (p<0.10).
3. As to clinical improvement of clinical symptoms and signs, improvement of ESR in the BRL
group was better (p<0.10) than that in the TIPC group on 14th day after administration in patientswith pneumonia or lung abscess. On the contrary, improvement of WBC and ESR in the BRL groupwas inferior (p<0.10) to those in the TIPC group on 3rd and 14th day after administration respectivelyin patients with chronic RTI.
昭和62年8月20日 979
4. Bacteriological response was evaluated in 136 patients (68 each on BRL and TIPC) and
eradication of causative organisms was 75.0% for the BRL group and 67.6% for the TIPC group, giving
no statistical difference between both groups. However, there was a significant difference (p<0.05) in
preference for BRL to TIPC in terms of eradication of H. influenzae (100% in BRL and 88.9% in TIPC)
and all strains of Gram-negative bacilli (78.6% in BRL and 60.0% in TIPC).
5. In 289 patients assessed incidence of side effects, five patients treated with BRL and seven
patients treated with TIPC complained of side effects and there was no significant difference between
both groups.
6. Abnormal changes in laboratory findings were evaluated in 278 patients. Numbers of patients
with the abnormal changes were 45 (31.9%) out of 141 patients treated with BRL and 32 (23.4%) out of
137 patients treated with TIPC respectively and the statistical difference was not significant between
both groups.
7. As to clinical utility judged by the committee taking into account of clinical efficacy and
safety, the useful rate including "very useful" plus "useful" was 76.3% for the BRL group, 72.4% for
the TIPC group in overall patients, 70.0% for the BRL group and 77.6 for the TIPC group in patients
with chronic RTI, giving no siginificant difference between both groups. However, in patients with
pneumonia or lung abscess the utility rate was 81.0% in the BRL group and 67.2% in the TIPC group
respectively. BRL was more useful (p<0.10) than TIPC in these diseases.
From the above results, it was concluded that BRL was a more effective drug than TIPC alone for
the treatment of RTI while there was no significant difference in terms of safety between both drugs.
Significance of ƒÀ-lactamase inhibitor clavulanic acid formulated with TIPC was therefore demon-
strated clinically in the treatment of such diseases.
