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無触媒クリック反応素子
高機能性アルキン DACN
NTs,NTs-DACN NNs,NTs-DACN NSu,NTs-DACN
NH,NTs-DACN·HCl NSu,NTs-DACN NHS ester NMal,NTs-DACN
NTs,NTs-DACN-OH NNs,NMs-DACN NH,NMs-DACN·HCl
ＤＡＣＮ(4,8-diazacyclononyne)
九州大学・先導物質化学研究所の友岡，井川，河崎らによって開発された無触媒クリック反応素子（DACN）の誘
導体として新たに，NHSエステルやマレイミドなどの連結部位を有する新分子が加わりました．これら新しいDACN
誘導体では，アルキン部位でのHuisgen反応による分子連結とともに，もう一箇所での分子連結を相互に干渉する
ことなく簡便に行うことができます．ペプチド工学，タンパク質・抗体工学，糖鎖工学，核酸工学，錯体化学，機能性
分子の合成などの多様な分野でご利用頂けます．
新製品 新製品 新製品
新製品 新製品 新製品
従来品 従来品 従来品
クリック反応素子DACNを活用した分子ハイブリッド法の開発と中分子合成への展開
河崎悠也，井川和宣，友岡克彦
九大先導研
A01-20
1st generation: terminal alkyne
2nd generation: cyclooctyne
[Cu]
cata
lyst
Synt
hesis
St
abilit
y
Bioo
rthog
onali
ty
Func
tiona
l Dive
rsity
×
Problems
○○○×
△△△×○
○○○○○
cyclooctyne
DACN Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1190, Synlett 2017, 2110, Chem. Lett. 2019, 48, 495.
Evolution of Click Reaction Device
3rd generation: 4,8-diazacyclononynes (DACN)
Mol1Mol2
[Cu] catalyst
N3 NN
N
Mol1
Mol2
8[Cu] free
8
NN
N
Mol1
Mol2N3
Mol1
Mol2
N3 Mol3
N N9[Cu] free
Mol1 Mol2 N N9Mol1 Mol2
NN N Mol3
Co2(CO)8 BF3·OEt2N NHO OH X Y
pyridine
one-pot double Nicholas reaction
CAN
HO OH
Co(CO)3(CO)3CoNH HNX Y
N NX Y
Co(CO)3(CO)3Co
9 9
NBO calculation at B3LYP/6-311G(d,p) level of theory.
stabilization by π-σ* interaction
Origin of High Huisgen ReactivityOrigin of High Thermal Stability
stabilization by π-σ* interactionlow distortion energy
NN
NR
N SO
ORNS
O
OR
σ* orbital
NN
π orbital
S SO
O
O
OR R
σ* orbital
K (M–1s–1) a =
RO8
OCT2.4 x 10–3
8
DIFO7.6 x 10–2
FF
N8
DIBAC3.1 x 10–1
RRO
NNTs Ns9 NNMs Ns9
NTs,NNs-DACN2.9x10–3
NMs,NNs-DACN3.0x10–3
a) BnN3 (1 eq.), CD3CN (5 mM), 25 ºC
N N YX 9 N N9Mol1
N3 Mol3
Mol2
N N
NN
N
9Mol1 Mol2
Mol3
Synthesis
Huisgen Reactivity
Stability
N NTs Ts No ReactionTolerance for Thiol Tol-SH (1.0 eq, 10 mM) 25 °C in toluene for 2 weeks
Thermal Stability 80 ºC in toluene for 2 weeks
Reaction of NMs,NH-DACN·HCl Reaction of NMs-DACN maleimide
Reaction of N-Fmoc-amino-acid-DACN
N N9 TsTs N N9 NsTs N N9 NsMs
R. Masuda, Y. Kawasaki, K. Igawa, Y. Manabe, H. Fujii, N. Kato, K. Tomooka, J. OhkandaChem. -Asian. J. 2020, 15, 742.
fusicoccin
PeptidePeptide
PeptidePeptide
Sugar
fluorescent
① 1) Hünig base, EDCI·HCl, HOBT 2) TESH, 50 % TFA② in the presence of 14‐3‐3ζ in HEPES buffer, 37 ºC
①
②
③
②
① peptide solid phase synthesis② peptide solid phase synthesis③ MeOH, rt
NH
HNN
H
HNN
H
O
O
O
O
ONH2
HS
HO
O
Ph
NH
HNN
H
HNN
H
O
O
O
O
ONH2HO
O
PhO
N NMs N
O
O S
NN N O O O N
HS
OO
N
NMs N
ON
O
O
+ regioisomer
NH2
NH2
N3O O N S
H
O O
N2
MALDI-TOFMSexact mass [M + Na]+ = 1409observed mass [M + Na]+ = 1409
Synthesis and Reactivity of DACN
N
NN
NO H
N
ON N
NN
N
S
ON
O
O
NN
NN
NO H
N
ON
MolO
peptidepeptidepeptide
peptide
Mol Mol
N
NN
NO H
N
OMolN
OO
N
NN
NO H
N
ON
OO
OO
sugars sugars
sugars
NNN
S
ON
O
O Mol
NN
N
OMol
ON
NN
N
ペプチド工学
糖鎖工学
タンパク質・抗体工学
①
②
①
① PBS/DMF, rt② MeOH, rt
NSNH
OOHN
O
OTrtHN
NH
OHN
OTrt
O
O
NH
HO
O
tBuO
NH·HClMs N
NSNH
OOHN
O
OH2N
NH
OHN
OH
O
O
NHO
HO
NMs N
N
+ regioisomer (1 : 18)
N
CO2tBu
CO2H
N3
OH
H
O
O
O OHO
HOOH
N
OH
H
O
O
O OHO
HOOH
ESI-MSexaxt mass [M+H]+ 1699observed mass 1699
MeO
MeO
+ regioisomer
NFmoc NS
O O
OH4
O
O
OH
HOHO
HO
N3
NH
HN N
H
HN N
HOH
O
O
O
O
ON
HNN
H
O
O
OHN
OH2N
Ph
SH
O
NS
O O
NH2NN
O
OHHO
HO
HON
4
HNN
H
O
O
OHN
OH2N
Ph
SH
OH H2NHN N
H
HN N
HOH
O
O
O
O
O
NH2
ESI-MSexact mass [M + H]+ : 1214observed mass [M + H]+ :1214
N NX
ON
O
OnN NH·HClX N NX
O
O
ON
O
On N NX
O
OH
O
nN NX X
OHDACN-NH DACN-NHS esterDACN-OH
DACN-amino acidDACN-maleimide
