A kiváltott válasz vizsgálatok jelenlegi helye a

neurológiai diagnosztikában

Doktori értekezés

Dr. Simó Magdolna

Semmelweis Egyetem

Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola

Témavezető: Dr.Arányi Zsuzsanna PhD, egyetemi adjunctus

Hivatalos bírálók: Dr.Szirmai Ágnes PhD, egyetemi docens

Dr.Jakab Gábor PhD, főorvos

Szigorlati Bizottság elnöke: Dr.Wenger Tibor Dsc, egyetemi tanár

Szigorlati Bizottság tagjai: Dr.Hidasi Zoltán PhD, egyetemi tanársegéd

Dr.Sipos László PhD, főorvos

Budapest 2009

2

TARTALOMJEGYZÉK

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE 4

BEVEZETÉS (IRODALMI HÁTTÉR) 5

Kiváltott válasz vizsgálatok alapfogalmai 5

Visualis kiváltott válasz vizsgálat 6

Somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat 10

Motoros kiváltott válasz vizsgálat 14

Vestibularis kiváltott myogen válasz vizsgálat 19

Spondylosis okozta cervicalis myelopathia 22

Sclerosis multiplex 23

CÉLKITŰZÉSEK 31

MÓDSZEREK 33

Cervicalis myelopathia 33

Motoros kiváltott válasz vizsgálat 34

Somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat 34

Sclerosis multiplex - opticus neuritis 36

Kiváltott válasz vizsgálatok 36

Koponya-MR vizsgálatok 37

VEMP alkalmazása sclerosis multiplex-ben 39

EREDMÉNYEK 40

MEGBESZÉLÉS 49

Cervicalis myelopathia 49

Sclerosis multiplex 52

3

KÖVETKEZTETÉSEK 57

ÖSSZEFOGLALÁS 59

ANGOL NYELVŰ ÖSSZEFOGLALÁS 60

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 61

SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE 62

IRODALOMJEGYZÉK 67

4

RÖVIDÍTÉSEK

CIS – klinikailag izolált syndroma

CMCT – centrális motoros vezetési idő

EDSS – kiterjesztett klinikai status formula

EEG – elektroencephalographia

MEP – motoros kiváltott válasz

MR – mágneses rezonancia vizsgálat

PSVEP – mintaváltásos visualis kiváltott válasz

RRSM – relapszáló remittáló sclerosis multiplex

SCM – musculus sternocleidomastoideus

SPSM – másodlagosan progressziv sclerosis multiplex

SSEP – somatosensoros kiváltott válasz

TMS – transzkranialis mágneses ingerlés

VEMP – vestibularis myogen kiváltott válasz

VEP – visualis kiváltott válasz

5

BEVEZETÉS

Kiváltott válasz vizsgálatok alapfogalmai

Az idegrendszer funkcionális megközelítését lehetővé tevő klinikai neurofiziológiai

vizsgálómódszerek egyik viszonylag újkeletű csoportja a kiváltott válasz vizsgálatok

(’evoked potentials’). Ezekkel a non-invazív vizsgálatokkal a központi idegrendszer

különböző pályarendszereinek funkcionális állapotáról kapunk információt, amelyek

akkor is képesek kimutatni a kóros működést, amikor az még klinikai tüneteket nem

okoz, ill. a képalkotó módszerek sem mutatnak feltétlenül strukturális eltérést.

Klinikai felhasználásuk is elsősorban ezen ’szubklinikus’ funkciózavar detektálására

épül. Technikai megfontolásból érdemes különválasztani a sensoros

pályarendszereket vizsgáló módszereket a motoros kiváltott válasz vizsgálattól. A

sensoros kiváltott válasz vizsgálatok lényege az, hogy egy adott sensoros ingerrel való

ingerlés során az annak megfelelő központi idegrendszeri területeken bizonyos

latencia elteltével egy elektromos válasz, potenciálváltozás jön létre, amelyet a

skalpra helyezett felületes elektródával regisztrálni tudunk. Ez a potenciálváltozás

egyrészt igen alacsony (mikrovolt nagyságrendű), másrészt elvész a normális agyi

háttér elektromos tevékenységben, ezért detektálásuk is csak megfelelő erősítéssel és

ún. ingerhez kötött átlagolási technikával lehetséges. Az átlagolás során a számítógép

az inger után egy megadott időintervallumban átlagolja az agyi elektromos

tevékenységet és mivel a kiváltott válasz az inger után mindig ugyanabban az

időpontban látható, míg a háttértevékenység az ingerhez viszonyítva random,

megfelelő számú ingerlés után a kiváltott válasz előemelkedik és jól azonosíthatóvá

válik, míg a háttértevékenység eltűnik. Az így nyert válasz latenciája tükrözi a

központi idegrendszer adott pályarendszerének vezetési idejét, amelyet

normálértékekhez viszonyítunk. Megnyúlt latencia kóros működést jelez. A válasz

amplitúdójának, ill. konfigurációjának diagnosztikai értéke kisebb, mivel normálisan

is nagy variabilitást mutat, ill. jobban függ a technikai körülményektől. A kiváltott

válasz megfelelő azonosításához és műterméktől való elkülönítéséhez fontos, hogy a

válasz reprodukálható legyen, ezért minden ingerléssorozatot kétszer végzünk el. A

6

kiváltott válasz vizsgálatokkal nyert információ természetesen nem specifikus és

etiológiáról nem ad információt, szenzitivitása azonban nagy.

Az értekezésben betöltött szerepük miatt az alábbiakban a sensoros kiváltott válasz

vizsgálatok közül részletesebben ismertetjük a látópályát vizsgáló visuális kiváltott

választ (VEP) és a proprioceptív somatosensoros rendszert vizsgáló somatosensoros

kiváltott választ (SEP), valamint az ezektől technikailag kissé elkülönülő, az agytörzsi

sacculospinalis pályát vizsgáló vestibularis kiváltott myogén választ (VEMP) és a

corticospinalis pályát vizsgáló motoros kiváltott választ (MEP).

Visualis kiváltott válasz vizsgálat

A visualis kiváltott válasz észlelése gyakorlatilag egyidejű az EEG alkalmazásával,

hiszen Caton már 1875-ben megfigyelte (Brazier MA, 1984.), hogy nagy erejű

fényinger hatására az agyi elektromos tevékenység megváltozik. Az alacsony

feszültségű kiváltott potenciál elemzése, a gyakorlatban való széles körű használata az

átlagolási technika bevezetésével vált lehetővé (Chiappa KH, 1990). A visualis

kiváltott potenciál a corticalis és emellett esetleg a subcorticalis visualis régiók

válasza („mass response”).

A visualis kiváltott válasz vizsgálat (VEP) alkalmas a retinától az occipitalis kéregig

húzódó látórendszer funkcionális vizsgálatára, a gyakorlatban azonban a chiasma

opticum előtti laesiok, pl. opticus neuritis detektálására alkalmazzuk leggyakrabban.

A teljes látótér ingerlésével végzett vizsgálat során a látórendszer chiasma mögötti

szakaszainak károsodása esetén is normális lehet a VEP. Ezen károsodások jobb

megítéléséhez fél látóteres vizsgálatot kellene végezni, de általában ezek, a kóros

VEP választ okozó, nagy kiterjedésű retrochismalis laesiok a neurológiai fizikális

vizsgálat ill. az MR során már egyértelműek, a VEP ezekben az esetekben plusz

információt nem nyújt. A látórendszer, az occipitalis cortex sajátosságai miatt a

mintaváltásos ingerlés a legalkalmasabb módszer a tesztelésére, sokkal inkább, mint a

fényfelvillanás vagy a minta nélküli fényingerlés (Hubel D, 1968.). A mintaváltás

7

(’pattern reversal’) azt jelenti, hogy a vizsgált személy az egyik szemével egy

sakktáblát ábrázoló monitor közepét nézi, amely másodpercenként kb. két alkalommal

vált (a fehér feketére, ill. fordítva). Egy-egy mérés során kb. 100 ingerlés átlagolása

történik. A kockák nagysága és a képernyő távolsága határozza meg a retinára beeső

vizuális szöget. A kis beesési szöggel (kis kockával) végzett ingerlés érzékenyebb és

elsősorban a fovealis látást vizsgálja, míg a nagy beesési szög (nagy kocka) a retina

peripheriás részeit vizsgálja. Un. fovealis választ (szorosan véve) csak 1 fokos inger

beesési szög mellett kapunk, de 5 fokig lehet beszélni főleg fovealis válaszról. A

sakktáblaminta-váltás módszerét az 1970-es évektől alkalmazzák rutinszerűen

(Halliday AM, 1970.), a VEP klinikai alkalmazása ettől kezdve terjedt el

széleskörben. A mintaváltásos ingerléssel a skalp VEP szinte kizárólag a calcarinalis

kéregről vezetődik el, az eredő vektor elsősorban a macularis és a paramacularis

régiók aktivitását tükrözi (Noachtar S, 1993.). A látásélesség értelemszerűen a kis

beesési szöggel végzett vizsgálatot befolyásolja jobban. Fontos, hogy VEP vizsgálat

során korrigálni kell az esetlegesen fennálló fénytörési hibát (a vizsgált személynek

viselnie kell a szemüvegét). Ellenkező esetben a VEP kóros lehet és tévesen

idegrendszeri funciózavart véleményezhetünk. Az ingerlés alacsony frekvenciával

(max.2-3cps) történik.

A kiváltott választ az occipitalis kéregről vezetjük el. A potenciálmező orientációja

olyan, hogy a legstabilabb pozitív csúcs, az ún. P100-as csúcs amplitúdója az inion

(Oz elektródapozíció – az 1. ábrán: RMO) közelében a legnagyobb. Ezért az aktív

elektróda az Oz-ra kerül, amelyet általában a homlokhoz (Fz elektródapozíció)

referálunk. Általában jobb (O2) és bal (O1) oldali elektródapoziciókról is elvezetünk,

de ezeknek plusz lokalizációs értékük nincs.

Az 1. ábrán visualis kiváltott válasz vizsgálat technikai kivitelezése látható.

8

1. ábra

VEP vizsgálat kivitelezése

(ON: nervus opticus; OT: tractus opticus; LG: corpus geniculatum laterale; F,P,O:

frontalis, parietalis, occipitalis lebeny, RFz: referens elektród, RMO:középső occipitalis

elektród vagy inion, RO1, RO2: occipitalis elektródok) (J.A.Liveson, 1992.)

A 2. ábra A része mutat egy normális VEP választ jobb szem ingerléssel (az ábra jobb

oldala) és bal szem ingerléssel (az ábra bal oldala). Látható, hogy a válasz három

fázisú (negatív-pozitív-negatív csúcs). Értékeléshez a legstabilabb középső, pozitív

csúcsot (P100) alkalmazzuk, amelynek latenciája normálisan általában 120 ms alatt van

és a két szem közti különbség nem haladja meg a 8-10 ms-ot. A 2. ábra B része mutat

egy kóros, enyhe jobb oldali prechiasmalis laesiot jelző VEP választ. Látható, hogy

mindkét szemmel történő ingerlés során szabályosan konfigurált válasz nyerhető, de

jobb szemmel a P100-as latenciája megnyúlt és a két szem közti különbség

szignifikáns. Ez a konstelláció jellemző a sclerosis multiplexben gyakran előforduló

opticus neuritisben, a látóideg demyelinisatios károsodásában. A VEP eltérés akkor is

kimutatható, ha a beteg látásélessége már rendeződött.

9

A. Normális B. Jobb oldali opticus neuritis

P100: 111 ms P100: 114 ms P100: 104 ms P100: 124 ms

2. ábra.

VEP egészséges egyénben (A), ill. sclerosis multiplexes betegben (B) ,

(┃ : 1 μV, ▬ : 30 ms)

A visualis kiváltott válasz vizsgálat igen érzékeny vizsgáló módszer, neuritis

retrobulbaris esetében az MR-nél is nagyobb szenzitivitású (Miller D, 1988.). Miután

panasszal, tünettel nem rendelkező beteg esetén is pozitív lehet, alkalmas szubklinikus

eltérések kimutatására is. Sclerosis multiplexes betegeknél végzett nagyszámú

vizsgálat során (Czopf J, 1990.) leggyakoribb eltérésként a válasz egyes vagy

valamennyi hullámáinak latencianövekedése volt észlelhető.

A prechiasmalis lesiok esetén a P100 potenciál latenciája abban az esetben is

megnyúlt lehet, amikor sem látásélességi, sem kontrasztérzékenységi eltérés nem

észlelhető (Halliday MA, 1973; Bodis-Wollner I, 1979.). Fordítva is igaz a tétel,

abban az esetben, ha a PVEP negativ, szinte biztos, hogy nem prechiasmalis laesio

okozza a tüneteket (Brooks E, 1982.). A típusos, relatíve megtartott amplitúdó

melletti jelentős P 100 latencia megnyúláson kívül sclerosis multiplexes betegnél

előfordulhat természetesen a válasz hiánya is vezetési blokk vagy axonlaesio

következtében.

10

Somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat

A somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat (SEP) alkalmas a peripheriás idegtől az

agykéregig húzódó proprioceptív érzőpálya funkcionalis vizsgálatára. A

spinothalamicus érzőrendszer ezzel a módszerrel nem megítélhető.

Dawson már 1947-ben felső, ill. alsó végtagi perifériás ideg ingerlésével a skalpról a

somatotopiás lokalizációnak megfelelően elektromos potenciált (somatosensoros

potenciált) tudott elvezetni (Dawson DG, 1947.). Liberson 1963-ban a gerincvelő

felett detektált elekrtomos ingerrel kiváltott választ (Liberson WT, 1963.). Az eljárás

1973 óta a klinikai neurofiziológia részévé vált (Cracco RQ, 1973.). A vizsgálat

révén az ingerület útját a somatosensoros rendszer lefutásának megfelelően követni

tudjuk. A somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat során, az EEG-hez hasonlóan, a

bőrre, ill. a skalpra helyezett felületes elektródák az extracellularis tér feszültség

változását regisztrálják. Ha a válasz során az ingerület generátora a

szürkeállományban van, „near-field”, ha a fehérállományban, „far-field” potenciálról

beszélünk. A far-field potenciálokat a skalpról jól elvezethetően ki tudjuk mutatni, az

elektródák helyzetétől kevésbé függnek, mint a near-field válaszpotenciálok.

Gyakorlatilag a perifériás ideg ingerlésének helyétől proximalis irányban számos

helyről elvezethető a somatosensoros válasz, de a legfontosabb potenciálok

elsősorban a cervicalis gerincvelő, a subcorticalis magok, ill. a cortex aktivitásáról

adnak információt. A lumbalis potenciál variabilis és egyes esetekben nehezen

kiváltható, ezért hiánya nehezebben interpretálható. Elméletileg bármelyik peripheriás

ideg ingerlésével regisztrálható kiváltott válasz a somatosensoros kérgen, de

leggyakrabban a nervus medianust (felső végtag) és a nervus tibialis posteriort (alsó

végtag) ingereljük. Az alsó végtagok ingerlésével kiváltott válasz a felső végtagok

ingerlésével összehasonlítva, az irodalmi adatok szerint nagyobb mértékben

mutatkozott kórosnak sclerosis multiplexes betegekben (Trojaborg W, 1981, Riffel B,

1982.). Az észlelt különbség azzal magyarázható, hogy az alsó végtagok ingerlése

során hosszabb pályarendszert vizsgálunk. Mindezek alapján saját klinikai

vizsgálataink során n.tibialis posterior ingerlést végeztünk betegeinknél, így a

továbbiakban ezt a vizsgálatot részletezzük.

11

A somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat során a kevert peripheriás idegeket

elektromos árammal ingereljük, az áramerősséget kissé a motoros küszöb fölé emelve.

Általában 500-1000 inger átlagolására van szükség.

A corticalis kiváltott választ a somatosensoros kéregről vezetjük el, amely a n. tibialis

posterior ingerlése esetén kb. a vertex mögött 3 cm-rel van (Cz1 elektródapozíció), ezt

az Fz elektródhoz referáljuk. SEP vizsgálat során lehetőség van nem csak az

agykéregről, hanem az érzőpálya distalisabb részeiről történő elvezetésre is. A n.

tibialis ingerlésekor így pl. a thoracalis gerincvelő alsó szakaszáról (Th XII csigolya)

is elvezetünk, így az érzőpálya peripheriás és centralis szakasza külön-külön is

megítélhető. A n. tibialis posterior ingerléssel kiváltott válasz során az alábbi

hullámok különíthetők el (1. táblázat).

1.táblázat

N. tibialis posterior ingerléssel kiváltott válasz során elkülöníthető hullámformák

Hullámforma Keletkezési hely

-------------------------------------------------------------------------------------------

PV spinalis gyökér, tractus gracilis

N22/P22 lumbalis gerincvelő, dorsalis szürkeállomány

P31 (több generátor), caudalis lemniscus medialis

N34 agytörzsi magok

P38 primer somatosensoros kéreg

A 3. ábrán n.tibialis posterior ingerléssel végzett vizsgálat technikai kivitelezése

látható.

12

3. ábra

N.tibialis posterior ill. n.peroneus ingerléssel végzett kiváltott válasz vizsgálat

technikai kivitelezése

N.tibialis ingerlés a boka magasságában (ST), az elvezetés az alsó gerincvelő

szintjében (RL3), ill. a skalpról (Cz), referens elektród:RFpz. N.peroneus ingerlés (SCP).

(J.A.Liveson, 1992.)

A 4. ábra A része mutat egy normális n. tibialis SEP vizsgálatot jobb alsó végtag

ingerléssel (az ábra jobb oldala) és bal alsó végtag ingerléssel (az ábra bal oldala). Az

alsó elvezetés a ThXII csigolyáról elvezetett választ mutatja (ún. N22), amely kb. az a

pont, ahol a sensoros inger eléri a gerincvelőt. A válasz latenciája normálisan kb. 22

ms, amely a peripheriás vezetési időnek felel meg. A felső elvezetés a corticalis

választ mutatja, amely több pozitív és negatív csúcsból áll. A legstabilabb az első

pozitív csúcs (az ún. P40 csúcs), ezért az értékelésnél ennek latenciáját vizsgáljuk.

Természetesen mind az N22, mind a P40 normálértéke magasságfüggő. Az N22 és a P40

13

közti latenciakülönbség az ún. centralis sensoros vezetési idő, amely a központi

idegrendszeri proprioceptív pálya vezetési idejének felel meg. A válaszok latenciája,

valamint a centralis sensoros vezetési idő közel azonos a jobb és a bal oldal

ingerlésekor, az oldalkülönbség normálisan kb. 3 ms alatt van. A 4. ábra B részében

egy sclerosis multiplex-ben szenvedő beteg regisztrátuma látszik, ahol a peripheriás

válasz latenciája mindkét oldalt normális. Bal oldali ingerléssel azonban normális

konfiguráció mellett a corticalis válasz latenciája és így a centralis sensoros vezetési

idő jelentősen megnyúlt; ez a konstelláció jellemző centralis demyelinisatiora.

A. N. tibialis SEP: negatív B. N. tibialis SEP: sclerosis multiplex

P40: 39 ms P40: 40ms P40: 51 ms P40: 41 ms

4. ábra

N.tibialis SEP egészséges egyénben (A), ill. sclerosis multiplex-es betegben (B)

(P37: corticalis potenciál, LP: lumbalis potenciál, : 2,5 μV, : 10 ms)

A SEP vizsgálatot elsősorban a centralis somatosensoros pálya vizsgálatára

alkalmazzuk, peripheriás neuropathia megítélésére sokkal hasznosabb az ENG/EMG

vizsgálat. A SEP vizsgálat egyik hátránya, hogy egyidejűleg fennálló peripheriás

neuropathia esetén a centralis pálya gyakran korlátozottan vagy nem ítélhető meg.

SEP vizsgálatot leggyakrabban sclerosis multiplex, ill. gerincvelői funkciózavar

gyanúja esetén kérünk.

14

Sclerosis multiplexes betegekben először Namerow végzett somatosensoros kiváltott

válasz vizsgálatot (Namerow NS, 1968.). Az 1980-as évektől kezdve a módszer

rutineljárássá s a sclerosis multiplex diagnózisának felállításában jelentős

vizsgálóeljárássá vált (Trojaborg W, 1981., Chiappa KH, 1983.). A nagyszámú

irodalmi közlés alapján a SEP vizsgálatok során leggyakoribb eltérésnek a corticalis

SEP válaszok megnyúlt latenciáját találták, s megfigyelték, hogy a kórlefolyás során a

megnyúlt latencia megmarad; javulást kivételes esetben észleltek (Dorfman LJ,

1978.). Czopf és munkatársai sclerosis multiplexes betegeket vizsgálva, arra a

következtetésre jutottak, hogy a n.tibialis SEP érzékeny, a spinalis laesiok

detektálására alkalmas, az SM diagnosztikában kiemelkedő hasznú eljárás (Czopf J,

1990.).

Motoros kiváltott válasz vizsgálat

A motoros kiváltott válasz vizsgálattal (MEP) a corticospinalis pálya működését

vizsgáljuk. A MEP vizsgálat eltér a fent részletezett sensoros kiváltott válasz

vizsgálatoktól, mivel ez esetben nem egy peripheriás idegrendszeri struktúrát kell

ingerelni, hanem magát a motoros kérget. A motoros kéreg non-invazív elektromos

ingerlése azonban a koponyacsont nagy elektromos ellenállása miatt nehézségekbe

ütközik és csak nagy intenzitású árammal lehetséges, amely fájdalmas és alig

tolerálható (Merton PA és Morton HB, 1980.). Forradalmian új változást hozott a

transcranialis mágneses ingerlés (transzkranialis mágneses stimuláció, TMS)

módszere, amelyet Barker és munkatársai vezettek be 1985-ben (Barker AT, 1985.).

Az új módszerrel lehetőség nyílt nehezen hozzáférhető, csonttal borított idegrendszeri

struktúrák (cortex, spinalis gyökök, n. facialis intracranialis szakasza) fájdalmatlan

ingerlésére, vizsgálatára.

A módszer a Michael Faraday által 1831-ben leírt elektromágneses indukció elvén

alapul (Jalinous R, 1995.). Lényege, hogy egy dróttekercsben kisütött, rövid ideig

tartó, nagy erejű áram gyorsan változó mágneses teret, mágneses impulzust generál.

Ez a mágneses impulzus a közelében elhelyezett másik dróttekercsben vagy

volumenvezetőben, így az idegszövetben is, áramot generál. Amennyiben az indukált

15

áram megfelelő erősségű, akkor az idegi elemek kisüléséhez vezet. A mágneses teret,

ellentétben az elektromos árammal, nem gyengíti a nagy elektromos ellenállású csont-

vagy zsírszövet, ezért alkalmas csonttal borított, mélyebben fekvő struktúrák

ingerlésére. A mágneses impulzus térereje a távolsággal exponenciálisan csökken,

hatékony ingerlés az ingerlő tekercstől kb. 2-3 cm-re levő területen lehet. 20 cm-nél a

térerő a nullához közelít.

MEP vizsgálat során a választ, az izomösszehúzódást kísérő szummált izom akciós

potenciált a célizmon elhelyezett felületes elektródákkal vezetjük el. A válasz

millivolt nagyságrendű (az izmot egy természetes erősítőként is fel lehet fogni), ezért

nincs szükség átlagolásra. Először elektromosan ingereljük a célizmot ellátó

peripheriás ideget, amely egyben jelzi, ha peripheriás motoros károsodás van jelen.

Második lépésként mágneses spinalis gyöki ingerlést végzünk (alsó végtagnál

lumbalisan, felső végtagnál cervicalisan) a gerincre helyezett mágneses tekerccsel.

Ezen válasz latenciája közel a teljes peripheriás vezetési időt adja meg. Harmadik

lépésként pedig mágneses corticalis ingerlést végzünk a corticospinalis pálya

aktiválása céljából (5. ábra). A mágneses corticalis stimulálás során a tekercsben futó,

az óramutató járásával megegyező irányú áram az agyban ellentétes irányú áramot

indukál, amely elsősorban a bal féltekét stimulálja, de az ingerlés nem fókuszált.

Ellentétes irányú áram (a tekercs másik oldala van felül) preferenciálisan a jobb

féltekét stimulálja. Ez azzal magyarázható, hogy az agyszövetet posterior-anterior

irányú áram hozza ingerületbe könnyebben. A felső végtag vizsgálatakor az ingerlő

tekercset a vertexre helyezzük, az alsó végtag vizsgálatakor pedig az ellenoldali

hemipsheriumra helyezzük és kissé frontalis irányba mozdítjuk.

16

5 / a ábra

A corticalis ingerlés során a tangentionalisan (1), sagittalisan (2) és coronalisan (3)

elhelyezett mágneses ingerlő tekercs által generált áramhurok iránya

(K.H.Chiappa, 1990)

5 / b ábra

Motoros kiváltott válasz vizsgálat: cervicalis (SC), ill. transcranialis ingerlés (SV)

(J.A.Liveson, 1992.)

17

Mágneses corticalis ingerléskor figyelemmel kell lenni az ún. facilitáció jelenségére.

A facilitáció azt jelenti, hogy a corticospinalis pálya excitábilitása megnő, ha

egyidejűleg a célizmot a vizsgált személy akaratlagosan aktiválja. Ezért a corticalis

ingerlés előtt közvetlenül felszólítjuk a vizsgált személyt, hogy innerválja a célizmot,

amelynek hatására alacsonyabb lesz a motoros küszöb, megnő a válasz amplitúdója és

csökken a latenciája a nyugalomban végzett ingerléshez képest. Tekintettel arra, hogy

a corticalis ingerléssel nyert válasz latenciáját és amplitúdóját jelentősen befolyásolja

a folyton változó corticospinalis excitábilitás, beleértve a facilitáció mértékét is, több

választ kell összegyűjtenünk és az értékeléshez a legrövidebb corticomuscularis

latenciát választjuk. A corticomuscularis latencia a corticospinalis pálya és a spinalis

alfa motoneuron együttes vezetési idejét tükrözi.

A corticospinalis pálya vezetési idejét (centralis motoros vezetési idő, central motor

conduction time, CMCT) a corticomuscularis latencia és a spinalis latencia

különbsége adja. A CMCT megbízható, jól használható paramétere a corticospinalis

pálya integritásának megítéléséhez, normálisan általában 18 ms alatt van, de a

normálérték itt is természetesen magasságfüggő. A válasz amplitúdója, hasonlóan a

sensoros kiváltott válasz vizsgálatokhoz, kisebb diagnosztikai értékkel bír.

A transcranialis mágneses ingerlés ellenjavallt, ha az ingerlési területen beültetett fém

implantátumok vannak (pl. aneurysma klip, pacemaker, cochlearis implantatum, stb.),

ha a beteg epilepsziás, ha csontdefektussal járó műtétje volt.

Hasonlóan a sensoros kiváltott válasz vizsgálatokhoz, a TMS diagnosztikai értékét

elsősorban a corticospinalis pálya szubklinikus funkciózavarának kimutatása adja. Így

elsősorban sclerosis multiplexben, gerincvelői kórképekben és amyotrophiás

lateralsclerosis-ban alkalmazzuk. Fontos továbbá megjegyezni, hogy normális MEP

eredmény nem zár ki corticospinalis funkciózavart, de annak valószínűségét

csökkenti. Sclerosis multiplexben elsősorban CMCT megnyúlást lehet észlelni, de

ezen kívül gyakran látható a válaszpotenciál „felrostozódása”, diszperziója, ill.

alacsony potenciálok is előfordulhatnak (Britton TC, 1991, Rossini PM, 1987.).

ALS-ben inkább alacsony vagy hiányzó válaszpotenciálok a jellemző lelet, de a

nagyobb, gyorsan vezető axonok pusztulása miatt – részben az alfa motoneuronokra

ható leszálló impulzusok csökkenése, s így a kisüléshez szükséges idő

18

meghosszabbodása révén - a centralis vezetési idő megnyúlása is előfordulhat

(Ingram, 1987, Eisen, 1990, Caramia, 1991.).

A 6. ábra A része mutat egy normális regisztrátumot, a jobb alsó végtag (ábra jobb

oldala) és a bal alsó végtag (ábra bal oldala) vizsgálatával. A választ a m. tibialis

anteriorból vezettük el. A legfelső elvezetés a n. peroneus elektromos ingerlését

mutatja, a második a lumbalis spinalis gyökök mágneses ingerlését, az alsó négy

pedig a mágneses corticalis ingerléssel nyert válaszokat. Látható, hogy a corticalis

ingerléssel nyert válaszok variábilisak. Az ábra B része egy sclerosis multiplexben

szenvedő beteg regisztrátumát mutatja, ahol a corticospinalis pálya funkciózavara

miatt corticalis ingerléssel egyáltalán nem nyerhető válasz. A vizsgált beteg esetében

a kiváltott válasz vizsgálat idején nem volt sem alsó végtagi paresis, sem pyramistünet

észlelhető, így a vizsgálat a corticospinalis pálya szubklinikus funkciózavarát

igazolta. A 7.ábrán ezen beteg koponya-MR felvétele látható.

CMCT:12,5ms 12,9ms Hiányzó corticalis válasz

A. MEP: negativ B. MEP: sclerosis multiplex

6. ábra

Motoros kiváltott válasz vizsgálat regisztrátuma egészséges egyénben (A), ill.

sclerosis multiplexben szenvedő betegben (B) (￨: 1 mV, ▬ : 7,5 ms)

19

7.ábra

Sclerosis multiplexes beteg koponya-MR felvétele

Vestibularis kiváltott válasz vizsgálat (VEMP)

A vestibularis kiváltott myogén válasz mind a sensoros, mind a motoros kiváltott

válasz vizsgálatoktól eltér, tulajdonképpen egy, az agytörzsön áthaladó reflex

elektrofiziológiai megfelelője. Lényege, hogy egy hanginger képes a vestibularis

rendszert, azon belül a sacculust és a sacculospinalis pályát (vestibulo-collicus

reflexet) aktiválni, amelynek eredményeképpen az összehúzódott ipsilateralis

sternocleidomastoideus (SCM) izomban rövid latenciájú gátló válasz jelenik meg. Ez

a reflex felelős a fej térben elfoglalt helyzetének stabilizálásáért. A potenciál egy első

20

pozitív (P13) és egy második negatív (N23) hullámból áll (8. ábra). A reflex a

saccularis maculában indul és áthalad a nucleus vestibularis lateralison, a tractus

vestibularis medialison és az azonos oldali SCM motoneuronjain végződik (Didier A,

1989, McCue MP, 1994, 1995, 1997, Murofushi T, 1995, 1997, Uchino T, 1994.).

8. ábra

Vestibularis kiváltott válasz vizsgálat a bal (ábra felső fele) ill. a jobb oldali fül (ábra

alsó fele) klikk ingerlését követően a bal, ill. a jobb oldali SCM-ról elvezetve.

Mindkét oldalon látható a pozitív P13, ill. az ezt követő negatív N23-as hullám.

(￨: 90 mV, ▬ : 4 ms)

A vizsgálat során fülhallgató segítségével a vizsgált személy egyik fülében hangos

klikk ingert alkalmazunk, miközben a vizsgált személy folyamatos kontrakcióban

tartja az ipsilateralis sternocleidomastoideus izmot a fej ellenoldalra való fordításával.

250 ingerlés kerül átlagolásra, 5 Hz-es ingerlést alkalmazva. A választ felületes

elektródával vezetjük el az izomról és hasonlóan a sensoros kiváltott válasz

vizsgálatokhoz, két ingersorozatot alkalmazunk, a válasz reprodukálhatóságának

ellenőrzése céljából.

21

A legelső vizsgálatokat, amelyek acusticus stimulációt követően a nyakizmok

kiváltott válaszát regisztrálták, több mint 30 évvel ezelőtt végezték (Bickford RG,

1964, Cody DTR, 1964, Yoshie N, 1969.). Colebatch és Halmagyi acusticus klikk

ingerrel váltottak ki SCM válaszpotenciált (Colebatch JG és Halmagyi GM, 1992.), a

vizsgálat technikai leírását követően számos munka jelent meg, a reflexívet, a

vizsgálati módszertant, a normál válasz jellemzőit vizsgálva (Colebatch JG, 1994,

Halmagyi GM, 1995, Ferbert-Viart C, 1999.).

A VEMP jelentőségét elsősorban a perifériás vestibularis pathológiás folyamatokban,

(mint pl. Meniere betegség, neuritis vestibularis) igazolták először (Murofushi T,

1996, de Waele C, 1999.). A centralis vestibularis vagy agytörzsi pathológiás

folyamatok vizsgálata során ezidáig kevés figyelmet szenteltek a VEMP lehetséges

szerepének (Itoh A, 2001.). Korábban a többi kiváltott válaszhoz képest viszonylag

kevés VEMP vizsgálat történt sclerosis multiplexes betegekben (Alpini D, 2001,

2004, Bandini F, 2004, Sartucci F, 2002, Shimizu K, 2000, Versino M, 2002.).).

22

Cervicalis spondylosis okozta myelopathia

A cervicalis spondylosis okozta myelopathia a középkorú, ill. idősebb betegekben a

leggyakrabban észlelt myelopathia (Wilkinson M, 1960, Crandall PH, 1977.)

Az MR vizsgálatok bevezetése és széles körben való alkalmazása óta nagyszámban

végeznek nyaki gerinc MR vizsgálatot nyaki fájdalom, cervicobrachialgia, cervicalis

radiculopathia gyanúja, ill. myelopathiára utaló tünetek miatt. Gyakran észlelt

eltérések ezeknél a betegeknél az MR vizsgálat során a gerincvelőt elérő, azt

modelláló, ill. komprimáló spondyloticus elváltozások. Ugyanakkor ezen radiológiai

elváltozások jelentősége a cervicalis myelopathia kialakulásával kapcsolatosan nem

egyértelműen tisztázott (Kanchiku T, 2001).

A cervicalis gerinc MR vizsgálata mutathat a cervicalis gerincvelőben kompressziós

myelopathiára jellemző eltérést (jelintenzív laesio), de ez csak az esetek egy részében

teljesül. Azokban az esetekben, ahol a gerincvelőben myelopathiára jellemző

jelintenzitásváltozás nem látható, azonban a degeneratív gerinceltérések és/vagy a

beteg panaszai alapján felmerül gerincvelői funkciózavar lehetősége, az

elektrofiziológiai vizsgálatok nyújthatnak további segítséget. A klinikailag

tünetmentes, azonban egyértelmű radiológiai eltéréseket mutató betegek vizsgálata a

szubklinikus gerincvelői funkciózavar kimutatása céljából fontos feladat. A cervicalis

spondylosis okozta myelopathia diagnózisának felállítását nehezíti, hogy a tünetek a

kezdeti stádiumban enyhék, nem specifikusak, ill. egyéb betegségeket utánozhatnak,

pl. polyneuropathiára lehetnek jellemzőek.

Az irodalmi adatok szerint a szubklinikus cervicalis myelopathiában szenvedő

betegek kezelése elsősorban sebészi, a betegek a myelopathia korai fázisában

profitálnak a legtöbbet a sebészi megoldásból, amikor még egyértelmű, maradandó

neurológiai tüneteik nincsenek (Braakmann R, 1994, Ebersold MJ, 1995, Saunders

RI, 1991.).

A sebészi beavatkozás idejének meghatározása alapvető jelentőségű a legjobb terápiás

eredmény eléréséhez. Ugyanakkor az irodalmi adatokból az is ismert tény, hogy a

radiológiai eltérések nem szükségszerűen korrelálnak a klinikai képpel, a beteg

tüneteivel (Teresi LM, 1987, Yone K, 1992.). Ez különösen igaz a cervicalis canalis

spinalis stenosis eseteire (De Noordhout AM, 1998.). Ennek megfelelően, miután az

23

MR vizsgálat a gerincoszlop struktúrájáról igen, azonban a gerincvelő funkcionális

állapotáról nem tud felvilágosítást nyújtani, logikus olyan vizsgálatokat végezni,

amelyek akár szubklinikus működészavart is képesek detektálni.

A somatosensoros és a motoros kiváltott válasz vizsgálatok szerepét a diagnózis

felállításában korábban több tanulmány is vizsgálta (Bednarik J, 1998, Chistyakov

AV, 1995, De Noordhout AM, 1998, Tavy DL, 1999.). Ezen vizsgálatok alapján

kimondható, hogy a somatosensoros és méginkább a motoros kiváltott válasz

vizsgálatok alkalmasak a gerincvelői funkciózavar igazolására (Berthier E, 1996,

Miyoshi T, 1996), a spondylosis okozta myelopathia kimutatásában szerepüket

számos szerző hangsúlyozta (Bednarik J, 1998,1999, Chang CW, 1999, Chistyakov

AV, 1995, De Noordhout AM, 1998, Di Lazzaro V, 1992, Jaskolski DJ, 1989,

Kameyama O, 1995, Tavy DL, 1994,1999.). Ugyanakkor ezek a megfigyelések a

spondylosis okozta myelopathia eltérő klinikai megjelenési formáival nem

egyértelműen korrelálnak.

Sclerosis multiplex

A sclerosis multiplex a leggyakoribb neuroimmunológiai megbetegedés.

Prevalenciája a mérsékelt égövön 60-80/100.000 lakos, Magyarországon a becslések

szerint 8-10.000 sclerosis multiplexben szenvedő beteg él (Pugliatti M, 2006.). A

fiatalkorban kezdődő, krónikus, progresszív betegség nemcsak az egyénre, hanem a

társadalomra is jelentős terheket ró.

A betegek nagy többségénél - kb. 80-85%-uknál - a betegség rosszabbodásokkal-

javulásokkal tarkított (relapszáló-remittáló, RR) formában zajlik. Az első tünet

jelentkezése idején nagy kihívás a betegség későbbi kórlefolyását megbecsülni.

Számos olyan tényező van, amelyek miatt a diagnózis mielőbbi felállítása kívánatos

lenne (Thrower B, 2007, Tintore M, 2008.). Ilyen tényezők a (1.) már a betegség igen

korai, kezdeti stádiumában észlelhető kiterjedt axonpusztulás, a (2.) klinikai

tünetekkel nem feltétlenül korreláló, szubklinikus MR aktivitás fennállása, ill. az a

24

tény (3.), hogy a betegség a RR formából a degenerativ, nehezen/alig kezelhető

secunder progresszív (SP) formába vált át bizonyos időn belül.

(1.) Az már 10 éve ismert tény (Trapp BD, 1998.), hogy a betegség, amellett hogy

központi idegrendszeri gyulladással, demyelinisatioval jár, gyakorlatilag a kórtörténet

első pillanatától kezdve, axonpusztulást is eredményez, ami a maradánytünetekért, a

rokkantságért felelős tényező.

(2.) A legújabb MR technikák alkalmazása mellett a kevésbé egyértelmű axonlaesio is

kimutathatóvá vált (MR-spektroszkópia, NAA csökkenés). A RR formájú SM-ben az

MR aktivitás a klinikai betegségaktivitáshoz képest jelentősen nagyobb. Egy típusos

SM betegben minden halmozó góc esetén 30% az esély arra, hogy „fekete lyuk”

(black hole, axonlaesio típusos képe T1 képeken) alakuljon ki (Truyen L, 1996,

Rovaris M, 2000.).

(3.) A kezeletlen betegek 50%-ánál alakul át a RR forma secunder progresszív

formává 10 éven belül. Ez az átmenet többet jelent, mint egyszerű klinikai változást.

A RR formát a relapszusok, a gyulladás, ill. az MR képeken kontraszthalmozó gócok

jellemzik. A SP fázisban a folyamatos progresszió jellemző, a váltás idején néhány

relapszussal, később anélkül. Az MR-en „fekete lyukak” és atrophia látható, ritka a

halmozó góc jelenléte, pathologiai szempontból kifejezett axonlaesio és kevés

gyulladás jellemző. A RR formában hatékony immunmoduláló kezelések SP fázisban

nem vagy alig hatékonyak.

Mindezen tényezők hangsúlyozzák a secunder progresszív fázisba való átmenet

megelőzésének, ill. késleltetésének fontosságát.

A legutóbbi évtized óta alkalmazott hosszútávú immunmoduláló kezelések bevezetése

alapvetően megváltoztatta a betegség lefolyását, a betegek életkilátásait. A

relapszusráta csökkentése, a secunder axonlaesio mértékének csökkentése (Kieseiser

BC, 2006.; Miller JR, 2004.; Montalban X, 2004.; Rieckmann P, 2005.) a kezelés

mielőbbi elkezdése mellett szóló érvek. Ugyanakkor a sclerosis multiplex természetes

lefolyását vizsgáló tanulmányok tanúsága szerint (Brex PA, 2002.) egyes betegekben

kezelés nélkül is hosszútávú, tartós tünetmentes betegségszakasz észlelhető.

Az immunmoduláns kezelésekkel szerzett tapasztalatok alapján úgy tűnik, hogy a

betegek lehető legkorábban történő kezelése lenne optimális. Ugyanakkor figyelembe

kell venni azt a tényt is, hogy egyelőre ezek a kezelések még csak injekciós formában

25

elérhetők, ez a betegek compliance-t jelentősen csökkenti. A betegség kezdetén, főleg,

ha az első relapszusok között hosszabb idő telik el, a betegeket nehezebb meggyőzni a

kezelés fontosságáról. Ha lennének olyan prediktiv faktorok, amelyek már az első

klinikai epizód idején előrejeleznék a betegség várható lefolyását, megkönnyítenék a

klinikus helyzetét a hosszútávú immunmoduláns kezelés bevezetésének, elkezdésének

időpontját illetően.

A sclerosis multiplex diagnózisának felállításában a kiváltott válasz vizsgálatok

szerepét korábban számos tanulmány taglalta (Chiappa KH, 1980, Feinsod M, 1973,

Fuhr P, 2001, Gronseth GS, 2000, Ingram DA, 1988, Kjaer M, 1980, Kjaer M, 1983.).

A kiváltott válasz vizsgálatok, miután szubklinikus laesiok kimutatására is

alkalmasak, korábban, az MR alkalmazása előtti időben nagymértékben hozzájárultak

a klinikailag definitiv SM diagnózisának kimondásához. 1983-ban Poser (Poser,

1983.) leírása szerint a központi idegrendszer két elkülönült régióját érintő relapsus

alapján a kórtörténet, ill. a klinikai tünetek figyelembe vételével lehetett felállítani a

klinikailag definitiv SM diagnózisát. A diagnózis alátámasztásához szükséges ún.

„paraklinikai” leletek között szerepeltek a kiváltott válasz vizsgálatok is.

A nagy változást az SM diagnosztikájában az MR vizsgálat széleskörű elterjedése

hozta (Huk WJ, 1984, Mastaglia FL, 1982, Young IR, 1981.). Az MR használatával

lehetővé vált nemcsak a diagnózis felállítása, hanem a betegek utánkövetése, a

klinikai tünetek és a radiológiai elváltozások gyakran nem párhuzamos alakulásának

követése is, valamint a differenciáldiagnosztikában, az egyéb betegségek kizárásában

(Banczerowski P, 2006, 2008.) is alapvető eljárásnak tartható.

2001-ben az International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis elnevezésű

nemzetközi, szakemberekből álló bizottság kiadta az általuk kidolgozott, új SM

diagnosztikai kritériumrendszert, amelyet a bizottság vezetője után „McDonald

kritériumoknak” neveztek (McDonald WI, 2001.) Az új kritériumok szerint az SM

diagnózisa a laesiok térbeli, a relapszusok időbeli elkülönültségének igazolásán

alapul, illetve természetesen az egyéb betegségeket ki kell zárni a tünetek hátterében.

Az MR vizsgálat az elsőként választandó diagnosztikai eszköz. Elektrofiziológiai

vizsgálatok közül egyedül a visualis kiváltott válasz vizsgálat szerepel, mint

elfogadott vizsgálóeljárás, s ez is csak a primer progresszív lefolyású sclerosis

multiplex igazolásában, mint kiegészítő vizsgálat. 2005-ben, az addig összegyűlt

tapasztalatok alapján egy szintén nemzetközi bizottság kidolgozta az eredeti

26

kritériumrendszer revízióját, új diagnosztikai útmutatót adva, egyszerűsítve, ill.

gyorsítva az SM diagnózisának felállítását, az eredeti specificitás és szenzitivitás

megőrzése mellett (Polman CH, 2005.). A diagnosztikai munka során az új

kritériumok szerint is a legfontosabb vizsgálóeljárás az MR, a jellegzetes kórlefolyás

mellett gyakorlatilag az MR elváltozások alapján kimondható a diagnózis, egyéb

vizsgálóeljárások nélkül is. Amennyiben a betegnél egy klinikai epizód zajlott, ami

egy góccal magyarázható, tehát még sem a térbeli, sem az időbeli disszemináció nem

igazolt, klinikailag izolált szindrómáról beszélünk (CIS – clinically isolated

syndrome). Az egyik leggyakoribb ilyen tünet az opticus neuritis. A revideált

kritériumok szerint az első epizódot követően meghatározott idővel később elvégzett

MR vizsgálat során egy új halmozó laesio vagy egy új T2 hyperintens laesio

megjelenése igazolhatja az időbeli disszeminációt. Mindez lehetővé tette a betegség

igen korai diagnózisát, a megfelelő feltételek teljesülése esetén akár egy hónappal az

első klinikai epizódot követően, panasz-és tünetmentes állapotban kimondható a

diagnózis. A McDonald kritériumok alapján kétszer annyi betegnél lehet igazolni a

betegséget, mint a Poser kritériumokat használva (Tintore M, 2008.).

A betegségre jellemző MR elváltozások a transmedullarisan futó venulák mentén

megjelenő demyelinizációs gócok. A jelintenzitás és a gócok elhelyezkedése az a két

jellemző, ami a radiológiai diagnózist lehetővé teszi. A jelintenzitás függ a gócok

életkorától. Az elváltozások T2 szekvencián mindig fokozott jelintenzitásúak. A

proton denzitású vagy FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) képeken a friss

gócok fokozott jelűek, a régi gócok centrumában azonban lehet alacsony, a liquorhoz

hasonló jelintenzitás, különösen akkor, ha axonkárosodás is bekövetkezett. T1

súlyozott képeken a kis elváltozások rejtve maradhatnak, a nagyobbak lehetnek

alacsony vagy magas jelintenzitásúak. A kontrasztanyag adása után készült T1

súlyozott képeken az akut gócokban halmozás jelenik meg. A diffúzió súlyozott

szekvencia (diffusion weighted imaging, DWI) is különbséget tehet az akut és

krónikus stádiumú gócok között, mert az akut stádiumban esetenként diffúziós gátlás

van, míg később fokozott diffúzió alakul ki, mely az axonkárosodással járó gócokban

a liquorhoz hasonló mértékű. T1 képeken láthatók az axonkárosodást reprezentáló

„fekete lyukak” (black holes). A jellegzetes nagyagyi gócok a corpus callosumban a

kamra ependymalis felszínére merőlegesen (úgynevezett Dawson-ujjak), illetve a

subcorticalis fehérállományban helyezkednek el. A hátsó scalaban megjelenő gócok

27

közül a hídkarokban elhelyezkedők jellegzetesek a betegségre. Neuritis nervi optici

kimutatására a STIR (short tau inversion recovery) szekvenciát alkalmazzák. Az

orbita zsírszövetének magas jelét kioltó szekvencia képein az érintett látóideg

fokozott jelintenzitása és oedemás kiszélesedése jól szembetűnik (9. ábra).

9. ábra Bal oldali opticus neuritis MR képe: jól látható a bal oldali n.opticus teljes

átmetszetének megfelelő jelintensiv laesio

A laesiok időbeli progressziójának MR kritériumai a 2005-ös kritériumrendszer

alapján:

A., az első relapsust követően legalább három hónappal később készült MR vizsgálat

során gadolinium halmozás kimutatása, ha az nem az első relapsust reprezentáló

laesio helyén van.

B., egy új T2 laesio kimutatása, összehasonlítva az előző felvétellel, ami minimum 30

nappal az első klinikai esemény után történt.

A térbeli progresszió a Barkhof-féle kritériumok alapján mondható ki, ha az alábbi

négy feltételből legalább három teljesül: 1., 1 gadolíniumot halmozó elváltozás vagy

legalább 9 T2 elváltozás, 2., egy juxtacorticalis elváltozás, 3., 3 periventricularis

elváltozás, 4., egy infratentorialis elváltozás. Amennyiben a gerincvelő vizsgálatára is

sor kerül, gerincvelői góc az infratentorialis elváltozást helyettesítheti, halmozó

28

spinalis góc helyettesíthet egy halmozó agyi gócot, valamint a spinalis góc

helyettesíthet agyi gócot, a T2 laesiok megfelelő számának elérésében.

A differenciáldiagnosztika terén is fontos szerepe van az MR vizsgálatnak. Meg kell

jegyezni azonban azt is, hogy az MR igen érzékeny, ugyanakkor nem specifikus

vizsgálati módszer az SM diagnosztikájában. A klinikai tüneteket, a kórlefolyást, az

MR vizsgálat eredményeit együttesen kell értékelni, mindezek ismeretében mondható

ki a diagnózis, valamint igen fontos az egyéb, klinikailag, ill. radiológiailag az SM-re

hasonlító betegségek kizárása. A 10. ábrán sclerosis multiplex típusos MR eltérései

láthatók.

T2 jelmenet, Dawson „ujjak” T1 jelmenet, „black hole”

10. ábra SM típusos MR eltérései

A korai diagnózis felállítása lehetővé teszi az immunmoduláns kezelés mielőbbi

bevezetését is, ami számos tanulmány (Ford CC, 2006, Haas J, 2005, Kieseiser BC,

2006, Miller JR, 2004, Montalban X, 2004, Rieckmann P, 2005, Rio J, 2005.) alapján

az axonpusztulás megelőzésére, a későbbi, rokkantsági állapot mérséklésére alkalmas.

Ugyanakkor nem lehet figyelmen kívül hagyni azt a tényt, hogy a betegség

természetes lefolyása szerint vannak ún. benignus SM esetek is (bár ezeknek létét ma

29

már megkérdőjelezik), amelyek kórlefolyása során néhány, enyhe, maradványtünetet

nem okozó relapsus zajlik, s a beteg gyógyszeres kezelés nélkül is jó állapotban van

20-25 éves kórtörténetet követően is, a rokkantságot értékelő EDSS skála alacsony,

3,0 alatti értéket mutat. (Brex PA, 2002.)

Felmerül tehát az a kérdés, hogy minden beteget kezelni kell-e (ill. azonnali kezelés

kell-e) a jelenleg csak parenteralis formában elérhető immunmoduláns szerekkel,

vagy léteznek-e olyan prediktiv tényezők, amelyek segítenek előrevetíteni a betegség

lefolyását, segítenek körvonalazni azt a betegcsoportot, ahol mielőbb el kell kezdeni a

kezelést. Ily módon lehetővé válna azon betegek kiválasztása, akik a legtöbbet

profitálhatnak a korai kezeléstől, ill. elkülöníthetők azok a betegek, akiknél esetleg

várni lehet a kezelés bevezetésével. A kezelendő betegcsoport kiválasztása optimális

esetben már az első klinikai epizód idején megtörténhetne.

Opticus neuritis

Az opticus neuritis a látóideg acut gyulladásos megbetegedése, amely szemmozgás

során fellépő fájdalommal kísért, néhány nap alatt kialakuló látásromlással

jellemezhető. Az egyéb tünet nélkül jelentkező, gyakran vírusfertőzéssel

összefüggésbe hozható látóideggyulladás mellett előfordulhat, hogy a későbbiekben a

betegnél sclerosis multiplex alakul ki. Optikus neuritis és sclerosis multiplex

kapcsolatát számos tanulmányban vizsgálták már (Ebers GC, 1985; Percy A, 1972.),

az SM betegek 20%-ánál az első klinikai esemény ilyen formában zajlik (Martinelli

V, 1991.). Ugyanakkor opticus neuritis és tünetet nem okozó fehérállományi laesiok

együttes előfordulását is leírták (Jacobs L, 1986.; Johns K, 1986.; Kinnunen E, 1987.;

Yedevally S, 1988.).

Azt, hogy az első klinikai epizódot követően hogyan fog alakulni a beteg sorsa, ki

fog-e alakulni nála, s ha igen, milyen gyorsan sclerosis multiplex, s melyek lehetnek

azok a faktorok, amelyek a kórlefolyást segítik megjósolni, több munkacsoport

vizsgálta (Hely MA, 1986, Miller DH, 1989, Moulin D, 1983, Standahl BL, 1983,

Thompson AJ, 1985.). Mindazonáltal, mind a mai napig nem sikerült olyan prediktív

30

faktort találni, amely egyértelműen képes lenne előrevetíteni az egyes betegek

kórlefolyását.

A sclerosis multiplex diagnosztikájában régóta használják a kiváltott válasz

vizsgálatokat, elsősorban szubklinikus laesiok kimutatására, korábban a diagnózis

megerősítésére, a Poser kritériumok alapján a „laboratóriumi adatokkal alátámasztott

SM” igazolására (Chiappa KH, 1980, Feinsod M, 1973, Fuhr P, 2001, Gronseth GS,

2005, Ingram D, 1988, Kjaer M, 1980, Kjaer M, 1983.). A McDonald

kritériumrendszer alkalmazása óta ezen vizsgálatok szerepe visszaszorult, a diagnózist

a klinikum és az MR vizsgálatok alapján egyértelműen fel lehet állítani. Az MR

vizsgálat, úgy tűnik, a legalkalmasabb eszköz a hosszútávú betegséglefolyás

előrevetítésében, a klinikailag definitiv SM kialakulása szempontjából.

31

CÉLKITŰZÉS

A neurológiai diagnosztikai munka során a kiváltott válasz vizsgálatok alkalmasak a

központi idegrendszer egyes pályarendszereinek vizsgálatára (Chiappa KH, 1990.). A

modern radiológiai vizsgálóeljárások elterjedése előtt a kiváltott válasz

vizsgálatoknak kiemelkedő szerepe volt a neurológiai betegségek diagnózisának

felállításában, azonban az utóbbi időben használatuk háttérbe szorult.

Saját, prospektiv vizsgálataink célkitűzése az volt, hogy megvizsgáljuk a kiváltott

válasz vizsgálatok szerepét egyes központi idegrendszeri betegségeinek

diagnosztikájában a képalkotó eljárások (elsősorban az MR vizsgálat) térhódítása

után. Ezen adatok hozzájárulhatnak a kiváltott válasz vizsgálatok új, jelenlegi

helyének pontosabb meghatározásához.

Két betegcsoportot válaszottunk vizsgálatainkhoz.

Az első csoportba olyan betegeket választottunk, akiknél a cervicalis gerinc MR

spondylosist és valamilyen szintű gerincvelői kompressziót mutatott és ezért felmerült

a társuló myelopathia lehetősége. Ezen betegcsoport az MR vizsgálat széles körben

való használata óta került előtérbe, hiszen ekkortól vált jól vizsgálhatóvá a gerincvelő,

ill. a gerincvelőt érintő kórfolyamatok. A degeneratív gerinceltérések, a spondylosis,

discus protrusio, ill. hernia, valamint az ezen eltérések okozta myelopathia igazolására

első választandó vizsgálóeljárás a gerinc MRI vizsgálata (Yone K, 1992.). Az esetek

egy részében a képalkotó vizsgálat kimutatja a gerincvelői laesio fennállását, más

esetekben azonban, akár még egyértelmű klinikai tünetek mellett is a gerincvelő

épnek tűnik, myelopathia radiológiai mószerrel nem igazolható. Ezekben az esetekben

alapvető fontosságú annak kiderítése, hogy a betegek sokszor atípusos klinikai tünetei

hátterében valóban gerincvelői funkciózavar áll-e, a megfelelő kezelési tervet,

esetleges műtéti indikációt ugyanis csak ezen információk birtokában lehet felállítani.

A szubklinikus gerincvelői funkciózavar fennállásának igazolására, ill. kizárására

motoros és somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatokat végeztünk. Kíváncsiak

voltunk ezen vizsgálóeljárások érzékenységére ill. specificitására a gerincvelői

funkciózavar kimutatásában.

32

A másik betegcsoportot sclerosis multiplexes betegek alkották. Ennek a

betegcsoportnak a kiválasztása kézenfekvő volt, hiszen a sclerosis multiplex

diagnózisának felállításában a kiváltott válasz vizsgálatoknak korábban alapvető

jelentősége volt (Poser, 1983.). Az SM diagnosztikájában az MR elterjedt

alkalmazása forradalmi változást hozott. A legújabb, jelenleg alkalmazott

diagnosztikai kritériumok alapján is az első választandó vizsgálóeljárás az MR,

amivel típusos klinikai kép mellett egyértelműen, egyéb vizsgálóeljárások (kiváltott

válasz vizsgálatok, liquor vizsgálat) nélkül is igazolni lehet a betegség fennállását

(Polman CH, 2005.). A korábban a diagnózis felállításában, az ehhez szükséges

szubklinikus laesiok kimutatásában nagy szerepet játszó elektrofiziológiai vizsgálatok

használata az MR térnyerésével párhuzamosan csökkent. Ugyanakkor, a betegség

lefolyását alapvetően befolyásoló új, immunmoduláns kezelések bevezetése újabb

kérdéseket vetett fel, egyre inkább előtérbe került a várható betegséglefolyás

meghatározásának, előrevetítésének kérdése (Filippini G, 1994, Ghezzi A, 1996,

Hume AL, 1988, Kallmann BA, 2006, Optic Neuritis Study Group, 2003,). A

hosszútávú, az immunrendszer működését befolyásoló kezelések elkezdése

időpontjának meghatározásához, a kezeléstől a legtöbbet profitáló betegcsoport

kiválasztásához alapvető lenne a betegség várható lefolyásának ismerete.

Prospektív vizsgálatunk során motoros és somatosensoros kiváltott válasz

vizsgálatokat végeztünk opticus neuritises (amely tünet igen gyakran az SM első

epizódja) betegeknél, arra keresve a választ, alkalmasak-e ezen vizsgálóeljárások a

betegség hosszútávú kórlefolyásának előrejelzésére, érzékenyebbek-e az MR

vizsgálatnál vagy sem.

Két prospektív vizsgálatunk során ezen két betegcsoportban vizsgáltuk a motoros, ill.

somatosensoros kiváltott vizsgálatok érzékenységét, ill. prediktív szerepét.

Harmadik vizsgálatunkhoz szintén SM-es betegeket választottunk. A diagnosztikai

munka során viszonylag ritkán használt VEMP vizsgálatot végeztük el, mert sclerosis

multiplex-ben igen gyakoriak az agytörzsi laesiok, tünetek. A VEMP szenzitivitását

ill. specificitását kívántuk vizsgálni az MR-rel összehasonlítva.

33

MÓDSZEREK

1. Cervicalis myelopathia

Tanulmányunk során ötvenegy beteget vizsgáltunk (életkor: 35-74 év, átlagéletkor:

54,1 év, 14 nő, 37 férfi). A betegeket neurológus szakorvosok irányították a

Neurológiai Klinika Elektrofiziológiai Laboratóriumába, cervicalis spondylosis,

kérdéses myelopathia diagnózissal. Minden betegnél történt cervicalis MR vizsgálat,

ami igazolta a cervicalis spondylosis fennállását (ventralis csőrképződés, porckorong

sérv, canalis spinalis szűkület). A cervicalis gerincvelő valamilyen fokú

kompressziója minden, a vizsgálatba bekerült betegnél igazolható volt.

A betegeket – a cervicalis myelopathiára jellemző klinikai tüneteik alapján – három

csoportba soroltuk, ebben a vonatkozásban nem vettük figyelembe egyéb (pl.

radiculopathiára jellemző) tüneteiket.

Az első csoportba azon betegek (n=29) kerültek, akiknél az MR-en ugyan igazolódott

a gerincvelői kompresszió, de myelopathiára utaló klinikai tünetük, ill. panaszuk nem

volt. Ezen betegeknél az MR vizsgálat indikációja radiculopathia volt, esetükben a

gerincvelő kompresszió véletlen lelet volt.

A második csoportba került betegek (n=15) panaszai ill. tünetei felvethették

myelopathia gyanúját, úm. járászavar, alsó végtagi zsibbadás, az alsó végtagok

szubjektiv gyengesége, mindazonáltal ezen betegeknél corticospinalis laesio objektív

tüneteit nem észleltük, neurológiai vizsgálatuk során sem spasticitás, sem

pyramisjelek nem voltak kimutathatóak.

A harmadik csoportba sorolt betegek (n=7) tünetei myelopathia fennállására voltak

jellemzőek (corticospinalis laesio tünetei is). A második, ill. harmadik csoportba

sorolt betegeknek ezen kívül (hasonlóan az első csoport betegeihez) radiculopathiára

jellemző panaszaik, tüneteik is voltak.

Minden betegnél elvégeztük a motoros és a somatosensoros kiváltott válasz

vizsgálatot, az Elektrofiziológiai Laboratórium Cadwell Sierra EMG/EP gépén.

34

Motoros kiváltott válasz vizsgálat

A mágneses stimulálást a Magstim 200 stimulátorral végeztük (Magstim Company

Ltd., Spring Gardens, Whitland, UK), egy 90 mm-es kerek mágneses ingerlő

tekerccsel (2.0 Tesla mágneses térerő és 1ms-ig tartó monofázisos mágneses

impulzus). Az izomválaszt mindkét oldalon a m.tibialis anteriorra helyezett felületes

elektródákkal vezettük el.

A vizsgálat menete: Először a fibulafejecs magasságában ingereltük a n.peroneus

communist supramaximalis elektromos ingerléssel. Ezt követően az V. lumbalis

csigolya magasságában végeztünk mágneses gyöki stimulálást. A corticalis ingerlést a

vertexre tangencionálisan elhelyezett, valamint a célizommal kontralateralis oldalon

kissé előrecsúsztatott mágneses tekerccsel végeztük. A válasz facilitációjához a

beteget felszólítottuk a célizom enyhe innerválására a mágneses stimuláció ideje alatt.

Legalább négy választ rögzítettünk, de a stimulálást addig végeztük, amíg az nem volt

reprodukálható, ill. a válasz kezdete nem volt könnyen azonosítható. A centralis

vezetési időt (CMCT) a legrövidebb corticomuscularis latencia és a gyöki ingerlés

latenciaidejének különbségéből számoltuk. Kórosként értékeltük, ha nem kaptunk

corticalis választ vagy a centralis vezetési idő a normál értékhez képest megnyúlt,

illetve ha szignifikáns különbség volt a két oldal között. A potenciálok amplitúdóját

nem vettük figyelembe, jelentős változékonyságuk miatt. A normál értékeket 27

neurológiai szempontból egészséges egyén 54 oldalának vizsgálatával nyertük

(átlagéletkor: 47,2 év, 21-70 év). Az átlagos centralis vezetési idő érték 13,3 ms volt,

a standard deviatio 1,2 ms, a tartomány: 10,8-16,8 ms. A CMCT átlagos

oldalkülönbsége 1 ms volt, SD: 0,9 ms, tartomány: 0-3,6 ms, a normál felső határa 3,2

ms volt (átlag + 2,5 SD).

Somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat

A somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatot a n.tibialis posterior elektromos

stimulációjával végeztük, ugyancsak az Elektrofiziológiai Laboratórium Cadwell

35

Sierra EMG/EP gépén. Minden betegnél ezt, az alsó végtag ingerlésével járó

vizsgálatot választottuk, mert így a somatosensoros rendszer hosszabb szakaszáról

kaptunk információt, mint a felső végtag vizsgálata során.

A vizsgálat menete: Az elektromos ingerlés mindkét végtag esetében a boka

magasságában történt. A válaszpotenciálokat felületes sapkaelektródokkal, a spinalis

N22 választ a XII. thoracalis csigolya felett elhelyezett aktív elektróddal detektáltuk, a

referencia elektród 6 cm-re proximal felé volt rögzítve. A corticalis P40-es választ a

vertextől 3 cm-rel posterior irányba helyezett aktív elektróddal nyertük, a referencia

egy Fz elektród volt. Mindkét oldalt kétszer egymás után ingereltük és oldalanként

legalább 500 választ átlagoltunk. Az ingerlés frekvenciája 3 Hz volt. Miután a spinalis

válasz gyakran értékelhetetlen volt (műtermékek, technikai okok miatt), a P40

válaszpotenciál meglétét ill. latenciaidejét vettük figyelembe laboratóriumunk normál

értékeihez viszonyítva. A P40 válasz amplitúdóját nem vettük figyelembe, csak a

válasz hiányát értékeltük. Amennyiben a P40 válaszpotenciál kóros volt és felmerült

polyneuropathia gyanúja is, n.suralis neurographiát is végeztünk. A normál értékeket

40, neurológiai szempontból egészséges egyén (17-73 év, átlagéletkor: 44,5 év)

vizsgálatával nyertük. A P40 válaszpotenciál átlagos latenciaideje 39,5 ms volt

(SD:2,2ms), az átlagos oldalkülönbség 0,3 ms (SD:1ms) volt.

Az egy csoporton belüli és a csoportok közötti kóros MEP és SEP vizsgálatok

számának statisztikai összehasonlításához a chi-négyzet vagy a Yates corrigált chi-

négyzet analízist használtuk. A statisztika szignifikancia P < 0,05 volt.

2. Sclerosis multiplex – opticus neuritis

27, opticus neuritisben szenvedő beteget vizsgáltunk, akiket háziorvosok, ill.

szemészorvosok irányítottak klinikánkra a 2003-2006 közötti időszakban. A betegek

átlagéletkora 31,8 év volt (19-50 év, férfi/nő arány: 15/12). A betegeknek korábbi

neurológiai betegsége nem volt. Az opticus neuritis diagnózisát a néhány napon belül

kialakuló monocularis visus csökkenés, normális funduskép, csökkent centralis fusios

36

frekvencia, ill. a prechiasmalis laesiot igazoló visualis kiváltott válasz vizsgálat (VEP)

eredménye alapján állítottuk fel. Computeres perimetriát végeztettünk minden

betegnél centralis scotoma igazolására. A diagnózist minden esetben szemészeti

vizsgálat támasztotta alá. A betegek első jelentkezésekor részletes neurológiai

vizsgálat, koponya MR, valamint somatosensoros és motoros kiváltott válasz

vizsgálat történt. Az opticus neuritis tünetein kívül a betegeknél egyéb neurológiai

eltérést nem észleltünk, s nagy dózisú steroid (iv. Methylprednisolone 1000 mg 3

egymást követő napon) kezelést követően panaszaik, tüneteik jelentősen csökkentek.

A betegek utánkövetése során 4-48 hónappal később (átlag: 20 hónap) neurológiai

vizsgálat történt, valamint kontroll koponya MR vizsgálatot végeztünk.

Kiváltott válasz vizsgálatok

A somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat során n. tibialis posterior ingerlést

végeztünk, a motoros kiváltott válasz vizsgálat során mindkét oldalon az alsó

végtaghoz futó corticospinalis pályák funkcióját teszteltük. Azért választottuk ezeket

a kiváltott válasz vizsgálatokat, mert ezek segítségével a központi idegrendszeri

pályarendszerek hosszú szakaszainak működéséről tudtunk információt nyerni.

A somatosensoros és a motoros kiváltott válasz vizsgálatok menete mindenben

megegyezett a korábban részletezett vizsgálat során leírtakkal (ld. 26. oldal).

Az eredmények értékelésénél, ahol szükséges volt, chi-négyzet analysist használtunk

a statisztikai összehasonlításhoz. A statisztikai szignifikancia: P < 0,05 volt.

Koponya MRI vizsgálatok

Az első MR vizsgálatok során 22 betegnél 1,5; ill. 5 betegnél 3 Teslás gépen történt a

vizsgálat. A második MR vizsgálat minden beteg esetében 3.0 Teslás gépen történt

(Philips Achieva, Eindhoven, The Netherlands).

37

Az első MR vizsgálatot a módosított Barkhof/Tintore (Barkhof F, 1997, Tintoré M,

2000.) kritériumoknak megfelelően értékeltük, a térbeli disszemináció teljesülését

figyelembe véve. A második MR vizsgálatot a módosított McDonald kritériumoknak

megfelelően, a térbeli- valamint időbeli disszemináció teljesülését figyelve értékeltük

(McDonald WI, 2001, Polman CH, 2005.) A 2. táblázat mutatja a Barkhof/Tintore

féle MR kritériumokat, a 3. táblázatban a módosított McDonald féle kritériumrendszer

látható, CIS (clinically isolated syndrome) esetén.

2. táblázat

Barkhof/Tintore MRI kritériumok

Barkhof/Tintore MRI kritériumok a térbeli disszemináció igazolására

Három feltétel teljesülése az alábbiak közül:

1. Legalább egy gadolinium-halmozó laesio vagy kilenc T2 hyperintens laesio, ha nincs halmozó

góc

2. Legalább egy infratentorialis laesio

3. Legalább egy juxtacorticalis laesio

4. Legalább három periventricularis laesio

Egy spinalis góc helyettesíthet egy infratentorialis laesiot, egy halmozó spinalis góc egy halmozó agyi gócot,

valamint az egyes spinalis laesiok az agyi laesiokkal együtt számítanak a szükséges számú T2 laesioszám

eléréshez.

38

3. táblázat

Módosított McDonald kritériumok

A módosított McDonald kritériumok (CIS esetén)

Klinikai kép

Egy relapsusa, egy laesio objectiv klinikai

bizonyítékkal (monosymptomás klinikai kép;

klinikailag izolált syndroma)

Az SM diagnózisához szükséges további

adatok

Térbeli disszemináció, amit bizonyít:

- az MRIb vagy

- két vagy több MRI által igazolt SM-re jellemző

góc, plusz positiv liquorc és

Időbeli disszemináció, amit bizonyít:

- az MRId vagy

- második klinikai relapsusa aA relapsus olyan neurológiai állapotrosszabbodás, amelynek hátterében gyulladásos ill. demyelinisatios ok áll. Az

állapotrosszabbodásnak a beteg közlése (objektív észlelettel alátámasztva), ill. objektív megfigyelés alapján

legalább 24 órán át kell tartani.

bAz MRI során igazolt térbeli disszeminációnak teljesítenie kell a Barkhof és munkatársai ill. Tintore és

munkatársai által leírt kritériumokat.

c A pozitív liquor lelet: megfelelő módszerrel (izoelektromos fókuszálás) igazolt, a serum hasonló csíkjaitól

elkülönülő oligoclonalis csíkok, ill. az emelkedett IgG index.

dAz MRI során igazolt időbeli disszeminációnak teljesíteni kell az alábbi kritériumokat:

a. Gadolinium halmozás igazolása legalább három hónappal az első klinikai eseményt követően, ha az nem az első

relapsus lokalizációjának megfelelő helyen van.

b. Az első klinikai eseményt követően minimum 30 nappal később készült referencia felvételhez képest új T2

laesio kimutatása.

39

3. VEMP alkalmazása sclerosis multiplexben

30 egészséges egyént (11 nő, 19 férfi, 21-75 évesek, átlagéletkor: 45 év) és 30

sclerosis multiplex-es (20 nő, 10 férfi, 27-60 évesek, átlagéletkor: 43.4 év) beteget

vizsgáltunk. Azok a betegek, akiknél vezetéses halláscsökkenés, perifériás

vestibularis laesio ill. bármilyen, a m. sternocleidomastoideus-t (SCM) érintő

pathologiás folyamat volt kimutatható, nem vettek részt a vizsgálatban. Minden

sclerosis multiplexes betegnél történt koponya-MR a VEMP vizsgálatot megelőzően.

Az MR vizsgálat és a VEMP között eltelt idő átlagosan 5.8 év volt (3 hónap-16 év).

Mind a kontroll csoportnál, mind az SM-es betegeknél először neurológiai, fül-orr-

gégészeti vizsgálat, valamint kalorikus ingerlés történt.

A vizsgálat során mindkét fület két alkalommal ingereltük, hangos klikk ingerrel. A

klikk ingert fülhallgatóból hallották a vizsgált személyek (0.1ms 133 dB SPL negatív

négyszög impulzusok).

A betegek hanyatt feküdtek a vizsgálóágyon és felszólítottuk őket, hogy fejüket

emeljék fel ill. fordítsák el a vizsgált füllel ellentétes irányba, ezáltal az ingerelt füllel

azonos oldali SCM maximális kontrakcióját értük el. Mindkét SCM felső részének

szimmetrikus pontjaira helyeztünk felületes elektródákat, a referencia elektródot a

sternum felső részére, a föld elektródot a homlok közepére tettük. Minden ingerlés

sorozatnál (250, 5 Hz-es klikk inger) átlagoltuk az EMG válaszokat. A VEMP

vizsgálatokat a SE Neurológiai Klinika Elektrofiziológiai Laboratóriumának Cadwell

Sierra EMG/EP gépén végeztük (Cadwell Laboratories, Inc., Kennewick, WA, USA).

Az EMG válaszokat mindkét oldalon felerősítettük, szűrtük (10Hz-1,6kHz) és

átlagoltuk, csatornánként 96 kHz-es mintavételi frekvenciával.

Mkét SCM –ről elvezettük az átlagolt EMG válaszokat 20 ms-mal az ingerlés kezdete

előttől az ingerlést követően 80 ms-ig. Az ingerlés oldalán a két korai hullám (P13 és

N23) csúcslatenciáját (ms), valamint a P13/N23 amplitúdókat mértük. A P13 hullám

latenciájának két oldal közti különbségét kiszámoltuk.

A statisztikai analízishez a kontroll és a betegcsoport átlagértékeit hasonlítottuk össze,

Mann-Whitney teszt segítségével, a betegek megoszlását χ2 analízis segítségével

hasonlítottuk össze. A statisztikai szignifikancia P < 0.05 volt.

40

EREDMÉNYEK

Cervicalis spondylosis

A cervicalis spondylosis okozta myelopathiás betegekben végzett MEP és SEP

vizsgálatok eredményének összefoglalása a 4. táblázatban látható.

4. táblázat

Kóros MEP és SEP eredmények

___________________________________________________________

Kóros MEP Kóros SEP

eredményű betegek (%) eredményű betegek (%)

_______________________________________________________________________________

I.csoport (n=29) 3 (10) 2 (7)

II.csoport (n=15) 12 (80) 4 (27)

III.csoport (n=7) 6 (86) 6 (86)

___________________________________________________________

Az első csoportban (n = 29), ahol a betegeknek myelopathiára utaló klinikai tüneteik

nem voltak, 3 betegnél (10%) nyúlt meg a CMCT, két betegnél enyhe fokban, egy

betegnél jelentős mértékben, ugyanakkor a másik oldalon választ nem lehetett

detektálni. A SEP vizsgálat kóros volt két betegben (7%), egy betegben enyhén nyúlt

meg a P40 latencia, a másik betegnél jelentősen megnyúlt latenciadő volt észlelhető, a

másik oldalon hiányzott a válasz, csakúgy, mint a motoros kiváltott válasz

vizsgálatnál.

A második csoportban (n = 15), ahol myelopathiára gyanús, de nem egyértelmű

klinikai tünetek voltak észlelhetők, 12 betegnél tapasztaltunk kóros MEP választ

41

(80%), két betegben nem volt válasz, 10 betegben megnyúlt a CMCT. A kóros

értékek általában kétoldaliak voltak.

A SEP 4 esetben volt kóros (27%), legtöbb esetben a P40 latencia megnyúlt, egy

betegnél hiányzott mindkét oldalon a corticalis válaszpotenciál. Ebben a csoportban a

a kóros MEP ill. kóros SEP eredmények különbsége statisztikailag szignifikáns (P =

0.0034) volt. A különbség a II. és az I. csoportban észlelt kóros MEP eredmények

között statisztikailag magasan szignifikáns volt (P < 0,0001), ugyanakkor a SEP

vizsgálatok tekintetében ez a különbség nem volt szignifikáns (P = 0,0701).

A harmadik csoportban (n = 7) csaknem minden betegnél kóros volt a MEP és a SEP

értéke (85%-ban mindkettő), s a legtöbb esetben a kóros eltérés mindkét oldalon

igazolódott. Ebben a csoportban a két vizsgálóeljárás szenzitivitása nem különbözött.

A 11. ábrán a II.csoportba sorolt, kompressziós myelopathiás beteg MEP vizsgálati

eredménye, valamint cervicalis gerinc MR felvétele látható.

42

CMCT: 22ms (norm: < 18ms) CMCT: 21,4ms(norm: < 18ms)

Jobb alsó végtag Bal alsó végtag

11. ábra A felső képeken kompressziós myelopathiás beteg alsó végtagi motoros

kiváltott válasz vizsgálata látható. Mindkét oldalon jelentősen megnyúlt a centralis

latencia, s ennek megfelelően mindkét oldalon megnyúlt a centrális motoros vezetési

idő. Az alsó képen ugyanazon beteg cervicalis gerinc MR felvétele látható (￨: 1 mV,

▬ : 7,5 ms)

43

Sclerosis multiplex - opticus neuritis

Opticus neuritises betegeinket az eredmények értékelését követően három csoportba

soroltuk, a kezdeti kiváltott válasz eredmények, ill. a második (követéses) MR

vizsgálat eredménye alapján.

Az I. csoportban (n=6) az összes betegnek kóros kiváltott válasz eredménye volt, a

követéses MR mindannyiuknál pozitív volt. A II. csoportban (n=2) a betegeknek

negatív kiváltott válasz vizsgálat eredménye és negatív kezdeti és követéses MR

vizsgálati eredménye volt. A III. csoportban (n=19) a betegeknél a kiváltott válasz

vizsgálatok eredménye normális volt, a követéses MR igazolta az SM fennállását.

Az elektrofiziológiai ill. MR eredmények részletezése az 5. táblázatban látható

5. táblázat

Kiváltott válasz-és MRI eredmények

Betegek Pozitív Pozitív Pozitív SM klinikai

Kezdeti kezdeti MR követéses MR diagnózisa

EP (Barkhof) (McDonald) (2. relapsus)

_____________________________________________________________________

I. (n=6) 6 (100%) 4 (67%) 6 (100%) 4 (67%)

II. (n=2) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

III. (n=19) 0 (0%) 12 (58%) 19 (100%) 3 (16%)

_____________________________________________________________________

Az első vizsgálat során a n.tibialis SEP és/vagy a MEP vizsgálat eredménye

kóros volt (legalább egy oldalon) a 27-ből 6 betegnél (6/27, I.csoport). Öt betegben

mindkét kiváltott válasz modalitás kóros volt, egy betegben csak a MEP. A hat

betegből négynél a kezdeti MR vizsgálat eredménye teljesítette a térbeli

44

disszemináció kritériumát (a módosított Barkhof/Tintore kritériumoknak

megfelelően). A másik két betegnél az MR SM-re gyanús eltéréseket igazolt, de ezek

nem tejesítették a Barkhof/Tintore kritériumokat. Ezek az eredmények lehetnek annak

a következményei, hogy az első (baseline) MR vizsgálatokat ezeknél a betegeknél 1,5

Teslás készüléken végeztük. A követéses MR vizsgálat mind a hat betegnél positiv

volt, a módosított McDonald kritériumoknak megfelelően, de csak négy betegnél volt

felállítható a klinikailag definitiv SM diagnózisa, akiknél ezen időszakon belül újabb

(egy vagy több) relapsus volt igazolható. Két betegnél újabb relapsus nem

jelentkezett. Az utánkövetés során végzett neurológiai vizsgálat során az EDSS értéke

mind a hat betegnél 0.0 volt.

A többi betegnél (21/27, 77%, P=0.0293) a kiváltott válasz vizsgálatok

eredménye negativ volt. Közülük mindössze két betegnél (2/27, II.csoport) volt a

kezdeti és a követéses MR vizsgálat is negativ. Ezek a betegek tünetmentesek

maradtak, náluk minden bizonnyal izolált, nem –SM-hez társuló opticus neuritis

zajlott.

A betegek többségénél (19/27, III.csoport) negativ kiváltott válasz vizsgálati

eredmény és positiv követéses MR eredmény volt igazolható. A kezdeti MR vizsgálat

negativ volt 7 betegnél, positiv 12 esetben. A 19 beteg közül mindössze háromnál

(16%) jelentkezett újabb relapsus, vagyis klinikailag definitiv SM alakult ki, de

mindannyiuknál 0.0 volt az EDSS érték az utánkövetés során. 16 beteg, az MR

eredmény (McDonald szerint igazolt SM) ellenére tünetmentes maradt, újabb

relapsusa nem jelentkezett.

Összeségében a 27 betegből 25-nél (I.+III.csoport) (P=0,0002) igazolódott a revideált

McDonald kritériumok alapján az SM diagnózisa. Klinikailag definitiv sclerosis

multiplex az első csoportban négy betegnél (4/6, 67%), a harmadik csoportban három

betegnél alakult ki (3/19, 16%).

A 6. táblázatban a betegek SEP, ill. MEP vizsgálatainak értékei láthatók

45

6. táblázat

Somatosensoros (SEP) és motoros (MEP) kiváltott válasz vizsgálatok értékei

Betegek SEP P 40 latencia

(ms)

MEP CMCT

(ms)

Jobb Bal Jobb Bal

1.csoport (n=6) 44,25

(40,9-48,2)

46,8

(41,5-51,7)

19,8

(14,8-32,5)

25,0

(16-32,3)

2.csoport (n=2) 40,3

(40,0-40,6)

40,9

(40,0-41,8)

12,6

(12,2-13,1)

12,6

(12,3-12,9)

3.csoport (n=19) 38,7

(32,9-41,7)

38,8

(32,9-42,3)

13,5

(10,1-16,7)

13,9

(11,2-16,5)

A latenciaértékeknél az átlagérték látható, zárójelben pedig a tartomány

CMCT: central motor conduction time (centrális vezetési idő)

46

Sclerosis multiplex – VEMP vizsgálatok

Vestibularis kiváltott válasz vizsgálataink során a kontroll csoportban minden vizsgált

személynél kialakult a bifázisos válaszpotenciál, minkét oldalon. A férfiak és nők

között szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az F13 latencia normál érték felső

határa ( az átlag+2.5 SD) bal oldalon 16.7 ms, jobb oldalon 15.7 ms volt. Az N23

latencia ezen értékei 26.3 ms ill. 28.3 ms voltak. Az amplitúdó változékonysága miatt

az amplitúdó normál értékeit nem állítottuk be, a hiányzó választ értékeltük

kórosként. Ugyanezen okból kifolyólag az amplitúdó aszimmetriát sem értékeltük

kórosként. A válaszpotenciálok amplitúdói összességében alacsonyabbak voltak, mint

az irodalomban közölt adatok, ennek oka a stimulus erősségével lehet

összefüggésben. A sclerosis multiplex-es csoportban 22 (22/30, 73%) betegnél alakult

ki értékelhető, bifázisos válaszpotenciál mkét fül ingerlése során. Négy betegben nem

lehetett értékelhető választ kimutatni, egyik oldalon sem, míg négy betegnél csak egy

oldalon volt válasz. Négy betegnél megnyúlt P13-as latenciát észleltünk, három

betegben mkét oldalon, egy betegben csak az egyik oldalon. Egy betegben megnyúlt

P23-as latencia volt detektálható. Összeségében, 12 betegnél (12/30, 40%) volt

kimutatható valamilyen eltérés (hiányzó válasz vagy megnyúlt latenciaidő). A férfiak

és nők között szignifikáns különbség nem volt. A P13 latencia két oldal közötti

különbsége a kontroll csoportban 1.00 ms (SD: 1,12 ms) volt. Azokban az SM-es

betegekben, akiknél mindkét oldalon kialakult válasz, ez az érték 0,57 ms (SD: 0,82

ms) volt. Mindössze egy betegnél volt a két oldal közti különbség több, mint az átlag

+ 2,5 SD. A kontroll személyek és az SM betegek statisztikai összehasonlítása során

szignifikáns különbség mutatkozott mindkét oldalon a P13/N23 amplitúdó átlag terén

(P < 0,05 mkét oldalon), az amplitúdó az SM-es betegekben szignifikánsan

alacsonyabb volt. Szintén szignifikáns különbség volt mkét oldalon az átlag P13

latenciák között, az SM betegekben megnyúlt, de ez nem igazolódott az N23 latenciák

terén. Ez az eltérés a későbbi, N23 komponens nagyobb variabilitásával

magyarázható, ez a fajta eltérés minden kiváltott válasz modalitásnál megfigyelhető.

Az 7. táblázatban a sclerosis multiplexes betegek, ill. a kontroll személyek VEMP

vizsgálatainak értékei láthatók.

47

7. táblázat

Kontroll személyek, ill. sclerosis multiplexes betegek vestibularis kiváltott válasz

(VEMP) vizsgálatainak értékei

P13 lat.bal P13 lat.jobb N23 lat.bal N23 lat.jobb ampl.bal ampl.jobb

(ms) (ms) (ms) (ms) (μV) (μV)

Kontroll 12,9+1,9 12,7+1,5 20,7+2,8 21,3+3,7 13,85+4,3 16,02+5,34

(10,5-19,8) (10,3-17,6) (17,3-29,8) (17-31,3) (7,34-23,24) (9,57-26,12)

SM beteg 14,8+1,5** 14,4+1,5** 21,2+3,2 21,3+3,2 11,07+2,87* 11,61+3,63*

(12,8-18,9) (12,5-19) (17,2-32,2) (15,2-29,5) (5,51-17,34) (6,15-20,7)

A táblázatban az átlagértékek + SD láthatók, zárójelben az értéktartomány

*P<0,05 a kontroll és az SM-es betegek közti különbségre

**P<0,01 a kontroll és az SM-es betegek közti különbségre

Az MR felvételeken 15 betegben volt agytörzsi laesio kimutatható, közülük 9

betegben (60%) volt kóros a VEMP válasz. 15 SM-es betegben nem volt agytörzsi

laesio, közülük 3 betegnél (20%) volt kóros a VEMP eredmény. A különbség

szignifikáns volt (P=0,025). A 12. ábrán egy sclerosis multiplexes beteg VEMP

regisztrátuma látható

48

Sclerosis multiplex-es beteg vestibularis kiváltott válasz vizsgálata a bal ill. a jobb oldali fül

klikk ingerlését követően a bal, ill. a jobb oldali SCM-ról elvezetve. Mindkét oldalon látható a

positiv P13, ill. az ezt követő negativ N23-as hullám. Látható a P13 latencia megnyúlás, ill. a

P13/N23 amplitúdó csökkenése mindkét oldalon.

12. ábra Sclerosis multiplex-es beteg vestibularis myogen kiváltott válasz (VEMP)

regisztrátuma (￨: 90 mV, ▬ : 4 ms)

49

MEGBESZÉLÉS

Cervicalis myelopathia

Az MR vizsgálatok elterjedése óta sok beteget diagnosztizálnak cervicalis

sponydylosis, szűk canalis spinalis kórismével. Miután az MR vizsgálatok a

gerincoszlop morfológiai eltéréseit igen, a gerincvelő funkcionális állapotát azonban

nem képesek felmérni, számos, korábbi tanulmányban alkalmazták a kiváltott válasz

vizsgálatokat a gerincvelő funkcióvarának igazolására (Bednarik J, 1998; 1999; Perlik

SJ, 1987; Restuccia D, 1992; Simó M, 2003; Travlos A, 1992.).

Saját prospektiv vizsgálatunk abban különbözött a többi, az irodalomban addig közölt

vizsgálattól, hogy a betegeket a myelopathia tünetei alapján csoportokba soroltuk és

így az eredményeket a klinikai tünetek függvényében értékeltük. A tünetmentes (1.

csoport), valamint az egyértelmű klinikai tünetekkel rendelkező (3. csoport)

betegeken kívül egy külön csoportba (2. csoport) soroltuk az enyhe, nem specifikus

panaszokkal, ill. tünetekkel rendelkező betegeket. Ezen betegek panaszai, tünetei

felvethették myelopathia gyanúját, de nem erősítették meg azt egyértelműen. A 2. és a

3. csoport közötti kifejezett különbség a neurológiai vizsgálat során a pyramisjelek

hiánya, ill. megléte volt.

Eredményeink szerint a kifejezett, gerincvelői kompressziót okozó cervicalis

spondylosist nem feltétlenül kíséri myelopathia, ezen betegek nagy része cervicalis

radiculopathia miatt kerül MR vizsgálatra, s myelopathiának sem klinikai sem

elektrofiziológiai jele nem igazolódik. Ebben a csoportban (1. csoport) a klinikai és

az elektrofiziológiai leletek között egyértelmű összefüggés igazolódott, s levonhattuk

azt a következtetést, hogy amennyiben a kórtörténet, ill. a beteg vizsgálata alapján

egyáltalán nem merül fel myelopathia gyanúja (pl. nincs alsó végtagi paraesthesia,

járászavar, lábgyengeség, autonom zavar), myelopathia fennállása nem valószínű a

radiológiai kép ellenére sem.

50

A 3. csoport betegeinél, ahol a klinikai tünetek is egyértelműen jellemzőek voltak

myelopathia fennállására, a kiváltott válasz vizsgálatok ezt megerősítették, mind a

somatosensoros, mind a motoros kiváltott válasz vizsgálatok gerincvelői

funkciózavart igazoltak. Ebben az értelemben ebben a csoportban a radiológiai és a

klinikai diagnózist az elektrofiziológiai leletek alátámasztották, de plusz információt

nem nyújtottak.

Vizsgálatunk legmeggyőzőbb része a 2. csoport vizsgálati eredménye volt, itt a

betegek bizonyos panaszai, ill. klinikai tünetei felvethették myelopathia gyanúját, de

ezek a tünetek nem voltak specifikusak. A legtöbb betegnél ebben a csoportban a

MEP eredménye kóros volt, negativ SEP lelet mellett, s a különbség statisztikailag

szignifikáns volt. A betegek egyikénél sem volt klinikailag corticospinalis laesiora

utaló tünet, ugyanakkor a MEP mindannyiuknál subklinikus corticospinalis laesiot

igazolt.

Mindezek alapján kimondható, hogy a motoros kiváltott válasz vizsgálat a korai,

cervicalis spondylosis okozta myelopathia igazolásában érzékeny, a somatosensoros

kiváltott válasznál érzékenyebb vizsgálóeljárás. A motoros kiváltott válasz nagyobb

érzékenységét ezen kórképekben a SSEP-vel szemben magyarázhatják az anatómiai

kondíciók. A spondylotikus elváltozások, a porckorongsérvek a gerincvelőt ventralis

oldalról komprimálják. A proprioceptív sensoros pályarendszer, amelynek működését

a somatosensoros kiváltott válasz vizsgálattal tudjuk vizsgálni, a gerincvelő hátsó

részén helyezkedik el, ezáltal az antero-lateralisan elhelyezkedő corticospinalis

pályával szemben hosszabb ideig megkímélt marad. Sensoros tüneteket okozhat a

spinothalamikus pályarendszer érintettsége is, azonban ezt a pályát az általunk

használt SEP vizsgálattal nem tudjuk tesztelni. A spondylosis, discus hernia által

okozott, egy segmentumra vonatkozó kompresszió mellett a több szegmentumot

érintő pathologiás eltérések (spondylotikus csőr, discus protrusio, ill. hernia) a

gerincvelő vascularis kompresszió okozta laesiojához is vezethetnek (Parke WW,

1988). A MEP vizsgálat jobb alkalmazhatósága mellett szól az is, hogy a motoros

kiváltott potenciálok mV, míg a SSEP potenciálok μV nagyságrendűek, ezáltal az

elektromos műtermékek nagy mértékben zavarhatják megítélésüket. Emellett a SSEP

értékelését nehezíthetik az egyidejűleg fennálló perifériás kórképek, pl.

polyneuropathia is.

51

Saját vizsgálatunk legfőbb eredményének tartjuk annak a ténynek az igazolását, hogy

az MR-rel bizonyított cervicalis spondylosis okozta myelopathiában szenvedő betegek

elektrofiziológiai vizsgálata a nem specifikus, enyhe neurológiai tünetekkel

rendelkező betegeknél nyújtja a legtöbb információt. Továbbá, jelentősnek tartjuk

azon tény igazolását is, hogy ezeknél a betegeknél a MEP szignifikánsan érzékenyebb

vizsgálóeljárás, mint a SEP, s a myelopathia igen korai, neurológiai tüneteket még

nem okozó stádiumában is alkalmas ennek kimutatására. Ezen betegeknél a

myelopathia fennállása miatt mielőbbi műtéti megoldás javasolható, a későbbi

maradványtünetek megelőzése céljából. Ugyanakkor azon betegeknél, akiknél a

pozitív MR eredmény ellenére az elektrofiziológiai vizsgálatok nem igazolnak

gerincvelői funkciózavart, a beteg követése, időszakos kontroll elektrofiziológiai

vizsgálata javasolható. Bednarik és mtsai 2 éves követéses vizsgálata során (Bednarik

J, 1998.) a kezdetben normális elektrofiziológiai lelettel bíró betegeknél nem, míg a

kezdeti positiv SSEP és MEP eredményű betegeknél nagy számban (a betegek 1/3-

ában) észlelték a cervicalis myelopathia klinikai tüneteit. Mind a motoros, mind a

somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatok jól használhatók a beteg utánkövetése

során, valamint a műtétet követő restitutio monitorozására is (De Mattei M, 1995.;

Ishida K, 2003.).

A konzervatív úton vagy sebészi módon kezelt betegek két éves követéses

eredményeit összehasonlítva (Bednarik J, 1999), az enyhe myelopathiában szenvedő

betegek követése során sem az elektrofiziológiai, sem a klinikai képet tekintve nem

volt szignifikáns változás, akár konzervatív, akár sebészi kezelés történt esetükben. A

súlyos myelopathiás betegeknél a sebészi beavatkozást követően mind klinikailag,

mind az elektrofiziológiai vizsgálatok során jelentős javulás igazolódott.

Ezek az eredmények arra mutatnak rá, hogy - saját vizsgálatunk megállapításaihoz

hasonlóan - a kiváltott válasz vizsgálatok segítenek körvonalazni azon betegek

csoportját, akik a sebészi beavatkozástól a legtöbb javulást várhatják, s alapvetően

segíthetik a gyakorló klinikust azon, nagyszámú beteg kivizsgálása során, akiknél a

radiculopathia miatt elvégzett MR vizsgálat spondylosis okozta gerincvelői

kompressziót igazol.

52

Sclerosis multiplex

Kiváltott válasz vizsgálatok opticus neuritises betegeknél

Mint minden krónikus betegségben, sclerosis multiplex esetén is az egyik

legfontosabb (a beteget is a legjobban érdeklő/érintő) kérdés a betegség várható

lefolyása, ami az immunmoduláns kezelések bevezetése óta került méginkább

előtérbe. A hosszútávú immunmoduláns kezelés alapvetően változtatja meg a

betegség lefolyását, alkalmazásuk mellett a relapszusok száma csökken, a

maradványtünetek csökkenése miatt a hosszú kórlefolyás során a rokkantság mértéke

(disability) is csökken. A jelenleg elérhető, az immunrendszer működését befolyásoló

készítmények elsősorban a betegség kezdeti, relapszusokkal-remissziókkal járó

formájában hatékonyak. A Magyarországon jelenleg (2009-ben) érvényben lévő

szabályozás szerint immunmoduláns kezelést lehet kezdeni azon betegeknél, akiknél

az elmúlt két év során két, orvos által dokumentált, az EDSS skálán mérhető

progresszióval jellemzett relapsus zajlott. Ez a kategória a klinikailag definitív SM

(CDMS) definiciójának felel meg. A két év alatt lezajlott két epizód mindenképpen

azt jelzi, hogy a betegség aktív, klinikailag megmutatkozó relapszusok formájában

zajlik. Természetesen azt ma már tudjuk, hogy a klinikai relapszus formájában

megmutatkozó betegségaktivitáson túl, a rosszabbodások közötti időben is

folyamatosan zajlik a betegség, ezt igazolják az MR vizsgálatok eredményei is

(Rovaris M, 2000, Truyen L, 1996.).

Azon vizsgálatok, amelyek a különböző immunmoduláns szerek hatását vizsgálják

CIS-es betegekben, a minél előbb (már az első klinikai eseményt követően) bevezetett

kezelés fontosságát hangsúlyozzák (CHAMS Study Group, 2002, Kappos L, 2007,

Tintore M, 2009.), a vizsgálatok tanúsága szerint a minél korábban elkezdett

kezeléstől várható a legjobb eredmény. Ugyanakkor nem hagyhatók figyelmen kívül

azon vizsgálatok megállapításai sem, amelyek szerint hosszú évekig, akár évtizedekig

relapszusmentesek lehetnek a betegek, pozitív MR leletük ellenére is (Brex PA,

2002.).

53

Annak előrejelzésére, hogy melyik beteg betegsége lesz aktív, ki az, akinél súlyos,

maradványtünetekkel kísért relapsusok fognak zajlani, ma még egyértelmű, prediktiv

faktorokat nem ismerünk. A számos, ilyen irányú vizsgálat tanúsága szerint a

legérzékenyebb vizsgálat az MRI és a liquorban kimutatható oligoclonalis

gammopathia (O’Riordan JI, 1998, Paolino E, 1996, Sharief MK, 1991.). J. Sartre-

Garriga agytörzsi tünetekkel járó CIS-es betegeket vizsgálva, hasonló megállapításra

jutott (Sartre-Garriga J, 2003.). Filippini megállapítása szerint az MRI a

legérzékenyebb vizsgálóeljárás a klinikailag definitív MS előrejezésében (Filippini G,

1994.).

A kiváltott válasz vizsgálatok szerepét a kórlefolyás előrevetítésében több tanulmány

vizsgálta: Kallmann szerint az SM korai fázisában a multimodalis kiváltott válasz

vizsgálatoknak lehet szerepe a hosszútávú klinikai lefolyás előrejelzésében.

(Kallmann BA, 2006.). Hume szerint kóros kiváltott válasz vizsgálati eredmények

esetén a két éven belüli rosszabbodás esélye 71%-kal nagyobb (Hume AL, 1988).

Több tanulmány során vizsgáltak opticus neuritisben szenvedő betegeket, miután ez a

tünet igen gyakran a sclerosis multiplex első tünete. Egy többszáz beteget követő

vizsgálat során a klinikailag definitív sclerosis multiplex kialakulásának

előrejelzésében az MR szerepe igazolódott (Optic Neuritis Study Group, 2003.).

Hasonlóképpen, Ghezzi és mtsai (Ghezzi A, 1996.) 100 opticus neuritises beteget

vizsgálva az MR és a liquor vizsgálat prediktiv szerepét hangsúlyozták. Korábban

Fredericksen és mtsai az MR és a kiváltott válasz vizsgálatok fontosságát emelte ki

opticus neuritises betegek vizsgálatakor, az SM diagnózisának igazolásában

(Fredericksen JL, 1991.). Az ONTT (Optic Neuritis Treatment Trial, 2003.) vizsgálat

szerint normális koponya MR lelet esetén az SM 10 éven belüli kialakulásának

kockázata 22%, egy vagy több demyelinisatiora jellemző eltérés mellett ez a kockázat

56%. A klinikai képet illetően, opticus neuritis esetén a későbbi SM kialakulását

előrejelző faktorok a következők lehetnek: a fiatal felnőttkori kezdet, a női nem, az

egyoldali kezdet, a normális funduskép. (Thrower, 2007.)

Saját vizsgálatunk eredményei szerint azon, retrobulbaris neuritisben szenvedő

betegeknél, akiknél a somatosensoros és a motoros kiváltott válasz vizsgálatok

pozitívak voltak az első klinikai tünetek jelentkezése során (1. csoport), minden

esetben (100%) viszonylag rövid időn (átlagosan két év) belül kimondható volt az SM

diagnózisa a McDonald kritériumok alapján, 67%-uknál a klinikailag definitiv SM

54

diagnózisa is. Tehát a kiváltott válasz vizsgálatok eredménye jól korrelált az MR

eredménnyel, ill. a klinikai tünetek alapján kimondott SM diagnózisával is. Betegeink

nagyobb hányadánál (70%, 3. csoport) a kezdeti kiváltott válasz vizsgálatok negatívak

voltak, de a McDonald kritériumok szerint a sclerosis multiplex diagnózisa

felállítható volt náluk. Ugyanakkor a klinikailag definitív SM diagnózisának feltételei

mindössze 16%-uknál teljesült. Természetesen figyelembe kell venni, hogy az

utánkövetési idő viszonylag rövid volt (átlagosan két év), minden bizonnyal hosszabb

követési idő alatt a betegek nagyobb százaléka konvertált volna. Ezzel

egybehangzóak az ONTT study megfigyelései, amely szerint 10 éven belül az ON-es

betegek 38%-ánál alakult ki klinikailag definitiv SM (Optic Neuritis Treatment Trial,

2003.). Meg kell jegyezni azt is, hogy ezen két csoportban a pozitív MR gyakorisága

azonos volt, így ez a vizsgálati lelet nem jelezte előre a klinikai converziót.

Mindezekből az következik, hogy a kezdetben pozitív eredményű kiváltott válasz

vizsgálatok nem számítanak prediktív tényezőnek az SM kialakulására vonatkozóan -

a McDonald kritériumok alapján -, ugyanakkor a konverzió gyorsabb kialakulása

tekintetében van prediktiv szerepük.

Vizsgálatunk alapján kimondható, hogy az MR korszakban a kiváltott válasz

vizsgálatoknak a szerepe az SM diagnózisának felállításában lényegesen csökkent,

ugyanakkor a prognosis előrevetítésében, a korai klinikai conversio előrejelzésében

egyértelmű szerepük van. Ebben a vonatkozásban, vizsgálatunk szerint

szenzitívebbek, mint az MR vizsgálat. Saját eredményeinkhez hasonló, retrospektív

vizsgálati adatok is alátámasztják a kiváltott válasz vizsgálatok szerepét a későbbi

rokkantsági állapot kialakulásának előrejelzésében (Leocani L, 2006.).

Vizsgálatunk alátámasztotta azt a megfigyelést, hogy az MR vizsgálat alkalmazása

mellett a korábban széles körben használt kiváltott válasz vizsgálatok szerepe

változott, a diagnózis felállítása helyett a betegség lefolyásával, a progresszio

gyorsaságával kapcsolatban nyújthatnak információt. Fontos megállapításnak tartjuk,

hogy segítségükkel könnyebben definiálható az a betegcsoport, akiknél a korai

immunmoduláns kezelés a legnagyobb haszonnal járhat.

55

VEMP vizsgálat sclerosis multiplexben

Sclerosis multiplex-es betegekben végzett vestibularis kiváltott válasz vizsgálataink

során a betegek 40%-ánál észleltünk kóros eredményt, ez a többi, SM-ben alkalmazott

kiváltott válasz vizsgálatokhoz képest alacsonyabb szenzitivitást jelez.

Hess és mtsai közlése alapján a motoros kiváltott válasz vizsgálat a betegek 76%-ában

bizonyult kórosnak, a somatosensoros kiváltott válasz 59%-ban, a visualis kiváltott

válasz 67%-ban, míg az agytörzsi kiváltott válasz vizsgálat 39%-ban. (Hess CW,

1987.). A VEMP vizsgálat szenzitivitása az irodalomban közölt adatok szerint széles

skálán mozog (31,4%-70%), (Alpini D, 2004.; Versino M, 2002.). Egyik lehetséges

magyarázat az eltérő eredményekre a különböző normál limitek használata, ill. az

eltérő betegpopulációk vizsgálata.

Saját vizsgálataink eredményeinek értékelése során a megnyúlt latenciát ill. a hiányzó

választ tekintettük kórosnak. A latenciaértékeknél a normál felső határának az átlag +

2,5 SD értéket vettük, ami a kiváltott válasz vizsgálatok értékelésénél elfogadott

módszer. Az irodalmi adatokban közölt magas (70%) szenzitivitás meglepő (Alpini,

2004.), figyelembe véve azt a tényt, hogy a VEMP a központi idegrendszer

viszonylag rövid szakaszát vizsgálja, összehasonlítva pl. a MEP, SEP vagy VEP

vizsgálatokkal. Az agytörzsi kiváltott válaszokéhoz hasonló szenzitivitás jobban

hihető (Bandini, 2004.).

Betegeink 67%-ánál nem volt vertigo vagy egyéb vestibularis tünet, de a VEMP

eredményük kóros volt, ebből következik, hogy a VEMP, hasonlóan a többi kiváltott

válasz vizsgálathoz, alkalmas szubklinikus működészavar detektálására. Vizsgálatunk

során gyakrabban észleltünk hiányzó válaszpotenciált, mint megnyúlt latenciájú

választ. A sclerosis multiplexre jellemző demyelinisatios gócok elsősorban

vezetéslassulást, ezáltal latencia megnyúlást okoznak, megtartott potenciál

konfiguráció mellett. Ugyanakkor, kiterjedt demyelinisatios gócok kondukciós

blokkot is okozhatnak, ill. deszinkronizált vezetést fáziskioltással. Ezen tényezők, ill.

a betegség már korai fázisában kialakuló axonlaesio magyarázhatják a vizsgálatok

során észlelt alacsony amplitúdójú, ill. hiányzó válaszpotenciálokat.

A kóros válaszpotenciált mutató betegek 60%-ánál a koponya-MR vizsgálat során

kiterjedt agytörzsi laesio volt igazolható. A VEMP, ill. az MR eltérések közötti

56

összefüggés statisztikailag szignifikáns volt. Ugyanakkor az a tény, hogy több

betegben a VEMP eredménye kóros volt normál MRI mellett is, arra utal, hogy ezen

kiváltott válasz több esetben képes volt olyan laesiokat detektálni, amik még nem

érték el az MR vizsgálat érzékenységét.

Az eredmények alapján úgy tűnik, hogy bár a többi kiváltott válasz érzékenységét a

VEMP nem éri el, előnye, hogy egy könnyen és gyorsan kivitelezhető

elektrofiziológiai módszer a centralis vestibularis pályák funkciójának vizsgálatára,

amellyel esetenként az MR vizsgálat során nem ábrázolódó laesiok is igazolhatók.

Mindezek alapján a vestibularis myogen kiváltott válasz vizsgálat a sclerosis

multiplex diagnosztikája során hasznos kiegészítő vizsgálatnak tartható.

57

KÖVETKEZTETÉSEK

A központi idegrendszeri betegségek diagnosztikájában a kiváltott válasz vizsgálatok

szerepének változásával kapcsolatosan saját vizsgálataink alapján az alábbi

következtetések vonhatók le:

1. Az MR által kimutatott kifejezett, gerincvelői kompressziót okozó cervicalis

spondylosist nem feltétlenül kíséri myelopathia, ezen betegek nagy része cervicalis

radiculopathia miatt kerül MR vizsgálatra, s myelopathiának sem klinikai sem

elektrofiziológiai jele nem igazolódik. Azon betegeknél, akiknél az MR vizsgálat

cervicalis gerincvelői kompressziót igazol, s a betegek bizonyos panaszai, ill. klinikai

tünetei felvetik myelopathia gyanúját, de ezek a tünetek nem specifikusak, kiváltott

válasz vizsgálatokat kell végezni a gerincvelői functiozavar igazolására. Ezen

betegeknél a MEP gyakorlatilag 100%-os sensitivitással igazolta a subklinikus

gerincvelői funkciózavart. Megállapítható, hogy a MEP szignifikánsan érzékenyebb

módszer a myelopathia igazolására, mint a SEP. Amennyiben a kiváltott válasz

vizsgálatok negatívak, akkor a betegek követése, időszakos elektrofiziológiai

kontrollja szükséges. Pozitív kiváltott válasz vizsgálatok esetén idegsebészeti

beavatkozás szükségessége merül fel. Ebben a betegcsoportban a kiváltott válasz

vizsgálatok az MR vizsgálatok korszakában is megtartották jelentőségüket a

gerincvelő funkciójának megítélésében, azonban eredményeink birtokában

kimondhatjuk, hogy a kiváltott vizsgálatok indikációjának felállításakor figyelembe

kell venni a klinikai képet is.

2. Opticus neuritis-es betegek vizsgálata során a kezdetben pozitív eredményű

motoros és somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatoknak a sclerosis multiplex

kialakulására vonatkozóan a konverzió gyorsabb kialakulása tekintetében van

prediktiv szerepük. Úgy tűnik, az MR térhódításával sclerosis multiplexben a kiváltott

válasz vizsgálatok szerepe átalakult, a diagnosztikában jelentőségük kisebb, azonban

a kórlefolyás, a prognosis előrevetítésében, a korai klinikai konverzió előrejelzésében

egyértelmű szerepük van. Ebben a vonatkozásban, vizsgálatunk szerint

érzékenyebbek, mint az MR vizsgálat.

58

3. A vestibularis kiváltott válasz vizsgálat a centralis vestibularis pályák

működészavarának kimutatásában jól használható, gyorsan és könnyen kivitelezhető

elektrofiziológiai vizsgálóeljárás, amely sclerosis multiplexes betegekben alkalmas

subklinikus laesiok kimutatására, esetenként az MR-nél szenzitivebb

vizsgálóeljárásnak bizonyulva. Mindazonáltal diagnosztikai szerepük alárendelt

marad ebben a betegcsoportban.

Összefoglalásképpen megállapítható, hogy a kiváltott válasz vizsgálatok szerepe a

modern képalkotó eljárások korában alapvetően megváltozott.

Cervicalis (elsősorban subklinikus) myelopathia diagnózisának felállításában a SSEP

és méginkább a MEP vizsgálatoknak alapvető, a diagnózist felállító, ill. megerősítő

szerepe van, s ezáltal a betegek kezelési módjának megválasztásában (konzervativ ill.

műtéti) is jelentős szereppel bírnak.

Sclerosis multiplex-ben a korábban a diagnózist megerősítő, a subklinikus laesiok

kimutatásában elsőrendű fontosságú SSEP és MEP vizsgálatok mára elsősorban

prediktiv szerepkörrel bírnak, az első klinikai epizódot követően a klinikailag

definitiv SM kialakulásának előrejelzésében van szerepük.

59

ÖSSZEFOGLALÁS

A kiváltott válasz vizsgálatok szenzitiv elektrofiziológiai vizsgálómódszerek, a

klinikailag nem manifesztálódó, subklinikus laesiok detektálásában szerepük

kiemelkedő. Saját vizsgálataink során a kiváltott válasz vizsgálatok új szerepét

elemeztük a korszerű képalkotó módszerek korában cervicalis spondylosis okozta

myelopathiában vagy annak gyanújának fennállásakor, ill. sclerosis multiplexben. A

cervicalis spondylosis okozta myelopathia gyakori radiológiai lelet. Somatosensoros

és motoros kiváltott válasz vizsgálatokat végeztünk olyan betegeknél, akiknél a gerinc

MR vizsgálat cervicalis gerincvelői kompressziót igazolt. Azon betegeknél, akiknek

bizonyos panaszai, ill. klinikai tünetei felvethették myelopathia gyanúját, de ezek a

tünetek nem voltak specifikusak, a MEP gyakorlatilag 100%-os szenzitivitással

igazolta a subklinikus gerincvelői funkciózavart, a SEP kisebb arányban volt pozitív

eredményű. Pozitív kiváltott válasz vizsgálatok esetén - subklinikus myelopathia

fennállása során - idegsebészeti beavatkozás szükséges, míg abban az esetben, ha a

kiváltott válasz vizsgálatok negatívak, akkor a betegek követése, időszakos

elektrofiziológiai kontrollja javasolható. Sclerosis multiplex esetében a diagnózis

felállítása a klinikai tünetek és az MR eredmények alapján ma már a betegség

legkoraibb fázisában megtehető. Opticus neuritis-es betegeknél végeztünk motoros és

somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatokat. A McDonald kritériumok alapján

minden betegnél kimondható volt az SM diagnózisa viszonylag rövid időn belül,

azonban a klinikailag definitív SM diagnózisa a negatív kiváltott válasz eredményű

betegek mindössze 16%-ában, míg a pozitív SSEP és MEP eredményű betegek 67%-

ában igazolódott. A kiváltott válasz vizsgálatok eredménye jól korrelált az MR

eredménnyel, ill. a klinikai tünetek alapján kimondott SM diagnózisával is.

Eredményeink alapján megállapítható, hogy a sclerosis multiplex diagnózisának

felállításakor a korábban a diagnózist megerősítő, a szubklinikus laesiok

kimutatásában elsőrendű fontosságú SSEP és MEP vizsgálatok mára elsősorban

prediktív szerepkörrel bírnak, az első klinikai epizódot követően a klinikailag

definitiv SM kialakulásának előrejelzésében lehet szerepük. Ebben a vonatkozásban,

vizsgálatunk szerint szenzitívebbek, mint az MR vizsgálat. A vestibularis kiváltott

válasz vizsgálat alkalmas sclerosis multiplexes betegekben subklinikus laesiok

kimutatására, esetenként az MR-nél szenzitívebb vizsgálóeljárásnak bizonyulva.

60

SUMMARY

Evoked potentials are sensitive neurophysiological techniques, which have a

crucial role in the detection of clinically silent lesions of the nervous system. In our

study, we set out to assess the new and changing role of evoked potentials in cervical

spondylotic myelopathy or in suspected cervical spondylotic myelopathy, and in

multiple sclerosis (MS). Cervical spondylotic myelopathy is the most common form

of myelopathy in middle-aged and elderly individuals; since the widespread use of

MR it has become a frequent radiological diagnosis. We performed somatosensory

(SEP) and motor (MEP) evoked potentials in patients, where MR of the cervical spine

showed cervical spondylotic spinal compression. We found that in patients with non-

specific, non-confirmative and mild symptoms, possibly suggestive of myelopathy,

MEP verified subclinical myelopathy with almost 100% sensitivity; SEP proved to be

less sensitive. In cases of subclinical myelopathy (i.e. positive evoked potentials),

surgical intervention is needed, whereas patients with normal evoked potentials

should be followed. Currently, the diagnosis of multiple sclerosis is usually possible

based on clinical symptoms and MR results. We carried out motor and sensory

evoked potentials in patients with optic neuritis, which is a common presenting

symptom of MS. Based on the McDonald criteria, the diagnosis of MS was

established in all patients within a relatively short period of time (on the average two

years); however, the diagnosis of clinically definitive MS (i.e. at least two clinical

relapses from different lesions) was confirmed in only 16% of patients with normal

evoked potentials, but in 67% of patients with abnormal SEPs and MEPs. The results

of evoked potential examinations correlated well with MR findings and the clinical

diagnosis of MS. Based on our results, it can be stated that today SEP and MEP

examinations have mainly a predictive role by anticipating the development of

clinically definitive MS following the first clinical episode, as opposed to their former

diagnostic role in the detection of clinically silent lesions. With respect to their

predictive role, evoked potentials have been shown to be more sensitive than MR. The

results of vestibular evoked myogenic potentials (VEMP) in patients with multiple

sclerosis have shown that VEMP is a simple and quick method to detect silent lesions

in central vestibular pathways, commonly affected in MS. In some cases, it proved to

be more sensitive than MR.

61

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Mindenekelőtt, elsőként szeretnék köszönetet mondani Dr.Arányi Zsuzsannának, aki

megismertette és megszerettette velem az elektrofiziológiát és akinek a segítsége,

tudása, türelme nélkül sem a dolgozat alapját képező cikkek, sem a dolgozat nem

készülhetett volna el.

Köszönöm Dr.Szirmai Imre és Dr.Bereczki Dániel a Neurológiai Klinika korábbi és

jelenlegi tanszékvezető professzorainak biztatását, értékes tanácsaikat és a lehetőség

megteremtését, hogy a klinikai munka mellett elkészíthessem a dolgozatot.

Köszönöm Dr.Kamondi Anitának, a Neurológiai Klinika Elektrofiziológiai

Laboratóriuma vezetőjének támogatását, segítségét.

Köszönöm Dr.Barsi Péternek a segítséget és az együttműködést a radiológiai (MR)

vizsgálatok terén. Köszönet illeti Lehel Gábort és Bús Lászlót a vizsgálatok

gördülékeny lebonyolításáért.

Külön köszönöm Kézsmárki Mariann és Hanyecz Ágnes segítségét az

elektrofiziológiai vizsgálatok során, a technikailag kiváló minőségű vizsgálatok a

dolgozat alapját képezték.

62

SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE

Az értekezés témájában megjelent közlemények:

Simó M, Szirmai I, Arányi Zs. Superior sensitivity of motor over somatosensory

evoked potentials in the diagnosis of cervical spondylotic myelopathy

European Journal of Neurology 2004, 11:621-626

Simó M, Barsi P, Arányi Zs. Predicitive role of evoked potential examinations in

patients with clinically isolated optic neuritis in light of the revised McDonald criteria

Multiple Sclerosis 2008, 14: 472-478

Patkó T, Simó M, Arányi Zs. Vestibular click-evoked potentials: sensitivity and

factors determining abnormality in patients with multiple sclerosis

Multiple Sclerosis 2007, 13: 193-198

Arányi Zs, Simó M. A transzkranialis mágneses ingerlés szerepe a klinikai

diagnosztikában: Motoros kiváltott válasz (MEP)

Clinical Neuroscience/Ideggy. Szemle. 2002. (9-10):292-302.

Arányi Zs, Simó M. A transzkranialis mágneses ingerlés szerepe a klinikai

diagnosztikában: Facialis neurographia

Clinical Neuroscience/Ideggy. Szemle. 2002. (11-12): 356-367.

63

Simó M, Arányi Zs. A motoros kiváltott válasz vizsgálat szerepe a cervicalis

spondylosis okozta myelopathia dignosztikájában

Clinical Neuroscience/Ideggy. Szemle. 2003. (1-2): 51-57.

Az értekezéshez nem kötődő közlemények:

Folyovich A, Simó M, Áfra J, Thomka M. Fejfájás ischaemiás cerebrovascularis

megbetegedésekben. Orvosi Hetilap 135. 13. 681-685. 1994.

Folyovich A, Simó M. Tartós vérnyomásmérés a neurológiai gyakorlatban.

Ideggyógyászati Szemle, 1992. 45 (11-12): 366-369

Simó M, Rózsa Cs, Bodrogi L, Takáts A. Psychotikus epizód sclerosis multiplexben.

Ideggyógyászati Szemle, 1996. 49 (1-2): 40-42.

Takáts A, Szombathelyi É, Simó M. Parkinson kór és depresszió: tapasztalatok

moclobemiddel. Ideggyógyászati Szemle, 1997. 50 (1-2): 39-43.

Simó M. Cerebralis és végtagi keringési zavarok. Medicus anonymus, 1998. (VI.évf.)

4.: 23-27.

Simó M. Memóriazavarok. Medicus anonymus, 1998. (VI.évf.) 5.: 31-32.

Simó M. Migraine. Medicus anonymus, 1998. (VI.évf.) 11.: 25-26.

64

Banczerowski P, Simó M, Sipos L, Slowik F, Benoist Gy, Veres R. Primary

intramedullary glioblastoma multiforme of the spinal cord: report of eight cases.

Clinical Neuroscience/Ideggy.Szemle, 2003. (1-2): 28-32.

Simó M. Sclerosis multiplex. Orvosképzés, 2006. LXXXI.évf, 5:277-364

Simó M. Polyneuropathiák. Orvosképzés, 2006. LXXXI.évf, 5:344-346.

Simó M. Sclerosis multiplex és kezelése. Orvosképzés, 2008; LXXXIII.évf, 5:355-

357.

Simó M. Sclerosis multiplex. Neuropsychopharmacologia Hungarica, 2009. XI/1, 23-

26.

Idézhető előadáskivonatok:

Csanda E, Tárczy M, Takáts A, Simó M. The use of HBS-Madopar in Parkinson's

disease with special regard to nocturnal dystonias and response fluctuations.

Canadian J. Neurol. Sci. Vol 20 Suppl. 4 S237/1993.

Tárczy M, Dabasi G, Szombathelyi É, Bodrogi A, Kárpáti R, Takáts A, Simó M.

The effect of Selegiline on cognitive functions of Parkinsonian patients with

dementia. Behavioral Neurology 7 (1) 34. 1994.

65

Takáts A, Tárczy M, Simó M, Szombathelyi É, Bodrogi A, Kárpáti R. Moclobemide

(Aurorix) treatment in Parkinson's disease with depression

New trends in clinical neuropharmacology. Vol. VIII (1) Jan-March. 1994. (260)

Simó M, Rózsa C, Perczel E, Bodrogi L, Martényi F, Takáts A. Psychotic episode in

multiple sclerosis - a case report. 32nd Hungarian Society of Neurologists and

Psychiatrists and Joint Meeting of British and Hungarian Neurologists, Budapest,

1995. Abstract book, pp 40.

Simó M. Cognitiv zavarok sclerosis multiplex-ben. Tüne(t)ményes neurológia (Hide

and seek in neurology). A MIET Kongresszusa, Budapest, 2003. Abstract book, 42-

43.

Herczeg E, Folyovich A, Simó M, Benedek S, Varga G, Réti M, Goda V. Acute

inflmmatory polyradiculoneuropathy associated with immune thrombocytopenia.

J of Neural Transmission, 2007 Vol.114 No7.

Iljicsov A, Barsi P, Rudas G, Kárpáti J, Bereczki D, Simó M. Correlation between

temporal lobe involvement demonstrated by MRI and changes of cognitive

performance in different clinical forms of multiple sclerosis

J of Neurology, 2009 (256) Suppl 2:124.

Az értekezés témájában megjelent közlemények összesített impakt faktora: 8.797

66

IRODALOMJEGYZÉK

Alpini D, Caputo D, Pugnetti L, Giuliano DA, Cesarani A. Vertigo and multiple

sclerosis: aspects of differential diagnosis. Neurol Sci 2001; 22: S84-87.

Alpini D, Pugnetti L, Caputo D, Cornelio F, Capobianco S, Cesarani A. Vestibular

evoked myogenic potentials in multiple sclerosis: clinical and imaging correlations.

Mult Scler 2004; 3: 316-321.

Banczerowski P.: Neuroonkológia, Orvosképzés, 2006; 5:361-364.

Banczerowski P.: Neuroonkológia, Orvosképzés, 2008; 5:403-405.

Bandini F, Beroni A, Ghiglione E, Solaro C, Parodi RC, Mazzella L. The diagnostic

value of vestibular evoked myogenic potentials in multiple sclerosis. J Neurol 2004;

251: 617-621.

Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Non-ivasive magnetic stimulation of the human

motor cortex. Lancet 1985; i:1106-1107.

Barkhof F, Filippi M, Miller DH, Scheltens P, Campi A, Polman CH, Comi G, Adèr

HJ, Losseff N, Valk J. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict

conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997; 120: 2059–69.

67

Bednarik J,Kadanka Z,Vohanka S, Novotny O, Surelova D, Filipovicova D, Prokes B.

The value of somatosensory and motor evoked potentials in pre-clinical spondylotic

cervical cord compression. Eur Spine 1998; J 7:493-500.

Bednarik J, Kadanka Z,Vohanka S,Stejskal L,Vlach O, Schroder R.The value of

somatosensory-and motor-evoked potentials in predicting and monitoring the effect of

therapy in spondylotic cervical myelopathy. Prospective randomized study. Spine

1999;24:1593-1598.

Berthier E,Turjman F,Mauguiere F.Diagnostic utility of somatosensory evoked

potentials (SEPs)in presurgical assessments of cervical spondylotic myelopathy.

Neurophysiol Clin 1996; 26:300-310.

Bickford RG, Jacobson JL, Cody DTR. Nature of average evoked potentials to sound

and other stimuli in man. Ann NY Acad Sci 1964; 204-234.

Bodis-Wollner I, Henley C, Mylin L, Thornton J. Visual evoked potentials and the

visuogram in multiple sclerosis. Ann Neurol. 1979; 5:40-47.

Braakmann R. Management of cervical spondylotic myelopathy and radiculopathy.

Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994; 57:257-263

Brazier MA: Pioneers in the discovery of evoked potentials. Electroenceph Clin

Neurophysiol.1984; 59(1):2-8.

Brex PA, Ciccarelli O, O’Riordan JI, Sailer M, Thompson AJ, Miller DH. A

longitudinal study of abnormalities on MRI and disability form multiple sclerosis. N

Engl J Med 2002; 346: 158–64.

68

Britton TC, Meyer BU, Benecke R. Variability of cortically evoked motor responses

in multiple sclerosis. Electroenceph. Clin Neurophysiol 1991; 81:186-191.

Brooks E, Chiappa K: A comparison of clinical neurophtalmological findings and

pattern shift visual evoked potentials in multiple sclerosis. In Courjon J, Mauguiere F,

Revol M (eds): Clinical applications of evoked responses in neurology. New York,

Raven Press, 1982, pp 453-458.

CHAMPS Study Group. MRI predictors of early conversion to clinically definite MS

int he CHAMPS placebo group. Neurology 2002 Oct 8; 59(7):998-1005.

Chang CW, Lin SM. Predictability of surgical results of herniated disc-induced

cervical myelopathy based on spinal cord motors conduction study. Neurosurg Rev

1999; 22:107-111.

Chiappa KH. Pattern shift visual, brain stem auditory and short latency somatosensory

evoked potentials in multiple sclerosis. Neurology 1980; 30: 110–23.

Chiappa KH. Evoked Potentials in Clinical Medicine, Raven Press, New York 1990

Chistyakov AV,Soustiel JF,Hafner H,Feinsod M. Motor and somatosensory

conduction in cervical myelopathy and radiculopathy. Spine 1995; 20:2135 .2140.

Cody DTR, Jacobson LJ, Ealker JC, Bockford RG. Averaged evoked myogenic

potentials to sound in man. Ann Otol Rhinol Laryngol 1964; (80):121-131

Colebatch JG, Halmagyi GM, Skuse NF. Myogenic potentials generated by a click-

evoked vestibulocollic reflex. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 190-197.

69

Colebath JG, Halmagyi GM. Vestibular evoked potential in human neck muscles

before and after unilateral vestibular deafferentation. Neurology, 1992; (42):1635-

1636.

Cracco RQ. Spinal evoked response: peripheral nerve stimulation in man.

Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1973; 35(4):379-86.

Crandall,P.H. and Gregorius, F.K. Long term follow up of surgical treatment of

cervical spondylotic myelopathy. Spine 1977; 2:139-146

Czopf J, Kellényi L, Czopf J. A vizuális kiváltott válasz vizsgálatokkal szerzett

tapasztalataink. Ideggyógyászati Szemle 1990; 43: 243-264.

Czopf J, Kellényi L, Czopf J. Tibialis posterior ingerléssel kiváltott szomatoszenzoros

válasz (TSEP) sclerosis multiplexes (SM) betegeken. Ideggyógyászati Szemle 1990;

43:215-223.

Dawson DG. Investigations on a patient subject to myoclonic seizures after sensory

stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1947; 10 (4):141-62.

De Mattei M,Paschero B,Cocito D, Cassano D, Campanella A, Rizzo L, Morgando E.

Motor evoked potentials in the post-surgical follow-up of cervical spondylotic

myelopathy. Ital J Neurol Sci 1995; 16:239-248.

De Noordhout AM, Myressiotis S, Delveux V, Born JD, Delwaide PJ. Motor and

somatosensory evoked potentials in cervical spondylotic myelopathy.

Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998; 108:24-31.

70

de Waele C, Huy PT, Diard JP, Freyss G, Vidal PP. Saccular dysfunction in

Meniere’s disease. Am J Otol 1999; 20: 223-232.

Di Lazzaro V, Restuccia D, Colosimo C, Tonali P. The contribution of magnetic

stimulation of the motor cortex to the diagnosis of cervical spondylotic myelopathy.

Correlation of central motor conduction to distal and proximal upper limb muscles

with clinical and MRI findings. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992; 85:311-

320.

Didier A, Cazals Y. Acoustic responses recorded from the saccular bundle on the

eight nerve of the guinea pigs. Hearing Res 1989; 37: 123-128.

Dorfman LJ, Bosley TM, Cummins KL.: Electrophysiological localization of central

somatosensory lesions in patients with multiple sclerosis. Electroencephalogr Clin

Neurophysiol. 1978; 44(6):742-53.

Ebers GC. Optic neuritis and multiple sclerosis. Arch Neurol 1985; 42: 702–4.

Ebersold MJ, Pare MC, Quast CM. Surgical treatment for cervical sponydlotic

myelopathy. J Neurosurg 1995; 82:745-751.

Eisen A, Shytbel W, Murphy K, Hoirch M. Cortical magentic stimulation in

amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 1990; 13:146-151.

Feinsod M, Abramsky O, Auerbach E. Electrophysiological examinations of the

visual system in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1973; 20: 161–75.

Ferbert-Viart C, Dubreuil C, Duclaux R. Vestibular evoked myogenic potential in

human: A review. Acta Otolaryngol (Stockh), 1999; 119:6-15.

71

Filippini G, Comi GC, Cosi V, Bevilacqua L, Ferrarini M, Martinelli V, Bergamaschi

R, Filippi M, Citterio A, D’Incerti L, Campi A, Sberna M, Riti F, Avanzini G,

Colombo N, Zappoli F, Scotti G, Savoiardo M. Sensitivities and predictive values of

paraclinical tests for diagnosing multiple sclerosis. J Neurol 1994; 241: 132–137.

Ford CC. Long-term experience with current disease-modifying drugs in multiple

sclerosis. J Neurol 2006; 253 (Suppl 6): vi37–44.

Fredericksen JL, Larsson HB, Olesen J, Stigsby B. MRI, VEP, SEP and

biothesiometry suggest monosymptomatic acute optic neuritis to be a first

manifestation of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1991; 83 (5): 343–50.

Fuhr P, Borggrefel-Chappuis A, Schindler C, Kappos L. Visual and motor evoked

potentials in the course of multiple sclerosis. Brain 2001; 124: 2162–8.

Ghezzi A, Martinelli V, Torri V, Zaffaroni M, Rodegher M, Comi G, Zibetti A, Canal

N. Long-term follow-up of isolated optic neuritis: the risk of developing multiple

sclerosis, its outcome, and prognostic role of paraclinical tests. J Neurol 1999; 246

(9): 770–775.

Ghezzi A, Torri V, Zaffaroni M. Isolated optic neuritis and its prognosis for multiple

sclerosis clinical and paraclinical study with evoked potentials. CSF examination and

brain MRI. Ital J Neurol Sci 1996; 17 (5): 325–32.

Gronseth GS, Ashman EJ. Practice parameter: the silent usefulness of evoked

potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple

sclerosis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcomittee of

the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 54: 1720–25.

72

Haas J, Firzlaff M. Twenty-four-month comprison of immunomodulatory treatments

– a retrospective open label study in 308 RRMS patients treated with beta interferons

or glatiramer acetate (Copaxone). Eur J Neurol 2005; 12(11): 916–7.

Halliday AM, Michael WF. Changes in pattern-evoked responses in man associated

with the vertical and horizontal meridians of the visual field. J Physiol 1970; 208 (2):

499-513.

Halmagyi G, Colebath JG. Vestibular evoked myogenic potential in the sternomastoid

muscles are not of lateral canal origin. Acta Otolaryngol (Stockh), 1995; (S520):1-3.

Hely MA, McManis PG, Doran TJ, Walsh JC, McLeod JG. Acute optic neuritis: a

prospective study of risk factors for multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry

1986; 49: 1125–30.

Hess CW, Mills KR, Murray NM, Schriefer TN. Magnetic brain stimulation: central

motor conduction studies in multiple sclerosis. Ann Neurol 1987; 22: 744-752.

Hubel D, Wiesel T. Receptive fields and functional architecture of monkey striate

cortex. J Physiol 1968; 195:215-43.

Huk WJ, Gademann G. Magnetic resonance imaging (MRI): method and early

clinical experiences in diseases of the central nervous system. Neurosurg Rev.

1984;7(4):259-80.

Hume AL, Waxman SG. Evoked potentials in suspected multiple sclerosis: diagnostic

value and prediction of clinical course. J Neurol Sci 1988; 83: 191–210.

73

Ingram DA, Swash M. Central motor conduction is abnormal in motor neuron

disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50:159-166.

Ingram DA, Thompson AJ, Swash M. Central motor conduction in multiple sclerosis:

evaluation of abnormalities revealed by transcutaneous magnetic stimulation of the

brain. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 487–94.

Ishida K, Tani T, Ushida T, Zinchk V, Yamamoto H. Recovery of spinal cord

conduction after surgical decompression for cervical spondylotic myelopathy: serial

somatosensory evoked potential studies.Am J Phys Med Rehabil 2003; 82:130-136.

Itoh A, Kim YS, Yoshioka K et al: Clinical study of vestibular-evoked myogenic

potentials and auditory brainstem responses in patients with brainstem lesions. Acta

Otolaryngol 2001; suppl 545: 116-119.

Jacobs L, Kinkel PR, Kinkel WR. Silent brain lesions in patients with isolated

idiopathic optic neuritis. ArchNeurol 1986; 43: 452–55.

Jalinous R: Guide to magnetic stimulation. The Magstim Company Limited, Spring

Gardens, UK, 1995.

Jaskolski DJ, Jarrat JA, Jakubowski J. Clinical evaluation of magnetic stimulation in

cervical spondylosis. Br J Neurosurg 1989; 3:541-548.

Johns K, Lavin P, Elliot JH, Partian I. Magnetic resonance imaging of the brain in

isolated optic neuritis. Arch Ophtalmol 1986; 104: 1486–88.

Jörg J.: Praktische SEP Diagnostik. Enke Verlag, 1983.

74

Kallmann BA, Fackelmann S, Toyka KV, Rieckmann P, Reiners K. Early

abnormalities of evoked potentials and future disability in patients with multiple

sclerosis. Multiple Sclerosis 2006; 12: 58–65.

Kameyama O, Shibano K, Kawakita H, Ogawa R. Transcranial magnetic stimulation

of the motor cortex in cervical spondylosis and spinal canal stenosis. Spine 1995;

20:1004 -1010.

Kanchiku T, Taguchi T, Kaneko K, Fuchigami Y, Yonemura H, Kawai S. A

correlation between magnetic resonance imaging and electrophysiological findings in

cervical spondylotic myelopathy. Spine 2001; 26: E294-E299.

Kaneko K, Taguchi T, Morita H, Yonemura H, Fujimoto H, Kawai S. Mechanism of

prolonged central motor conduction time in compressive cervical myelopathy. Clin

Neurophys 2001; 112:1035-1040.

Kappos L, Freedman MS, Polman CH, Edan G, Hartung HP, Miller DH, Montalbán

X, Barkhof F, Radü EW, Bauer L, Dahms S, Lanius V, Pohl C, Sandbrick R;

BENEFIT Study Group. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment

on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year

follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007 Aug 4; 370 (9585):389-397.

Kieseiser BC. Assessing long-term effects of disease-modifying drugs. J Neurol 2006;

253 (Suppl 6): vi23–30.

Kinnunen E, Larsen A, Ketonen L, Kokimies S, Sandstrom A. Evaluation of central

nervous system involvement in uncomplicated optic neuritis after prolonged follow-

up. Acta Neurol Scand 1987; 76: 147–51.

75

Kjaer M. Evoked potentials with special reference to the diagnostic value in multiple

sclerosis. Acta Neurol Scand 1983; 67: 67–89.

Kjaer M. The value of brain stem auditory, visual and somatosensory evoked

potentials and blink reflexes in the diagnosis of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand

1980; 62: 220–36.

Korteweg, Tintore M, Uitdehaag B, Rovira A, Frederiksen J, Miller D. MRI criteria

for dissemination in space in patients with clinically isolated syndromes: a multicentre

follow-up study. Lancet Neurol 2006; 5(3): 221–7.

Leocani L, Rovaris M, Boneschi FM, Medaglini S, Rossi P, Martinelli V, Amadio S,

Comi G. Multimodal evoked potentials to assess the evolution of multiple sclerosis: a

longitudinal study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 1030–1035.

Liberson WT, Kim KC: The mapping out of evoked potentials elicited by stimulation

of the median and peroneal nerves. Electroenceph Clin Neurophysiol.1963;15:721.

Liveson, JA, Dong M.M: Laboratory reference for Clinical Neurophysiology, Oxford

University Press, New York, 1992.

Martinelli V, Comi G, Filippi M, Poggi A, Colombo B, Rodegher M, Scotti G, Triulzi

F, Canal N.. Paraclinical tests in acute-onset optic neuritis: basal data and results of a

short follow-up. Acta Neurol Scand 1991; 84: 231–36.

Mastaglia FL, Cala LA.: Nuclear magnetic resonance imaging (NMR) and

computerised tomography (CT) in multiple sclerosis. Lancet 1982 Apr 10; 1

(8276):850.

76

McCue MP, Guinan JJ Jr. Acoustically responsive fibers in the vestibular nerve of the

cat. J Neurosci 1994; 14:6058-6070.

McCue MP, Guinan JJ Jr. Sound-evoked activity in primary afferent neurons of a

mammalian vestibular system. Am J Otol 1997; 18: 355-360.

McCue MP, Guinan JJ Jr. Spontaneous activity and frequency selectivity of

acoustically responsive vestibular afferents in the cat. J Neurophysiol 1995; 74: 1563-

1572.

McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD,

McFarland HF, Paty DW, Polman CH, Reingold SC, Sandberg-Wollheim M, Sibley

W, Thompson A, van den Noort S, Weinshenker BY, Wolinsky JS. Recommended

diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International panel on

the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121–127.

Merton PA, Morton HB. Stimulation of the cerebral cortex in the intact human

subject. Nature 1980; 285:227.

Miller D, Newton M, Van der Poel J. Magnetic resonance imaging of the optic nerve

in optic neuritis. Neurology 1988; 38:175-179.

Miller DH, Ormerod IE, Rudge P, Kendall BE, Moseley IF, McDonald WI. The early

risk of multiple sclerosis following isolated acute syndromes of the brain-stem and

spinal cord. Ann Neurol 1989; 26: 635–639.

Miller JR. The importance of early diagnosis of multiple sclerosis. J Manag Care

Pharm 2004; 10 (3 Suppl B):S4–11.

77

Miyoshi T, Kimura J. Short-latency somatosensory evoked potentials in patients with

cervical compressive lesions: morphological versus functional examination.

Electromyogr Clin Neurophysiol 1996; 36:323-332.

Montalban X. The pros and cons of early treatment of relapsing forms of multiple

sclerosis. J Neurol 2004; 251 (Suppl 4): IV30–4.

Moulin D, Paty DW, Ebers GC. The predictive value of cerebrospinal fluid

electrophoresis in ‘possible’ multiple sclerosis. Brain 1983; 106: 809–816.

Murofushi T, Curthoys IS, Gilchrist DP. Response of guinea pig vestibular nucleus

neurons to clicks. Exp Brain Res 1996; 111: 149-152.

Murofushi T, Curthoys IS, Topple AN, Colebatch JG, Halmagyi GM. Responses of

guinea pig vestibular neurons to clicks. Exp Brain Res 1995; 103: 174-178.

Murofushi T, Curthoys IS. Physiological and anatomical study of click-sensitive

primary vestibular afferents in the guinea pig. Acta Otolaryngol 1997; 117:66-72.

Murofushi T, Matsuzaki M, Mizuno M. Vestibular evoked myogenic potentials in

patients with acoustic neuromas. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 124: 509-

512.

Namerow NS. Somatosensory evoked responses in multiple sclerosis patients with

varying sensory loss. Neurology 1968; 18 (12):1197-204.

Noachtar S, Hashimoto T, Luders H. Paterrn visual evoked potentials recorded from

human occipital cortex with chronic subdural electrodes. Electroencephalogr Clin

Neurophysiol 1993; 88:435-446.

78

O’Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DPE, MacManus DG, Kendall BE, Rudge P,

McDonald WI, Miller DH. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated

syndromes of the CNS. A 10-year follow-up. Brain 1998; 121: 495–503.

Optic Neuritis Study Group. High-and low-risk profiles for the development of

multiple sclerosis within 10 years after optic neuritis. Arch Ophtalmol 2003; 121:

944–949.

Paolino E, Fainardi E, Ruppi P, Tola MR, Govoni V, Casetta I, Monetti VC, Granieri

E, Carreras M. A prospective study on the predictive value of CSF oligo-clonal bands

and MRI in acute isolated neurological syndromes for subsequent progression to

multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 572–575.

Parke WW. Correlative anatomy of cervical spondylotic myelopathy. Spine 1988;

13:831- 837.

Percy A, Norega F, Kurland L. Optic neuritis and multiple sclerosis. Arch Ophtalmol

1972; 87: 135–139.

Perlik SJ, Fisher MA. Somatosensory evoked response evaluation of cervical

spondylotic myelopathy. Muscle Nerve 1987; 10:481-489.

Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD,

Metz LM, McFarland HF, O’Connor PW, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ,

Weinshenker BG, Wolinsky JS. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005

revisions to the ‘McDonald Criteria’. Ann Neurol 2005; 58: 840–846.

79

Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, Davis FA, Ebers GC, Johnson

KP, Sibley WA, Silberberg DH, Tourtellotte WW. New diagnostic criteria for

multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983 Mar;

13(3):227-231.

Pugliatti M, Rosati G, Carton H, Riise T, Drulovic J, Vécsei L, Milanov I. The

epidemiology of multiple sclerosis in Europe. Eur J Neurol. 2006; Jul;13(7):700-22.

Restuccia D, Di Lazzaro V, Lo Monaco M, Evoli A, Valeriani M, Tonali P.

Somatosensory evoked potentials in the diagnosis of cervical spondylotic myelopathy.

Electromyogr Clin Neurophysiol 1992; 32:389-395.

Rieckmann P. Neurodegeneration and clinical relevance for early treatment in

multiple sclerosis. Int MS J 2005; 12 (2): 42–51.

Riffel B, Stöhr M.: Spinal and subcortical somatosensory evoked potentials after

stimulation of the tibial nerve. Arch Psychiatr Nervenkr 1982; 232 (3):251-63.

Rio J, Tintore M, Nos C, Tellez N, Galau I, Montalban X. Interferon beta in relapsing

remitting multiple sclerosis. An eight years experience in a specialist multiple

sclerosis centre. J Neurol 2005; 252 (7): 795–800.

Rossini PM, Caramia MD, Zarola F. Mechanism of nervous propagation along central

motor pathways: noninvasive evaluation in healthy subjects and in patients with

neurological diseases. Neurosurgery, 1987; 20:183-191.

Rovaris M, Filippi M, Minicucci L, Ianucci G, Santuccio G, Possa F, Comi G.

Cortical/subcortical disease burden and cognitive impairment in patients with multiple

sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2000 Feb; 21 (2):402-408.

80

Sartucci F, Loggi F. Vestibular-evoked myogenic potentials: a method to assess

vestibulo-spinal conduction in multiple sclerosis patients. Brain Res Bull 2002; 59:59-

63.

Sastre-Garriga J, Tintoré M, Rovira A, Grivé E, Pericot I, Comabella M, Thompson

AJ, Montalban X. Conversion to multiple sclerosis after a clinically isolated

syndrome of the brainstem: cranial magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid

and neurophysiological findings. Multiple Sclerosis 2003; 9: 39–43.

Saunders RI, Bernini PM, Shiffeffs TG, Reeves AG. Central corpectomy for cervical

spondylotic myelopathy: a consecutive series with long-term follow-up evaluation. J

Neurosurg 1991; 74:163-170.

Sharief MK, Thompson AJ. The predictive value of intrathecal immunoglobulin

synthesis and magnetic resonance imaging in acute isolated syndromes for subsequent

development of multiple sclerosis. Ann Neurol 1991; 29: 147–151.

Shimizu K, Murofushi T, Sakurai M, Halmagyi M. Vestibular evoked myogenic

potentials in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: 276-277.

Simó M, Arányi Zs. The value of motor evoked potentials in the diagnosis of

spondylotic myelopathy. Clin Neurosci/Ideggyógyászati Szemle 2003; 56:51-57.

Stendahl Brodin L, Link H. Optic neuritis:oligoclonal bands increase the risk of

multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1983; 67: 301–304.

81

Tavy DL, Franssen H, Keunen RW, Wattendorff AR, Hekster RE, Van Huffelen AC.

Motor and somatosensory evoked potentials in asymptomatic spondylotic cord

compression. Muscle Nerve 1999; 22:628-634.

Tavy DL, Wagner GL, Keunen RW, Wattendorff AR, Hekster RE, Franssen H.

Transcranial magnetic stimulation in patients with cervical spondylotic myelopathy:

clinical and radiological correlations. Muscle Nerve 1994; 17:235-241.

Teresi LM, Lufkin RB, Reicher MA: Asymptomatic degenerative disk disease and

spondylosis of the cervical spine: MR imaging. Radiology 1987; 164:83-88.

Thompson AJ, Hutchinson M, Martin EA. Suspected and clinically definite multiple

sclerosis: the relationship between CSF immunoglobulins and clinical course. J

Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 48: 989–94.

Thrower, Ben W. Clinically isolated snydromes: Predicting and delaying multiple

sclerosis. Neurology 2007; 68 (24) Suppl 4: S12-S15.

Tintoré M, Rovira A, Martinez MJ, Rio J, Diaz-Villoslada P, Brieva L, Borrás C,

Grivé E, Capellades J, Montalban X. Isolated demyelinating syndromes: comparison

of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple

sclerosis. Am J Neuroradiol 2000; 21: 702–706.

Tintoré M. Rationale for early intervention with immunomodulatory treatments. J

Neurol 2008; 255 (suppl 1):37-43.

Tintoré M. New options for early treatment of multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2009

Feb 1; 277 Suppl 1: S9-S11.

82

Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal transection in

the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998; 338:278-285.

Travlos A, Pant B, Eisen A. Transcranial magnetic stimulation for detection of

preclinical cervical spondylotic myelopathy. Arch Phys Med Rehabil 1992; 73:442-

446.

Trojaborg W, Böttcher J, Saxtrup O. Evoked potentials and immunoglobulin

abnormalities in multiple sclerosis. Neurology 1981; 31 (7):866-871.

Truyen L, van Waesberghe JH, van Walderveen MA, van Oosten BW, Polman CH,

Hommes OR, Ader HJ, Barkhof F. Accumulation of hypointense lesions („black

holes”) on T1 spin-echo MRI correlates with disease progression in multiple

sclerosis. Neurology. 1996 Dec; 47(6):1469-1476.

Uchino Y, Sato H, Imagawa M, Suwa H. Excitatory and inhibitory inputs from

saccular afferents to single vestibular neurons in the cat. J Neurophysiol 1994; 78:

2186-2192.

Versino M, Colnaghi S, Callieco R, Bergamaschi R, Romani A, Cosi V. Vestibular

evoked myogenic potentials in multiple sclerosis patients. Clin Neurophysiol 2002;

113: 1464-1469.

Wilkinson, M. The morbid anatomy of cervical spondylosis and myelopathy. Brain

1960; 83:589-617

Yedevally S, Perniccone J, Kaufman D. MRI in acute isolated optic neuritis: a high

percentage have multiple white matter abnormality. Neurology 1988; 38 (Suppl 1):

245.

83

Yone K, Sakou T, Yanese M, Ljiri K. Preoperative and postoperative magnetic

resonance image evaluations of the spinal cord in cervical myelopathy. Spine 1992;

17:1281-1284.

Yoshie N, Okudaira T. Myogenic evoked potential responses to click in man. Acta

Otolaryngol (Stockh) 1969; (S252):89-103.

Young IR, Hall AS, Pallis CA, Legg NJ, Bydder GM, Steiner RE. Nuclear magnetic

resonance imaging of the brain in multiple sclerosis. Lancet 1981; 14:2 (8255):1063-

1066.