Acta reumatica belgrad 2009;39(1-2):61-74 Institiut za reumatologiju, Beograd OSTEOARTROZA(OSTEOARTITIS):ETIOLOGIJA,PATOGENEZA, HONDFROPROTEKCIJA VLASTIMIR MLADENOVI,SLOBODAN BRANKOVI Osteoartoza i li osteoartritis je hronino degenerativno i sekumdarno ,inflamacijsko oboljenje koje se odlikuje progresivnimoteenjem zglobne hrskavice diartrotinih zglobova.U kasnijem toku bolesti bivaju zahvaene sinovija,zglobna kapsula i ostale okolozglobne strukture:enteze,teteiv ,ligmenti,burze.Tako je osteoratroza u sutitnioboljenje celog zgloba. U angloamerikoh litereturi za degenerativno oboljenje zglobova,odnsnoosteoartrozu,upotrebljava se termin osteoartritis prema klasifikaciji i nomenklaturi Meunaodne lige za boprbu protiv reumatskih bolesti(interlational League against Rheumathism) iz 1960 godine.Prema nomeklaturi i klasifikaciji reumatizma amerikog reumatolokog udruenja(american Rheumatism Associacion) iz 1964 godine,degenerativno oboljenje zglobova obeleava se kao ostoartirits ili osteartorzis.u evropskim Zemljema ,izuzev u Vleikoj Britaniji ko i u naoj zemlji i dalje je u upotrbi termin artroza,osteoartroza ili Arthrosis,osteoarthrosis ,ali odnedavno preovlauje naziv osteoartitis Osnovna funkcija zgloba je da omogui lokomociju organizma(pokretivost,dobor penoenje optereenja na sve strukture zgloba,stabillnost),uz sadjstvo okolozglobnih strukutra,hrskavice sinivijskih membrana su pritom od najvaeg znaaja. Hrskavica jemezenhimnog porijekla.Firmira se u tioku embrionalnog ratzvoja i u dejtinsnstvu,u zoni rasta kostiju,putm enhondralne osifikacije, u emu uastvuju hondrociti i faktori rasta.Kod odraslih hrskavica se nalazi u zglobvima,traheji,nosu ,bronhijama i unim koljkama Zgloba hrskavica ima tri znaajne uloge: a) da obezbijedi brze okrete zgloba u svim njegovim funkcijskima pravcima, b)da se ovi pokrti obavljaju praktino bez ikakavog renja(otpora), c)da apsorbuju sile koje se prenose sa kstiju. Prva uloga sepostie kongruentom graom zglobnih povrina,to se ne odnsi na klasinu anatomsku nego na funcijsku kongruentnost,kao kod zgloba sa pokretima u vie pravaca. Drugu ulogu obezbjeuje naroita graa hskavice,sistem njeg podmazivanja(lumbrukacije) i postojanja tankog tenog sloja(filma) imeu odirnih povrina zlobova. Treu ulogu obezbeuje naroito anatomsko-histoloka graambiohemijski sastav i iziologija hrskavice to apsorbuje i znatno neutralie horizontalne sile trakcije i vertikalne sile komresije. Hrskavica zgloba odrasleosobe je hijalinog tipa,beliasto plavkaste boje,lako providna;ona ne sdri ni krvne ni limfne sudove niti nerve.Hondrociti su njezini jedini elijski elementi.Oni ine samo 1-2% suvog ostataka hrskavice ali oni izgrauju sve ijelove ekstracelularnog matrixa hrskavcie:kolegen tipa II,poreteoglikane nespecifine i specifine proteine,.Matrix krskvaice se sastoji od guste mree kolagenih fibrila,veoma otpornih na sile istezanja ,iji su meuprostori ispunjeni i isprepletani visokomolekularnim agregatima proetoglikana,odnsosno glikozasminoglikana-agrekana koji su veoma hidrofilnii,vezujui veliku koliinu vode,obezbeuju otpornost na dejstva sila komresije.Prokomresiji

deformacija hrskavica se spreava ili ublaava istiskivanjem tenosi,koja se reapsorbuje po prestanku dejstva ile. Kolegn ini 15-25% tine vlene odnosno oko 50% teine suve hrskavice i priblino 100% u njenom povrnom ijelu.kolegen tipa II i agrekan ivene vie od 90% suve teine hrskavice;ostali deopripada drugim vrstama kolegena i malim proteoglikanimai,kao to je ve reeno do 2% hodrocitima.Hrskvica sadi oko 70% vode.Koliina tenosti navea je u povrnom delu hrskavice(75-80%),najmanja u dubkom sloju(65-70%)Koliina proteoglikana poveeva se od povrog prema dubljem delu hrskavice. Procenjuj se da u obuizmeu 20.i 30.godine ivota broj honrocita u femroalnoh jrkviciiznsi14,5(+_3,0)x103/mm3,manje u povrnim nego u dbokim zonama.na povrini hrskavice hondrociti su izduenog oblika,horizontalno orijetisani.Sa njenom dubinom oni su sve vie okrugli a u nadubljoj zoni su pljosnatiji i vertikalno postavjeni Hondrociti proizvode metaloproteinaze,enzime koji razgaruju razliite proteine i poteoglikane.Posteoj tri grupe metaloproteinaza:stromelazin(razlae razliite proteoglikane i bazalne membrane elija),gelatinaza i kolagenaza(razlee fibrialrne proteine). Sinovijska tenost(ST) je ultracentrifugat krvne plazme u kojoj su izlueni ili lokalno svoreni i drugi sastojci,Koliina proteina u njojiznosi oko 45% koliine proteina krvi a koliina elektrolita i drugihmalih molekula je kao u plazmi.Sinoviska tenost se iz zgloba uklanja preko limfnih sudova,uz pomo zglobnih pokreta kao pumpe. Jedan od vanih sastojakaST je hijaluronska kiselina(hijaluronan),koju sintetiu elije sinovije(fibroblasi i sinoviciti);ona pipada grupi glokozamonoglikana.Hijaluronan uz mo lubricina glikoproteina kojipoizvode elije sinovije uestvije u podmazivanju(lumbrikaciji)zgloba,u obliku tankog slojaST koji se nalazi izmeu hrskavica zglobnih okrajaka. Kod odraslih osoba hontrociti su metaboliki relativno neaktivni,Njihova uloga se svodi na odravanje ravnotee izmeu katabolikih i anabolikih procesa,t.j u odravanju raniva oformljenog stanaja ekstraelularnog matriksa bez primjetne mitotske aktivnosti.Tako je njihova okolna sredina u lakoj hipoksiji i acidozi.Procjenjuje se da metabolika aktivnost hondrocita iznosi oko 10% u povrnoj i do 0.1% u dubljoj zoni u odnsu na ruge aktiven organe.Kolagne se praktino ne zamjenjuje,jer je njegov poluivot ui od 100 godina.Mala je aktivnost hondroita i u zamjeni glikozaminoglikana,iji oluiot iznsi 3-24 godine. U toku procesa starenja kolagena vlakna postaju tanja i rjea(smanjuj e gustina kolagene mree) i nsataju biohemijske promjene u proteoglikanima.makromolekuli agrekana se raspadaju na manje molekule proteoglikana.na izmjenjne produkte poteoglikana i kolagena stvaraju se monoklonska antitijela,koja se mogu i dokazati.na ovaj proes degeneratciej hrskavice utiu i stlana jestva sila trakije(istezanja)i kompresije i stalna mikrotraumattska oteenja u toku iota,naroito u noseim zglobovima (dejstvo sdila gravitacije,odnosno tjelesne teine).Tokom vremena nastaje fibrilacija hrskavice i njena progresivna istanjenost.Pri razmatranju uloge hondrocita kod odraslih osoba treba imati u vidu sledee. a)Hrskavica je avaskularna i aneurogena to znaajno utie na njene metabolike aktivosti i na odravanje kvalitiata i funkcije hondrocita.u njoj se na mgu ispoljiti klasini znaci zapaljenja(vazodilatacija,nakupljanje elija kraktersitnih za zapaljanje) b)Hrskvaic e ishranjuje difuzijom(osmoszom) iz sinovijeks tenosti i iz krvnih sudova subhondrlanog dijela ksoti.Interitetntan kompresija hrskavice(fizioloki pokreti zgloba,kineziterapija) kod veih noseih zglobova slui kao pumpni mehanizam koje

pomae ovu razmjenu.Ova ishrana se remete i postej neadekvatna pri promjeni kvaliteta sinovijek tenosti ili u stanjima izmjene(pogoranja) dotoka krvi u subhontralni dio kosti kao aterosklerozi c)Replikacija(deoba,odnosno umnoavanje) hontrocita je mnimalno ispoljena,tek toliko da u normalim uslovima moe s da e odri ravnotea izmeu katabolizma i nabolizma ekstracelularnog matriksa d)Mogunot regeneracije hrskavice je minimalna:povrna oteenjemogu se potpuno zacijelii;vea oteenje matriksa hondrociti ne mogu ne mogu popraviti(svara se fibrozni oiljak), a dublja oteenje koje dopiru do kosti,odnosno do krvooka zaleuju se fibrokaratgiloznim oiljkom.ta fibrozna hrskavica je manje vrijedna:ona se o hijaline krskavice razlikuje histoloki,biohemijski i biomehaniki e)Iz oteenih hontrocita oslobaaju se metaloproteaze,citikini i drugi medijatori inflamacije,koje razgrauju odgovarajue dijelove matriksa i u okolnim strukturama/sinovija,subhontralna kost) nastaje reaktivno zapaljanje sa moguim tetenim poslediama f)Apoptoza(opprogramirana smrt)hondrocita smanjuje njihov broja to se u procesu starena ne moe nadoknaditit.preostali ostarjeli hondrociti su fizioloki(funcijski)manje vrijedni. To sve u toku procesa starenja umanjenej mitotske i sinteteke aktivnosti hontrocita i njenog progresivnog propadanja naroito u noseim zglobovima(koksofemoralni,koljeski,kimeni stub) Monociti sinovijske tenosti a dijelom i honrociti proizvode prostaglandin i razliit ciokine:proinflamatornih ili katabolikih(IL-a beta,TNF alfa,IL-17,IL-18)modulirajuih(Il6.IL-11) ili inhibirajuih svostava(IL-4,IL-10,IL-13) od ijih iznosa zavisi i krajnji ishod stanja hrskavice.Kataboliki citokini stimuliu proizvodnju proteinaza koje razgrauju matrix hrskvice.U povrnom sloju hrskavie u OA otkrivensa su antitijela protiv kolagen tipaII.na brzinu i stepen starenja hrskavice znatno utie njen genetski sklop,od ega najvie i zavise velike razlike u pojvi/doba starosti/ i stepenu isopljavanja OA. SINOVITIS U TOKU OA Pregeldom uzoraka dobijenih poslije oprcije zgloba kuka ili artroskopije zgloba koljena bolsnika sa OA,naene su,i kod bolesnika sa ranim OA,hronine inflamacijeks promjene sa proizvodnjomproinflamaijskih citokina,nalik na one u RA.Ovekve promjene koje se mikroskolpski i makroskopski ne razlikuju od onih uRA otkrivene seu kod 30 % bolesnika sa OA,kod 58 % bolesnika sa sa artroskopskim znaima OA koljena,bolm u koljenima i nrmalnim radiogrfskim nalazom,t.j. u ranoj fazi bolesti te se moe otkriti i pratiti MR.Sinovitis sa stvaranjme panusa naen je kod 70% bolesnika sa tekim oblikom OA.Panusi u OA iRA imaju sline kvalitativne metbolike odlike i stvaranje proinflamaijskih citokina,samo panus u OA ne dovodi do pojave mraginalnih erozija ksti tipinih za RA.Rana pojava sinovitisa i toju RA injegova prgresija sa napredovanjem OA ubrzava popadnje hrskvice odnsno de je ptogrenze bolesi-To znai d prije lijeenje OA ii upredi sa njim tr5eba inkativsati roinflamacijeks citokine u prvom redu IL-1 i TNF alfa koje proizvode i hondrociti. U sutini ,u OA uvijek postoji izvjestan sepen hroninohg sinovitisa,koje je zapravo fizioloki,reaktivni,jer se zbog razaranje hrskvice u sinovijskoj tenosti stalno nalaze njeni sitni dijelovi,koje se uklanjaju fagocitnim elijeme sinovijeks membrane to izaziva

hipertrifien i hiperplastine promjene u sinoviji.Ovja proces je evidentan kada postoji bre i obimnije raspanje zglobnih sastojaka,kao u neuroartropatijama ili kod bolesnika sa osteporozom u subhontralnim fracturama Pojava sinovitisa u toku OA moe se itkriti i ultrasosnogrfskim pregledomU jednoj EULR stuiji je na 600 bolesnika sa primarno bonom osteartrozom koljena ultrasosnografskim pregledom,sinovitis sa ili bez efuzije otkriven kod 40 % obljeliha. Mikroskopske pormjene lezija i reparacije mogu se nai i u zglobnoj kapsuli i oklim ligamentima.Tee oteenje ligamenata,naroito kod atleta oe biti znaaja uzrok OA. Subhontralan kost je bogata krvnim sudovima.Ateroskelrotine promjene,koje se javljaju kod starijih osoba,mogu zaajno da ometaju ishranu hrskavice i da kod osoba sa OA dovedu do strukturne progresije bolesti,odnosno da budu jedan od inilaca njene patogeneze. subhondralna kost ima i druge funkcije:apsorbuje dio kompresivnih sila koje djeluju na hrskavicu,prenosi izvjesns signale na hrskavicu,a promjene u subhondralnoj kosti djelom su uzrok fibrilaiji hrskavice kod uznapredovale OA.tako je i poveanje gustine subhondralne kosti(radiografski:subhontrlna skleroza)jedan od ranih znakova OA.Ona nastaje zbog lezije subhontralne kosti i proliferacije osteoblasta koji stvaraju novu kost. LIJEENJE OA Lijwene osteoartroziima za cilj: -edukacija bolesnika -otkljanjanje ili ublaavanje simptoma bolesti -otklanjanje ili ublaavnje funcionalna nesposobnosti _zaustavljanje ili usoporavanje progresije strukturnih promjena Plan lijeenja je obineo individualan! Terapijek preocedure ta OA Inefarmakoloke a) edukacija bolesnika -psihoscijene mjere( za dpersiju,nesanicu i sl.) - kod gojaznih smanjneje tjelesne teine b)fizike procedure -termoterapija -kineziterpija,aerobik -suportivna sredsva(tapovi,take,otoze -izmjene dnevnih aktivnosti IIFarmakoloko lijeenje -lokalno nanijeti lijekovi analgetici(acetaminofen,opoidni analgetici-kodein,tramadol) nesteroidn antiinflmacijski lijekov(NSAIL)-nespecifini i speifini COX2 inhibitori miorelaksansi,sedativi -Intraartikulanri lijekovi (glikokortikoidi,hijaluronska kiselina,-potencijalni lijekov koji mjenjaju bolest ili hondroprotektivni lijekovi(tetraciklini,glikozamin,hontroitin,diacerin) -adjuvantni lijekvi(sedativi,miorelaksansi) IIIHirurko lijeenje(artroskopsko uklanjanja manjih dijeloa oteenog tkiva,artroskopska lavaa,sinovijektomia,osteotomija,totalna zamjena zgloba).

U poetku lijeenje treba razluiti da lije bol artikulrane/degenrativne,inflamacijeks)ili ekstraartikularen prirode(entezitis,burzitis) jer ekstraartikularni bola moe biti i prva manifestacija lake OA ali esto prati i izraenu OA Acetaminofen(pracatamol) u odti od 3-4 grama dnevno smanjuje bola kod bolesnika sa Oai dobro se podnsi.Kod onih koji ne ragiju na paracetmol daju se NSAI lijekvi koji osim na bol djeluju i na prsiutno zapaljenje.NSAIL inhibiraju ciklooksigenzu -2 i proizvodnju proinflamacijksih prostaglandina,to dijelom objanjava njihov anagetski i antiinflamacijski efekat.Inhibicijom ciklooksigenaze 1 smanjuje se stvaranje fizolokih prstaglandina to smanjuje njihovo zatitno dejstvo na sluznicu digertivnog trakta.Pri uvoenju NSAI treba vodidi rauna o principima njihove primjene(monoterapija,doziranje prema uini oluivota,izbor i doziranje lijekva pema indiavidualnom uinku,paziti na kontraindikacije.Pri pojvi GI toksinih manifestacija dodati inhibitore protonske pumpe(preparati omeprazola ili prantoprazola.Specifini COX-2 inhibitori ili koksibi(rofekoksib,celekoksib,valdekoksib i drugi)nisu efikasniji od nespecifinih(neselktivnih)COX-1 inhibitra aliim je gastrinitestnalna podnoljivost bolja. Glikokortikoidi se u OA pimjenjuju samo olaklnio,intrartikularno ili intraleziono( enteze,burze) najee pri kliniki ispoljanojg sinovitisa(zglob koljena)bakerove ciste ili inflamacije per anserinusa)Upotrbljavaju se depo preparati metilprednizolona(lemod depo,depo medrol,Nirypan,betametazona(Diporfos,flosetrn)triamcinolon acetonid(Volon,Kenalog) ili triamcinolon heksacetonida(hexatrion,llederlon) koji imaju nadui efekat.Ove preperate ne bi trebalo davati vie od 4 puta godinje). Preparati hijaluronske kiseline(hijaluronan) primjenjuju se intraartikularno kao lubikanti(viskosuplemantacija) odnosno kao dodatna nadoknada viskoznosti koje je kod ososba sa sa OA u odsnu na hijaluronana izmjenjena i kvalitetno/smenjna molekularn teina)i kvantitetnosmanjne koncentracija).Daju se svakih 7 dana,ukupno 3-5 injekcija u zavosnsti od vrste prepearata(Orthovis,synvis,Hyalgan) sa ciljem da se nadoknadi smanjena viskoznost sinovijske tenosti,odnsono da se olakaju pokreti zglobnih povrina.Terpaijski efekat traje vie mjeseci,nekad i do godina dana,u zavisnosti od koncentracije i molekularn teine hijaluronana i ne moe se objasnsiti samo efektom lubrikacije,jer poluivot hijaluronana je kratak,ve i drugim nejgovim biolokim efektima.Kod izraene OA,sa klinikim manifestacijama sinovitisa bilo bi indikovano i aanticitokinsko lijeenje to je do sd vaoma rikatko primjenjiavnoa.Budua ljenje ,uopteno, mogla bi da se odnsoe na iznaleenju metoda za smanjneje apoptoze hondrocita,a gensko lijenje na uspostavljanju normalnog balansa izmeu katabolikih i anabolikih poesa.