A Salk-oltás teszteléseA legyengített/megölt vírussal fertőzés módszere Példa: influenza Az influenza esetében, mint közismert, a rokon vírusokkal fertőzés módszere

A Salk-oltás tesztelése

Gólem – BME Filozófia és Tudománytörtényet Tanszék

Statisztikai ellenőrzés és hallgatólagos tudás

Kutatásmódszertan – BME Filozófia és Tudománytörtényet Tanszék

Egyesült Államok, 1955. április 12.

„A Salk vakcina működik!”

„A polio vakcina 'Biztonságos, hatékony

és hatásos'”

„A polio-t legyőztük”

A Poliomyelitis Vakcina Értékelő Központ sajtótájékoztatóján, Dr. Thomas Francis Jr., az Epidemiológiai Tanszék vezetője, a Központ igazgatója bejelenti, hogy

„A Salk-vakcina 90%-ban hatásos a gyermekbénulás megelőzésében”


Michigani Egyetem, Rackham Auditorium, 1955. április 12.

A Salk-féle poliomyelitis vakcina tesztelése 1954-ben

A valaha végzett legnagyobb ellenőrzött egészségügyi kísérlet

● A tesztelésbe 1.800.000 gyermeket vontak be

● Az oltásban 220.000 önkéntes, 64.000 iskolai alkalmazott és 20.000 egészségügyi alkalmazott vett részt

● A közvetlen költség több mint $5.000.000


A poliomyelitis (járványos gyermekbénulás)

● Egy rettegett betegség a 20. században

● A félelem oka elsősorban nem a halálozás (az 5-9 éves gyermekek közötti halálozás mindössze 6%-ért volt felelős), sokkal inkább az, hogy

● Elsősorban gyermekeket érint

● Megjelenése teljesen kiszámíthatatlan, semmilyen tisztasági óvintézkedés nem hatásos

● Tartós, gyógyíthatatlan bénulást okoz


A betegség kutatása – F. D. Roosevelt

● A kutatás 1938-ban vett nagy lendületet, amikor Franklin D. Roosevelt, az Egyesült Államok 32. elnöke megalapította a Gyermekparalízis Nemzeti Alapítványt

● Roosevelt maga is a betegség áldozata volt. 1921-ben, 39 évesen megbetegedett, és deréktól lefelé teljesen megbénult


A betegség kutatása – a Tízcentesek menete

● A kutatáshoz szükséges pénz nagy része adományokból gyűlt össze


A polio kutatása az '50-es évek előtt

● A polio elleni kutatás azon a megfigyelésen alapult, hogy a vírus széles körben megtalálható a betegségen átesettekben, de a vírushordozók nem betegszenek meg újra

● Vagyis a poliomyelitis fertőzés más vírusokhoz hasonlóan természetes immunitást hagy maga után


A vakcinák típusai

Az immunitás mesterséges létrehozásának két útja ismert:

A) Egy kevésbé veszélyes, rokon vírussal való fertőzés

B) Legyengített vagy megölt vírussal való fertőzés


A rokon vírussal fertőzés módszere

● Példa: feketehimlő

● A feketehimlőnek van egy rokon vírusa, a tehénhimlő

● A tehénhimlő emberben általában nem okoz komoly tüneteket, viszont a fertőzés hatására a feketehimlő elleni védettség alakul ki

● Ki és mikor fedezte fel?

● A feketehimlő vírusa nagyon lassan változik, az oltás hatására gyakorlatilag eltűnt. 1980-ban az Egészségügyi Világszervezet feketehimlő-mentesnek nyilvánította a világot.

● A rokon vírussal fertőzés veszélye, hogy néhány esetben súlyos tüneteket okoz, de ez a kockázat általában elhanyagolható az eredeti vírussal való megfertőződés lehetséges következményeivel szemben


A legyengített/megölt vírussal fertőzés módszere

● Példa: influenza

● Az influenza esetében, mint közismert, a rokon vírusokkal fertőzés módszere nem ad elegendő védelmet

● Minden egyes influenza-vírustörzs ellen külön vakcinát kell kifejleszteni

● Az influenza-oltás formaldehiddel kezelt vírusokat tartalmaz, amelyek már nem okoznak fertőzést, de még képesek elindítani az immunitás kialakulását

● A megölt vírussal kezelés veszélye, hogy néhány esetben túl gyenge az immunrendszer válaszának kiváltásához, vagyis nem hoz létre védettséget.


A polio kutatása 1.

● A század első felében több kísérlet történt polio-vakcina előállítására, de mindegyik sikertelen volt

● A vakcinák okozta halálesetek és bénulások miatt a közvélemény rendkívül bizalmatlan volt minden újabb oltással szemben

● Az sem volt ismert, hogy egyáltalán hány vírustörzs létezik, pedig ez elengedhetetlen egy megbízható vakcina készítéséhez

● Az '50-es években Jonas Salk a fertőzés nyomán kialakuló immunitást kihasználva majmokon végzett kísérletek segítségével megállapította, hogy a polionak pontosan 3 törzse van


A polio kutatása 2.

● A vírustörzsek azonosítása közben szerzett tapasztalataira építve 1954-re Salk előállított egy legyengített/megölt vírussal működő vakcinát

● A polio-vakcinával szemben a szakmai és a laikus közvélemény is szkeptikus volt a korábbi sikertelen kísérletek miatt

● Nyilvánvaló volt, hogy a forgalmazás előtt statisztikai tesztelésre van szükség


A Salk-oltás statisztikai tesztelése


A Salk-oltás statisztikai tesztelése - mintanagyság

Nyilvánvaló volt, hogy nagy mintára van szükség, de pontosan mekkorára?

● A megbetegedés gyakorisága nagyon kicsi, 100.000 gyerekből kb. 50 kapja el

● A gyakoriság évről évre erősen ingadozik

● A vakcina biztosan nem 100%-os, vagyis a beoltottak között is lesz polio megbetegedés, csak kevesebb mint a be nem oltottak között

A polio gyakorisága az Egyesült Államokban 1930-55 között


A Salk-oltás statisztikai tesztelése - mintanagyság

A mintanagyságnak tehát elég nagynak kell lennie ahhoz, hogy az egyébként is kisszámú megbetegedés számában a vakcina hatáse elkülöníthető legyen az évről-évre való ingadozástól

A különbség kiemelésének szokásos eszköze, hogy a beoltott, ún. tesztcsoport mellett, és egy be nem oltott, ún. kontrollcsoportot is kialakítanak

● Tegyük fel, hogy a teszt- és a kontrollcsoportban is 10.000 fő van, és az oltás 50%-ban hatásos

● Ekkor a kontrollcsoportban 5 megbetegedés lesz, a beoltott csoportban 2-3

● Ilyen kis eltérés könnyen adódhat az éves ingadozásból, vagy más, nem ellenőrzött hatásból

● A vakcina hatásosságának teszteléséhez nagy méretű, legalább 1.500.000 gyereket érintő vizsgálat szükséges

● A végső kísérleti tervben 1.8 millió gyerek szerepelt, és 600.000 gyereket oltottak be


A Salk-oltás statisztikai tesztelése - mintavétel

● A teszt- és a kontrollcsoport kiválasztásának számtalan módszere létezik. A szakemberek megosztottak voltak abban, hogy melyiket kell alkalmazni

● Döntően két típus merült fel:

A) A megfigyelt kontroll módszere

B) A véletlen kontroll módszere


A megfigyelt kontroll módszere

● Ebben a típusú tesztelésben a csoportosítás alapja az iskolai osztály. A vizsgálatban 1-2-3. osztályosok vesznek részt

● Az 1. és a 3. osztály alkotják a megfigyelt kontrollcsoportot, 2. osztályosok önkéntesei pedig a tesztcsoportot

● E módszer mellett szól, hogy a 3 osztályban nagyjából egyforma a betegség gyakorisága


A megfigyelt kontroll módszere

● Ez a módszer statisztikai szempontból problémás

● A statisztikai tesztelés megbízhatósága azon alapul, hogy a teszt- és a kontrollcsoport elvileg csak a beoltottságban különbözik. A valós mintákban ez sosem teljesül.

● Tény, hogy az oltásra önként jelentkező szülők magasabb iskolai végzettségűek és jövedelműek, vagyis tipikusan jobb higiénés körülmények között élnek, mint azok, akik nem jelentkeznek önkéntesnek

● A polio esetében ez eltorzítaná a mintavételt. A kontrollcsoportban 2-3-szor alacsonyabb lenne a megbetegedés valószínűsége, mint a tesztcsoportban. Emiatt kisebb lenne a csoportok közötti különbség, vagyis a vakcina hatásosságának statisztikai mértéke nem mutatná a vakcina tényleges hatását


A véletlen kontroll módszere

● Ebben a típusú tesztelésben csak a beoltásra vállalkozó önkéntesek vesznek részt, nincsenek 'csak megfigyelt' esetek

● A tesztalanyokat véletlenszerűen rakják a teszt- és kontrollcsoportba

● A kontrollcsoport placebót, sós vizet kap, ami ugyanúgy néz ki, mint a vakcina. A tesztalanyok emiatt nem tudják, hogy valódi vakcinát vagy placebót kaptak

● Ugyanakkor sem az oltást, sem a diagnosztizálást végző orvos nem tudja, hogy ki milyen oltást kapott

● Emiatt nevezik ezt „kettős vak próbának”


A véletlen kontroll módszere

Ezzel a módszerrel etikai problémák adódnak

● Az önkéntesek nem tudják, hogy védelmet jelentő oltást, vagy csak placebót kaptak

● A diagnózist készítő orvos nem rendelkezik azzal az információval, hogy beoltották-e a beteget

● Jonas Salk szerint „a placebós kettős vak minta 'szép' módszer, amitől az epidemiológus elájul örömében, de emberi szempontból hátborzongató”

Végül mindkét módszert alkalmazták


Az eredmények


Véletlen kontroll mintanagyság Előfordulási arány (100.000 főre)

Teszt 200.000 26

Kontroll 200.000 71

Kimaradt 330.000 46

Megfigyelt kontroll

2.osztály, teszt 220.000 25

1. és 3. osztály, kontroll 725.000 54

2.osztály, kimaradt 125.000 44

Forrás: Thomas Francis, Jr., “An evaluation of the 1954 Poliomyelitis vaccine trials - summary report”. American Journal of Public Health 45 (1955) pp. 1-63

Az eredmények értékelése

● A teszt és az oltásból kimaradt csoport esetén a megbetegedés gyakorisága gyakorlatilag egybeesett.

● Tehát a két statisztikai sokaság valóban hasonlóan működik. A két különböző mintavételből származó eredmények összehasonlíthatók.



Teszt 200.000 26

Kontroll 200.000 71

Kimaradt 330.000 46

Megfigyelt kontroll




Az eredmények értékelése

● A megfigyelt kontroll módszere valóban torzított:

● sokkal kisebbnek mutatta a vakcina hatásosságát

● Csak a megfigyelt kontroll eredményei alapján lehetetlen lenne szétválasztani a társadalmi-jövedelmi helyzettel magyarázható tényezőket a vakcina hatásától



Teszt 200.000 26

Kontroll 200.000 71

Kimaradt 330.000 46

Megfigyelt kontroll




Az oltási kampány kezdete


● A tesztelés meggyőzően alátámasztotta a Salk-vakcina hatásosságát. A sajtókonferencia nyomán az egész országban óriási kereslet támadt

● A vakcinát hivatalosan engedélyezték, a gyártásra 5 cég kapott engedélyt

● A cégek természetesen előre készültek erre, és forgalmazni kezdték a meglévő készleteket, de ezek néhány napon belül elfogytak

● Megindult a vakcina tömeges gyártása

1955 - A Cutter-incidens


● Április 25-én,13 nappal az országos bejelentés után a frissen oltottak között bénulásos eseteket regisztráltak

● Kiderült, hogy a fertőzések nagy részét a Cutter Laboratories által ellátott területekről jelentették

● Április 27-én a Tisztifőorvos elrendelte a Cutter-vakcinák visszahívását

● Május 8-én mindenhol leállították az oltást

● Június 23-án az Amerikai Közegészségügyi Szolgálat közölte, hogy a beoltott gyerekek között 149 fertőzöttet diagnosztizáltak, köztük 6 halálesetet

A Cutter-incidens


● A Cutter incidens nyomán az oltás iránti kereslet meredeken visszesett

● A nyomozás nem tudta meghatározni, hogy pontosan mi okozta a Cutter vakcinák fertőzöttségét

● Találtak olyan körülményt, amely az előállítás során formaldehides kezelés hatástalanságát okozhatta

● Mivel a még fertőző vírusokat és a kész, elölt vírust tartalmazó vakcinákat egy teremben tárolták, az is lehetséges, hogy az előbbiek újra megfertőzték az utóbbiakat

● A nyomozás nem állapította meg sem az érvényes egészségügyi és sem az előállítási szabályok megszegését.

● Pontosan mit kell volna szigorúbban szabályozni?

„A Salk-vakcina működik!” - Salk nélkülözhetetlen


● Salk valóban jól működő vakcinát készített, de nem tartotta számon a gyártás minden feltételét

● Saját kutatói tapasztalata éppen úgy része volt a vakcina működésének, mint az egyetemen tanult és rendszerezett orvosi-biológiai tudása

„A Salk-vakcina működik” - A hallgatólagos tudás


● Azokon a területeken, ahol nem vagyunk szakértők, a tudásunk nagy részét sohasem mondjuk ki vagy írjuk le, és nehezen is tudnánk megfogalmazni. A gyakorlatban képesek vagyunk csinálni, de nem tudjuk, elmondani hogyan és miért

● Részlet a Nagymama szilvásgombóc receptjéből:

● – „Kell bele egy kis liszt is, fiam.”

● – „De mennyi Nagymama?”

● – „Egy marékkal, nem tudom pontosan. Amikor úgy összeáll...”

„A Salk-vakcina működik” - A hallgatólagos tudás


● Azokon a területeken, ahol szakértők vagyunk, a szakkifejezések és tételek segítségével tudásunk jelentős részét meg tudjuk fogalmazni, és meg tudjuk magyarázni.

● Szaktudásunk egy része azonban mindig a gyakorlottságunkból származik. A gyakorlati ismereteinkről be tudunk számolni, de megtanulni és másoknak megtanítani csak közvetlenül a gyakorlat révén vagyunk képesek

● Például sokan tudunk biciklizni, de senki nem tanulta meg saját gyakorlat nélkül, pusztán mások elmondása alapján

„A Salk-vakcina működik!”


● Úgy tűnik, hogy a tesztelés bizonyította, hogy a Salk vakcina biztonságos, a Cutter oltás áldozatainak azonban nyilván nem ez a véleményük

● Bizonyos tényezők kimaradtak a tesztelésből

● A statisztikai tesztelést az tette szükségessé, hogy a körülmények függvényében a vakcina nem minden esetben működik. Ez egyúttal azt is jelenti, hogy a fertőzés és az oltás körülményeit nem sikerült tökéletesen kontrollálni



● Ha az oltást minden részletre kiterjedően megismételnénk, akkor az ugyanilyen sikeres lenne. De minden részletet nem akarunk és nem is tudunk megismételni. Azt kellene tudnunk, hogy melyek a lényeges feltételek és melyek a lényegtelenek

● A tesztelési környezet mindig különbözik a valós helyzettől, és mindig előfordulhat, hogy a teszt és a valós helyzet éppen a működés szempontjából döntő tényezőben különbözik



● Általában van elképzelésünk arról, hogy mely tényezők számítanak, de épp ennek tesztelésére használunk statisztikai teszteket

● A statisztika azonban csak a már felismert és figyelembe vett tényezők fontosságáról tud állításokat tenni

● Arra a kérdésre, hogy minden lényeges tényezőt figyelembe vettünk-e a statisztikai tesztelés sosem képes választ adni

A Salk-oltás hatása


● A következő években az elért oltottságnak köszönhetően a gyermekbénulásos esetek száma lényegesen csökkent

1944

1945

1946

1947

1948

1949

1950

1951

1952

1953

1954

1955

1956

1957

1958

1959

1960

1961

5 00010 00015 00020 00025 00030 00035 00040 00045 00050 00055 00060 000

Regisztrált polio esetek az Egyesült Államokban 1944-61 között

„A polio-t legyőztük!”


● 1961-ben engedélyezték a másik típusú módszerrel készült, élő, rokon vírust tartalmazó Sabin-cseppeket

● Ez a Föld olyan területein bizonyult hatásosnak, ahol a megbetegedések aránya nagyon magas, és emiatt az emberek gyakran érintkeznek a vírussal

● Ma az IPV-t (a Salk-oltás utódját) és az OPV-t (a Sabin csepp mai változatát) egyaránt biztonságosnak tekintik, és a körülményeket mérlegelve alkalmazzák

● Ma mindössze 4 ország esetében beszélnek helyi eredetű járványról, ezek Pakisztán, Afganisztán, Nigéria és India

● 1988-ban kb. 350.000 esetet regisztráltak a világon. 2010-ben kevesebb mint 1.500-at

Polio a Salk oltás után

● Kiderült, hogy miért nem voltak polio-járványok a 20. század előtt, és miért a fejlett országokban és a magasabb jövedelmű társadalmi osztályokban gyakoribb a fertőzés?

● A fertőzés hatására a szervezet elkezdi az ellenanyag, az antitestek termelését. Közben a fertőzés folyamatosan terjed az idegrendszer felé.

● Ha a vírus ér előbb oda, akkor elpusztítja az idegsejteket, és ezzel gyógyíthatatlan, nagyon lassan regenerálódó bénulást okoz. Ha a szervezet védekező mechanizmusai gyorsabbak, akkor az antitestek a vérben maradnak, és a későbbiekben is képesek azonosítani a vírust, és kivédeni egy újabb támadást

● Rosszabb rossz higiénés viszonyok között, tipikusan a szegény országokban szinte minden csecsemő szinte azonnal megfertőződik, de a csecsemőkorban meglévő, az édesanyától származó immunitás segítségével átesik a betegségen, és immunitást szerez



A polio ma

Update: a polio ma - 2012


● 2012-ben Kínából, ahol 4 éve nem fordult elő „bennszülött” járvány, újabb fertőzéseket regisztráltak

Documents

A Salk-oltás teszteléseA legyengített/megölt vírussal fertőzés módszere Példa: influenza Az influenza esetében, mint közismert, a rokon vírusokkal fertőzés módszere