Human Papillomavirus(HPV) Aşıları

Prof.Dr. İsmail Mete İtil

EÜTF Kadın Hastalıkları

ve Doğum Anabilim Dalı

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Human Papillomavirus

• Zarfsız DNA virüsü….

• >100 değişik tip

• ~40 tipi cinsel yolla bulaşıyor..

– “düşük risk”

(6,11, 42, 43, 44…)

– “yüksek risk”

(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58….)

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

İnfeksiyöz HPV Partikülü

KKapsidapsid

proteinproteinlerileri::L1L1L2L2

Viral DNAViral DNA

Dış İç

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

HPV DNA’sı•

L1: Virüsün kılıfı

• L2: Virüs kılıfının bir kısmı

• E6 –

E7: Konak

hücresinde kontrolsüz hücre bölünmesi

• LCR: DNA replikasyonu

başlangıç noktası.

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

İnsan Vücudu ve HPV1.

HPV hasarlı

alandan girer.

2. İnfekte hücre bölündükçe, E6 ve E7 oluşturur.

3. E6 –

E7 kontrolsüz

çoğalmaya neden olur.4.

Hiperplazi Siğil

5. HPV DNA’sı

kopyalanır.

6. HPV L1 ve L2 üretilir.

7. Viral

partiküller üretilir ve

salınır.

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

>100 HPV tipi

Kutanöz(~60 tip)

“sık rastlanan”siğiller

(eller/ayaklar)

Mukozal(~40 tip)

“yüksek riskli”Tipler(16-18)

“düşük riskli”Tipler(6-11)

• düşük

grade servikal

anomaliler• yüksek

grade anomaliler

/

cancer prekürsörleri• anogenital

kanserler

•

düşük

grade servikal anomaliler

• genital siğiller• laringeal

papillomlarTürk

Jinekoloji v

e Obstetrik

Derneği

Genital HPV Enfeksiyonu•

HPV ABD’de en sık rastlanan cinsel yolla bulaşan hastalıktır..

• İlk enfeksiyon korunmasız cinsel ilişki sonrası

başlar.

Birden fazla tiple enfekte

olmak mümkündür..

• Enfeksiyon genel olarak geçicidir ve % 90’ı

2 yıl içinde

temizlenir.

• Persistent HPV enfeksiyonu servikal

kanser başta

olmak üzere anogenital

kanserlere yol açar..

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Kadınlarda yaş gruplarına göre invaziv

kanser

insidansı, A.B.D, 2000

United States Cancer Statistics: 2000 Incidence; NPCR

5,56,0

8,79,29,59,810,712,4

15,415,8

23,547,0

52,5128,9

8,4

0 20 40 60 80 100 120 140

Brain & CNSOral Cavity & PharynxKidney & Renal Pelvis

LeukemiasCervix Uteri

PancreasUrinary Bladder

ThyroidMelanomas of the Skin

Non-Hodgkin LymphomaOvary

Corpus & Uterus, NOSColon & Rectum

Lung & BronchusBreast

Rate per 100,000

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

HPV İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLARIN

DAĞILIMI, A.B.D•

Servikal kanser: 9,710 vaka

& 3,700 ölüm

(2006 tahmini)

% 70’i 16,18

tiplerinden kaynaklanıyor

• Pap testi: 50 milyon; 2.8 milyonu

anormal sonuç…

• Genital siğiller: 0.5 -1 milyon arası

% 90’ı

, 6-11

tiplerinden kaynaklanıyor..

• Recurrent

laringeal

papillomatosis

(nadir)

% 90’ı

, 6-11

tiplerinden kaynaklanıyor..

• Diğer

anogenital

kanserler: (anal, penile, vaginal, vulvar)Türk

Jinekoloji v

e Obstetrik

Derneği

Adolesanlarda vaginal

seks oranları,

cins ve yaşa göre,

National Survey of Family Growth (NSFG), 2002

Mosher et al., 2005; Vital and Health Statistics: No. 362

26

4049

7077

25

3746

6269

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

15 16 17 18 19

Age

kızerkek

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Yüksek Risk

HPV Prevalansı, yaş

gruplarında,

A.B.D. 2003-2004 (N=5555)

CDC, unpublished data

0

10

20

30

40

50

14-19 20-29 30-39 40-49 50-65

Age in years

%

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Liseli kız öğrencilerde,ilk seksüel ilişkiden sonraki kümülatif HPV enfeksiyonu oranları

Winer

et al. Am J Epidemiol

2003;157

4 yıl, > 50%

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

HPV Prevalansı Nüfus tahminleri, A.B.D.

• 20 milyon kişi enfekte

• 15-49

yaş

arası

nüfusun 15%’i enfekte

• Her yıl 6.2 million yeni enfeksiyon

• Seksüel aktif kadın ve erkeklerin > % 50 HPV enfeksiyonuna yakalanıyor.

Cates, STD 1999; Weinstock, Perspectives on Sexual and Reproductive Health 2004; Koutsky

Am J Med 1997 Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Servikal Kanser – 2002

Vaka Sayıları

ve Mortalite

Hızları

59,929 29,814

Avrupa

78,896 61,670

Afrika48,328

21,402Güney Amerika

14,670 5,796

ABD / Kanada

1,063 330

Avustralya/Yeni Zellanda

42,538 22,594

Güneydoğu Asya

61,132 31,314

Doğu Asya

17,165 8,124

Orta

Amerika

157,759 86,708

Orta/Güney

Asya

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Türkiye Verileri

Kanser Türü % Göreceli SıklıkMeme kanseri 31,7Kolorektal 8,2Diğer cilt 5,9Korpus

Uteri 5,7

Akciğer 4,6Serviks

Uteri 4,5

Over 42000 YILI VERİLERİ

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Türkiye VerileriİZMİR (1995-96)

ASR1. Meme

26.5

2. Kolorektal

6.43. Serviks

5.7

4. Over

5.55. Uterus

5.4

6. Akciğer

4.37. Mide

3.6

Total

96.2Türk

Jinekoloji v

e Obstetrik

Derneği

Hacettepe Verileri

• 1968 –

1990 yılları

arasındaki CIN ve Kanser vakalarından

retrospektif inceleme.

– 100 randomize

doku örneği

• İmmünohistokimyasal

yöntem ve İn situ

hibridizasyon

• HPV varlığı

%65:

– %71,2 HPV-18 (42 olgu)

– %23,7 HPV-16 (14 olgu)

Sungur A. 1994 Proje No: TAG-1009Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Ankara Üniversitesi Verileri

• Eylül 2005 –

Mart 2006 dönemi

• Kadın –

Doğum Polikliniğine başvuran toplam

501 kadın

• HPV pozitifliği: %4.2

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

HPV’nin Ekonomik Yükü

Insinga

RP ve ark. Am

J Obstet

Gynecol

2004

Ortalama yaş

1998 ABD kadın nüfusuna uyarlanmış

ve maliyet 2002 USD üzerinden hesaplanmıştır.ASC: Atipik

Skuamöz

Hücre; AGC: Atipik

Glandüler

Hücre

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

HPV Enfeksiyonu ve

Servikal

Kanserin Doğal Seyri

İlk HPV enfeksiyonu

GEÇİRİLMİŞ HPV ENFEKSİYONU

CIN* 1

PersistentHPV

EnfeksiyonuCIN* 2/3

KANSER

20 yıla kadar1 yıl 5 yıla kadar

*servical

intraepithelial neoplaziTürk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Tarama/Tanı/Tedavi/TakipPap – smear

Kolposkopi

HPV DNA’sının saptanması: PCR. Virüs varlığı.Anti-HPV antikor aranması: Geçirilmiş

HPV inf.

LEEP

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Rutin Tarama: Pap-Smear

• Rutin pap-smear

gelişmiş

ülkelerde servikal

kanseri %75 azaltmıştır.

• Bazı

smear

testlerinde durum atlanabilir:

–

Yetersiz hücre sayısı.

–

Kontamine

örnek. (Kan)

–

Az sayıda atipik

hücre oluşturan lezyon.

– İnsani hata.

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

HPV VLP Aşıları

• İmmunizasyon

için kullanılan

antijen virüsün HPV L1 major capsid proteinidir..

• L1 protein ekspresyonunda recombinant teknoloji kullanılmıştır..

• L1 proteinleri

virüs partikülleri

(virus-like particles (VLP)

) şeklinde biraraya

toplanmıştır..

HPV VLP

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL®

• Kuadrivalan

HPV (6, 11, 16, 18)

• L1 virüs-benzeri

partikül

(VLP)

• VLP’ler

S

cerevisiae’den üretilir.

• Adjuvant:

Al 225 μg/doz

• 0.5 mL

injeksiyon

hacmi

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Niye Kuadrivalan HPV Aşısı?

Tip Kadın Erkek

6/11%90: Genital siğiller%5

-25: Düşük Dereceli Servikal Lezyon

%90: Genital siğillerKadınlara bulaştırma

16/18

%25: Düşük Dereceli Servikal Lezyon%70:

Yüksek Dereceli Servikal Lezyon

%70: Servikal Kanser%70: Diğer Genital Kanserler

%70: AIN 2/3%70: Anal KanserKadınlara bulaştırma

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL®’in Yapısı

L1 Proteinleri

(5) L1 PentameriVirüs-Benzeri

Partikül

(VLP)Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® Nasıl Koruyor?

Aşıdaki VLP’ler

Antigen presenting cell Yardımcı

T

Hücresi B Hücresi

Makrofajlar

antikor kaplı

virüsleri yok

eder.

Antikorlar virüse

bağlanır

Anti-HPVNötralizan antikorlar

Plazma Hücresi

Nötralizan antikorlar HPV infeksiyonundan

korur

Servikal epitelyum

Sitokinler

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® Endikasyon

• HPV 16 ve 18 kaynaklı

aşağıdaki

durumların engellenmesi:–

Servikal kanser

–

Servikal adenokarsinoma

insitu

(AIS)

–

CIN 2/3

–

VIN 2/3

–

VaIN

2/3Türk

Jinekoloji v

e Obstetrik

Derneği

GARDASİL® Endikasyon

• HPV 6, 11, 16 ve 18 kaynaklı

aşağıdaki

durumların önlenmesi:–

CIN1

–

Genital Siğiller –

Kondiloma

–

VIN1

–

VaIN1

–

HPV İnfeksiyonuTürk

Jinekoloji v

e Obstetrik

Derneği

GARDASİL® Etkinlik

• 9 –

26 yaş

arası

serokonversiyon: %99

(3. doz sonrası)

• Aşılama sonunda tüm olguların %90 ↑

saptanabilir anti-HPV antikorları

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® Dozaj

• 3 doz: 0, 2. ay ve 6. ay

• Her biri 0,5 ml

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® Kontrendikasyon

ve Önlemler

• İçeriğindeki aktif maddelere duyarlı

ise.

• Bir doz sonrası

aşırı

duyarlılık geliştiyse.

• Aşılama döneminde gebelikten kaçınılmalı.

• 9 yaş

↓

ve 26 yaş

↑

veya HIV (+) değerlendirilmemiştir.

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® Etkileşimler

• Hepatit B aşıları

ile aynı

anda kullanılabilir; ancak farklı

aşılama bölgesi uygulanmalı.

• Analjezik, antiinflamatuar, antibiyotik, vitamin veya

steroidlerden

etkilenmez.

• İmmün yanıt oluşumu kontrasepsiyondan

etkilenmemekte.

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® Tolerabilite

• Pireksi:

– ↑

%10

• İnjeksiyon

bölgesinde hafif-orta reaksiyon:

– ↑

%10

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® Klinik Çalışmaları

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Çalışma Sonlanım Noktası

0 -

1 Yıl 0 -

5 Yıl 20 Yıla Kadar

Başlangıç HPV

İnfeksiyonu

Süren İnfeksiyon

CIN 2/3

Servikal Kanser

CIN 1

HPV İnfeksiyonunun Temizlenmesi Pagliusi

ve Aguado

(WHO) Vaccine

2004Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Ocak

2003

Ocak

2004

Ocak

2005

Ocak

2009

Ocak

2006

Ocak

2008

Ocak

2007

Ocak

2010

Faz

III–FUTURE I CIN/EGL (N=5455)3

16-24

yaş

kadınlar

Faz

II–P007 (N=1158)2

Doz Belirleme16-23

yaş

kadınlar

Yıl 5 İmmün

Hafıza Yanıtı

Değerlendirmesi

Faz

III–P016, P018 (N=4836) Güvenilirlik / İmmünojenisite9-15

yaş

erkek ve kızlar5,6

Faz III–FUTURE II CIN 2/3 (N=12,167)4

15-26

yaş

kadınlarEtkinlik Kayıt Çalışması

Süresi Kuzey Baltık Bölgesi / Nordic

Region

Norveç

HPV Takip ve Hastalık Yükü/Nüfus Etkinlik Çalışması

Faz

II–P005 (N=2392)1

Proof of Principle 16-23

yaş

kadınlar

Klinik Program

~33,000 kişiÇok Uluslu

45 yaşa kadar kadınlarda etkinlik6

16-26

yaş

erkeklerde etkinlik6

1. Koutsky

LA, Ault KA, Wheeler CM et al. N Engl

J Med.

2002;347:1645–1651. 2. Villa LL, Costa RLR, Petta

CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. 3. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Submitted. 2006 4. FUTURE II study group. Submitted. 2006. 5. Block SL, Nolan T, Sattler C, et al. Submitted. 2006. 6. Data on

file, MSD.

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® Çalışmalar

• Mao ve ark. Obstetrics

& Gynecology

2006;

– HPV 16 aşısının servikal intraepitelyal

neoplaziden

korunmadaki etkinliği:

Randomize

kontrollü

bir çalışma. 2391 Kadın. Doğrulanmış

persistan

HPV infeksiyonunda

ve CIN 2/3’te etkinlik %100.

• Villa ve ark. Lancet

Oncology

2005

– Genç

kadınlarda profilaktik

kuadrivalan

HPV (tip 6,11,16 ve 18) L1 VLP aşısı:

Randomize, çift kör, plasebo

kontrollü, çok merkezli faz II etkinlik çalışması.

• FUTURE-I –

NEJM yayına hazırlanıyor.

• FUTURE-II –

NEJM yayına hazırlanıyor.

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

0 7 12 18 30 42 481

10

100

1000

30005000

Seru

m c

RIA

Nöt

raliz

anA

ntik

orla

rG

MT,

mM

U/m

LHPV 16 L1 VLP (40 μg)HPV 16 Seropozitif vePCR-Negatif

(Plasebo

Grubu) Per-Protokol

Plasebo

Aşılama

Ay

cRIA

= Competitive radioimmunoassay

HPV 16 L1 VLP aşısı doğal infeksiyondan daha

yüksek anti-HPV antikor seviyeleri oluşturur

Mao C

ve ark. Obstet Gynecol. 2006;107:18–27.

Adapte edilmiştir.

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® FUTURE-I Çalışması

5455 Kadın

Randomize,

16 –

23 yaş,

Hamilelik (-),

Önceden

anormal pap

(-)

<5 partner

Kuadrivalan

Aşı

(n=2261)

Plasebo

(n=2279)

IM injeksiyon0, 2.ay ve 6.ay

Primer

Son Noktalar:

HPV 6,11,16,18

CIN/AIS/Kanser

Genital Siğil

VIN/VaIN

Likid

bazlı

sitoloji; eksternal

genital/servikal HPV testleri; HPV serolojisi; Kolposkopi; Her 6 ayda bir

vizit

ve takip süresi 48 ay. Sattler

ve ark’nın

sunumu. ICAAC 2005Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® FUTURE-I Çalışması

• Etkinlik sonuçları:–

7. ayda serokonversiyon

%99,4

–

%100 etkinlik:•

HPV 6/11/16/18’e bağlı

genital siğil

• HPV 6/11/16/18’e bağlı

VIN/VaIN

• HPV 6/11/16/18’e bağlı

CIN

• Aşı

alan grupta servikal kanser görülmedi.

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® FUTURE-I Çalışması

Aşı Plasebo Etkinlik%

%95 GAn Vaka n Vaka

>CIN 2240 0 2258 37 100 87 –

100

Genital siğil; VIN, VaIN 2261 0 2279 40 100 88 –

100

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® FUTURE-II Çalışması

Kuadrivalan

Aşı

(n=6082)

Plasebo

(n=6075)

IM injeksiyon0, 2.ay ve 6.ay

Primer

Son Noktalar:

HPV 6,11,16,18

CIN/AIS/Kanser

Likid

bazlı

sitoloji; eksternal

genital/servikal HPV testleri; HPV serolojisi; Kolposkopi; Her 12 ayda bir vizit

ve takip süresi 48 ay.

Skjeldestad

ve ark’nın

sunumu. IDSA 2005

12167 Kadın

Randomize,

13 Ülke ve 90

Merkez,

16 –

26 yaş,

Hamilelik (-),

Önceden

anormal pap

(-)

<5 partner

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

GARDASİL® FUTURE-II Çalışması

Primer

Sonlanım Noktası Aşı Plasebo Etkinlik (%)

HPV 16/18/6/11’e bağlı CIN 1, 2/3 ve AIS

0 37 100

HPV 16/18’e bağlı

CIN 2/3 ve AIS

0 21 100

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

HPV 6, 11, 16, 18

Kuadrivalan Aşı

Plasebo

N Vaka N Vaka Etkinlik (%) %95 GA

Persistan İnfeksiyon 235 2* 233 45 96 83–100

Hastalık 235 0 233 6 100 12–100

CIN 1, 2, 3 235 0 233 3 100 <0–100

Vulvar/vaginal neoplazma

veya

genital siğil235 0 233 3 100 <0–100

5 Yıllık Veriler

Villa et al., B J Cancer, Nov 2006Türk

Jinekoloji v

e Obstetrik

Derneği

08.Haz.2006 FDA Onayı

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

29.Haz.2006 ACIP Tavsiyesiwww.cdc.gov

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

ACIP ( Advisory Committee

on

Immunization Practices)

Önerileri•

11-12 yaşlarda rutin aşılama yapılmalı.

(Aşılamaya 9 yaşından itibaren başlanabilir[FDA])•

Catch-up

aşılama 13-26 yaşlar arasında.

• 0, 2 ve 6.aylarda 3 doz aşılama yapılmalı.

• Diğer aşılarla birlikte aynı

gün yapılabilir.

• Aşılanan bireylerde servikal kanser tarama programı

aynen sürdürülmeli.

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

5.Ocak.2007 MMWR

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

FIGO

• “ACCELERATING GLOBAL ACCESS TO HPV VACCINES”

13 DECEMBER 2006

create awareness

and

demand

ensure affordability

and

financing

support rapid

prequalification

build partnerships

maximize effective

delivery

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

48 Ülkede Onaylanmış Durumda

Kuzey Amerika:KanadaMeksikaABD

Asya

Pasifik:

Avustralya, Hong Kong, Makau, Malezya, Yeni Zellanda, Filipinler,

Tayvan, Singapur

Güney Amerika:ArjantinBrezilyaPeru

Orta Doğu ve Afrika:ÇadFasTogoBAE

Avrupa

(EU):

Avusturya, Belçika, Estonya, Finlandiya, Fransa, Güney Kıbrıs, Çek Cumhuriyeti, Danimarka, Almanya, Yunanistan, Macaristan, İrlanda, İtalya, Letonya, Litvanya, Lüksemburg, Malta, Hollanda, Polonya, Portekiz, Slovakya, Slovenya, İspanya, İsveç, İsviçre,

İngiltere

Avrupa

(non-EU): Norveç,

Sırbistan, Türkiye

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i

Meksika –

Ruhsat Onayı: 01.Haziran.2006

Avustralya –

Ruhsat Onayı: 08.Haziran.2006

A.B.D. –

FDA Onayı: 08.Haziran.2006

Avrupa Birliği Onayı: 22.Eylül.2006

Türkiye -

Ruhsat Onayı: 15.Ocak.2007

Son Durum

Kanada –

Ruhsat Onayı: 18.Temmuz.2006

Türk Jin

ekoloji ve Obste

trik Derneğ

i