A pajzsmirigy mőködés zavarai

Mezısi EmesePTE I. sz. Belgyógyászati Klinika

Endokrin betegségek laboratóriumi diagnosztikájaPécs 2009. október 7.

Thyroid. 2003, 13(1): 6-18. Laboratory Medicine Practice Guidelines

A hypophysis-pajzsmirigy tengely mőködése pajzsmirigy hormon rezisztenciában

Fischer és mtsai. JCEM 85: 2722–2727, 2000

Fischer és mtsai. J Clin Endocrinol Metab 85: 2722–2727, 2000

A hypophysis-pajzsmirigy tengely kezelt congenitális hypothyreosisban

Populáció normál tartományaEgyéni normál

tartomány

fT4

Thyroid. 2003, 13(1): 6-18. Laboratory Medicine Practice Guidelines

A TSH lassan változik, instabil pajzsmirigy mőködés esetén az fT4 a megfelelıbb teszt

Thyroid. 2003, 13(1): 6-18. Laboratory Medicine Practice Guidelines

A pajzsmirigy funkciót mutató paraméterek alakulása non-thyroidal illness-ben

Hormon transzport

TBG – 75 %TBPA (transthyretin) – 15 %albumin – 10 %

„Szabad” hormonT4 0.04 %-aT3 0.4 %-a

A pajzsmirigy funkció értékeléséhez (és a megfelelı vizsgálat

kiválasztásához) tudnunk kell

• A hypophysis-pajzsmirigy tengely mőködése normális-e

• A pajzsmirigy funkció stabil vagy átmeneti • Zajlik-e súlyos egyéb betegség • Szed-e a beteg a pajzsmirigy teszteket

befolyásoló gyógyszert• Van-e eltérés a kötıfehérjék szintjében

Kóros hypophysis-pajzsmirigytengely

• Centrális hypothyreosis• Centrális hyperthyreosis (TSH-termelı

hypophysis adenoma)• Pajzsmirigy hormon rezisztencia

– T3 receptor mutáció– Congenitális hypothyreosis egy

alcsoportjában a set-point eltolódása

A pajzsmirigy funkció nem stabil

• Hyperthyreosis gyógyszeres kezelésének elsı hónapjaiban, mőtét és radiojódkezelés után

• Subacut thyreoiditisben• Hypothyreosis kezelésének elsı 6-8

hetében• nem megfelelı gyógyszer compliance

esetén

A pajzsmirigy teszteket befolyásológyógyszerek

• Amiodarone• Steroid• dopamin, dobutamin

A kötıfehérjék eltérései

• Terhesség• TBG hiány• familiáris dysalbuminaemiás

hyperthyroxinaemia

A pajzsmirigy funkció szőrése

• sTSH: 0,27-4,2 mIU/l

0,1 0,27 2,5 4,2

hyper hyponormál? ?

Helyes-e a TSH normál tartománya?

Hogyan értékeljük a „szürke zónában” lévı TSH-t?

• 0,1 és 0,27 mU/l között lehet a TSH– Autonom adenoma esetén – lassan megy át hyperthyreosisba– Autoimmun pajzsmirigy betegségekben

• Thyreoiditis kezdeti stádiumában• Basedow-kór gyógyszeres kezelésének elhagyása után – relapsus

veszélye

– Non thyroidal illness-ben

• 2,5 és 4,2 mU/l közötti TSH esetén autoimmun thyreoiditis irányában vizsgáljuk

• Akkor kezeljük, ha – Terhes– Infertilis– Göbös struma mőtéte után a göb recidiva gátlására

Subklinikus pajzsmirigy funkciózavar fogalma

• Subklinikushyperthyreosis– Szupprimált TSH– Normál tartományon

belüli fT4 és fT3

• Subklinikushypothyreosis– Emelkedett TSH– Normál tartományon

belüli fT4 és fT3

Populációnormál tartománya

Egyéni normál tartomány

fT4

Hyperthyreosis

• Primer:– Szupprimált TSH

– Emelkedett fT4 és/vagy fT3

• Centrális:– Magasabb TSH

– Emelkedett fT4 és fT3

A hyperthyreosis okai

• Basedow-Graves kór• Toxicus adenoma• Toxicus multinodularis golyva• Thyreoiditesek kezdeti stádiuma (De Quervain

thyreoiditis, silent thyreoiditis, postpartum thyreoiditis)• Jód indukált hyperthyreosis (amiodarone)• Gestációs hyperthyreosis• Thyreotoxicosis factitia• Centrális hyperthyreosis TSH termelı hypophysis

daganat következtében• Veleszületett nem immun hyperthyreosis (TSH receptor

mutáció következtében)

A hyperthyreosis tünetei

• Meleg, nedves bır• Palmaris erythaema• Hajhullás• Törékeny körmök• Tachycardia• Ritmuszavarok• Cardiomyopathia• Idegesség• Férfiaknál gynecomastia

• Emocionalis labilitás• Alvászavar• Izomgyengeség• Testsúlycsökkenés

fokozott étvágy ellenére• Hasmenés• Csontritkulás• Menstruációs zavar• zsírmobilizáció

A hyperthyreosis etiológiájánakdiagnosztikája

• Klinikai kép

• Fizikális vizsgálat – pajzsmirigy méret, tapintat, göbök jelenléte, szemtünetek

• Hormonmeghatározások – sTSH, fT4,, fT3

• Autoantitestek – TRAK, anti-TPO, anti-Tg• UH

• Tc scan – csak göbös pajzsmirigy esetén• Jódfelvétel – thyreoiditis elkülönítésére

Graves-Basedow-kór

• A pajzsmirigysejtek TSH receptorához kötıdı, stimuláló antitest okozza

• Gyakran kíséri az orbita kötıszövetének és a szemizmoknak az autoimmun gyulladása, amelyet endokrin ophthalmopathiának vagy orbitopathiánaknevezünk

• Ritkán pretibialis myxoedema is észlelhetı

Graves-Basedow-kór

Diffúz strumaBasedow-kórban

Toxicus multi-nodularis struma

Toxikus adenoma és toxikus multinodularis struma

• A hyperthyreosis általában nem súlyos, lassan alakul ki• Autoantitestek nincsenek• A pajzsmirigyben göb(ök) vannak• A túlmőködı pajzsmirigygöb kialakulásáért a TSH

receptor vagy a jelátviteli út egyéb szereplıjének (G-protein) aktiváló mutációja felelıs

• jódhiányos területen gyakori• A diagnózisban a Tc scan a döntı• Kezelése radiojód vagy mőtét• Gyógyszeres kezelés csak akkor jön szóba, ha a beteg a

fenti kezelést nem fogadja el, a thyreostatikum adása élethossziglan szükséges

Amiodaron és pajzsmirigy funkció

• 75 mg jodid/200 mg hatóanyag• A TSH már a kezelés elsı napján emelkedni kezd,

valószínőleg a 2. típusú dejodináz gátlása miatt (a TSH termelı sejtekben)

• Néhány nap múlva észlelhetı a TT4 és a fT4 szint emelkedése

• Ezzel párhuzamosan csökken a TT3 és emelkedik a rT3szint, az fT3 alsó normál tartományban marad

• A kezelés elkezdése után 1-4 hónappal a fT4 szint átlag 40%-kal emelkedik, a betegek 40%-ban a normál tartományt meghaladja.

• A TSH szuppresszió nélküli fT4 emelkedés nem tekintendı hyperthyreosisnak és nem igényel kezelést.

Amiodaron által kiváltott pajzsmirigy mőködészavar

• A tartós amiodaron kezelés hyper- és hypothyreosistegyaránt okozhat, ennek elıfordulása 2-24% között változik az irodalomban

• A hyperthyreosis gyakoribb a jódhiányos, a hypothyreosis a jó jódellátottságú területeken

• A hyperthyreosis a kezelés folyamán bármikor kialakulhat, esetenként igen súlyos, terápia refrakter, az amiodaron kezelés megszakítása indokolt

• A hypothyreosis az elsı 18 hónapban jelentkezik, jól kezelhetı, nem kell az amiodaront felfüggeszteni

• A laboratóriumi diagnózis nem különbözik az egyéb eredető primer pajzsmirigy mőködészavarok diagnózisától

Glinoer et al. JCEM 71:276-287, 1990

A hCG és a TSH koncentráció változása terhességben

Glinoer et al. Endocrine Reviews 18:404-32 1997.

TT4, TT3, TBG

-3

-2

-1

0

1

2

3

-36 -30 -24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24

idı [hét]

TT4TT3TBG

TSH, hCG, FT4, FT3

-3

-2

-1

0

1

2

3

-36 -30 -24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24

idı [hét]

TSHhCGFT4FT3

The impact of Maternal Thyroid Disease on theDeveloping Fetus: Implications for Diagnosis,

Treatment and ScreeningWorkshop, 2004. Január, Atlanta

• Nem ismerjük a TSH trimeszter specifikus normál tartományait

• Amíg ezek elkészülnek, 2,5 mIU/l-t javasolnak terhességben a normál érték felsı határaként.

• Az fT4 meghatározás módszer, fehérjekötés és trimeszter specifikus, nincs olyan abszolút érték, amely egyértelmően elkülöníti a hypothyroxinaemiát a normálistól.

• A total T 4 meghatározás nem módszer-specifikus, értéke a TBG emelkedés függvénye, alsó határként 100 nmol/l értéket javasolnak.

TSH receptor mutációk

• Germline– Familiáris nonautoimmun

hyperthyreosis– Sporadikus nonautoimmun

hyperthyreosis– Herediter gesztációs

hyperthyreosis

• Szomatikus– Toxikus adenoma– Toxikus multinoduláris

golyva– Hyperthyreosissal járó

carcinoma

• Germline– TSH rezisztencia által

okozott congenitálishypothyreosis

– Nonautoimmun subklinikushypothyreosis

Aktiváló Gátló

A G-proteinekhez kapcsolt receptorok mőködési modellje

• A receptor extracelluláris része gátolja a transzmembrán domaint

• Az aktiválódás a beépített fék kioldását jelenti• A TSH receptornál ez a fék nincs teljesen

behúzva, a receptor inaktív állapotban is „zajos”, ezért a különbözı mutációk könnyen destabilizálják

• A normális THS receptor konstitutív aktivitása az oka annak, hogy centrális hypothyreosisban van bizonyos mértékő thyroxin termelés

Herediter gesztációs hyperthyreosis(Rodien et al. 1998.)

• Anya és lánya, minden terhességük során hyperemesis gravidarum és hyperthyreosisjelentkezett, mely szülés után spontán megszőnt

• Autoantitest negativitás• EOP nem alakult ki• Terhesség alatt PTU kezelés• TSH-R mutáció (K183R)• A hCG-nek nagyobb az affinitása a mutáns

receptorhoz, mint a normálishoz, a hCG stimulációa cAMP termelés 4x fokozódását okozza

Familiáris nonautoimmun hyperthyreosis(Thomas et al. 1982/1994.)

• Prevalenciája ma még nem ítélhetı meg• Autoszómális domináns öröklıdés• A hyperthyreosis súlyossága mutációnként és

egyénenként különbözı• A hyperthyreosis különbözı életkorban

kezdıdik• Változó mérető, de állandóan növekedı

struma• Autoimmunitás hiánya• Ablatív terápia szükséges

Sporadikus nonautoimmun hyperthyreosis(toxikus pajzsmirigy hyperplasia)

• Akkor gondoljunk rá, ha egészséges (nem Basedowos) anyának születik hyperthyreotikusgyermeke

• TSH receptor neomutáció okozza• Néhány esetet közöltek• Súlyos újszülöttkori hyperthyreosis• Agresszív terápiát igényel• A herediter és a sporadikus esetekben leírt

mutációk különbözıek• Az utóbbiak a toxikus adenomákban is

elıfordulnak

Hypothyreosis

• Primer– Magas TSH

– Alacsony pajzsmirigy hormonok

• Centrális– Alacsony, normális vagy enyhén emelkedett

TSH

– Alacsony pajzsmirigy hormonok

A hypothyreosis okai

• Primer– Veleszületett– Thyreoiditis– Pajzsmirigy mőtét– Radiojód kezelés– Jódhiány– Thyreostatikus szerek

túladagolása

• Szekunder– TSH hiány hypophysis

destrukciókövetkeztében

• Tercier– TRH hiány

hypothalamicuskárosodás következtében

• TSH vagy T3rezisztencia

Congenitalis hypothyreosis

Juvenilis thyreoiditis következtében kialakult hypothyreosis hormonpótló kezelés elıtt és után

A hypothyreosis tünetei

• Fáradékonyság, aluszékonyság• Memóriazavar• Depressio• Száraz bır, myxoedema• Hajhullás, a szemöldök lateralis része kihullik• Székrekedés• Hízás• Hideg intolerancia• Bradycardia, EKG-n low voltage, lapos vagy invertált T

hullámok• Hypercholesterinaemia, fokozott érelmeszesedés• Vérszegénység• Izületi fájdalom• Vízretenció• Menstruációs zavar

A hypothyreosis diagnózisa

• Anamnézis• Klinikai kép• Hormonmeghatározások – sTSH, fT4, fT3

• Az etiológia tisztázása– Anti-TPO, anti-Tg

– UH

A hypothyreosis terápiájának monitorozása

• Primer – TSH• Centrális – fT4

Pajzsmirigyhormon rezisztencia

• Definíció: a szövetek csökkent érzékenysége a T3-mal szemben, a TRβ gén vagy a kofaktorokmutációja következtében

• Gyakoriság: 1/50000, >700 eset, 75%-ban familiáris, 15% sporadikus (neomutáció), 10%-ban a kofaktorok mutációja okozza

• Mindkét nem egyenlı mértékben érintett.• Öröklıdés: autoszómális domináns (a kóros gén

domináns negatív hatása miatt)

(Refetoff et al. 1967.)

A TRβ gén valamennyi ismert mutációja a ligand kötı domain három régiójában

helyezkedik el

A T3 receptor mőködését befolyásoló kofaktorok

HDA: hiszton deacetiláz aktivitás

HAT: hiszton transzacetiláz aktivitás

NCoRSRC1

AIB-1SMRT

Klinikai kép pajzsmirigy hormon rezisztenciában

• Rendkívül változatos, de a tünetek általában enyhék

• A golyva vezetı tünet, de általában mérsékelt fokú• A betegek többsége euthyreoid, mert az

emelkedett pajzsmirigy hormonszintek kompenzálják a receptorhibát

• Hypo- és hyperthyreosisra utaló tünetek egyszerre észlelhetık lehetnek

• Pajzsmirigy ablatiot követıen súlyos hypothyreosislép fel

• A tumorok gyakorisága nem emelkedett

T3 rezisztenciában szenvedıbetegek kivizsgálásának okai

A tünetek gyakorisága pajzsmirigyhormon rezisztenciában

• Golyva: 66-95%• Sinustachycardia, palpitációérzés: 80%• Tanulási nehézség, figyelemzavar: 50%• <85 IQ: 25%• <60 IQ: 3%• Elhúzódó növekedés: 20%• Halláskárosodás: ritka• Hypotonia: ritka• Epilepsia: ritka• Látáskárosodás: ritka

Diagnózis

• Emelkedett szérum fT4 és fT3

• Normális T3/T4 arány

• Emelkedett rT3

• Normális (60%) vagy emelkedett TSH, megnövekedett bioaktivitás

• Normális TBG

• Magas thyreoglobulin

• Normális TSH válasz TRH stimulációra

• Fokozott jódfelvétel

A pajzsmirigy hormonok anyagcsere hatásának markerei általában normál

tartományban vannak

• Szérum cholesterin, triglicerid, CK, AP, SHBG, ferritin, osteocalcin

• Vizelet hydroxyprolin, kreatin, kreatinin. karnitin, cAMP

A nem megfelelı TSH szekréciódifferenciáldiagnosztikája

Szubakut thyreoiditis kezdeti fázis

Pajzsmirigy hormon rezisztencia szindrómák

TSH termelı hypophysis tumor

Organikus betegségek

Gyógyszer interakciók

Pajzsmirigy hormon ellenes keringı antitestek

Analitikai zavaró tényez ık

Amiodaron kezelés

Primer hypothyreosis kezelésének kezdeti periódusa

Intermittáló thyroxin kezelés

Preanalitikai okok

TSH termelı hypophysis adenoma és pajzsmirigy hormon rezisztencia összehasonlítása

családi anamézis + / genetika + családi anamézis - / genetika -

MRI / octreotid scan -MRI / octreotid scan +

fejlıdési / csontkor elmaradás, süketség

fıfájás / látótér kiesés

TRH-ra > 2x TSH emelkedésTRH-ra < 2x TSH emelkedés

α-alegység =α-alegység (αSU/TSH) emelkedik

szöveti markerek alapján ≤≥szöveti markerek alapján hyperfunkció

hypo~, hyper~, normofukcióklinikai hyperthyreosis

Pajzsmirigyhormon rezisztenciaTSH termelı adenoma

Mikor elég a TSH meghatározás?

• Primer mőködészavarok szőrése• Primer mőködészavarok terápiájának

követése – stabil állapotban

Mikor kérjünk csak fT4meghatározást?

• Centrális hypothyreosis terápiájának követése

Mikor szükséges TSH és pajzsmirigy hormon meghatározás?

• Mőködészavarok diagnózisa• Instabil, gyorsan változó pajzsmirigy

mőködés – terápia elején– subacut thyreoiditis

• Non-thyroidal illness• Pajzsmirigy hormon rezisztencia

Köszönöm a figyelmet!