Upload
akeem-hardin
View
24
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A JELÁTVITEL FARMAKOLÓGIAI BEFOLYÁSOLÁSA
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Potenciális célpontok a jelátviteli utakban
PIP2 PIP3 PIP2PIP3
PI3K AKTPDK PTEN
Riboszóma fehérje rRNS
↑ Transzláció
S
M
G2G1
↑ Sejtciklus
Cyclin D Ciklin A,ECiklin D
Ciklin B
GRB2SOSRAS
RAF
MEK1/2
MAPK1,2,3
GTP GDP
RAS
Specifikus gén termékek
Receptor és nem-receptortirozin kinázok
G-fehérje kapcsolt receptorok
PLC PKC
AC PKA
G-fehérjék
ATFc-Jun c-Myc NF-IL6
Sejtmag
4-EBP p70S6
mTOR
B
A
C
D
E
F
CDK4, 6 CDK2
CDK1
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az intervenció különböző szintjei I.
ATP
Fehérje
RNSDNS
ProteolízisB ACD
E
F
G
P
Szubsztrát
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az intervenció különböző szintjei II.
• Sejtfelszíni receptorok blokádja• Jelátvitel gátlása (pl. kináz inhibitorok) • A jelátvivő molekulák turnoverének
befolyásolása (pl. proteoszómális degradáció, siRNS)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A sejtfelszíni receptorok blokádja monoklonális antitesttel
Antitest Név Előállítás ideje Típus Célpont Alkalmazási terület
Adalimumab Humira 2002 Humán TNF- jelátvitel gátlásaα Autoimmun betegségek
Bevacizumab Avastin 2004 HumanizáltVaszkuláris endotéliális növekedési faktor (VEGF)
Colorektális rák, makula degeneráció
Cetuximab Erbitux 2004 KiméraEpidermális növekedési faktor receptor
Colorektális rákok, fej-nyak tumorok
Infliximab Remicade 1998 Kiméra TNF- jelátvitel gátlásaα Autoimmun betegségek
Panitumumab Vectibix 2006 HumánEpidermális növekedési faktor receptor
Kolorektális rákok
Ranibizumab Lucentis 2006 HumanizáltVaszkuláris endotéliális növekedési faktor-A (VEGFA)
Makula degeneráció
Rituximab Rituxan 1997 Kiméra CD20 Non-Hodgkin limfóma
Tositumomab Bexxar 2003 Egér CD20 Non-Hodgkin limfóma
Trastuzumab Herceptin 1998 Humanizált ErbB2 Emlőrák
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Klinikai fejlesztés alatt álló kináz gátlók
Célmolekula Gyógyszer Szerkezet Fejlesztés szintje
Növekedési-faktor receptor gátlók
EGFR
IMC-C225 cetuximab (Erbitux, Imclone)ABX-EGF (Abgenix)EMD 72000 (Merck KgaA Darmstadt)RH3 (York Medical Bioscience)ZD1839 gefitinib (Iress; AstraZeneca)MDX-447 (Medarex/Merc KgaA)OSI-774 eriotinib (Tarceva; OSI-Pharmaceuticals)CI-1033/PD183805 (Pfizer)EKB-569 (Wyeth Ayerst)GW2016/572016 (GlaxoSmithKLine)
Monoklonális anttestMonoklonális antitestMonoklonális antitestMonoklonális antitestMonoklonális antitest bivalensKis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátló
Kis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátló
Fázis IIIFázis IIFázis IFázis IIFázis IFázis IIIFázis III
Fázis IIFázis IFázis I
HER2/neu
Trastuzumab (Herceptin; Genentech)MDX-210 (Medarex/Novartis)2C4 (Genentech)17-AAG (Kosan)
Monoklonális antitestMonoklonális antitestMonoklonális antitestgeldanamycin származék HSP90-et gátol
RegisztráltFázis IFázis IFázis I
PDGFR/c-Kit/BCR-ABL Imatinib (STI571/Gleevec; Novartis) Kis-molekula kináz gátló Regisztrált
Ras gátlók Ras
ISIS 2503 (Isis Pharmaceuticals)R115777 (Johnson and Johnson)SCH66336 (Schering-Plough)BMS214662 (Bristol-Myers-Squibb)
Antiszensz oligonukleotidFarnezil transzferáz gátlóFarnezil transzferáz gátlóFarnezil transzferáz gátló
Fázis IIFázis II/Fázis IIIFázis IIFázis II
Raf gátlók RafISIS 5132/CGP698-46AL-779, 450 (Merck)BAY 43-9006 (Onyx/Bayer)
Antiszensz oligonukleotidKis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátló
Fázis II
Fázis II
MEK gátlók MEKPD 184352/CI-1040 (Pfizer)U-0126 (Promega)
Kis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátló
Fázis IIFázis I
mTOR gátlók mTOR
CCI-779 (Wyeth)RAD001 (Novartis)
Rapamacyn/sirolimus (Wyeth)
mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötésselmTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel
mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel
Fázis IIFázis I daganat terápiábanFázis II/III mint immunszupresszánsRegisztrált immunszupresszáns
Ciklin-függő-kináz gátlók CDK
Flavopirodol/HMR-1275 (Aventis)E7070 (EISAI)CYC202 (Cyclacel)BMS-387032 (Bristol-Myers-Squibb)
Kis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátlóKis-molekula kináz gátló
Fázis IIFázis IFázis IFázis I
További célmolekulák és szerek
PKC
ISIS 3521/LY900003 Affinitak (Isis Pharmaceuticals)CGP41251PKC412 (Novartis)Bryostatin-1 (GPC Biotek)UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo)
Antiszensz oligonukleotid
Staurosporin analógKis-molekula kináz gátlóStaurosporin analóg
Fázis III
Fázis IIFázis IIFázis I/II
PKC-b LY333531 (BI Lilly) Kis-molekula kináz gátlóFázis I onkológiaFázis II/III diabetikus neuropátia
PDK1 UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo) Staurosporin analóg Fázis I/II
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Kalcineurin és rapamycin
R
FKBP12
FK506
FKBP12
SejtciklusTranszláció
mTOR
FRB
CyPA
CsA
Kation stresszT-sejt aktiváció
Kalcineurin A
B
CaM
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Rapamycin
Apoptózis
PI3K
AKT
Bcl-2
p70S6KPHASI
P27kip1
G1 S fázis
mTOR
?
a gb
IL2
IL2R
R FKBP12
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Toll-like receptor gátlók
MyD88 TRIF
TLR3TLR7
TLR2
PKA
SP600125SB203580
U0126
PD98059
H-89
Celastrol
Bay11-7082
2-Aminopurine
PepinhTRIFPepinhMYD
TAK1 PKR
p38 JNK
MKKs lkBp50
p65
MyD88
Polymixin B
CLI095
LPS
TLR4
MyD88
MD2
LBP
kettősszálú RNS
BX795TBK
1IKKe
MDA-5RIG-1
IPS1
TLR9
Chloroquine
JAK2
Wortmannin
Rapamycin
LY294002
AG490
mTOR
PI3K
CD14
OxPAPC
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
ERB jelátvitel gátlása
Tirozin kináz inhgátlók(pl. trifosztinok)
InaktívErbB dimer
ErbB dimer
Ligand
Hsp90 gátlók(pl. geldanamycin)
Hsp90
Foszfoproteinek és downstream jelátviteli események
Anti-ErbB antitest(pl. Herceptin)
Sejtmag
ErbB gén
Éretlen ErbB
ER/Golgi
Transzláció
Triplex-képző oligók,antiszensz oligók
Ribozimek
Transzkripció
scFvs
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Proteoszóma gátlók-Bortezomib
Bortezomib
Citokinek sejtfelszíni receptorokat aktiválnak
↓ Citokinek
ProcesszáltP105 prekurzor
Proteoszóma
DegradálódottIkB
aktivált NF-kB a sejtmagba transzlokálódik
↓ Anti-apoptotikusfaktorok
NF-kB aktiváció IkB degradáció révén
↓ Gyulladásosmolekulák
lkBp50
p65
p105
↓ Sejt adhéziósmolekulák
p50
lkB
p65
p50
p65
Sejtmag
NF-kB aktiválja a transzkripciót
p50
p65NF-kB
OH
OH
N
N
O
N BNH
OH
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Beavatkozás az apoptózis jelátvitelbe
Kemoterápia
DNS-károsodás
Bcl-2 inhibitorok
IAP inhibitorok
TRAIL
DR4/DR5
HDAC inhibitorok
Bcl-2Bcl-XL
Bfl-1/A1c-FLIPDcR1
Proteoszóma
c-FLIP
Kaszpáz-9Cytc
Kaszpáz-8
APOPTÓZIS
Bcl-2 Bcl-xL
BakBax
c-IAP1c-IAP2XIAP
p53
tBid Pro-kaszpáz-3
NF-kB
IAPs
lkBP
P
Kaszpáz-3
Bid
Proteoszómainhibitorok
lkB
NF-kB
FADD
Smac/Diablo
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
HSP-90 gátlók
Ubiquitin ligáz CHIP
Proteoszóma
Ubiquitin proteoszóma-függő degradáció
Korai komplex
HSP40
HSP70
KLIENS
Intermedier komplex
HSP90
HSP90
HSP40
HSP70
HOP
KLIENS
KLIENSUBUB
UBUBUB
HSP90
HSP90
Geldanamycin a HSP-90 ATP-kötő részéhez kötődik
ATPADP
Érett komplex
HSP90
HSP90
KLIENSCDC37
p23Immunofilin
HARCAH1
+