A METABOLIKUS SZINDRÓMA KÓRÉLETTANA

SZOLLÁR LAJOS

SEMMELWEIS EGYETEMÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR

KÓRÉLETTANI INTÉZET

MAGYAR LABORATÓRIUMI DIAGNOSZTIKAI TÁRSASÁG„METABOLIKUS SZINDRÓMA” TOVÁBBKÉPZİ SZIMPÓZIUM

BUDAPEST2007. szeptember 25.

A metabolikus szindróma részelemei és következményei

Viscerális obesitas

↑↑↑↑ Inzulin rezisztencia

Magas vérnyomás

Atherogén dyslipidemia

Proinflammatorikus állapot

Prothrombotikus állapot

2. típusú diabetes2. típusú diabetes Kardiovaszkulá risKockázat

Kardiovaszkulá risKockázat

Expert Panel. JAMA. 2001;285:2486-2497.

Metabolikus szindrómaWorld Health Organization

kritériumok•Inzulin rezisztencia (T2DM, IFG, IGT, clamp)

+ és bármelyik kettı az alábbiakból

•BP > 140/90 mmHg vagy antihipertenzív kezelés•Plazma TG > 1.7 mmol/L •HDL-C < 0.9 mmol/L (Ffi); < 1.0 mmol/L (Nı)•BMI > 30 kg/m2 vagy W/H >0.9 (F) or > 0.85 (N•Urinary albumin > 20 mg/min

or Alb/Cr > 30 mg/g

Updated ATPIII Criteria for Diagnosis of Metabolic Syndrome

Measure (any 3 of the following) Categorical cutpoints

Elevated waist circumference ≥102 cm men≥88 cm women

Elevated triglycerides ≥150 mg/dL (1.7 mmol/L) or on Rx for elevated TG

Reduced HDL-C <40 mg/dL (1.03 mmol/L) men<50 mg/dL (1.3mmol/L) women or on Rx for reduced HDL-C

Elevated blood pressure ≥130 mm Hg systolic or ≥85 mm Hg diastolic or on antihypertensive Rx with history of hypertension

Elevated fasting glucose ≥100 mg/dL or on Rx for elevated glucose

Grundy et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An AHA/NHLBI Scientific StatementCirculation 2005 112:2735-2752

Metabolikus szindrómaInternational Diabetes

Federation (2005) kritériumok•Centrális elhízás: derékkörfogat F>94 cm, N>80 cm

+ és bármelyik kettı az alábbiakból

•BP > 130/85 mmHg vagy antihipertenzív kezelés•Plazma TG > 1.7 mmol/L vagy antilipidaemiás kezelés•HDL-C < 0.9 mmol/L (F); < 1.1 mmol/L (N)•FPG > 5,6 mmol/l vagy DM2

ATP III és IDF kritériumok alapján diagnosztizált metabolikusszindróma %-os gyakorisága 13 383 egyén (6322 ffi, 7061 nı) hazai

háziorvosi praxisokban vizsgált beteganyagán Orvostovábbképzı Szemle, 2005 szeptember, különszám, 67. old

Összesenn=13383

Férfin=6322

Nın=7061

ATP III 26,1 20,5 31,1

IDF 38,6 41,0 36,5

A különbözı kritériumok alapján diagnosztizáltmetabolikus szindróma %-os gyakorisága

55 év alatti CHD beteganyagon és hozzá illesztett egészségeseken (*=statisztikailag szignifikáns)

Összesenn=480

Egészségesn=218

CHD n=262 p

WHO (HI) 24 11 35 <0,0001*

ATP III 36 19 49 <0,0001*

IDF 45 27 59 <0,0001*

NHANES III: Kor-specifikus MS gyakoriság(ATP III)

Data are presented as percentage (SE).Kor, év

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Pre

vale

ncia

%

Férfi

Nı

Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359.

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70

A CHD kockázati tényez ıi: változó „tájkép”

Dohányzás

Hypercholesterinaemia

Hypertensio

2. típusú diabetes

Hasi elhízás

Metabolikus szindróma1950’ – 60’ 1990’ – 00’…

•• StatinStatin okok•• A magas vA magas v éérnyomrnyom ááss

kezelkezel éésese•• DohDoh áányznyz áás elhagys elhagy áásasa

•• „Ü„Ü llıı”” ééletmletm óódd•• ↑↑↑↑↑↑↑↑ A tA t ááplpl áálléék energiak energia --

ssőőrrőősséégege

MS

CVDT2DM

5x 2x

3x

RelativKockázat

A kardiovaszkuláris betegségek mortalitása nımetabolikus szindróma jelenléte esetén

Lakka HM, et al. JAMA. 2002;288:2709-2716.

15

10

5

0

0 2 4 6 8 10 12

Kardiovaszkuláris mortalitás

RR (95% Cl), 3.55 (1.98-6.43)

Metabolikus SzindrómaeIgenNem

KumulatívKockázat %

Követés,év

Relative risk for diabetes and cardiovascular disease among patients with the Metabolic Syndrome (nine studies)

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

5

Ninom

iya(1

)Sat

tar(2

)M

cNeil

(3)

Mall

ik(4)

Lakk

a(5)

Rhode

s(6)

Rhode

s(6)

Ridker

(7)

Ridker

(7)

Lore

nzo(

8)Sat

tar(2

)

Etem

ani(9

)

Rel

ativ

e R

isk

1-Circulation, 2004;109:42-462-Circulation, 2003;108:414-4193-AHA, 20024-Circulation 2004;110:1239-1244

diabetes

5-JAMA 2002;289:2709-27168-Diabetes Care 2003;26:3153-31596-Am J Card 2004;93(2):136-1417-Circulation 2003;107:391-3979-EASD 2004

Body Fat Distribution and FFA

Normal FFANormal FFA High FFAHigh FFA

300

250

200

150

100

50

0

r = 0.80

60 80 100 120

Waist circumference (cm)Waist circumference (cm)

Vis

cera

l AT

V

isce

ral A

T (

cm(cm

22)

Front

Back

WaistWaist

HipHipSubcutaneous AT

Visceral AT

Relationship between waist circumferenceRelationship between waist circumferenceand visceral adipose tissue accumulationand visceral adipose tissue accumulation

20

60

100

140

180

220

Waist girth (cm)Waist girth (cm)

Insu

linIn

sulin

(pm

ol/L

)(p

mol

/L)

0,8

0,9

1

1,1

1,2

1,3

Waist girth (cmWaist girth (cm ))

Apo

B (

g/L)

Apo

B (

g/L)

Atherogenic Apo B-containing LPs

• VLDL• VLDL Remnants• IDL• LDL; Dense LDL

• Enhanced Arterial Cholesterol Deposition • Attenuated Reverse Cholesterol Transport

• Accelerated Atherogenesis

Anti-atherogenicHDL

Atherogenic DyslipidaemiaAtherogenic DyslipidaemiaMetabolic Syndrome Hypercholesterolaemia

Type II Diabetes Mixed Hyperlipidaemia

Hypertriglyceridaemia

The small dense LDL is a key component of the metabolic syndrome

The small dense LDL is a key component of the metabolic syndrome

����FFA���� Cytokinek

(TNFαααα &IL-6)

����Adiponektin ���� PAI-1���� Leptin

���� Rezisztin

���� Angioten-zinogen

Zsír-szövetZsír-

szövet

GenetikusVáltozat

MagasVérnyomás

AtherogenDyslipidemia

MagasGlukóz

Pro-Thrombotikus

Állapot

Pro-Inflammatorikus

Állapot

Elhízás mint kiváltó ok

Fat „topográfia” metabolikus szindrómában

Nagy TGNagy FFA

Intramuszkuláris

Intrahepatikus

Szubkután

Intra-abdominális

FFA*TNF-alpha *Leptin *IL-6 (CRP)*Resistin *PAI-1*Angiotensinogen *

High visceral fat increases cardiovascular riskHigh visceral fat increases cardiovascular risk

From Pouliot MC et al.Diabetes (1992) 41:826-834

From Pouliot MC et al.Diabetes (1992) 41:826-834

310

248

186

124

62

0

60

45

30

(mg/

dl)

(mg/

dl)

(mg/

dl)

HDL-cholesterol

(mg/

dl)

(mg/

dl)

(mg/

dl)

Triglycerides

NonobeseNonobese ObeseObese

LowVATLowVAT

HighVATHighVAT

VAT: VAT: visceralvisceral adipose adipose tissuetissue

NonobeseNonobese ObeseObese

LowVATLowVAT

HighVATHighVAT

02468

101214

1,2

(( ugug

/mL)

/mL)

NonobeseNonobese ObeseObese

LowVATLowVAT

HighVATHighVAT

Adiponectin

Adapted from Côté M et alJ Clin Endocrinol Metab (2005) 90:1434-1439

Adapted from Côté M et alJ Clin Endocrinol Metab (2005) 90:1434-1439

22

44

66

88

1010

1212

1414

1616

Adi

pone

ctin

(m

g/m

l)A

dipo

nect

in (

mg/

ml)

11 22 ≥≥ 33

MetaboliMetaboli kuskus SSzindrzindr óómama ElemeiElemei

P=0.004P=0.004

A pA p lalazzma ma aadiponectindiponectin szintje szintje ananááll kisebb, kisebb, minmin éél tl t ööbb eleme van jelen a bb eleme van jelen a metabolikusmetabolikus

szindrszindr óómmáánaknak

XydakisXydakis AM et al. AM et al. J J ClinClin EndocrinolEndocrinol MetabMetab 2004;89:26972004;89:2697––22703.703.

Proinflammatory State

Proinflammatory ����Cytokines (IL-6 & TNF αααα)���� Adiponectin

Acute phase reactants ���� enhanced inflammation���� C-reactive protein���� Fibrinogen���� Serum amyloid A

0 521 3 4A metabolikus szindróma elemeinek száma

0

2

4

6

8

Ridker et al. Circulation. 2003;107:391

N=4086

N=3884

N=3152

N=2292

N=1135

N=170

hs-CRP(mg/L)

CRP és MS

Prothrombotic State

Impaired fibrinolysis����PAI-1

Increased coagulation factors���� Fibrinogen���� vWF���� Factor VIIIc���� Factor VII (hypertriglyceridemia)

0 100 200 300

PlasmaPAI-1

80

60

40

20

0

Visceral Fat Area (cm 2)0 100 200 300Visceral Fat Area (cm 2)

20

0

5

10

15

µµµµg/ml ng/mlPlasmaadiponectin

Decreased Plasma Adiponectin in Visceral Obesity

InzulinRezisztencia

MetabolikusKockázatok

MagasVérnyomás

AtherogenDyslipidemia

NagyHúgysav-szint

Pro-thrombotikus

állapot

Pro-Inflammatorikus á llapot

Elhízás Genetika

ReavenHypothesis

T2DM

Insulin Rezisztencia mint kiváltó ok

Relationship Between Visceral Adipose Tissue and Insulin Action

Banerji M et al. Am J Physiol 1997;273(2 pt 1):E425–E432.

18

16

14

12

10

8

6

4

2

01000 2000 3000 4000 5000Visceral adipose tissue volume per unit surface area (mL/m 2)

Glu

cose

dis

posa

l (m

g/kg

LB

M/m

in)

WomenMen

Maximal inhibition ofVAT on glucose disposal

Mechanism of fatty acid-induced insulin resistance in muscle Shulman, J Clin Invest 106:171, 2000

FFA

FA

VLDL

DNL

Adipose tissue

Muscle

Liver

Intestine

TG mobilizationby tissue lipases

TG, CEApoB

Cytosolic TGstores

Oxidation

Lipases

LPL

Mechanisms of VLDLMechanisms of VLDL--apoBapoB overproduction overproduction in Insulin Resistancein Insulin Resistance

Hepatic Insulin Resistance

Adeli K. et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 8416-8425.Adeli K. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:793-803.

Insulin resistance related to dyslipidemia and cardiovascular disease

Ginsberg, J Clin Invest 106:453, 2000

Pszichoszociális stress és inzulin rezisztencia

Inzulinrezisztencia

Hyperinsulinaemia

Nagy zsír és CHbevitel és/vagyMozgáshiány

ElhízásFokozott

szimpatikus izgalom

Elektrolit-imbalance

Hypertensio Öröklés

Krónikus idegrendszeri(pszichoszociális)

stress

HyperglykaemiaNagy FFA szint

MS2. DMCVD

A WHO 2001-es nyilatkozata: „a lelki egészség problémái és

a krónikus idegi stressz-szel (pl.:,

szorongás, depresszió, ellenségkép,

munkanélküliség, „ingatag” munka, vitális kimerültség,

reménytelenség, jövedelemkülönbség,

hierarchia-deficit etc.) összefüggı

kórállapotok az Európában észlelhetı

korai halálozás legfontosabb okai”

Global risk: the international dimension -INTERHEARTLipids, smoking, hypertension, diabetes, abdominal obesity, psychosocial factors, low consumptionof fruit and vegetables, alcohol, and lack of physical activity accounted for 90% of the risk of MI.

LancetLancet364364:953:953

2004. IX. 112004. IX. 11

From Després JPAnn Med (2006) 38:52-63

From Després JPAnn Med (2006) 38:52-63

Metabolikus szindróma: ellentmondás a kritériumok és a kórtani lényeg közö ttMetabolikus szindróma: ellentmondás a kritériumok és a kórtani lényeg között

KLINIKAI ELJÁRÁSOK A METABOLIKUS SZINDRÓMA KÓRISMÉZ ÉSÉRE:

NCEP-ATPIII• Waist girth• HDL-cholesterol• Triglycerides• Blood pressure• Glucose

AACE• Glucose• BMI• HDL-cholesterol• Triglycerides• Blood pressure• Other features

of insulin resistance

EGIR• Insulin • Waist girth• Glucose• HDL-cholesterol• Triglycerides• Blood pressure

IDF• Waist girth• HDL-cholesterol• Triglycerides• Blood pressure• Glucose

HyperTG waist• Waist girth• Triglycerides

Others?

WHO• Insulin• Glucose• WHR, BMI• HDL-cholesterol• Triglycerides• Blood pressure• Microalbuminuria

B

• Proinflammatorkus profil

• Atherogén dyslipidemia

• Prothrombotikus profil

• Inzulin rezisztencia/Glukóz intolerancia }Út a 2. típusú

diabeteshez

A METABOLIKUS SZINDRÓMA KÓRLÉNYEGE ÉS VEZET İ TÜNETE: ABDOMINÁLIS ELHÍZÁS

A

• Magas vérnyomás (kb. a páciensek 50%-ában)

The hazard ratios (95 % confidence intervals) of cardiovascular disease death according to

presence vs. absence of metabolic syndrome with four definitions in non-diabetic European men

and women aged 30-89 years_____________________________________________________

HR (95 % CI)____________________________

Men Women_____________________________________________________

Modified WHO definition 2.14 (1.58-2.91) 1.48 (0.87-2.53)Original NCEP definition 1.69 (1.23-2.32) 1.29 (0.76-2.17)Revised NCEP definition 1.62 (1.19-2.19) 0.98 (0.59-1.64)IDF definition 1.54 (1.14-2.10) 1.29 (0.78-2.12)_____________________________________________________

While there is no question that certain CVD risk factors are prone to cluster, we may want to say:1. Has been imprecisely defined, but “it may offer a simple

public health concept and easily identified starting point for clinical intervention”1,

2. There is a lack of certainty regarding its pathogenesis, though insulin resistance may contribute to the clustering of several factors if not adding to them in term of CVD risk2,3,

3. There may be doubt regarding its value as a CVD risk marker, but “insulin resistance and its cluster of associated abnormalities are probably as important as hypercholesterolemia as CHD risk factors”4

1Meigs JB Diabetes Care 2004;27:2761; 2Bonora E. et al Diabetes Care 2002; 25:1135; 3Hanley et al. Diabetes Care 2002; 25:1177; 4Reaven G Circulation; 106:286

Hasielhízás Inzulin

rezisztencia

↑↑↑↑ Insulin

METABOLIKUSSZINDRÓMA

Thrombosis

Inflam-matio

↑↑↑↑ ApoBDense LDL

↑↑↑↑ TG↓↓↓↓ HDL

↑Vér-↑nyomás

GLOBÁLIS KARDIOMETABOLIKUS RIZIKÓGLOBÁLIS KARDIOMETABOLIKUS RIZIKÓ

Dohányzás

Dyslipidemia(MS-független)

Hypertensio*Kor

Ffi nem

DiabetesDiabetes Kardiovaszkuláris betegségKardiovaszkuláris betegség

DiabetesIFG

Globális Kardiometabolikus Kockázat:Rövid-(10 év) és hosszútávú

T2DM és CVDkockázatnövekedés

LDL HDL

ProinflammatorProinflammator kuskusÁÁllapotllapot

AtherogAtherog éénnDyslipidemiaDyslipidemia

InInzzulinulinReRezisztenciazisztencia

ElhElh íízzááss

Metabolikus Szindróma: A CHD kockázatainak „együttállása”

ÖÖrröökleteskletesFogFog éékonyskonys áágg

AutonAuton óómmDysfunctioDysfunctio

HypertensioHypertensio

ÉÉtrendtrendFizikai inaktivitFizikai inaktivit ááss

StressStress zz

KorKor

Adapted from GrundyAdapted from Grundy

ProthrombotiProthromboti kuskusÁÁllapotllapot

Saving and overconsuming energy…Saving and overconsuming energy…

Ha valamennyi betegünk egyformán reagálna

ugyanarra a kezelésre, akkor az orvoslás valódi tudomány lenne.

Így csupán mővészet.

Sir William Osler(1849-1919)